本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2011年3月30日、申請(qǐng)?zhí)枮?01110079740.5、發(fā)明名稱為“貼劑及其生產(chǎn)方法”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及貼劑及其生產(chǎn)方法，所述貼劑包括在載體一個(gè)表面上的含有藥物的粘合劑層。

背景技術(shù)：

為增加在施用貼劑至皮膚期間藥物的經(jīng)皮滲透量(skinpermeationamount)，可增加貼劑中的藥物量。為增加粘合劑層中的藥物量，可增加貼劑的粘合劑層的面積和厚度。然而，此類實(shí)施方案劣化貼劑的操作性。由于已知藥物至皮膚中的轉(zhuǎn)移依賴于在貼劑的粘合劑層中的藥物濃度，因此藥物的經(jīng)皮滲透量可通過(guò)增加粘合劑層的藥物濃度而增加。

反之，具有較高藥物濃度的貼劑趨于容易地形成藥物的晶體。當(dāng)藥物晶體的量小時(shí)，其不會(huì)不利地影響貼劑的有效性。然而，即使當(dāng)藥物的晶體形成量小時(shí)，也會(huì)引起不便如病人擔(dān)憂質(zhì)量劣化，由此使得他們猶豫使用該貼劑等。當(dāng)藥物的晶體形成量高時(shí)，不僅釋藥特性改變而且當(dāng)晶體覆蓋粘合劑層的表面時(shí)粘合面積減少。結(jié)果，對(duì)皮膚的粘合性會(huì)減弱并且該貼劑不能長(zhǎng)期維持粘合性。

因此，期望以下的貼劑：所述貼劑能夠增加藥物的經(jīng)皮滲透量，降低貼劑的粘合劑層的面積和厚度，由此通過(guò)在粘合期間等減少刺激和不舒適而改進(jìn)操作性和順應(yīng)性(compliance)，并長(zhǎng)期維持對(duì)皮膚的粘合性。

jp-b-3566301、國(guó)際專利申請(qǐng)2006-513195、jp-b-2610314、jp-b-4166276的國(guó)家公布和國(guó)際專利申請(qǐng)2001-514213的國(guó)家公布教導(dǎo)藥物的晶體形成能夠通過(guò)加熱包含含有藥物的粘合劑層的層壓片、或貼劑前體、或?qū)訅浩唾N劑前體來(lái)抑制。然而，在所有這些公布中，由于加熱溫度不低于藥物的熔點(diǎn)，所以藥物熔融并暴露于高溫下，因而可能導(dǎo)致藥物的變性。此外，這些公布對(duì)即使當(dāng)在貼劑的生產(chǎn)步驟期間不形成藥物的晶體，而當(dāng)將貼劑實(shí)際施用于皮膚時(shí)也會(huì)發(fā)生的藥物晶體形成的問(wèn)題未作記述。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的目的在于提供不需要增加粘合劑層的面積和厚度，達(dá)到充分高的藥物的經(jīng)皮滲透量(即，具有優(yōu)異的釋藥特性)，顯示良好的對(duì)皮膚的粘合性并允許長(zhǎng)期粘合的貼劑及其生產(chǎn)方法。

另外，本發(fā)明旨在提供不引起病人擔(dān)憂使用期間的質(zhì)量劣化，達(dá)到充分高的藥物的經(jīng)皮滲透量(即，具有優(yōu)異的釋藥特性)，顯示良好的對(duì)皮膚的粘合性并允許長(zhǎng)期粘合的貼劑及其生產(chǎn)方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明具有以下構(gòu)成。

因此，本發(fā)明涉及：

[1]一種貼劑，其包括：載體；和含有藥物的粘合劑層，所述粘合劑層設(shè)置在載體的一個(gè)表面上，

其中在施加物理刺激至粘合劑層之后，在所述粘合劑層中不會(huì)即刻形成所述藥物的晶體，同時(shí)在所述物理刺激之后的保存期間形成所述藥物的晶體，

[2]根據(jù)[1]所述的貼劑，其中將在粘合劑層中的藥物溶解在粘合劑層中，

[3]根據(jù)[1]或[2]所述的貼劑，其中當(dāng)貼劑在施加物理刺激之后在不大于25℃下保存時(shí)，藥物的晶體在不小于24小時(shí)至6個(gè)月內(nèi)形成，

[4]根據(jù)[1]或[2]所述的貼劑，其中當(dāng)貼劑在施加物理刺激之后，在25℃±5℃、相對(duì)濕度為60％rh±5％rh的環(huán)境中保存時(shí)，藥物的晶體在不小于24小時(shí)至6個(gè)月內(nèi)形成，和

[5]一種根據(jù)上述[1]-[4]任一項(xiàng)所述的貼劑的生產(chǎn)方法，其包括將含有藥物的粘合劑層加熱至低于藥物熔點(diǎn)的溫度的步驟。

另外，本發(fā)明涉及：

[6]一種如下貼劑的生產(chǎn)方法，所述貼劑包括：載體；和含有藥物的粘合劑層，所述粘合劑層設(shè)置在載體的一個(gè)表面上，所述方法包括

將其中載體/含有藥物的粘合劑層/剝離襯墊(releaseliner)以此順序?qū)訅簽橘N劑的形式和尺寸從而給出貼劑前體的層壓片切割的步驟，和將貼劑前體在不低于40℃至低于100℃并低于藥物熔點(diǎn)下加熱的步驟，

[7]根據(jù)上述[6]所述的方法，其中將貼劑前體加熱3-120小時(shí)，和

[8]根據(jù)上述[6]或[7]所述的方法，其中藥物在粘合劑層中的濃度為粘合劑層中的藥物飽和濃度的100-300％。

根據(jù)本發(fā)明，可提供不需要增加粘合劑層的面積和厚度、達(dá)到充分高的藥物經(jīng)皮滲透量、顯示良好的對(duì)皮膚的粘合性并允許長(zhǎng)期粘合的貼劑及其生產(chǎn)方法。

另外，根據(jù)本發(fā)明，能夠獲得不引起病人擔(dān)憂使用期間的質(zhì)量劣化，達(dá)到充分高的藥物的經(jīng)皮滲透量(即，具有優(yōu)異的釋藥特性)，顯示良好的對(duì)皮膚的粘合性并允許長(zhǎng)期粘合的貼劑。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的貼劑包括含有藥物的粘合劑層，所述粘合層形成于載體的一個(gè)表面上，所述貼劑的特征在于在施加物理刺激至貼劑的粘合劑層之后，藥物的晶體不即刻形成于粘合劑層中，同時(shí)在物理刺激之后的保存期間形成藥物的晶體。

當(dāng)藥物晶體從物理刺激粘合劑層之后即刻形成于粘合劑層中時(shí)，即使藥物晶體的量小并且晶體不會(huì)不利地影響貼劑的有效性，病人也會(huì)擔(dān)憂質(zhì)量劣化并猶豫使用該貼劑。當(dāng)其量高時(shí)，不僅釋藥特性改變而且晶體覆蓋粘合劑層的表面并減少粘合面積。結(jié)果，對(duì)皮膚的粘合性會(huì)減少，貼劑不能長(zhǎng)期維持粘合性。

在本發(fā)明中，"在施加物理刺激至粘合劑層之后，藥物的晶體不即刻形成于粘合劑層中"是指從在施加物理刺激至粘合劑層上開(kāi)始起保存不小于0小時(shí)至小于24小時(shí)期間，藥物晶體不會(huì)形成于粘合劑層中。

此處，"藥物晶體不會(huì)形成于粘合劑層中"基本上是指通過(guò)目視觀察未發(fā)現(xiàn)藥物晶體在粘合劑層中，在優(yōu)選實(shí)施方案中，其是指通過(guò)目視觀察和顯微鏡觀察(最大倍率×500)二者均未發(fā)現(xiàn)藥物晶體在粘合劑層中。另外，"物理刺激"是指貼劑的粘合劑層用工具堅(jiān)韌鋒利的尖頭部分刺穿，例如，貼劑的粘合劑層用刀具的邊緣刺穿，粘合劑層用堅(jiān)韌鋒利的尖頭部分等切割。

在本發(fā)明的貼劑中，從施加物理刺激至粘合劑層上之后，藥物晶體優(yōu)選在不小于24小時(shí)(＝1日)至6個(gè)月內(nèi)、更優(yōu)選不小于1周(＝7日)至6個(gè)月內(nèi)的保存期限時(shí)形成。

當(dāng)藥物晶體在比從施加物理刺激至粘合劑層上開(kāi)始起24小時(shí)短的時(shí)間形成(即，藥物晶體在施加物理刺激至粘合劑層上之后即刻形成)時(shí)，粘合劑層中的藥物濃度過(guò)高。在此情況下，當(dāng)實(shí)際使用貼劑時(shí)藥物的晶體形成可能會(huì)發(fā)生，在使用中可能引起困難。結(jié)果，病人會(huì)擔(dān)憂使用期間的質(zhì)量劣化，并且當(dāng)晶體沉淀于粘合劑層的表面上時(shí)，具有粘合性的面積減少且對(duì)皮膚的粘合性也會(huì)減少。

另一方面，當(dāng)藥物的晶體形成需要比從施加物理刺激起6個(gè)月長(zhǎng)的時(shí)間時(shí)，認(rèn)為粘合劑層中的藥物濃度低。在此情況下，充分的藥物的經(jīng)皮滲透量會(huì)難以達(dá)到。

在本發(fā)明的貼劑中，在施加物理刺激至粘合劑層之后，藥物的晶體不即刻形成于粘合劑層中，同時(shí)在物理刺激之后的保存期間形成藥物的晶體。推定這是因?yàn)楫?dāng)粘合劑層進(jìn)行物理刺激時(shí)，以合理高的濃度含有藥物的粘合劑層形成藥物的晶核，由此藥物的晶核在貼劑的保存期間逐漸生長(zhǎng)。

本說(shuō)明書(shū)中的"保存"是指貼劑在溫度為25℃±5℃和相對(duì)濕度為60％rh±5％rh的環(huán)境下放置。

本發(fā)明的貼劑優(yōu)選在粘合劑層中在生產(chǎn)之后即刻沒(méi)有藥物晶體。甚至當(dāng)微量藥物晶體包含于粘合劑層中時(shí)，即使在貼劑上缺少特別的物理刺激下晶體也會(huì)在保存期間生長(zhǎng)并產(chǎn)生大量藥物晶體。因此，藥物優(yōu)選在生產(chǎn)之后即刻溶解于粘合劑層中。

在本發(fā)明的貼劑中，藥物不特別限定，優(yōu)選能夠通過(guò)皮膚給藥至哺乳動(dòng)物如人等的經(jīng)皮可吸收的藥物。此類藥物的具體實(shí)例包括全身麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗眩暈藥、精神神經(jīng)病藥物、中樞神經(jīng)藥物、局部麻醉藥、骨骼肌松弛劑、植物神經(jīng)系統(tǒng)藥、解痙藥、抗帕金森病藥、抗組胺藥、強(qiáng)心劑、用于心律失常的藥物、利尿劑、降壓藥、血管收縮劑、冠血管擴(kuò)張藥、周圍血管擴(kuò)張藥、動(dòng)脈硬化藥、用于循環(huán)器官的藥物、解除呼吸困難藥(anapnoics)、鎮(zhèn)咳祛痰藥、激素類藥物、化膿性疾病的外用藥、鎮(zhèn)痛-止癢-止血-抗炎藥、用于皮膚寄生蟲(chóng)病的藥物、止血藥、治療痛風(fēng)藥、用于糖尿病的藥物、抗惡性腫瘤藥、抗生素、化療藥、麻醉藥和戒煙助劑等。

為充分地提供本發(fā)明的效果，所述藥物有利地為在室溫下(25℃)的固體藥物。在室溫下的固體藥物是指具有如通過(guò)dsc(示差掃描量熱計(jì))測(cè)量的高于25℃的熔點(diǎn)的藥物。此處的熔點(diǎn)為在根據(jù)jisk7121-1987并使用dsc測(cè)量的dsc曲線中的外推熔融起始溫度。外推熔融起始溫度為從低溫側(cè)上的基線向高溫側(cè)延伸的直線與熔融峰低溫側(cè)上的曲線在最大梯度點(diǎn)的切線之間的交叉點(diǎn)處的溫度。

優(yōu)選在由dsc的測(cè)量中沒(méi)有檢測(cè)到結(jié)晶峰的藥物。使用此類藥物，肯定可以抑制在生產(chǎn)貼劑之后即刻(在保存貼劑之前)的粘合劑層中的藥物晶體的形成。因?yàn)闆](méi)有檢測(cè)到結(jié)晶峰的藥物不容易形成其晶體結(jié)構(gòu)，所以認(rèn)為此類藥物較少容易地在粘合劑層中形成晶體。

結(jié)晶峰是指如根據(jù)jisk7121-1987并使用dsc測(cè)量的由于藥物結(jié)晶引起的放熱峰。具體而言，在測(cè)量容器中稱量5mg-10mg藥物，并且該峰通過(guò)以下升溫程序測(cè)量以給出dsc曲線。所述藥物在比藥物熔點(diǎn)低50℃的溫度下保持10分鐘，以每分鐘2℃的升溫速率加熱，并在比熔點(diǎn)高30℃的溫度下保持3分鐘。其后，將溫度以每分鐘2℃的速率降低，并將藥物在比藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低30℃的溫度下保持10分鐘，然后以每分鐘2℃的速率再次加熱至比藥物熔點(diǎn)高30℃的溫度。

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為在上述dsc曲線中伴隨藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變而階梯狀變化的中點(diǎn)。階梯狀變化的中點(diǎn)為位于與作為階梯狀變化前后的延伸基線的兩條直線等距離處的直線和玻璃化轉(zhuǎn)變的階梯狀變化部分的曲線之間的交叉點(diǎn)處的溫度。

前述熔點(diǎn)為在上述dsc曲線中伴隨藥物熔融的吸熱峰的外推熔融起始溫度。

通過(guò)dsc分析沒(méi)有檢測(cè)到結(jié)晶峰的藥物的實(shí)例包括多奈哌齊(donepezil)、咪康唑、硫氮卓酮、東莨菪堿、酮洛芬、吲哚美辛、辣椒素、布洛芬、二硝酸異山梨酯、雙氯芬酸和羅替戈汀等。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物為多奈哌齊和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述藥物為除多奈哌齊以外的藥物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。

所述藥物以足以提供在治療疾病、病癥或紊亂中的預(yù)期結(jié)果例如預(yù)期的治療效果的量(在本說(shuō)明書(shū)中稱為有效量)在粘合劑層中存在。有效量的藥物是指例如提供低于毒性水平的血中藥物濃度并且足以提供在預(yù)定時(shí)間內(nèi)的選擇性效果的藥物量。此類量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。

藥物在粘合劑層中的重量濃度不特別限定，只要其在上述有效量的范圍內(nèi)，能夠確保充分的藥物經(jīng)皮滲透量，并且不損害粘合劑的粘合性質(zhì)即可。例如，相對(duì)于整個(gè)粘合劑層，該重量濃度為0.1-60重量％，優(yōu)選0.5-40重量％。當(dāng)該重量濃度小于0.1重量％時(shí)，治療效果會(huì)不充分，而當(dāng)其超過(guò)60重量％時(shí)，構(gòu)成粘合劑層的粘合劑含量變小，不能達(dá)到充分的皮膚粘合性，這在經(jīng)濟(jì)學(xué)上是不利的。

藥物在粘合劑層中的重量濃度(重量％)為藥物在粘合劑層中的重量濃度(重量％)與飽和濃度(重量％)的比，并優(yōu)選為100-300％，更優(yōu)選100-250％。當(dāng)重量濃度與飽和濃度的比[(重量濃度/飽和濃度)×100(％)]小于100％時(shí)，因?yàn)檎澈蟿拥乃幬餄舛鹊?，所以趨于難以達(dá)到充分高的藥物經(jīng)皮滲透量。當(dāng)其超過(guò)300％時(shí)，即使在貼劑的生產(chǎn)步驟期間或在其生產(chǎn)后不施加物理刺激至粘合劑層，也趨于發(fā)生藥物的晶體形成。

另外，藥物在粘合劑層中的飽和濃度能夠通過(guò)以下操作確定。制備具有增量為1重量％的藥物濃度的粘合劑層的貼劑，剝離在各貼劑的粘合劑層上的襯墊，將少量藥物靜置于各粘合劑層的暴露面上，并且將該襯墊再次層壓于粘合劑層上。將由此生產(chǎn)的貼劑在孵化器中在25℃下存儲(chǔ)6個(gè)月，并且每個(gè)月在光學(xué)顯微鏡(倍率：500倍)下觀察留在粘合劑層上的藥物的尺寸變化。當(dāng)藥物尺寸增加時(shí)，判斷藥物濃度已超過(guò)飽和濃度，當(dāng)藥物尺寸減少時(shí)，判斷藥物濃度為小于飽和濃度，而當(dāng)藥物尺寸不變化時(shí)，判斷藥物濃度接近飽和濃度。

該測(cè)量方法基于以下事實(shí)。當(dāng)藥物濃度大幅度地小于飽和濃度時(shí)，放置的藥物(drugstood)溶解于粘合劑層中以減少藥物尺寸，當(dāng)藥物濃度高于飽和濃度時(shí)，晶體由放置的藥物生長(zhǎng)以增加藥物尺寸，而當(dāng)藥物濃度接近飽和濃度時(shí)，由于放置的藥物的溶解和生長(zhǎng)平衡，藥物尺寸不變化。

例如，當(dāng)放置的藥物的尺寸在藥物濃度為1-5重量％的貼劑中變小，在藥物濃度為6-7重量％的貼劑中不變化和在藥物濃度為8-10重量％的貼劑中增加時(shí)，藥物在粘合劑層中的飽和濃度為7％(重量％)。當(dāng)根據(jù)該方法判斷飽和濃度為小于1％時(shí)(當(dāng)放置的藥物尺寸在藥物濃度為1重量％的貼劑中增加時(shí))，制備在0-1重量％的范圍內(nèi)增量為0.2重量％的藥物濃度的貼劑，以與上述相同的方式評(píng)價(jià)，確定飽和濃度。

在本發(fā)明的貼劑中，載體不特別限定，可使用各種塑料膜、無(wú)紡布、紙、織物、針織物、金屬箔和這些的層壓體。當(dāng)需要時(shí)，可通過(guò)氣相沉積將金屬施加其上。塑料膜不特別限定，可使用由以下形成的各種膜：聚氯乙烯單一物質(zhì)，或單體如乙烯、丙烯、乙酸乙烯酯、丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯腈、苯乙烯和偏二氯乙烯等和其它單體的共聚物，或烯烴系聚合物如聚乙烯、聚丙烯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等；聚酯系聚合物如聚對(duì)苯二甲酸乙二酯和聚醚聚酯等；聚酰胺系聚合物如聚醚聚酰胺嵌段聚合物等，等等。載體的厚度通常為10-500μm，優(yōu)選10-200μm。

粘合劑層為包含聚合物的層狀結(jié)構(gòu)并在環(huán)境溫度(25℃)下顯示粘合性。考慮到該貼劑的操作性，粘合劑層的厚度優(yōu)選為10-500μm，更優(yōu)選為15-300μm，特別優(yōu)選為20-250μm。

包含于粘合劑層中的聚合物不特別限定，其實(shí)例包括包含(甲基)丙烯酸酯系聚合物的丙烯酸類聚合物；橡膠聚合物如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物)、聚異戊二烯、聚異丁烯和聚丁二烯等；硅酮聚合物如硅橡膠、二甲基硅氧烷類和二苯基硅氧烷類等；乙烯基醚聚合物如聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚和聚乙烯基異丁醚等；乙烯基酯聚合物如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；包括羧酸組分的聚酯聚合物如對(duì)苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二甲酯等以及多元醇組分如乙二醇等，等等。

作為丙烯酸類聚合物，優(yōu)選包含(甲基)丙烯酸烷基酯作為主組分并通過(guò)與官能單體共聚獲得的丙烯酸類聚合物。即，優(yōu)選包含50-99重量％(優(yōu)選60-95重量％)由(甲基)丙烯酸烷基酯組成的單體組分和其余由官能單體組成的單體組分的共聚物。此處的主組分是指以不小于50重量％的構(gòu)成共聚物的單體組分總重量的比例包含的單體組分。

在(甲基)丙烯酸烷基酯(下文中也稱為主組分單體)中，所述烷基通常由具有4-13碳數(shù)的直鏈或支鏈烷基(例如，丁基、戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十三烷基等)構(gòu)成，并且可使用其一種或多種。

官能單體在分子中具有至少一個(gè)涉及共聚反應(yīng)的不飽和雙鍵及在其側(cè)鏈上的官能團(tuán)。其實(shí)例包括含羧基的單體如(甲基)丙烯酸、衣康酸、馬來(lái)酸和馬來(lái)酐等；含羥基的單體如(甲基)丙烯酸羥乙酯和(甲基)丙烯酸羥丙酯等；含磺基的單體如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺酸丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸和丙烯酰胺甲基丙烷磺酸等；含氨基的單體如(甲基)丙烯酸氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲氨基乙酯和(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙酯等；含酰胺基的單體如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、n-羥甲基(甲基)丙烯酰胺、n-羥甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺和n-乙烯基乙酰胺等；以及含烷氧基的單體如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯和(甲基)丙烯酸四氫呋喃酯等。

可使用一種以上官能單體，它們中，從粘合劑層的壓敏粘合性、粘合劑層中包含的藥物的粘結(jié)性(cohesiveness)和釋藥特性等方面，優(yōu)選含羧基的單體，特別優(yōu)選(甲基)丙烯酸。

作為丙烯酸類聚合物，也可使用上述(甲基)丙烯酸烷基酯(主單體組分)和官能單體的共聚物，所述共聚物進(jìn)一步與其它單體共聚。

其它單體的實(shí)例包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺和乙烯基噁唑等，可使用其一種或多種。

相對(duì)于(甲基)丙烯酸烷基酯(主單體組分)和官能單體的總重量，要使用的其它單體的量通常優(yōu)選為約0-40重量％，更優(yōu)選為約10-30重量％。

作為丙烯酸類聚合物的具體的優(yōu)選實(shí)例，優(yōu)選作為(甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和n-乙烯基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更優(yōu)選通過(guò)以40-99.9:0.1-10:0-50的重量比共聚丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和n-乙烯基-2-吡咯烷酮獲得的共聚物，這是因?yàn)閷?duì)人皮膚的粘合性良好且能夠容易地反復(fù)粘合和剝離。

這些橡膠聚合物中，優(yōu)選包含選自聚異丁烯、聚異戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sbs)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(sis)等)的至少一種作為主組分的橡膠聚合物。由于藥物穩(wěn)定性高且能夠同時(shí)實(shí)現(xiàn)必要的粘合力和粘合強(qiáng)度，因此特別優(yōu)選以95:5-5:95的重量比包含粘均分子量為500,000-2,100,000的高分子量聚異丁烯和粘均分子量為10,000-200,000的低分子量聚異丁烯的橡膠聚合物的混合物。

當(dāng)使用橡膠聚合物時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選添加增粘劑以賦予粘合劑層在環(huán)境溫度下的粘合性。作為增粘劑，可適當(dāng)選擇在相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域中已知的增粘劑使用。增粘劑的實(shí)例包括石油樹(shù)脂(例如，芳香族石油樹(shù)脂、脂肪族石油樹(shù)脂)、萜烯樹(shù)脂、松香樹(shù)脂、苯并呋喃-茚樹(shù)脂、苯乙烯樹(shù)脂(例如，苯乙烯樹(shù)脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)和氫化石油樹(shù)脂(例如，飽和脂環(huán)烴樹(shù)脂等)等。這些中，優(yōu)選飽和脂環(huán)烴樹(shù)脂，這是由于其改進(jìn)藥物的穩(wěn)定性。增粘劑可為其一種或多種的組合。相對(duì)于橡膠聚合物的總重量，增粘劑的量通常為33-300重量％，優(yōu)選50-200重量％。

當(dāng)需要時(shí)，例如，為了調(diào)節(jié)藥物的粘合性和加速藥物的經(jīng)皮吸收等，粘合劑層可包含有機(jī)液體組分。有機(jī)液體組分為在室溫(25℃)下為液體并使粘合劑層增塑的有機(jī)化合物。其實(shí)例包括二元醇如乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇等；油脂如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯和羊毛脂等；有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亞砜(dimethyldecylsulfoxide)、甲基辛基亞砜(methyloctylsulfoxide)、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮和異山梨糖醇等；液體表面活性劑；增塑劑如辛基十二烷醇、己二酸二異丙酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯和乙酰檸檬酸三丁酯等；烴如液體石蠟等；乙氧基化硬脂醇；脂肪酸酯；和甘油酸酯(glycerolacidester)等。

這些中，優(yōu)選脂肪酸酯、甘油酸酯(甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯)、辛基十二烷醇、乙酰檸檬酸三丁酯和液體石蠟等。

為維持與粘合劑層中的聚合物的相容性和防止在貼劑制備期間在加熱步驟中的揮發(fā)，優(yōu)選使用由具有12-16(更優(yōu)選12-14)碳數(shù)的高級(jí)脂肪酸和具有優(yōu)選1-4碳數(shù)的低級(jí)一元醇構(gòu)成的脂肪酸酯。具有12-16碳數(shù)的高級(jí)脂肪酸的實(shí)例包括月桂酸、肉豆蔻酸和棕櫚酸等，具有1-4碳數(shù)的低級(jí)一元醇的實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇等。

作為甘油酸酯(甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯)，優(yōu)選中碳鏈(碳數(shù)8-12)脂肪酸甘油酯，并且可為甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯，或其兩種以上的混合物的任何一種，優(yōu)選給出甘油三酯。作為中碳鏈甘油三酯，可使用其中僅一種中碳鏈脂肪酸與甘油鍵合成酯的甘油三酯(例如，其中僅辛酸與甘油鍵合成酯的辛酸甘油三酯和其中僅癸酸與甘油鍵合成酯的癸酸甘油三酯等)，或者可使用其中多種中碳鏈脂肪酸與甘油鍵合成酯的甘油三酯(例如，其中辛酸和癸酸與甘油鍵合成酯的(辛酸-癸酸)甘油三酯和其中辛酸、癸酸和月桂酸與甘油鍵合成酯的(辛酸-癸酸-月桂酸)甘油三酯等)。

當(dāng)需要時(shí)，粘合劑層可通過(guò)照射如紫外線照射和電子束照射等施加物理交聯(lián)，或使用異氰酸酯化合物如三官能異氰酸酯等和各種交聯(lián)劑如有機(jī)過(guò)氧化物、有機(jī)金屬鹽、金屬醇化物、金屬螯合物和多官能化合物(多官能外部交聯(lián)劑，或多官能內(nèi)部交聯(lián)單體如二丙烯酸酯類和二甲基丙烯酸酯類等)等的化學(xué)交聯(lián)處理，從而給出交聯(lián)的粘合劑層。優(yōu)選含有機(jī)液體組分的交聯(lián)的粘合劑層，這是因?yàn)橛捎谄淠z狀態(tài)而具有適合的皮膚粘合性和在剝離時(shí)不留下粘合劑殘余物的粘結(jié)性。

為在使用前保護(hù)粘合劑層的粘合面，可施用剝離襯墊。盡管剝離襯墊不特別限定，但可提及塑料膜如聚酯膜、特別是聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜等及其層壓膜。由于種類數(shù)量為多數(shù)，作為貼劑具有適合的厚度，并且材料容易選擇，優(yōu)選聚酯膜、特別是聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜。

考慮到容易加工和加工精確度，優(yōu)選具有均勻厚度的剝離襯墊。盡管對(duì)厚度不特別限定，但從容易生產(chǎn)貼劑、剝離襯墊的成本、貼劑的便攜性和操作性等的方面，優(yōu)選25μm-200μm，更優(yōu)選50μm-150μm。為進(jìn)一步便于剝離襯墊從粘合劑層中的剝離，可施加表面剝離處理(使用硅酮脫模劑、氟脫模劑和蠟等的表面處理)至剝離襯墊的粘合劑層側(cè)上的表面。

當(dāng)需要時(shí)，可將本發(fā)明的貼劑包裝在本身已知的包裝容器中。作為包裝容器，通常使用由樹(shù)脂膜、金屬箔或其層壓膜制成的包裝容器。

盡管本發(fā)明的貼劑(即其中在施加物理刺激至粘合劑層之后，藥物的晶體不即刻形成于粘合劑層中，但是在物理刺激之后的保存期間形成的貼劑)的生產(chǎn)方法不特別限定，但優(yōu)選以下方法。

制備剝離襯墊，將粘合劑層層壓在剝離襯墊的一個(gè)表面上，并將載體層壓在粘合劑層上以給出層壓片。可選擇地，制備載體，將粘合劑層層壓在載體的一個(gè)表面上，并將剝離襯墊層壓在粘合劑層上以給出層壓片。即，獲得其中載體/包含藥物的粘合劑層/剝離襯墊以此順序?qū)訅旱膶訅浩訅旱姆椒ú惶貏e限定，可提及涂布、粘合、熱封和熔接等。將粘合劑層層壓在剝離襯墊或載體上的方法優(yōu)選包括制備包含藥物、聚合物和有機(jī)溶劑等的粘合劑層形成用組合物，將其施加至剝離襯墊或載體上和通過(guò)干燥除去有機(jī)溶劑的步驟。

將包含獲得的粘合劑層的層壓片在切割步驟中切割成貼劑形式，并且在有需要時(shí)，包裝在包裝容器中以給出貼劑前體。此處的貼劑前體是指通過(guò)切割加工已從層壓片加工成貼劑的形式和尺寸并在有需要時(shí)包裝在包裝容器中且在加熱步驟之前的產(chǎn)品。在此情況下，可將獲得的層壓片作為整體進(jìn)行切割步驟以切割出粘合劑層。切割步驟可通過(guò)用利器如刀具和打孔器等切割來(lái)進(jìn)行。

加熱獲得的貼劑前體以給出貼劑。在上述切割步驟中，施加沖擊(物理刺激)至粘合劑層，這被假定為引起了在粘合劑層中的藥物晶核的形成。通過(guò)加熱粘合劑層至特定溫度、優(yōu)選不高于藥物的熔點(diǎn)，可溶解晶核。優(yōu)選的加熱溫度和時(shí)間是足以將所有藥物晶核完全溶解在粘合劑層中的加熱溫度和時(shí)間。當(dāng)晶核一旦完全溶解在粘合劑層中時(shí)，晶體不容易形成并且可穩(wěn)定地抑制晶體形成。

優(yōu)選將貼劑前體在獲得貼劑前體之后即刻加熱。當(dāng)貼劑前體在加熱前放置長(zhǎng)時(shí)間時(shí)，由于在為給出貼劑前體的切割步驟中的沖擊(物理刺激)導(dǎo)致的在粘合劑層中產(chǎn)生的藥物晶核在放置時(shí)生長(zhǎng)得過(guò)大，而不能在加熱步驟中完全溶解。盡管由于其依賴于粘合劑層的藥物濃度，而從獲得貼劑前體至其加熱的可接受時(shí)間段不能容易地確定，但這是當(dāng)生長(zhǎng)的晶體不能目視確認(rèn)時(shí)的時(shí)間。

加熱溫度需要不低于40℃至低于100℃并低于藥物的熔點(diǎn)，這優(yōu)選為不低于40℃至低于91℃并低于藥物的熔點(diǎn)，更優(yōu)選為不低于54℃至低于84℃并低于藥物的熔點(diǎn)。當(dāng)加熱溫度不低于藥物的熔點(diǎn)時(shí)，藥物會(huì)劣化，包裝容器也會(huì)熔化。另一方面，當(dāng)加熱溫度低于熔點(diǎn)時(shí)，可能達(dá)不到飽和濃度的溫度，使得藥物在粘合劑層中為晶體。另外，即使加熱溫度低于藥物的熔點(diǎn)，當(dāng)加熱溫度超過(guò)100℃時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生不便如粘合劑層中的粘合組分的可能變性和當(dāng)其使用時(shí)包裝容器的熔化等。

盡管加熱時(shí)間不特別限定，但只要其足以將藥物溶解在粘合劑層中即可，加熱時(shí)間為例如3-120小時(shí)，優(yōu)選6-72小時(shí)，更優(yōu)選9-72小時(shí)。當(dāng)加熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)，擔(dān)憂由于藥物劣化引起的藥物含量減少和由藥物劣化導(dǎo)致的雜質(zhì)如氧化物和分解產(chǎn)物等引起的粘合劑層色變。另一方面，當(dāng)加熱時(shí)間過(guò)短時(shí)，不能溶解晶核，也不能防止晶體形成。

可在加熱步驟之后增加冷卻步驟。由于不需要額外的設(shè)備和步驟，冷卻優(yōu)選在環(huán)境溫度下自然冷卻。

存儲(chǔ)由此生產(chǎn)的貼劑直至運(yùn)送。在存儲(chǔ)期間，通常將貼劑置于在溫度5-25℃、相對(duì)濕度10-75％rh的環(huán)境中。當(dāng)藥物容易形成水合物時(shí)，貼劑優(yōu)選在干燥條件(相對(duì)濕度：10％rh±5％rh)下存儲(chǔ)。為避免疑問(wèn)，注意："在干燥條件下"是指與貼劑直接接觸的氣氛的條件，而并不是指與貼劑不直接接觸的氣氛，例如，當(dāng)貼劑容納于包裝體中時(shí)在包裝體之外的氣氛。

容易形成水合物的藥物為具有在室溫(25℃)、相對(duì)濕度0-98％rh下形成水合物晶體的性質(zhì)的藥物。已知若干容易形成水合物的藥物，其具體實(shí)例包括東莨菪堿、檸檬酸、茶堿及其藥學(xué)上可接受的鹽等。藥物是否容易形成水合物可通過(guò)以下試驗(yàn)方法知悉。

[試驗(yàn)方法1]

根據(jù)固體-水相互作用：預(yù)定在第16版本的日本藥典(japanesepharmacopoeia)、第一補(bǔ)充藥典中列出清單的修訂草案(截至2010年12月10日)中描述的吸附和脫附等溫線以及水分活性的測(cè)量，藥物的吸附等溫線和脫附等溫線使用水蒸氣自動(dòng)吸附脫附裝置形成。在測(cè)量中，相對(duì)濕度在大氣壓、25℃以5-10％的間距(distance)從0增加至98％rh，然后以相同方式以5-10％的間距從98％rh減少至0％rh，并在各氣氛下測(cè)量平衡重量。對(duì)于獲得的吸附等溫線和脫附等溫線，確認(rèn)以下：

(i)在吸附等溫線中，藥物重量在測(cè)量前的最大變化為不小于1.0重量％，

(ii)至少在吸附等溫線中，觀察到拐點(diǎn)，和

(iii)在吸附等溫線和脫附等溫線中都觀察到滯后。

"觀察到滯后"是指吸附等溫線的拐點(diǎn)和脫附等溫線的拐點(diǎn)之間的差為不小于10％。

[試驗(yàn)方法2]

藥物的tg曲線根據(jù)jisk7120-1987形成，并計(jì)算重量減少速率。重量減少速率是指在完成測(cè)量時(shí)藥物的重量相對(duì)于測(cè)量前藥物的重量的變化，并確認(rèn)重量減少速率是否為不小于1.0重量％。

[試驗(yàn)方法3]

藥物的dsc曲線根據(jù)第15版日本藥典的通用測(cè)試的2.52熱分析的方法1形成。在測(cè)量期間的升溫速率與試驗(yàn)方法2中相同。確認(rèn)在試驗(yàn)方法2中形成的tg曲線中的拐點(diǎn)溫度下在dsc曲線中是否觀察到吸熱峰(向下的凸峰)。

判斷全部滿足上述試驗(yàn)方法1的(i)-(iii)、試驗(yàn)方法2和試驗(yàn)方法3中的藥物為容易形成水合物的藥物。

在本說(shuō)明書(shū)上下文中不容易形成水合物的藥物是指除上述容易形成水合物的藥物以外的藥物。不容易形成水合物的藥物的實(shí)例包括咪康唑、二硝酸異山梨酯、布洛芬、雙氯芬酸、依達(dá)拉奉、妥布特羅堿(tulobuterol)、多奈哌齊及其藥學(xué)上可接受的鹽。

當(dāng)使用不容易形成水合物的藥物時(shí)，即使不在干燥氣氛下存儲(chǔ)貼劑的情況下也能夠抑制藥物的晶體形成。因此，本發(fā)明能夠更有利地實(shí)施。即，使用不容易形成水合物的藥物，不管在生產(chǎn)后貼劑存儲(chǔ)在高濕條件下或在低濕條件下，在貼劑前體的加熱步驟期間溶解在粘合劑層中的藥物的晶體形成也能夠得到抑制。另一方面，當(dāng)使用容易形成水合物的藥物時(shí)，當(dāng)在生產(chǎn)后將貼劑存儲(chǔ)在高濕條件下時(shí)粘合劑層中的藥物可形成水合物。在此情況下，即使當(dāng)藥物晶體在貼劑前體的加熱步驟中溶解時(shí)，也可形成藥物的水合物晶體。

以下將參考實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。本發(fā)明不限于以下實(shí)施例，并且在實(shí)施本發(fā)明前在不偏離本發(fā)明的精神下可進(jìn)行各種改進(jìn)，這些都涵蓋在本發(fā)明的技術(shù)范圍中。在以下描述中，除非另有說(shuō)明，"份"和"％"分別是指"重量份"和"重量％"。

1.聚合物溶液的制備

(1)丙烯酸類聚合物溶液的制備

在惰性氣體氛圍下，將丙烯酸2-乙基己酯(75份)、n-乙烯基-2-吡咯烷酮(22份)、丙烯酸(3份)和偶氮二異丁腈(0.2份)添加至乙酸乙酯中，并將該混合物在60℃下進(jìn)行溶液聚合，從而給出聚合物溶液(聚合物固成分：28％)。

(2)聚異丁烯聚合物溶液的制備

將高分子量聚異丁烯(粘均分子量4000000，oppanol(r)b200，由basf制造，22.0份作為固成分)、低分子量聚異丁烯(粘均分子量55000，oppanol(r)b12，由basf制造，38.0份作為固成分)和飽和脂環(huán)烴樹(shù)脂(軟化點(diǎn)140℃，arkon(r)p-140，由arakawachemicalindustries,ltd.制造，40.0份)溶解于甲苯中，從而給出聚異丁烯聚合物溶液(聚合物固成分：21％)。

2.實(shí)施例1-19、比較例1-7和參考例1-2

將起始原料以表1和2中示出的量混合，從而給出粘合劑層形成用組合物，并將粘合劑層形成用組合物施涂至作為剝離襯墊的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯膜(下文中表示為pet，厚度75μm)的一個(gè)表面以致干燥后厚度為200μm，并干燥以形成粘合劑層。將作為載體的pet膜(厚度2μm)-pet無(wú)紡布(織物重量12g/m²)層壓體的無(wú)紡布表面粘結(jié)至粘合劑層，并將所得產(chǎn)品在70℃下進(jìn)行老化處理(粘合劑層的交聯(lián)處理)48小時(shí)，從而給出層壓片。將老化處理后的層壓片切割為貼劑的形狀，并在氧氣濃度不大于3％的氣氛下包裝在包裝容器中，從而給出貼劑前體。在實(shí)施例7-19和比較例5-7中，使用pet膜(厚度25μm)作為載體，干燥后粘合劑層的厚度為100μm，省略老化處理(粘合劑層的交聯(lián)處理)。這些變化不影響藥物的晶體形成的存在或不存在。

將獲得的貼劑前體在表1和2中示出的加熱條件的溫度和時(shí)間下加熱，并自身冷卻至環(huán)境溫度下，從而給出實(shí)施例1-19、比較例1-7和參考例1-2的貼劑。各藥物的熔點(diǎn)和通過(guò)dsc是否檢測(cè)到結(jié)晶峰(在表中示為tc)示于表1和2中。

3.參考例3

除了在實(shí)施例3中，借助于通過(guò)將粘合劑層形成用組合物澆鑄為具有貼劑的形狀的容器并在內(nèi)部剝離處理之后形成粘合劑層而省略切割步驟，以致干燥后粘合劑層的厚度為200μm，并將其干燥，省略加熱步驟以外，以與實(shí)施例3相同的方式獲得參考例3的貼劑。

表1和2中簡(jiǎn)寫(xiě)是指以下。

丙烯酸類：丙烯酸類聚合物

pib：聚異丁烯聚合物

sis：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯橡膠(kratond1161jp，kratonperformancepolymersinc.japan)

ipm：肉豆蔻酸異丙酯(crodamolipm，crodajapank.k.)

odo：辛基十二烷醇(risonolsp，kokyualcoholkogyoco.,ltd.)

coconardrk：辛酸甘油三酯(coconardrk,kaocorporation)

<實(shí)驗(yàn)例>

4.晶體形成的觀察

將在生產(chǎn)之后即刻包裝在包裝容器中的貼劑在5℃或25℃下存儲(chǔ)在孵化器中6個(gè)月。在6個(gè)月存儲(chǔ)期限中，將貼劑從孵化器中取出，并通過(guò)目視觀察和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率：100倍)在粘合劑層的粘合面上和在其內(nèi)部對(duì)于藥物的晶體形成進(jìn)行觀察。將通過(guò)目視和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率：100倍)在粘合劑層的粘合面上和在其內(nèi)部不顯示藥物的晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為○，將通過(guò)目視觀察在粘合劑層的粘合面上和在其內(nèi)部不顯示藥物的晶體形成但通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察(倍率：100倍)顯示微小晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為△，并將通過(guò)目視觀察顯示清晰的晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為×。

5.藥物穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)

在實(shí)施例1-6、比較例1-3和參考例1-2的貼劑中，將在生產(chǎn)之后即刻的貼劑中的藥物用甲醇萃取，并通過(guò)高效液相色譜法(下文中稱作hplc)分析以評(píng)價(jià)藥物的含雜率(在hplc圖中，對(duì)應(yīng)于藥物雜質(zhì)的峰面積的總和與對(duì)應(yīng)于藥物的峰面積的比)。將顯示不小于0.5％的含雜率的貼劑評(píng)價(jià)為×，將顯示小于0.5％的含雜率的貼劑評(píng)價(jià)為○。

6.釋藥性的評(píng)價(jià)

關(guān)于實(shí)施例1-6、比較例1-3和參考例1-2的貼劑，包裝在包裝容器中的貼劑的釋藥性在貼劑在25℃下存儲(chǔ)6個(gè)月之后評(píng)價(jià)。貼劑的釋藥試驗(yàn)根據(jù)u.s.pharmacopeia26,<724>drugrelease,transdermaldeliverysystems-generaldrugreleasestandards進(jìn)行，在從試驗(yàn)開(kāi)始起0.25、0.5、4和24小時(shí)后取出釋藥溶液(releasesolution)。將回收的釋藥溶液用薄膜過(guò)濾器過(guò)濾，通過(guò)hplc量化，測(cè)量釋放藥物的量。釋藥速率(drugreleaserate)由在給定時(shí)間后釋放出的藥物量(重量)相對(duì)于藥物釋放前在貼劑中包含的藥物量(重量)計(jì)算。

比較在25℃下存儲(chǔ)6個(gè)月的貼劑于給定時(shí)間后的釋藥速率和在生產(chǎn)之后即刻的貼劑的釋藥速率，將沒(méi)有變化的貼劑評(píng)價(jià)為○，將有變化的貼劑評(píng)價(jià)為×。此處，"沒(méi)有變化"是指在從開(kāi)始試驗(yàn)的0.25-24小時(shí)內(nèi)獲得的所有釋藥速率中，在25℃下存儲(chǔ)6個(gè)月的貼劑和在生產(chǎn)之后即刻的貼劑之間的差在3％范圍內(nèi)。

7.色變

關(guān)于實(shí)施例1-6、比較例1-3和參考例1-2的貼劑，在生產(chǎn)之后即刻的貼劑的色值用色差計(jì)(由konicaminoltaholdings,inc.制造，型號(hào)cr-400)并根據(jù)所附手冊(cè)在cie1976(l*a*b*)顏色系統(tǒng)中測(cè)量。

使用比較例1的色值作為標(biāo)準(zhǔn)顏色，實(shí)施例1-6、比較例2-3和參考例1-2的色變?chǔ)膃使用以下所示的式(i)計(jì)算。

在該式中，(l*l,a*l,b*l)為標(biāo)準(zhǔn)顏色的色值，(l*2,a*2,b*2)為評(píng)價(jià)目標(biāo)的色值。將具有δe值為小于2的貼劑評(píng)價(jià)為○，將具有δe值為2以上的貼劑評(píng)價(jià)為×。

δe*＝{(l*2-l*l)²+(a*2-a*l)²+(b*2-b*l)²}^1/2···(i)

8.粘合劑層中的飽和濃度的測(cè)量

制備具有增量為1重量％的藥物重量濃度的貼劑，并剝離在各貼劑的粘合劑層上的襯墊。在放置藥物在粘合劑層的表面上之后，將襯墊再次層壓在粘合劑層上并將所得產(chǎn)品在25℃下存儲(chǔ)在孵化器中6個(gè)月。在6個(gè)月的保存期間內(nèi)將貼劑每隔一個(gè)月從孵化器中取出，目視和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率：500倍)放置藥物的尺寸變化。將藥物尺寸沒(méi)有變化的最大濃度看作藥物的粘合劑層中的飽和濃度。

當(dāng)將飽和濃度評(píng)價(jià)為小于1％(甚至在具有藥物濃度為1重量％的貼劑中放置藥物的尺寸也生長(zhǎng))時(shí)，制備在藥物濃度范圍為0-1重量％內(nèi)的具有增量為0.2重量％的藥物濃度的貼劑，并再次以與上述相同的方式測(cè)量飽和濃度。

9.由于物理刺激引起的在粘合劑層中的藥物的晶體形成

將貼劑的粘合劑層用刀具刺穿以給予物理刺激。這些貼劑包裝在包裝容器中并在25℃和60％rh下保存6個(gè)月。為確定在物理刺激前、在施加物理刺激之后即刻(在物理刺激后不小于0小時(shí)至24小時(shí)內(nèi))和在物理刺激之后(在物理刺激后不小于24小時(shí)至6個(gè)月內(nèi))是否有藥物晶體形成于粘合劑層中，目視觀察和用光學(xué)顯微鏡觀察粘合劑層的粘合面及其內(nèi)部。將通過(guò)目視觀察和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率：500倍)具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為y，將通過(guò)目視觀察和光學(xué)顯微鏡觀察(倍率：500倍)不具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為n，并將通過(guò)目視觀察不具有晶體形成但通過(guò)光學(xué)顯微鏡(500倍)觀察具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為s。上述結(jié)果示于表3中。

表1

表2

表3

○:通過(guò)目視觀察沒(méi)有晶體，且用顯微鏡(100倍)觀察也沒(méi)有晶體

δ:通過(guò)目視觀察沒(méi)有晶體，而用顯微鏡(100倍)觀察有晶體

×:通過(guò)目視觀察有晶體

n：通過(guò)目視觀察沒(méi)有晶體，且用顯微鏡(500倍)觀察也沒(méi)有晶體s：通過(guò)目視觀察沒(méi)有晶體，而用顯微鏡(500倍)觀察有晶體y：通過(guò)目視觀察有晶體

從試驗(yàn)結(jié)果中，獲得以下觀點(diǎn)考慮。

比較通過(guò)以相同配方生產(chǎn)的貼劑前體生產(chǎn)的比較例3和實(shí)施例3，在通過(guò)在60℃下加熱貼劑前體3小時(shí)獲得的比較例3中形成晶體，同時(shí)在通過(guò)在60℃下加熱貼劑前體12小時(shí)獲得的實(shí)施例3中不形成晶體。另外，通過(guò)在60℃下加熱與比較例3和實(shí)施例3的那些相同的貼劑前體200小時(shí)生產(chǎn)的參考例1不形成晶體。然而，藥物穩(wěn)定性低，色變顯著。因此，當(dāng)貼劑前體的加熱時(shí)間過(guò)短時(shí)，在生產(chǎn)步驟中形成的晶核不能完全溶解，也不能完全防止在生產(chǎn)后在貼劑存儲(chǔ)期間的晶體形成。此外，當(dāng)貼劑前體的加熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)時(shí)，藥物劣化，損害藥物穩(wěn)定性和外觀，盡管在生產(chǎn)后在貼劑存儲(chǔ)期間不形成晶體。

另外，在通過(guò)在30℃下加熱貼劑前體200小時(shí)獲得的比較例2中，在生產(chǎn)后在貼劑存儲(chǔ)期間形成晶體。另外，在通過(guò)在100℃下加熱貼劑前體3小時(shí)獲得的參考例2中，在生產(chǎn)后在貼劑存儲(chǔ)期間不形成晶體。然而，藥物劣化，損害藥物穩(wěn)定性和外觀。因此，很明顯，貼劑前體的低加熱溫度導(dǎo)致在生產(chǎn)步驟中產(chǎn)生的藥物晶體不能完全溶解，而貼劑前體的高加熱溫度導(dǎo)致貼劑中的藥物劣化。

在實(shí)施例11中，在施加物理刺激至粘合劑層之后不即刻形成晶體。然而，在施加物理刺激之后的保存期間形成藥物的晶體。另一方面，在比較例5中，在施加物理刺激之后的保存期間不形成晶體。在比較例5中，不能達(dá)到藥物充分的皮膚滲透性，這是由于貼劑(patch)中的藥物濃度低于實(shí)施例11的藥物濃度。

在比較例6中，在施加物理刺激后24小時(shí)內(nèi)藥物晶體形成于粘合劑層中。因此，比較例6允許容易的藥物的晶體形成，并且預(yù)計(jì)晶體在將貼劑實(shí)際粘貼至患者皮膚之前將晶體覆蓋粘合劑層的表面。結(jié)果，粘合面積將減少，對(duì)皮膚的粘合性也將減少。

另外，在比較例7中，即使在施加物理刺激前也已形成晶體，以及如在比較例6中一樣減少對(duì)皮膚的粘合性，這阻礙容易使用貼劑。

在實(shí)施例18中，在施加物理刺激前和在物理刺激后的24小時(shí)內(nèi)稍微觀察到藥物晶體。然而，晶體量充分小且在使用期間不影響對(duì)皮膚的粘合性。稍微觀察到晶體是指通過(guò)目視觀察沒(méi)有晶體，但在光學(xué)顯微鏡(500倍)下發(fā)現(xiàn)晶體。另外，由于通過(guò)目視觀察在物理刺激后的24小時(shí)后至6個(gè)月內(nèi)觀察到晶體，因此提供充分的藥物的皮膚滲透性。

從實(shí)施例11-實(shí)施例19的結(jié)果中可以理解的是，不管在貼劑中包含的聚合物、液體組分和藥物如何，在重量濃度與飽和濃度的比為100-300％的貼劑中，在施加物理刺激至粘合劑層之后不即刻形成晶體，但晶體在6個(gè)月內(nèi)析出晶體。

在實(shí)施例3中，由于施加物理刺激至粘合劑層導(dǎo)致藥物晶體形成于粘合劑層中。然而，在比較例4中，不形成晶體。在沒(méi)有切割加工粘合劑層的參考例3中，在物理刺激前不形成藥物的晶體。然而，在物理刺激至粘合劑層后的保存導(dǎo)致藥物的晶體形成。在實(shí)施例3和參考例3中，在開(kāi)始保存后的24小時(shí)時(shí)沒(méi)有觀察到在粘合劑層中的藥物的晶體形成。這些結(jié)果表明，藥物濃度和藥物的皮膚滲透性在即使使用物理刺激也不顯示晶體沉淀的比較例4中是低的，和藥物的皮膚滲透性在由于物理刺激顯示晶體沉淀的實(shí)施例3中是充分的。

為研究在生產(chǎn)后在貼劑的保存期間濕度對(duì)晶體形成的影響，將實(shí)施例12的貼劑在高濕度和低濕度下進(jìn)行進(jìn)一步存儲(chǔ)試驗(yàn)。高濕度存儲(chǔ)試驗(yàn)通過(guò)在生產(chǎn)后即刻在25℃(高濕度(濕度：75％rh))下在孵化器中存儲(chǔ)貼劑1個(gè)月而不將貼劑包裝在包裝容器中來(lái)進(jìn)行，以與如上所述的"4.晶體形成的觀察"中相同的方式觀察和評(píng)價(jià)晶體形成。低濕度存儲(chǔ)試驗(yàn)通過(guò)在生產(chǎn)后即刻在25℃(低濕度(濕度：10％rh))下在孵化器中存儲(chǔ)貼劑1個(gè)月而不將貼劑包裝在包裝容器中來(lái)進(jìn)行，以與如上所述的"4.晶體形成的觀察"中相同的方式觀察和評(píng)價(jià)晶體形成。其后，將粘合劑層用刀具刺穿以施加物理刺激，并將粘合劑層在與物理刺激之前相同的條件下保存。在物理刺激前、在物理刺激后即刻(在物理刺激后不小于0小時(shí)至24小時(shí)內(nèi))和在物理刺激后(在物理刺激后不小于24小時(shí)至6個(gè)月內(nèi))，用光學(xué)顯微鏡(倍率：500倍)觀察粘合劑層的粘合面及其內(nèi)部。將具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為y，將不具有晶體形成的貼劑評(píng)價(jià)為n。結(jié)果示于表4中。二硝酸異山梨酯是不容易形成水合物的藥物。

[表4]

從表4中，顯然即使當(dāng)生產(chǎn)后貼劑在高濕度下存儲(chǔ)時(shí)，包含不容易形成水合物晶體的二硝酸異山梨酯的貼劑(實(shí)施例12)也提供充分的皮膚滲透性。

本申請(qǐng)基于在日本提交的專利申請(qǐng)2010-077320和2011-061515，將其全部?jī)?nèi)容在此引入。