發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及使用elsiglutide防止和預(yù)防由化療劑誘發(fā)的胃腸道器官特異性毒性。具體地說，本發(fā)明涉及使用elsiglutide預(yù)防和降低胃腸道黏膜炎及其臨床表現(xiàn)(包括化療誘發(fā)的腹瀉)的發(fā)生或嚴(yán)重程度。

發(fā)明背景

胃腸道(gi)損害和功能異常是癌癥化療治療的眾所周知的副作用并且可使人虛弱和潛在地威脅生命(richardson和dobish,joncolpharmpractice2007；13:181-198；grem等人,jclinoncol1987；5(10):1704；petrelli等人,jclinoncol1989；7(10):1419-1426)?；熃o予經(jīng)常與黏膜炎、腹瀉(化療誘發(fā)的腹瀉(chemotherapy-induceddiarrhea,cid)、細菌易位、吸收障礙、腹部絞痛、胃腸道出血和嘔吐相關(guān)。這些副作用是腸上皮的結(jié)構(gòu)和功能損害的臨床結(jié)果，經(jīng)常使人們必須減少化療的劑量和頻率，因此對患者的總體臨床結(jié)果產(chǎn)生負面影響。腸黏膜炎和腹瀉可以導(dǎo)致嚴(yán)重脫水、電解質(zhì)失衡、細菌易位所致的膿毒癥、心血管不穩(wěn)定和腎功能不全。這些因素中的每一個都對與cid相關(guān)的高發(fā)病率和高死亡率有貢獻(rubenstein等人,cancer2004；100(9suppl):2026-2046；rapoport等人,jclinoncol1999；17(8):2446-2453；petrelli等人,jclinoncol1987；5(10):1559-1565)。

小腸黏膜的干細胞對化療的細胞毒性效應(yīng)特別敏感，因為它們的快速增殖速率(keefe等人,gut2000；47:632-7)?；熣T發(fā)的對小腸黏膜的損害被稱為胃腸道黏膜炎，以小腸的吸收和屏障受損為特征。舉例來說，已經(jīng)顯示廣泛使用的化療劑5-氟尿嘧啶(5-fu)、伊立替康和甲氨蝶呤增加細胞凋亡，導(dǎo)致嚙齒動物的小腸絨毛萎縮和隱窩發(fā)育不全(keefe等人,gut47:632-7,2000；gibson等人,jgastroenterolhepatol.september；18(9):1095-1100,2003；tamaki等人,jintmedres.31(1):6-16,2003)?；焺┮驯蛔C明在給藥后24小時就增加腸隱窩的細胞凋亡，隨后減少絨毛面積、隱窩長度、每個隱窩的有絲分裂計數(shù)和腸細胞高度(在人體中在化療后三天)(keefe等人,gut2000；47:632-7)。因此，小腸里面的結(jié)構(gòu)變化可以直接導(dǎo)致腸功能異常且在有些情況下導(dǎo)致腹瀉。

癌癥化療后的胃腸道黏膜炎是一個日益嚴(yán)重的問題，一旦建立就基本上無法治療，盡管它逐漸緩解。用常用的抑制細胞生長的抗癌藥物5-fu和伊立替康進行的研究已經(jīng)證明這些藥物的有效劑量主要影響小腸的結(jié)構(gòu)完整性和功能，而結(jié)腸敏感性較低且主要對增加的黏液形成起反應(yīng)(gibson等人,jgastroenterolhepatol.september；18(9):1095-1100,2003；tamaki等人,jintmedres.31(1):6-16,2003)。

關(guān)于cid的頻率及其嚴(yán)重程度的報告數(shù)據(jù)可能變化巨大且大多數(shù)來自對結(jié)直腸癌治療的臨床試驗。來自1990年代末的數(shù)據(jù)證明在用5-氟尿嘧啶(5-fu)或伊立替康治療的結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)的cid發(fā)生率變化從一般10-20％到50-80％(這些患者的多達30％經(jīng)歷嚴(yán)重腹瀉，一種危及生命的病癥，可能導(dǎo)致需要住院治療和2-5％的病例死亡)(參見stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63；gibson和stringer,curropinsupportpalliatcare2009,3:31-35；benson等人,jclinoncol2004,22:2918-26；conti等人,jclinoncol1996,14:709-15；leichman等人,jclinoncol1995,13:1303-1311；rothenberg等人,cancer1999,85:786-95)。還進行了兩個回顧性研究，證實了腹瀉的最高頻率來自基于5-fu、伊立替康、卡培他濱和/或奧沙利鉑的化療方案(arbuckle等人,theoncologist2000,5:250-9；goldberg等人,jsupportoncol2005,3:227-32)。重要的是，有些作者認為cid事件在臨床情況下可能少報以及認識不足和被低估(arbuckle等人,theoncologist2000,5:250-9；cirillo等人,annalsofoncology2009,20:1929-35)。這似乎被文獻中報道的頻率變化幅度大所證實。

一般來說，cid是一種劑量相關(guān)性副作用，由多因素的過程產(chǎn)生，經(jīng)由該過程造成對腸黏膜的急性細胞毒性損害(包括腸上皮的減少、表層壞死和腸壁的炎癥)，從而引起在小腸中在吸收和分泌之間的失衡(stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63；gibson和stringer,curropinsupportpalliatcare2009,3:31-35；keefe,curropinoncol2007,19:323-27)。除伊立替康誘發(fā)的早發(fā)型腹瀉(一種在用藥后24小時以內(nèi)發(fā)生的劑量依賴性不良反應(yīng))以外，cid發(fā)作的開始一般在給藥后幾天發(fā)生，在所有劑量水平均是如此。對于伊立替康，至遲發(fā)型cid的中位數(shù)時間據(jù)報道在給藥后的6至11天之間(stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63)。除標(biāo)準(zhǔn)的細胞毒劑之外，最近的發(fā)現(xiàn)還強調(diào)生物靶向化療劑(如酪氨酸-激酶抑制劑)經(jīng)常引起腹瀉，腹瀉可能在多達60％的用諸如拉帕替尼的某些藥物治療的患者中發(fā)生(stein等人,theradvmedoncol2010,2:51-63；lowell,2012mascc/isoointernationalsymposiumonsupportivecancercare)。因此，在將來，更多的非胃腸癌癥患者可能也會經(jīng)歷治療誘發(fā)的腹瀉。

適當(dāng)?shù)墓芾聿呗缘募皶r評估、診斷和執(zhí)行對于cid的潛在嚴(yán)重結(jié)果和也是致命結(jié)果的預(yù)防是必不可少的(benson等人,jclinoncol2004,22:2918-26；maroun等人,curroncol2007,14:13-20；通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(commonterminologycriteriaforadverseevents)(ctcae),4.0版本,出版日期:2009年5月28日(v4.03:2010年6月14日):http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_8.5x11.pdf)。在文獻中，腹瀉嚴(yán)重程度的臨床評估最常見的是通過nci-ctc標(biāo)準(zhǔn)來測量，nci-ctc標(biāo)準(zhǔn)基于超過基線每天經(jīng)歷的排便次數(shù)，定義了腹瀉的5種嚴(yán)重程度(通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(commonterminologycriteriaforadverseevents)(ctcae),4.0版本,出版日期:2009年5月28日(v4.03:2010年6月14日):http://evs.nci.nih.gov/ftp1/ctcae/ctcae_4.03_2010-06-14_quickreference_8.5x11.pdf)。雖然nci-ctc標(biāo)準(zhǔn)沒有對大便體積和軟硬度或腹瀉持續(xù)時間作出評價，但是這種標(biāo)度被廣泛接受且被用于臨床實踐和臨床研究(saltzlb,understandingandmanagingchemotherapy-induceddiarrhea(了解和處理化療誘發(fā)的腹瀉).jsupportoncol2003,1:35-46)。此外，一些研究強調(diào)了cid的心理社會學(xué)結(jié)果并且提出對評價患者的知覺和生命質(zhì)量的重要性，以便達到綜合診斷評估(chen等人,cancer2010,116:1879-86；flores等人,gastrointestcancerres2012,5:119-24)。

目前針對胃腸道黏膜炎如cid的表現(xiàn)的藥物治療頂多起治標(biāo)作用；它們有助于控制和治療癥狀而不是預(yù)防腹瀉的發(fā)作。非鎮(zhèn)痛劑阿片類藥物如洛哌丁胺是常用的，因為它們有能力促進腸液的重吸收并因此減慢腸蠕動。洛哌丁胺作為一種標(biāo)準(zhǔn)的一線療法常用于1-2級腹瀉。奧曲肽，一種人工合成的生長抑素類似物，已經(jīng)顯示降低一些腸激素的分泌并且促進體液和電解質(zhì)的腸道吸收。盡管奧曲肽未被批準(zhǔn)用于此用途并且證明其實用性的證據(jù)還不充分，但是它常常用于洛哌丁胺難治的cid的二線治療或者用于3-4級腹瀉。也使用胃腸外水合和電解質(zhì)補充和在嚴(yán)重情況下全胃腸外營養(yǎng)。參見例如，benson等人,jclinoncol2004；22(14):2918-2926。其他治療選擇項也是可利用的并且正在研究之中，例如益生菌劑(probiotics)，但是目前不推薦用于實踐(benson等人,jclinoncol2004；22(14):2918-2926；muehlbauer等人,clinjoncolnurs2009,13:336-41)。

因為對于cid目前可利用的療法僅僅提供癥狀緩解，所以，對于滿足預(yù)防或減少由化療引起的腸道黏膜損害的疾病的根本原因的藥劑有巨大的醫(yī)療需求。

胰高血糖素樣肽-2(glucagon-like-peptide-2,glp-2)是一種33個氨基酸肽，由胰高血糖素原(proglucagon)在腸的內(nèi)分泌l細胞中和在腦干特定區(qū)域中的翻譯后加工所釋放。它與胰高血糖素樣肽1(glp-1)、胃泌酸調(diào)節(jié)素和腸高血糖素在響應(yīng)營養(yǎng)物攝入時一起共分泌。glp-2通過刺激隱窩中的干細胞增殖和抑制絨毛上的細胞凋亡來誘導(dǎo)小腸黏膜上皮的顯著生長(drucker等人,procnatlacadsciusa.1996,93:7911-6)。glp-2也抑制胃排空和胃酸分泌(wojdemann等人,jclinendocrinolmetab.1999,84:2513-7)，增強腸屏障功能(benjamin等人,gut.2000,47:112-9.)，通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白而刺激腸己糖運輸(cheeseman,amjphysiol.1997,r1965-71)和增加腸血流量(guan等人,gastroenterology.2003,125,136-47)。

glp-2在小腸中的經(jīng)證明的特異性和有益效果引起了關(guān)于使用glp-2治療腸道疾病或損傷的極大興趣(sinclair和drucker,physiology2005:357-65)。此外，glp-2已經(jīng)顯示預(yù)防或降低腸損傷(包括化療誘發(fā)的黏膜炎、局部缺血-再灌注損傷、硫酸葡聚糖誘發(fā)的結(jié)腸炎和炎癥性腸疾病的遺傳模型)的各種臨床前模型中的黏膜上皮損害(sinclair和drucker,physiology2005:357-65)。

glp-2被分泌作為一種33個氨基酸肽，具有序列hadgsfsdemntildnlaardfinwliqtkitd(seqidno:2)。它在n-末端的位置2中在丙氨酸(a)處被酶即二肽基肽酶-4(dppiv)快速切割成為無活性的人glp-2(3-33)。glp-2(1-33)的這種快速酶促降解除了腎清除以外還導(dǎo)致對于該肽約7分鐘的半壽期(tavares等人,am.j.physiol.endocrinol.metab.278:e134-e139,2000)。

美國專利第7,745,403和7,563,770號公開了與野生型glp-2相比包含一個或多個取代的glp-2類似物。所描述的glp-2類似物之一是zp1846(elsiglutide)。下面提供了glp-2和elsiglutide的序列的比較：

elsiglutide:hgegsfsselstildalaardfiawliatkitdkkkkkk(seqidno:1)

glp-2:hadgsfsdemntildnlaardfinwliqtkitd(seqidno:2)。

美國專利第7,745,403和7,563,770號提出使用glp-2類似物包括elsiglutide來預(yù)防或減輕化療的副作用，包括化療誘發(fā)的腹瀉(cid)。glp-2類似物似乎在cid中起作用，即通過抑制腸細胞和隱窩細胞凋亡和增加隱窩細胞增殖，因此提供新的細胞以置換化療后受損的腸上皮細胞。

elsiglutide的有計劃的實驗性試驗大概在2012年2月21日在clinicaltrials.gov上有報道。該試驗的官方名稱是phaseii,double-blind,randomized,two-stage,placebo-controlledproofofconceptstudyincolorectalcancerpatientsreceiving5-fubasedchemotherapytoassesstheefficacyofelsiglutide(zp1846)administereds.c.inthepreventionofchemotherapyinduceddiarrhea(cid)(概念研究在接受基于5-fu的化療的結(jié)直腸癌患者中的ii期、雙盲、隨機化、兩階段、安慰劑對照的證據(jù)以評估皮下給藥的elsiglutide(zp1846)在預(yù)防化療誘發(fā)的腹瀉(cid)中的療效)。clinicaltrials.gov報道了該研究的以下簡要總結(jié)：themainobjectiveofthisstudywillbetoobtaindataontheefficacyofelsiglutideinpreventingchemotherapyinduceddiarrhea(cid)inpatientswithcolorectalcancerreceiving5-fubasedchemotherapy(folfox4orfolfiriregimen)incomparisontoplacebo(這項研究的主要目的必將獲得有關(guān)elsiglutide與安慰劑相比在預(yù)防接受基于5-fu的化療(folfox4或folfiri方案)的結(jié)直腸癌患者化療誘發(fā)的腹瀉(cid)中的療效的數(shù)據(jù))。該研究的結(jié)果在clinicaltrials.gov中未報道，但是在本文中首次報道。

發(fā)明概述

正如在背景部分具體說明的，本領(lǐng)域?qū)︻A(yù)防/減輕與抗癌化療相關(guān)的胃腸道中的毒性、特別是由胃腸道黏膜炎所致的cid有巨大需求。本發(fā)明通過提供下文描述的方法和組合物滿足了這些和其他需求。

本發(fā)明基于給予glp-2類似物elsiglutide時預(yù)防化療誘發(fā)的腹瀉(cid)的發(fā)生或降低其嚴(yán)重程度的發(fā)現(xiàn)。具體地說，本發(fā)明基于預(yù)料不到的發(fā)現(xiàn)elsiglutide的給藥提供針對給予elsiglutide之后的cid的保護作用延長。該作用對于≥2級的腹瀉(根據(jù)國家癌癥研究所通用腹瀉毒性標(biāo)準(zhǔn)(ctcaev.4.03)所確定)尤其明顯。在一項人類臨床研究中，從一個14天化療周期開始起，在第1、2、3和4天，24mg的elsiglutide經(jīng)皮下(s.c.)給予。該化療在該周期的第1和2天給予。即使elsiglutide在該化療周期開始時僅給予幾天，該elsiglutide也能夠降低在該化療周期的整個時期期間2級和2級以下腹瀉事件的發(fā)生率，包括在第5天直到第6天，當(dāng)腹瀉的發(fā)生顯示為最大時，與基線值相比，瓜氨酸(一種腸損害標(biāo)志物)的水平降低。

因此，在第一個實施方式中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或降低有其需要的對象由抗癌化療所致的2級或更高級別腹瀉的發(fā)生的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述對象給予治療有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案優(yōu)選地包括每天給予elsiglutide達連續(xù)四天，優(yōu)選地在化療周期開始的時候。

更一般而言，本發(fā)明提供在有其需要的對象中用于治療與抗癌化療相關(guān)的胃腸道黏膜炎或相反預(yù)防或降低與抗癌化療相關(guān)的胃腸道(gi)損害和/或功能異常的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述對象給予治療有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案優(yōu)選地包括每天給予elsiglutide達連續(xù)數(shù)天，優(yōu)選地在化療周期開始的時候起并且在化療周期結(jié)束之前結(jié)束。

另一個實施方式涉及使用elsiglutide預(yù)防因他們的癌癥而接受抗體療法加上或不加用小分子細胞毒劑治療的癌癥患者的胃腸道黏膜炎(包括cid)的發(fā)生或降低其嚴(yán)重程度。該實施方式在預(yù)防或降低2級或更高級別cid的發(fā)生中特別有用。因此，在又一個實施方式，本發(fā)明提供用于預(yù)防或降低接受抗體療法的癌癥患者的胃腸道黏膜炎(包括2級或更高級別cid)的方法，即通過在elsiglutide方案中向所述對象給予治療有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案優(yōu)選地包括每天給予elsiglutide達連續(xù)四天，優(yōu)選地從該抗體周期開始的時候起。

又一個實施方式涉及在化療期間使用elsiglutide預(yù)防gi損害，根據(jù)某些瓜氨酸水平的手段所檢測。在這個實施方式中，本發(fā)明提供通過在接受化療的對象中維持瓜氨酸水平用于預(yù)防的gi損害的方法，包括向所述對象給予治療有效量的elsiglutide。

本發(fā)明另外的實施方式和優(yōu)勢將在下面的發(fā)明詳述中部分地闡述，并且根據(jù)發(fā)明詳述部分地將是顯而易見的，或者可以通過的本發(fā)明的實踐來學(xué)習(xí)。通過元素和組合、特別是在所附權(quán)利要求書中的指出的元素和組合，本發(fā)明的實施方式和優(yōu)勢將會被認識和獲得。應(yīng)當(dāng)理解，上面的一般性描述和下面的詳細描述對要求保護的發(fā)明而言僅僅是示例性的和說明性的，而不是限制性的。

附圖簡述

圖1顯示在研究tide-11-10中，在第1-14天的白天，加上或不加elsiglutide給藥，具有任何分級的腹瀉的患者的比例。

圖2顯示在研究tide-11-10中，在第1-14天的白天，加上或不加elsiglutide給藥，具有分級≥2的腹瀉的患者的比例。

發(fā)明詳述

定義

當(dāng)肽活性成分在本文中是指其天然形式時，應(yīng)當(dāng)理解包括其所有的藥學(xué)上可接受的鹽。因此，提及elsiglutide包括elsiglutide鹽酸鹽和elsiglutide的其它藥學(xué)上可接受的鹽。

如本文所用的，術(shù)語“elsiglutide”和“zp1846”可互換使用，是指具有以下氨基酸序列的glp-2肽類似物：

hgegsfsselstildalaardfiawliatkitdkkkkkk(seqidno:1)該術(shù)語還涵蓋以鹽的形式提供的肽。鹽包括藥學(xué)上可接受的鹽，例如酸加成鹽和堿性鹽等。酸加成鹽的非限制性實例包括鹽酸鹽鹽、檸檬酸鹽和醋酸鹽。堿性鹽的非限制性實例包括其中陽離子選自堿金屬(如鈉和鉀)、堿土金屬(如鈣)和銨離子⁺n(r³)3(r⁴)(其中r³和r⁴獨立地表示任選取代的c1-6-烷基、任選取代的c2-6-烯基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基)的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的其它實例描述于“remington’spharmaceuticalsciences”,第17版,alfonsor.gennaro(編著),markpublishingcompany,easton,pa.,u.s.a.,1985及最新版本和描述于theencyclopaediaofpharmaceuticaltechnology。

術(shù)語“癌癥化療”和“化療”在本文中可互換使用，是指通過給予抗癌劑的癌癥的療法。術(shù)語“抗癌劑”和“化療劑”在本文中可互換使用，是指用于治療癌癥的任何化學(xué)化合物?；焺┦潜绢I(lǐng)域眾所周知的(參見例如，gilmana.g.等人,thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第8版,sec12:1202-1263(1990))?；焺┑木唧w非限制性實例在說明書中提供并且包括例如folfox(一種用于治療結(jié)直腸癌的化療方案，該方案包含給予亞葉酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(5-fu)和奧沙利鉑)和folfiri(一種用于治療結(jié)直腸癌的化療方案，該方案包含給予亞葉酸(leucovorin)、氟尿嘧啶(5-fu)和伊立替康)，以及給予靶向單克隆抗體療法(例如，貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)或帕尼珠單抗(panitumumab))單用或者與化療劑聯(lián)用。

術(shù)語“化療周期”在本文中使用時是指初次給予抗癌劑及其重復(fù)給藥之間的時間周期。舉例來說，在下文實施例部分中論述的folfox4化療的周期包括14天，其中抗癌劑僅在該周期的前2天如下給予：第1天：奧沙利鉑85mg/m²靜脈輸注和亞葉酸200mg/m²靜脈輸注，兩者均同時在120分鐘以內(nèi)在獨立的藥袋中給予，接著是5-fu400mg/m²靜脈推注(在2-4分鐘以內(nèi)給予)，接著是5-fu600mg/m²靜脈輸注(22小時連續(xù)輸注)；第2天：亞葉酸200mg/m²靜脈輸注，接著是5-fu400mg/m²靜脈推注(在2-4分鐘以內(nèi)給予)，接著是5-fu600mg/m²靜脈輸注(22小時連續(xù)輸注)。類似地，在下文實施例部分中論述的folfiri化療的周期包括14天，其中抗癌劑僅在該周期的前2天如下給予：伊立替康(180mg/m²iv，90分鐘以內(nèi))同時加上亞葉酸(400mg/m²[或2x250mg/m²]iv，120分鐘以內(nèi))，接著是氟尿嘧啶(400–500mg/m²靜脈推注)然后氟尿嘧啶(2400–3000mg/m²靜脈輸注，46小時以內(nèi))。貝伐珠單抗通常是每14天靜脈內(nèi)用藥，雖然用藥頻次可以是劑量依賴性的(例如，5mg/kg每兩周經(jīng)由靜脈輸注或7.5mg/kg每三周經(jīng)由靜脈輸注)。在結(jié)腸癌中，聯(lián)合使用化療藥物5-fu(5-氟尿嘧啶)、亞葉酸和奧沙利鉑或伊立替康。對于西妥昔單抗，一個推薦的劑量和日程表是400mg/m²，靜脈內(nèi)用藥，120分鐘輸注，作為初始劑量；接著是250mg/m²，在30分鐘以內(nèi)每周輸注，優(yōu)選地與folfiri聯(lián)用。

術(shù)語“共同給予的”和“共同給藥”廣義上是指給予兩種或兩種以上組分、化合物或組合物(例如，一種化療劑和elsiglutide)，其中所述組分、化合物或組合物可以同時給予(在一種組合物中或者在兩種或兩種以上獨立組合物中)或序貫給予。

術(shù)語“約”意指對于由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定的特定值來說在一個可接受的誤差范圍以內(nèi)，這將部分地取決于該值如何測量或確定的，即測量系統(tǒng)的限制條件。舉例來說，“約”可以意指根據(jù)本領(lǐng)域的實踐在可接受的標(biāo)準(zhǔn)偏差以內(nèi)?；蛘邠Q一種方法，“約”可以意指在給定值的至多±20％、優(yōu)選地至多±10％、更優(yōu)選地至多±5％和更優(yōu)選地再至多±1％的范圍。在特定值描述于本申請和權(quán)利要求書的情況下，除非另有說明，否則術(shù)語“約”是無疑問的并且在上下文中是指對于特定值來說在一個可接受的誤差范圍以內(nèi)。

在本發(fā)明的上下文中當(dāng)涉及本文中引述的疾病病癥的任何一種的情況下，術(shù)語“預(yù)防”、“治療”等是同義詞，是指降低癥狀或病癥的發(fā)生，或者緩解或減輕與此類病癥相關(guān)的至少一個癥狀，或者減慢或逆轉(zhuǎn)此類病癥的進展。在本發(fā)明的含義里，該術(shù)語還表示阻止、延遲疾病的發(fā)作(即，疾病的臨床表現(xiàn)之前的時期)和/或降低正在使疾病發(fā)展或惡化的風(fēng)險。舉例來說，連同癌癥一起使用時，術(shù)語“預(yù)防”、“治療”或“降低……的發(fā)生”可以指某種療法已經(jīng)證明在前瞻性經(jīng)設(shè)計的臨床試驗中能降低臨床終點、癥狀或病癥(如腹瀉或胃腸道黏膜炎)的發(fā)生或出現(xiàn)。

如本文所用的術(shù)語“治療有效的”用于劑量或數(shù)量時是指當(dāng)向有其需要的對象給藥時，足以導(dǎo)致產(chǎn)生所需要的活性的化合物或藥物組合物的量。在本發(fā)明的上下文中，當(dāng)術(shù)語“治療有效的”與elsiglutide一起使用時，它是指elsiglutide或含有elsiglutide的藥物組合物的量，該量對于預(yù)防癌癥化療的副作用或者降低癌癥化療的副作用(如對胃腸黏膜的損害或腹瀉)的發(fā)生、出現(xiàn)或嚴(yán)重程度是有效的。請注意當(dāng)給予活性成分的組合(例如，elsiglutide和另一種對于減輕或預(yù)防癌癥化療的副作用有效的化合物)時，該組合的有效量可以或者不可以包括每一種成分的量，這些成分當(dāng)各自單獨給予時將會是有效的。

短語“藥學(xué)上可接受的”，當(dāng)與本發(fā)明的組合物一起使用時，是指這樣的組合物的分子實體和其它成分，當(dāng)給予對象(例如，哺乳動物如人)時是生理上可耐受的并且通常不產(chǎn)生不良反應(yīng)。優(yōu)選地，如本文所用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指由聯(lián)邦政府或州政府的管理機構(gòu)批準(zhǔn)的或者在美國藥典或其它一般公認的藥典中列出的用于哺乳動物和更特別是用于人類。

如本文所用的，術(shù)語“對象”是指任何哺乳動物。在一個優(yōu)選的實施方式中，所述對象是人。

如本說明書和所附權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式“一個或一種”(“a”,“an”)和“該”(“the”)包括多個參考，除非上下文明確規(guī)定。

在本說明書的描述和權(quán)利要求中，單詞“包含(comprise)”和該單詞的變體(如comprising和comprises)意指“包括但不限于”并且不打算排除例如其它添加劑、組分、整數(shù)或步驟。

當(dāng)一系列值可以用于描述特別方案時，應(yīng)當(dāng)理解該范圍可以由本說明書中描述的變量的下端中的任何一個與本說明書中描述的變量的上端中的任何一個選擇性組合來限定，即數(shù)學(xué)上可能的。

在本申請中，不論何時參考目前接受的并且在科學(xué)界應(yīng)用的試驗或方法而給出標(biāo)準(zhǔn)時，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)理解為相對于在2014年7月1日出版的文獻中報告的試驗或方法作出評價。

討論

在第一個實施方式中，本發(fā)明提供用于預(yù)防或降低有其需要的對象由抗癌化療周期所致的2級或更高級別腹瀉(根據(jù)國家癌癥研究所通用腹瀉毒性標(biāo)準(zhǔn)(ctcaev.4.03)所確定)的發(fā)生的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述對象給予治療有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案優(yōu)選地包括每天給予elsiglutide，優(yōu)選地達連續(xù)四天，在化療周期開始的時候。

更一般而言，本發(fā)明提供用于預(yù)防或降低有其需要的對象與抗癌化療周期相關(guān)的胃腸道(gi)損害和/或功能異常的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述對象給予治療有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案優(yōu)選地包括每天給予elsiglutide達連續(xù)數(shù)天，優(yōu)選地在化療周期開始的時候起并且在化療周期結(jié)束之前結(jié)束。

本發(fā)明還可以用于預(yù)防和降低由抗體化療誘發(fā)的胃腸道黏膜炎，并且在這個實施方式中，本發(fā)明提供用于預(yù)防接受抗體療法單用或與一種或多種化療劑聯(lián)用的癌癥患者的胃腸道黏膜炎(包括2級或更高級別cid)的方法，所述方法包括在elsiglutide方案中向所述對象給予治療有效量的elsiglutide，其中所述elsiglutide方案優(yōu)選地包括每天給予elsiglutide，優(yōu)選地達連續(xù)四天，在抗體周期開始的時候。

又一個實施方式涉及使用elsiglutide預(yù)防gi損害，在化療期間借助某些瓜氨酸水平的手段來檢測。在這個實施方式中，本發(fā)明提供用于通過維持瓜氨酸水平預(yù)防接受化療的對象的gi損害的方法，包括向所述對象給予治療有效量的elsiglutide。所謂“維持”，它是指elsiglutide優(yōu)選地防止瓜氨酸下降20％或20％以上、40％或40％以上、60％或60％以上或甚至80％或80％以上的瓜氨酸水平，在沒有這樣的elsiglutide的情況下瓜氨酸將會下降的水平。

elsiglutide和一種或多種化療劑優(yōu)選地同時給予兩天或更多天，其中elsiglutide給藥與在化療周期開始的同一天開始，雖然在化療劑給藥開始之前給予或至少啟動elsiglutide給藥，或者在化療劑給藥結(jié)束之后(即，當(dāng)不再給予化療劑時還在化療周期的療程期間)給予elsiglutide是可行的。當(dāng)化療包括多個周期如2、3、4或更多個周期時，elsiglutide優(yōu)選地在每個周期的期間給予。當(dāng)每天給予時，elsiglutide可以在當(dāng)天給予一次或多個，但是優(yōu)選地每天僅給予一次。

該elsiglutide方案優(yōu)選地包括每天elsiglutide給藥，持續(xù)化療周期的1、2、3、4、5或六天，或者在這些時間周期之間的任何時間(如1-5天)，盡管4天似乎是恰當(dāng)?shù)?。該方案也?yōu)選地在化療周期開始的時候啟動，盡管該方案也可以在化療周期開始之前多達1、2、3、4或5天啟動。該方案也優(yōu)選地連續(xù)進行數(shù)日，盡管也可以設(shè)想非連續(xù)日周期的給藥?；熤芷诳赡馨谠撝芷谄陂g化療給予1天或1天以上、3天或3天以上、5天或5天以上、7天或7天以上、9天或9天以上或甚至10天或10天以上連續(xù)日，或者在這些時間周期之間的任何時間(如1天至多達5天)。

化療周期可能持續(xù)一周、兩周、三周、四周或甚至更長時間，或者在這些時間周期之間的任何時間。在本文中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)elsiglutide給藥的有限的時期對于預(yù)防或降低胃腸道黏膜炎或cid的發(fā)生或嚴(yán)重程度是有效的，在整個14天化療周期內(nèi)，包括在第5天直到第9天，當(dāng)黏膜炎或cid的發(fā)生顯示是最明顯時。

在一個特別優(yōu)選的實施方式中，所述方法用于預(yù)防和降低cid(2級或更高級別)的更嚴(yán)重病例的發(fā)生或嚴(yán)重程度，根據(jù)國家癌癥研究所通用腹瀉毒性標(biāo)準(zhǔn)(ctcaev.4.03)所確定。

根據(jù)本發(fā)明，elsiglutide可以用于降低各種不同的化療劑、這類化療劑的前藥和化療方案的毒性。盡管有些化療劑和方案對于產(chǎn)生cid并且損害胃腸黏膜更為出名，但是本發(fā)明也可以在實踐上用于降低cid的亞臨床出現(xiàn)或者來自實際上任何化療劑所致的對胃腸黏膜的損害。此類藥劑的非限制性實例包括抗代謝藥類如嘧啶類似物(例如，5-氟尿嘧啶[5-fu]、氟尿苷、卡培他濱、吉西他濱和阿糖胞苷)和嘌呤類似物、葉酸拮抗劑及相關(guān)抑制劑(例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱))；抗增殖/抗有絲分裂劑，包括天然產(chǎn)物如長春花屬生物堿(例如，長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、微管破壞劑如紫杉烷類(例如，紫杉醇、多西他賽)、長春新堿(vincristin)、長春堿(vinblastin)、諾考達唑、埃坡霉素和諾維本、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷、替尼泊苷)、dna損傷劑(例如，放射菌素、安吖啶、蒽環(huán)類、博來霉素、白消安、喜樹堿、卡鉑、苯丁酸氮芥、順鉑、奈達鉑、環(huán)磷酰胺、注射用環(huán)磷酰胺(cytoxan)、放線菌素d、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星(purarubicin)、六羥甲基蜜胺(hexamethyhnelamine)、奧沙利鉑、異環(huán)磷酸胺、美法侖、merchlorehtamine、絲裂霉素、米托蒽醌、亞硝基脲、尼莫司汀、雷莫司汀、雌莫司汀、普卡霉素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇(taxol)、泰索帝(taxotere)、替尼泊苷、三亞乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(vp16))；抗生素(例如，放線菌素d(dactinomycin,actinomycind)、柔紅霉素、多柔比星(阿霉素)、伊達比星、蒽環(huán)類、米托蒽醌、博來霉素類、普卡霉素(光神霉素(mithramycin))、滿霉素(pleomycin)、培洛霉素(peplomycin)、絲裂霉素類(例如，絲裂霉素c)、放射菌素類(例如，放射菌素d)、凈司他丁斯酯(zinostatinstimalamer))；酶類(例如，l-天冬酰胺酶)；新制癌菌素(neocarzinostatin)；抗血小板劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥類(例如，氮芥(mechlorethamine)、環(huán)磷酰胺及類似物、達卡巴嗪(imidazolcarboxamide)、美法侖、苯丁酸氮芥、氮芥-n-氧化物鹽酸鹽、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide))、乙烯亞胺類和甲基蜜胺類(例如，六甲基蜜胺、塞替派、卡波醌、triethylenethiophospharamide)、烷基磺酸鹽類(例如，白消安、isoprosulfantosylate)、亞硝基脲類(例如，卡莫司汀(carmustine)(bcnu)及類似物、鏈佐星(streptozocin))、trazenes-dacarbazinine(dtic)；環(huán)氧化物類化合物(例如，二溴甘露醇(mitobronitol))；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝藥如葉酸類似物(例如，甲氨蝶呤(methotrexate))；鉑類配合物(platinumcoordinationcomplexes)(例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑)、丙卡巴肼、羥基脲(hydroxyurea)、米托坦(mitotane)、氨魯米特(aminoglutethimide)；激素、激素類似物(例如，雌激素(estrogen)、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特(nilutamide))和芳香酶抑制劑(例如，來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole))；抗凝劑(例如，肝素、合成肝素鹽和凝血酶的其它抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(fibrinolyticagents)(例如，組織纖溶酶原激活物(tissueplasminogenactivator)、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫(dipyridamole)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿昔單抗(abciximab)；抗遷移劑；抗分泌劑(例如，breveldin)；免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)(fk-506)、西羅莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、硫唑嘌(azathioprine)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolatemofetil))；抗血管生成化合物(例如，tnp-470、染料木素(genistein)、貝伐珠單抗)和生長因子抑制劑(例如，成纖維細胞生長因子(fgf)抑制劑)；血管緊張素受體阻滯劑；一氧化氮供體；反義寡核苷酸；抗體(例如，曲妥珠單抗(trastuzumab))；細胞周期抑制劑和分化誘導(dǎo)劑(例如，維生素a酸)；mtor抑制劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如，多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜樹堿、柔紅霉素、放線菌素d、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊達比星、米托蒽醌、托泊替康、伊立替康)；生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑(埃羅替尼、索拉非尼、拉帕替尼)；線粒體功能障礙誘導(dǎo)劑；染色質(zhì)破壞劑；索布佐生；維生素a酸；噴司他??；氟他胺；卟吩姆鈉(porphimernatrium)；法倔唑；丙卡巴肼；醋葡醛內(nèi)酯和米托蒽醌。

與抗癌化療相關(guān)的胃腸道(gi)損害和/或功能異常的非限制性實例包括，例如，化療誘發(fā)的腹瀉(cid)、惡心、嘔吐、厭食癥、體重減輕、胃部的沉重感覺、便秘、口腔炎和食管炎。

本發(fā)明的方法可以用于罹患各種癌癥的對象，因其治療可能誘發(fā)cid或胃腸道損害。相關(guān)癌癥的非限制性實例包括例如乳癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、移行細胞癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌(nsclc))、腎癌、甲狀腺癌和引起甲狀旁腺功能亢進的其它癌癥、腺癌、白血病(例如，慢性髓樣白血病、急性髓樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病)、淋巴瘤(例如，b細胞淋巴瘤、t細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤)、頭頸部癌、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌、腸癌、結(jié)直腸癌、直腸癌、胰腺癌、肝癌、膽管的癌癥、膀胱的癌癥、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、子宮頸癌、膀胱癌、成神經(jīng)細胞瘤、肉瘤、骨肉瘤、惡性黑色素瘤、鱗狀細胞癌、骨癌，包括原發(fā)性骨癌(例如，骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤(ewing’ssarcoma)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、造釉細胞瘤、巨細胞腫瘤和脊索瘤)和繼發(fā)性(轉(zhuǎn)移性)骨癌、軟組織肉瘤、基底細胞癌、血管肉瘤(angiosarcoma)、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、成骨肉瘤、血管肉瘤(angiosarcoma)、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、睪丸癌、子宮癌、胃腸癌、間皮瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(waldenstroom’smacroglobulinemia)、乳頭腺癌、囊腺癌、支氣管肺癌、絨毛膜瘤、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯腫瘤(wilms’tumor)、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、顱咽管瘤、腦室膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經(jīng)瘤、寡樹突膠質(zhì)細胞瘤、腦膜瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、髓樣癌、胸腺瘤、肉瘤等。

elsiglutide和elsiglutide組合物的給藥方法

可用于本發(fā)明的方法的具體elsiglutide劑量將取決于待治療化療副作用的類型、這些副作用的嚴(yán)重程度和時程、之前的療法、患者的臨床史和對化療和elsiglutide的反應(yīng)，以及主治醫(yī)師的決定。在一個具體的實施方式中，這樣的劑量范圍為5-80mg/天或10-40mg/天。

根據(jù)本發(fā)明的方法給予elsiglutide可以通過任何合適的途徑來進行。有用的給藥途徑的具體非限制性實例包括皮下、靜脈內(nèi)(iv)、腹膜內(nèi)(ip)和肌內(nèi)。

在某些實施方式中，elsiglutide與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑一起配制在藥物組合物中。在某些實施方式中，elsiglutide與對減輕或預(yù)防癌癥化療的副作用有效的其它化合物一起組合在藥物組合物中。用于本發(fā)明的方法的制劑可以方便地以單位劑型呈現(xiàn)并且可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備?？梢耘c載體材料組合以生產(chǎn)單一劑型的活性成分的量將隨著待治療的宿主和特定的給藥模式而變化?？梢耘c載體材料組合以生產(chǎn)單一劑型的活性成分的量將一般是產(chǎn)生治療效果的化合物的量。

總的來說，所述制劑可以用液體載體或細碎的固體載體或它們兩者來制備，且然后，必要時，將產(chǎn)品成型。適合于胃腸外給藥的藥物組合物可包含elsiglutide以及一種或多種藥學(xué)上可接受的無菌等滲水性或非水性溶液劑、分散體、混懸劑或乳液劑或無菌粉針劑，無菌粉針劑可以在臨用前復(fù)原成無菌注射用溶液劑或分散體。

實施例

本發(fā)明通過以下實施例予以描述和證明。然而，在本說明書中任何地方的這些和其它實施例的使用僅僅是說明性的，決不是限制本發(fā)明或任何示例性術(shù)語的范圍和含義。同樣地，本發(fā)明并不限于此處描述的任何特別優(yōu)選的實施方式。實際上，本發(fā)明的許多修改和變動對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說在閱讀本說明書后將是顯而易見的，并且這樣的變動在不偏離本發(fā)明的精神或范圍的情況下作出。因此，本發(fā)明僅僅受到所附權(quán)利要求書的術(shù)語連同賦予那些權(quán)利要求權(quán)利的等同實施方式的全范圍的限制。

付出了許多努力以確保給出數(shù)字(例如，數(shù)量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但是應(yīng)該考慮一些誤差和偏差。除非另有說明，否則份是重量份，溫度是以℃表示或者是在環(huán)境溫度下，壓力是在大氣壓下或接近大氣壓。

實施例1:elsiglutide的最初臨床表征

1.1.臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)

迄今為止，所得出的人體暴露于elsiglutide的數(shù)據(jù)來源自三個臨床試驗，一個在健康對象中進行(研究06-013)，另外兩個在癌癥患者中進行(tide-09-04,tide-11-10)。前兩項研究的主要目的是評價作為皮下(s.c.)(兩項研究)和靜脈內(nèi)(i.v.)(僅研究06-013)推注給予的遞升elsiglutide劑量的安全性、耐受性和最大耐受劑量(mtd)。在研究06-013中，elsiglutide作為單次i.v.或s.c.推注給予，而在研究tide-09-04中，各劑量作為s.c.推注在連續(xù)4天里給予。研究tide-11-10是概念研究的ii期證據(jù)，主要評價elsiglutide作為24mg每天s.c.推注達連續(xù)4天給予時在預(yù)防接受基于5-fu的化療(folfox4或folfiri方案)的患有結(jié)直腸癌的患者的cid的療效。所有三項研究的次要目的都包括評價elsiglutide及其在人體中的主要代謝物的藥代動力學(xué)。

藥代動力學(xué)

elsiglutide在單次靜脈內(nèi)給藥后其半衰期較短(0.4h)，并且從血液循環(huán)中迅速地消除。數(shù)據(jù)(盡管僅限于1名對象)表明絕對生物利用度為0.29％。elsiglutide的兩種人體代謝物zp2242和zp2712具有較長的半衰期(6-9h)，總血漿水平明顯高于elsiglutide。zp2242是主要代謝物并且揭示其auc比zp2712的auc高至少10倍?？偟膩碚f，在第1天，暴露于代謝物zp2242比暴露于母體zp1846(elsiglutide)高>25倍。在第1天，暴露于代謝物zp2712比暴露于母體zp1846(elsiglutide)高>4倍。

在研究tide-09-04中，elsiglutide和代謝物zp2242和zp2712的藥代動力學(xué)似乎是不依賴劑量的，即cmax和auc增加與劑量增加成比例，盡管在第4天，在劑量超過60mg/天時，elsiglutide的cmax增加少于預(yù)期。t1/2z、cl/f和vz/f是不依賴劑量的。

研究tide-11-10顯示elsiglutide及其代謝物zp2242和zp2712的藥代動力學(xué)在患者間和在多天里變化相當(dāng)大。

總之，在1期和2a期研究的框架內(nèi)得出的pk數(shù)據(jù)表示母體化合物及其代謝物均快速消除，這允許預(yù)測在穩(wěn)定狀態(tài)有一個非常溫和(如果有的話)累積。

安全性

人體中的安全性數(shù)據(jù)得自兩個i期劑量-遞增研究和一個ii期研究，這些研究包括202名人對象(36名健康對象和166名接受基于5-fu的化療的結(jié)腸癌患者和結(jié)直腸癌患者)，其中有117名接受了活性治療(activetreatment)。

在第一個劑量-遞增研究(06-013)中，在健康志愿者中，最大耐受劑量(mtd；在該研究中定義為剛好在進一步劑量遞增由于研究‘停止規(guī)則(stoppingrules)’而停止的劑量水平之前的劑量水平)為9.6mgi.v.和3mgs.c.，作為在19.2mgi.v.組(中度位置頭暈)中和在6mgs.c.組(中度收縮期低血壓)中觀察到滿足研究停止規(guī)則的ae。在該研究中所包括的27名對象中有十三名經(jīng)歷了至少1個治療-緊急不良事件(teae)(由調(diào)查人員判定)，作為對研究藥物具有可能的、大概的或決定性的關(guān)系。最常見的報告的teaes是體位性頭暈、惡心和注射部位紅斑。

在第二個劑量-遞增研究(tide-09-04)中，在癌癥患者中，獨立數(shù)據(jù)安全性監(jiān)測板監(jiān)督劑量遞增過程。達到了給予劑量為93mg/天，連續(xù)4天，沒有發(fā)生劑量限制性毒性，證明elsiglutide的耐受性比研究06-013預(yù)見到的好。

在研究tide-09-04和tide-11-10中，對于接受化療的癌癥患者，teaes的總體模式正如所預(yù)料的那樣。在兩個研究中，elsiglutide和安慰劑的安全性概況(profiles)一般是相似的。與安慰劑組中的患者相比，elsiglutide組中的更多患者報告teaes，大部分是由于elsiglutide組中的注射部位反應(yīng)所致。沒有觀察到嚴(yán)重或重度注射部位反應(yīng)。

在研究tide-09-04中，28名受治療的患者(21名接受活性治療和7名接受安慰劑)中有9名(32.1％；7名患者在elsiglutide組中和2名患者在安慰劑組中)經(jīng)歷了至少一個teae，由調(diào)查人員判定至少可能與治療有關(guān)。在研究tide-11-10中，138名受治療的患者(69名接受elsiglutide和69名接受安慰劑)中有8名(11.6％)(全部都在elsiglutide組中)具有至少一個teae，由調(diào)查人員判定至少可能與研究藥物有關(guān)。在兩個研究中最頻繁的相關(guān)性teaes總體是注射部位事件(特別是注射部位紅斑和注射部位疼痛)，然后是便秘。

在所有三個研究臨床實驗室中，生命體征、ecg和身體檢查數(shù)據(jù)沒有揭示出任何臨床顯著性異常發(fā)現(xiàn)。沒有報告與研究藥物相關(guān)的死亡或sae。

因此，根據(jù)迄今所收集到的人體安全性數(shù)據(jù)，沒有提出安全性擔(dān)心。

概念研究的tide-11-10ii期證據(jù)以評價按24mg每天皮下大劑量注射(bolusinjection)連續(xù)4天來給予的elsiglutide在預(yù)防接受基于5-fu的化療(folfox4或folfiri方案)的結(jié)直腸癌患者的cid中的療效

臨床試驗中所使用的制劑是凍干的無菌粉針劑，在用注射用無菌水復(fù)原后用于皮下(s.c.)給藥。在研究tide-11-10中所獲得的療效結(jié)果表明對≥2級腹瀉的發(fā)生具有預(yù)防效果(參見圖1和圖2)。這項研究也包括對瓜氨酸(一種主要由腸細胞產(chǎn)生的氨基酸)水平的評價，瓜氨酸水平的降低指示化療后的腸道黏膜損害。目的：概念研究的tide-11-10證據(jù)的主要目的是獲得關(guān)于elsiglutide在預(yù)防接受基于5-fu的化療(folfox4或folfiri方案)的結(jié)直腸癌患者的cid與安慰劑相比的療效的數(shù)據(jù)。另外，對elsiglutide的給予的重復(fù)劑量的安全性和耐受性進行了評價，并且在每一個治療臂中，在患者的亞群中，研究了elsiglutide及其代謝物zp2242和zp2712的藥代動力學(xué)(pk)。

方法學(xué)：這是概念研究的一個ii期、多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照、兩階段證據(jù)，在接受基于5-fu的化療(folfox4或folfiri)的結(jié)直腸癌患者中和elsiglutide皮下(s.c.)給藥連續(xù)4天的中期無效(interimfutility)分析。

138名患者接受了24mgelsiglutide的日劑量(或者組合物中的安慰劑與活性研究藥物實際上完全相同，經(jīng)由單次皮下注射連續(xù)4天，從化療給藥的第一天開始?；颊咧辽傩枰≡河^察直到第3天。進一步訪問排日程表為第4、5和15天，以及在第28-32天隨訪。在整個研究中對安全性和耐受性進行了監(jiān)測。

診斷和主要的納入標(biāo)準(zhǔn)：確診結(jié)直腸癌的女性和男性患者，年齡為至少18周歲，美國東部腫瘤協(xié)作組(theeasterncooperativeoncologygroup,ecog)體力狀態(tài)≤2、未經(jīng)過化療的和按日程表接受folfox4或folfiri化療方案的。

*正如在oken等人,toxicityandresponsecriteriaoftheeasterncooperativeoncologygroup(美國東部腫瘤協(xié)作組的毒性和反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)),amjclinoncol5:649-655,1982中發(fā)表的。

療效：感興趣的主要終點是：

·從第1天到第14天不經(jīng)歷腹瀉的患者人數(shù)。

次要終點是：

·從第1天到第14天在每一天經(jīng)歷分級≥2腹瀉的患者的比例，分級根據(jù)國家癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(nationalcancerinstitutecommonterminologycriteriaforadverseevents,nci-ctcaev.4.03)來確定；

·從第1天到第14天在每一天根據(jù)nci-ctcae確定的最壞分級腹瀉；

·至腹瀉發(fā)生的時間，定義為其中對分級≥1腹瀉作出評估(從第1天到第14天)的第一天；

·存在分級≥1腹瀉情況的天數(shù)(從第1天到第14天)；

·存在分級≥2腹瀉情況的天數(shù)(從第1天到第14天)；

·存在至少一次排便伴有緊迫感情況的天數(shù)(從第1天到第14天)；

·存在至少一次大便失禁發(fā)作情況的天數(shù)(從第1天到第14天)；

·由于cid而需要靜脈補液的患者的比例(從第1天到第14天)；

·截至第2天、第14天和截至第28天，由于cid而需要改變主要療法(化療劑量減少、延遲或改變方案)的患者的比例；

·使用救援藥物(即，用于治療腹瀉的藥物)的患者的比例(從第1天到第14天)。

另外，將第1天至第14天具有下列情況的患者的比例匯總：擔(dān)心日常生活自理活性受限、每天大便次數(shù)、每天排便伴有緊迫感次數(shù)和每天大便失禁發(fā)作次數(shù)。在基線、第5天和第15天，將瓜氨酸(一種用于腸完整性的生物標(biāo)志物，其減少說明化療后有腸道黏膜損害)的平均血濃度由治療組匯總，包括與基線相比的變化。

總結(jié)–結(jié)論：

對于整體試驗，即第1階段和第2階段，(每一個治療組中都有69名患者)，如果反應(yīng)者人數(shù)之差(elsiglutide–安慰劑)大于或等于5，得出的結(jié)論是elsiglutide優(yōu)于安慰劑。在elsiglutide組(43名患者)中與在安慰劑組(39名患者)中相比，更多患者為反應(yīng)者，即沒有腹瀉。盡管顯示有向好的趨勢，但是elsiglutide相對于安慰劑的優(yōu)勢不能夠在統(tǒng)計上得到證明。

在從第1天到第14天的周期內(nèi)反應(yīng)者¹人數(shù)意向性治療組(intent-to-treatset)

反應(yīng)者定義為不經(jīng)歷腹瀉的患者

n＝治療組中的患者人數(shù)，n＝具有數(shù)據(jù)可獲得的患者人數(shù)，％＝基于n的百分比。

與elsiglutide組(5名患者)相比，在安慰劑組(15名患者)中觀察到腹瀉分級≥2的更高頻率：在第5、6和7天差異更加明顯。參見圖2。

在兩個治療組中，腹瀉的發(fā)生率在第2天增加并且維持高水平直到第9天。腹瀉最常見在化療的第一次給藥后5至8天發(fā)生。

平均瓜氨酸水平在治療組中相似，維持在基線(安慰劑,32.7μmol/l；elsiglutide,33.5μmol/l)。在兩個治療組中，平均水平在基線和第5天之間減少，在elsiglutide組中比在安慰劑組中減少不太明顯。在第5天和第15天之間，平均瓜氨酸水平在兩個治療組中均增加。在elsiglutide組中，在第15天的平均瓜氨酸水平與基線相比略有增加(第15天：安慰劑，29.7μmol/l；elsiglutide，36.5μmol/l)。

實施例2:后續(xù)的臨床試驗以確定elsiglutide對cid效果的最適劑量和方案

tide-13-22：在接受基于5-fu的化療的結(jié)直腸癌患者中的隨機化、雙盲、平行組、安慰劑對照、劑量探索研究以評估不同劑量的皮下elsiglutide在預(yù)防化療誘發(fā)的腹瀉(cid)中的療效

針對結(jié)直腸癌治療的化療方案的應(yīng)用在所有的國家不斷地發(fā)展。為了有一個均勻的患者人群，本研究計劃在按日程表接受任何folfox(氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑)或folfiri(氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康)化療方案的結(jié)直腸癌患者中進行。這些方案已描述于在30-80％的經(jīng)治療的患者當(dāng)中引起cid(cherny,jpainsymptommanage2008；36:413-23；arnold等人,jsupportoncol2005；3:227-232；tournigand等人,jclinoncol.2004；22:229-237)?？紤]到單克隆抗體經(jīng)常與標(biāo)準(zhǔn)化療方案一起使用，本研究也包括按日程表接受folfox或folfiri以及單克隆抗體如貝伐珠單抗、西妥昔單抗、帕尼珠單抗或其它單抗的另外的患者人群，以便在該患者人群收集初步結(jié)果。本研究的目的在于進一步探討elsiglutide的療效并且鑒定最合適的皮下劑量。本研究的劑量為10mg/天、20mg/天和40mg/天，各自經(jīng)皮下給予，連續(xù)4天。

大鼠中的藥理學(xué)臨床前研究已顯示劑量為400nmol/kg的elsiglutide在大鼠中預(yù)防5-氟尿嘧啶(5-fu)誘發(fā)的小腸萎縮和腹瀉、減弱體重減輕和降低死亡率。elsiglutide也降低伊立替康誘發(fā)的腹瀉(包括遲發(fā)型腹瀉)的嚴(yán)重程度、降低體重減輕和致死率并且增強動物恢復(fù)。此外，elsiglutide具有腸道營養(yǎng)效應(yīng)(intestinotrophiceffect)，并且組織病理學(xué)觀察結(jié)果顯示劇烈地減少伊立替康誘發(fā)的嚴(yán)重腸損害。400nmol/kg的劑量相當(dāng)于1.7mg/kg，鑒于hed(人當(dāng)量劑量(humanequivalentdose))導(dǎo)致約20mg(參見指南“estimatingthemaximumsafestartingdoseininitialclinicaltrialsfortherapeuticsinadulthealthyvolunteers(估計最初臨床試驗中成年健康志愿者的用于治療的最大安全起始劑量)”,fda2005年7月)。另外，不同動物物種中的pk/藥效學(xué)(pd)數(shù)據(jù)指示20mg/天的劑量可以被考慮為最低有效劑量。

以上描述的i期和ii期研究(tide-09-04和tide-11-10)已顯示該產(chǎn)品的耐受性好于基于研究06-013原始預(yù)期的。在研究tide-09-04中，93mg/天的劑量在連續(xù)4天里達到了無劑量限制性毒性。在藥理學(xué)和臨床數(shù)據(jù)(tide-09-04和tide-11-10)的基礎(chǔ)上，在本研究中認為考慮從化療當(dāng)天開始進行4天給藥是適當(dāng)?shù)摹Ｔ谘芯縯ide-11-10中，在連續(xù)4天皮下給予的24mg/天劑量已顯示一些療效證據(jù)。

本研究的目的在于進一步探討elsiglutide的療效并且鑒定最合適的皮下劑量。本研究的劑量為10mg/天、20mg/天和40mg/天，各自經(jīng)皮下給予，連續(xù)4天。

安慰劑治療包括在本研究中作為對照組，其中可以對cid的發(fā)生率作出評估。此外，除了腹瀉出現(xiàn)的臨床評價之外，還對瓜氨酸的血漿水平作出評價以便建立其作為黏膜修復(fù)的生物標(biāo)志物的潛在作用。降低的瓜氨酸水平提示腸衰竭(crenn等人,clinnutr.2008；27(3):328–339)并且也觀察到與化療后腸道黏膜損害有關(guān)(herbers等人,annoncol.2010；21(8):1706-1711)。

研究目的

本研究的主要目的是比較3個皮下劑量的elsiglutide對安慰劑和對每種其它藥物在預(yù)防用基于5-fu的化療(folfox或folfiri)但不加單克隆抗體治療的結(jié)直腸癌患者cid中的療效。

作為一個次要目的，對3個皮下劑量的elsiglutide對安慰劑和對每種其它藥物在預(yù)防用基于5-fu的化療(folfox或folfiri)聯(lián)合給予單克隆抗體治療的結(jié)直腸癌患者的cid中的療效進行了探索。

調(diào)查計劃

這是在接受基于5-fu的化療(folfox或folfiri)的結(jié)直腸癌患者中的一個隨機化、分層、雙盲、雙模擬(double-dummy)、平行組、安慰劑對照、劑量探索、多中心、多國家、ii期研究以評估不同劑量的皮下elsiglutide在預(yù)防cid中的療效。未曾經(jīng)歷化療或經(jīng)歷化療的患者，從化療給藥的當(dāng)天開始，elsiglutide10mg、20mg或40mg或安慰劑單次每日皮下(s.c.)劑量連續(xù)4天。各患者在研究中是連續(xù)3個化療周期(各14天)。各患者的治療周期在前兩個化療周期的每一個中是連續(xù)4天。

該研究包括480名接受基于5-fu的化療(folfox或folfiri)的患者(“靶標(biāo)人群”)和另外的一組多達120名接受基于5fu的化療聯(lián)合單克隆抗體的患者(“另外的人群”)。

表1：研究人群和治療組別

在各人群里面，在化療開始之前，患者被隨機分配到在第1天接受4個治療(3個劑量的elsiglutide或安慰劑)中的一個。隨機化通過化療方案(folfox或folfiri)和通過國家進行分層。

納入標(biāo)準(zhǔn)

1.書面知情同意書；

2.男性或女性患者>18周歲；

3.組織學(xué)上或細胞學(xué)上確診為結(jié)直腸癌；

4.患者按日程表接受folfox或folfiri(奧沙利鉑/伊立替康、亞葉酸、5-fu)的同一方案的至少連續(xù)3個周期；

5.僅針對另外的人群：患者按日程表接受單克隆抗體聯(lián)合folfox或folfiri化療方案；

6.體力狀態(tài)≤2，根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組(theeasterncooperativeoncologygroup,ecog)標(biāo)度；

7.非懷孕的女性患者或采取可靠避孕措施并且在治療給藥之前妊娠試驗陰性的潛在懷孕女性患者；

8.有能力閱讀、理解、跟蹤研究程序并且能夠完成患者日志。

療效評估

在主要或次要療效終點的一個或多個的基礎(chǔ)上，患者優(yōu)選地表現(xiàn)出療效，如下所述。療效評估基于由患者記錄的數(shù)據(jù)和在調(diào)查人員的臨床評估上記錄的數(shù)據(jù)?；颊弑灰竺刻鞂⑴c他/她的排便相關(guān)的信息(包括大便的時間、次數(shù)和軟硬度(按照在lewis和heaton,scandjgastroenterol.1997；32(9):920-924中描述的布里斯托爾糞便量表(thebristolstoolformscale)、緊迫感和大便失禁)、日常生活活動(adl)中的限制、由于腹瀉和腹部不適而使用救援藥物記錄在電子日志(e-diary)中。此外，患者被請求每天報告腹瀉的發(fā)生。患者電子日志必須從周期1、2和3的第1天到第14天每天錄入。

在每次化療后在14天的周期內(nèi)腹瀉事件的發(fā)生由調(diào)查人員根據(jù)患者的電子日志中收集的信息作出評估；各腹瀉事件的嚴(yán)重程度由調(diào)查人員根據(jù)nci-ctcaev.4.03標(biāo)度進行分級。鑒定出確認為任何個別事件的最大分級。考慮了最大分級≥2腹瀉是主要終點。

另外，調(diào)查人員將一個獨特分級指給整個14天周期(“總體分級”,基于nci-ctcaev.4.03標(biāo)度)。

瓜氨酸血漿水平在所有患者中進行測量以評價其潛在黏膜保護作用。為了這個目的，在篩選時、周期1的第2天(在研究藥物給藥之前)、前2個化療周期的第5天和第15天即當(dāng)研究藥物給予時和在隨訪時，取血樣。

安全性基于不良事件(aes)、身體檢查、生命體征、臨床實驗室試驗結(jié)果、免疫原性數(shù)據(jù)和12-導(dǎo)聯(lián)心電圖(ecgs)作出評估。

elsiglutide及其活性代謝物zp2242和zp2712的pk在隨機分配到各研究治療并且同意參加pk抽樣的所有患者中作出評估。對個體的稠密血漿濃度-時間數(shù)據(jù)進行評價并且對標(biāo)準(zhǔn)pk參數(shù)進行估計。劑量-比例性在10mg和40mg之間的被測劑量范圍內(nèi)也進行了研究?？赡艿娜丝诮y(tǒng)計學(xué)和治療協(xié)變量對pk參數(shù)的影響及它們的變化幅度通過兩階段群體pk方法和非線性混合效應(yīng)建模進行了研究。對在暴露于elsiglutide及其代謝物和療效測量值之間的可能關(guān)系進行了探索。

患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量通過使用eq-5d-3l調(diào)查問卷來測量。

(a)主要療效終點

在靶標(biāo)人群中在第一個化療周期(周期1的第1天至第14天)期間經(jīng)歷最大分級≥2腹瀉的患者的比例。

(b)次要療效終點

在另外的人群中在第一個化療周期期間經(jīng)歷最大分級≥2腹瀉的患者的比例。

對于靶標(biāo)人群考慮了以下終點。對于另外的人群也考慮它們與可利用的患者人數(shù)相關(guān)聯(lián)。

·在第二個和第三個化療周期期間經(jīng)歷最大分級≥2腹瀉的患者的比例；

·在前兩個化療周期內(nèi)(即在前兩個周期的至少一個中)經(jīng)歷最大分級≥2腹瀉的患者的比例；

·每個周期(周期1、2和3)經(jīng)歷最大1級、2級、3級、4級、5級和任何分級(即≥1)腹瀉的患者的比例；

·每個周期(周期1、周期2和周期3)經(jīng)歷總體分級≥2腹瀉的患者的比例；

·在前兩個化療周期內(nèi)(即在前兩個周期的至少一個中)經(jīng)歷總體分級≥2腹瀉的患者的比例；

·每個周期(周期1、2和3)經(jīng)歷總體1級、2級、3級、4級、5級和任何分級(即≥1)的患者的比例；

·每個周期(周期1、2和3)至第一個任何分級(即≥1)腹瀉事件發(fā)作的時間和至第一個≥2級腹瀉事件發(fā)作的時間(由調(diào)查人員評估)；

·每個周期(周期1、2和3)至患上腹瀉(由患者在電子日志中報告)的第一天的時間；

·每個周期(周期1、2和3)任何分級(即，≥1)腹瀉事件的累積持續(xù)時間(天)和≥2級腹瀉事件的累積持續(xù)時間(由調(diào)查人員評估)；

·每個分級(1級、2級、3級、4級、5級)和每個周期(周期1、2和3)腹瀉事件(由調(diào)查人員評估)的累積持續(xù)時間(天)；

·每個分級(由調(diào)查人員評估)每個周期(周期1、2和3)腹瀉事件次數(shù)；

·每個周期(周期1、2和3)存在腹瀉情況(由患者在電子日志中報告)的天數(shù)；

·每個周期(周期1、2和3)存在至少一次排便加上硬度6或7(根據(jù)布里斯托爾糞便量表)的大便伴有緊迫感或伴有大便失禁的的天數(shù)；

·每個周期(周期1、2和3)存在腹部不適情況的天數(shù)；

·每個周期(周期1、2和3)因腹瀉所致的生活自理活動受限制的天數(shù)；

·每個周期(周期1、2和3)以下患者的比例：由于cid而需要靜脈補液，由于cid而需要改變主要療法(化療劑量減少、延遲或改變方案)，使用救援藥物(即，用于治療腹瀉的藥物)；

·從周期1轉(zhuǎn)入周期2和從周期2轉(zhuǎn)入周期3具有最大分級≥2腹瀉的患者的比例；

·從周期1轉(zhuǎn)入周期2和從周期2轉(zhuǎn)入周期3具有最大分級≥1腹瀉的患者的比例；

·從周期1轉(zhuǎn)入周期2和從周期2轉(zhuǎn)入周期3具有總體分級≥2腹瀉的患者的比例；

·從周期1轉(zhuǎn)入周期2和從周期2轉(zhuǎn)入周期3具有總體分級≥1腹瀉的患者的比例；

·在周期1、2和3中瓜氨酸血漿濃度的時間趨勢。

(c)腹瀉嚴(yán)重程度的評價

腹瀉的嚴(yán)重程度由調(diào)查人員根據(jù)nci-ctcae版本4.03(2010年6月)進行分類，如下表2所描述。

表2：國家癌癥研究所通用腹瀉毒性標(biāo)準(zhǔn)(ctcaev.4.03)

半結(jié)腸指示‘或’在分級的描述之內(nèi)

*具有任何類型的造瘺術(shù)的患者都排除在本研究之外

#生活自理adl是指洗澡、穿衣和脫衣、自己吃飯、使用廁所、服用藥物和不是臥床不起。

(d)生命質(zhì)量評估

采用由歐洲生存質(zhì)量學(xué)會(theeuroqolgroup)開發(fā)的eq-5d-3l調(diào)查問卷測量了患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量?；颊咴诤Y選時、在周期1、2和3的第5天和第15天(隨訪)完成了調(diào)查問卷eq-5d-3l。該調(diào)查問卷是電子日志的一部分。eq-5d3l已設(shè)計為國際、標(biāo)準(zhǔn)化、用五維描述健康狀況的通用儀器。對于每一名患者都生成3個類型的數(shù)據(jù)：

1.指示跨五維的問題程度的概況

2.基于普通人群數(shù)值的加權(quán)健康指數(shù)

3.自評“溫度計”上的評分，指示患者自己對其健康狀況的評估

該評價的主要目的是評估不同劑量的elsiglutide對安慰劑是否與患者的hrql相對于基線的積極影響相關(guān)。

***

本發(fā)明并不局限在本文中描述的具體實施方式的范圍內(nèi)。實際上，除本文中描述的那些以外，本發(fā)明的各種修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說根據(jù)以上描述將變得顯而易見。這樣的修改計劃落入所附權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。

本文引用的所有專利、申請、出版物、試驗方法、文獻和其他材料全都通過引用以其整體結(jié)合到本文中，好像本說明書中物理存在的一樣。