本申請(qǐng)要求2014年10月30日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/122,818和2015年1月5日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/124,868的優(yōu)先權(quán)，其每一篇的內(nèi)容通過提述并入此處。

本發(fā)明的實(shí)施方案涉及治療高血壓、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、肥胖癥、心力衰竭、終末期腎病、消化性疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)的化學(xué)輸注裝置、制劑和方法。所述裝置可包括氣囊和輸注導(dǎo)管的組合以及其他遞送裝置。所述制劑可包含一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。所述方法涉及通過化學(xué)輸注將所述制劑遞送至人體中的靶向組織。

高血壓(hypertension)或高血壓(highbloodpressure)是全球重大健康問題。世界上估計(jì)有30-40％的成人群體患有該病況。此外，預(yù)期其流行程度將有所增加，特別是在發(fā)展中國(guó)家。高血壓的診斷和治療仍是次優(yōu)的，且大多患者都難以合理控制血壓。

良性前列腺增生癥是前列腺的非癌性增大，其影響大于50％百分比的年齡超過60歲的男性。在生命的早期，前列腺大約為核桃大小，重約20克。隨著時(shí)間的推移，前列腺增大被認(rèn)為是正常的。隨著年齡的增長(zhǎng)，前列腺逐漸增加至其原來大小的至少兩倍。前列腺生長(zhǎng)對(duì)鄰近的尿道造成壓力，導(dǎo)致后一種器官窄化，且最終導(dǎo)致尿路阻塞，使排尿困難。

慢性阻塞性肺病(copd)與兩種主要的氣流阻塞病癥相關(guān)：慢性支氣管炎和肺氣腫。慢性支氣管炎是由支氣管氣道炎癥引起的。支氣管氣道將氣管與肺連接。肺氣腫是一種由肺泡過度膨脹或肺部氣囊導(dǎo)致的疾病。該病況引起呼吸短促。約有1600萬美國(guó)人患有copd，其中大多數(shù)(80-90％)是終身吸煙者。copd是美國(guó)的主要死亡原因。

哮喘是一種慢性呼吸性疾病，其特征在于氣道過度窄化，且由氣道炎癥、多余粘液的生成和氣道反應(yīng)過度引起。該氣道窄化使呼吸困難，并可以顯著影響患者的生活，限制參與眾多活動(dòng)。在嚴(yán)重的情況下，哮喘發(fā)作可能危及生命。迄今為止，沒有已知的治愈哮喘的方法。

慢性鼻竇炎(cs)是由一個(gè)或多個(gè)鼻旁竇中的膜內(nèi)襯(membranelining)炎癥引起的，且通常與顯著的組織損傷有關(guān)。每年向疾病控制和預(yù)防中心(cdc)報(bào)告的cs約3700萬例。

糖尿病是一種代謝病況，或病況的組合，其中個(gè)體經(jīng)歷高血糖濃度。該病況是由體內(nèi)胰島素產(chǎn)生不足或細(xì)胞不能適當(dāng)響應(yīng)胰島素導(dǎo)致的。糖化血紅蛋白(hba1c)作為血漿葡萄糖濃度的標(biāo)記物發(fā)揮作用，且臨床上用于診斷糖尿病。在人中，正常hba1c水平通常<6.0％，糖尿病前期(prediabetes)的hba1c水平范圍為6.0-6.4％，且糖尿病的hba1c水平超過6.5％。

在美國(guó)和其他發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病是死亡和殘疾的主要原因之一。它與影響機(jī)體幾乎每一部分的長(zhǎng)期并發(fā)癥相關(guān)。例如，它與失明、心臟和血管疾病、中風(fēng)、腎衰竭、截肢和神經(jīng)損傷有關(guān)。

在美國(guó)，糖尿病影響了大約8％的人口，且導(dǎo)致接近2500億美元的開銷。

糖尿病通常分為1型(也稱為胰島素依賴型糖尿病或青少年糖尿病)、2型(也稱為非胰島素依賴型糖尿病，成人發(fā)病型糖尿病或肥胖相關(guān)型糖尿病)或妊娠糖尿病，其中1型患者不能產(chǎn)生足夠的胰島素，2型患者不能對(duì)胰島素適當(dāng)響應(yīng)，妊娠糖尿病是在妊娠女性晚期發(fā)展出的病況。

2型糖尿病是糖尿病最常見的形式，占總體病例的90-95％。其通常與老年、肥胖、家族史、之前的妊娠糖尿病史和不活躍的身體活動(dòng)相關(guān)。其在某些種族中也更加普遍。2型糖尿病也稱為胰島素抗性糖尿病，因?yàn)橐认偻ǔ．a(chǎn)生足夠量的胰島素，但身體不能適當(dāng)響應(yīng)它。與2型糖尿病相關(guān)的癥狀包括疲勞、排尿頻繁、增加的口渴和饑餓、體重喪失、視力模糊和傷口或瘡愈合緩慢。

肥胖是另一重大健康問題，特別是在發(fā)達(dá)國(guó)家。它是一種復(fù)雜、多因素和慢性的病況，其特征在于過量的身體脂肪，這是由能量消耗與熱量攝取之間的不平衡引起的。雖然這種不平衡的原因尚未完全了解，但遺傳和/或獲得性生理事件和環(huán)境因素被認(rèn)為是有貢獻(xiàn)的。與肥胖并且特別是病態(tài)肥胖有關(guān)的不良健康影響近年來已更加確鑿。這種不良反應(yīng)包括但不限于心血管疾病、糖尿病、高血壓、關(guān)節(jié)炎和睡眠呼吸暫停。一般而言，隨患者體重指數(shù)(bmi)升高，罹患與肥胖相關(guān)的不良作用的可能性也升高。

本發(fā)明提供用于治療高血壓、糖尿病、肥胖、心力衰竭、終末期腎病、消化系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)的新的裝置和方法。所述新方法涉及化學(xué)輸注制劑和遞送系統(tǒng)及策略。該方法聚焦在將制劑遞送至人體中的患病組織且可改進(jìn)治療的安全性和效力。

本發(fā)明的實(shí)施方案涉及通過將有效量的制劑遞送至患病組織進(jìn)行的針對(duì)高血壓、糖尿病、肥胖、心力衰竭、終末期腎病、消化系統(tǒng)疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘和慢性阻塞性肺疾病(copd)的治療。這種制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。方法涉及將制劑可控遞送至人體內(nèi)的管腔表面和組織，使得那些區(qū)域得以修飾。這些方法可導(dǎo)致體腔中神經(jīng)和神經(jīng)末梢的去神經(jīng)支配。所述方法還可包括神經(jīng)和神經(jīng)末梢的有利切斷進(jìn)而中斷神經(jīng)交流。溫度可以增強(qiáng)治療制劑的安全性和效力。溫度的范圍可以是-40至140℃、-30至100℃或-30至80℃。在一些實(shí)施方案中，制劑包含二元、三元或四元組分之一，且可包含多于四種組分。遞送方法包括侵入性較小的經(jīng)皮方式和非侵入性方式。本發(fā)明的實(shí)施方案提供制劑和遞送導(dǎo)管，其增強(qiáng)進(jìn)入機(jī)體組織和管腔神經(jīng)及神經(jīng)末梢的吸收和穿透。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑的至少一種成分選自：水、鹽水、高滲鹽水、酚類、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯、尿素、碘油、表面活性劑，及其衍生物和組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種制劑成分是氣體。所述氣體包括下述之一：氧氣、氮?dú)狻⒑?、氬氣、空氣、二氧化碳、一氧化氮、有機(jī)和無機(jī)化合物的蒸氣、水、苯酚、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯，及其衍生物和組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑的至少一種成分是表面活性劑。所述表面活性劑包括peg月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、peg油酸酯、peg硬脂酸酯、peg月桂酸甘油酯、peg甘油油酸酯、peg甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、peg脫水山梨醇單月桂酸酯、peg脫水山梨醇單月桂酸酯、peg脫水山梨醇單油酸酯、peg脫水山梨糖醇硬脂酸酯、peg油基醚、peg月桂醚、有機(jī)酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、pluronic、pluronic85及其衍生物和組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑至少包括油、脂肪酸和/或脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，制劑中的至少的油、脂肪酸和/或脂質(zhì)選自丁酸(butanoicacid)、己酸(hexanoicacid)、辛酸(octanoicacid)、癸酸(decanoicacid)、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸、二十烷酸、二十碳烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、丁酸(butyricacid)、己酸(caproicacid)、辛酸(caprylicacid)、癸酸(lauricacid)、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、異煙酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、山萮酸、芥酸、二十四碳酸、天然或合成磷脂、單-、二-或三?；视汀⑿牧字?、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰膽堿、α-生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、鞘脂、前列腺素、神經(jīng)節(jié)苷脂、neobee、泡囊(niosome)及其衍生物。

在另一實(shí)施方案中，制劑包括用于神經(jīng)的去神經(jīng)支配的治療劑或藥物。所述治療劑包括下述之一：鈉通道阻斷劑、河豚毒素(tetrodotoxin)、海藻毒素(saxitoxin)、脫氨基甲酰海藻毒素、香草素(vanilloid)、新石房蛤毒素(neosaxitoxin)、利多卡因、芋螺毒素(conotoxin)、強(qiáng)心苷(cardiacglycoside)、地高辛、谷氨酸、星形孢菌素(staurosporine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)、磁麻苷(cymarin)、洋地黃毒苷(digitoxin)、海蔥次苷(proscillaridin)、quabain、藜蘆定(veratridine)、軟骨藻酸(domoicacid)、乙醇、夾竹桃苷(oleandrin)、卡馬西平(carbamazepine)、黃曲霉毒素(aflatoxin)、胍乙啶(guanethidine)和硫酸胍乙啶。在另一實(shí)施方案中，所述制劑包括用于對(duì)神經(jīng)的去神經(jīng)支配成像的造影劑。這樣的造影劑包括下述之一：碘、乙基碘、碘化鈉、碘油、壬苯醇醚碘、碘比醇、碘海醇、碘美普爾、碘帕醇、碘噴托、碘普胺、碘佛醇、碘昔蘭、碘曲侖、碘克沙醇或碘克酸及其衍生物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包含共沸物。共沸物是不能通過簡(jiǎn)單蒸餾改變的兩種或多種成分的混合物。其發(fā)生是由于沸騰時(shí)產(chǎn)生的蒸氣具有與原始混合物成比例的組分。潛在的制劑共沸物包括乙醇/水、乙醇/水/造影劑、乙醇/水/表面活性劑、乙醇/水/造影劑/表面活性劑、丙醇/水、異丙醇/水、丁醇/水、乙酸/水及其組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑呈氣體或蒸氣狀態(tài)且包含一種或多種成分。蒸氣或氣體制劑可包括下述之一：氧氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣、空氣、二氧化碳、一氧化氮、水、苯酚、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，蒸氣制劑包括下述二元、三元或四元組分之一，且可包含多于四種組分。蒸氣制劑可包括共沸物或造影劑，如碘油或碘，且可包括表面活性劑和/或治療劑。蒸氣制劑升高的溫度范圍可為0℃至140℃、15℃至100℃或20℃至85℃。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑呈液態(tài)且包括一種或多種成分。液體制劑可包括下述之一：水、鹽水、高滲鹽水、苯酚、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、碘油、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯、尿素、表面活性劑和其他。液體制劑可包括共沸物、造影劑和/或治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑可包括二元、三元或四元組分之一，且還可包括多于四種組分。在一些實(shí)施方案中，液體制劑的溫度范圍可以為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。液體制劑可包括溶液、懸浮液和乳液。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療疾病的方法包括將遞送導(dǎo)管經(jīng)皮和/或經(jīng)口插入人體中的患病組織；使用所述導(dǎo)管以將治療制劑輸注進(jìn)入人的機(jī)體的組織，其中遞送的所述制劑的量可如例如通過降低血壓、減少葡萄糖水平和減輕呼吸短促有效損傷或破壞所述組織；任選去除所述制劑；和最終從機(jī)體撤回遞送導(dǎo)管。該治療針對(duì)的疾病包括下述之一：高血壓、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、肥胖癥、心力衰竭、終末期腎病、消化性疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)。適用于該治療的體腔包括腎動(dòng)脈和靜脈、肺動(dòng)脈、血管腔、腹腔動(dòng)脈、常見和適當(dāng)?shù)母蝿?dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈、左右肝動(dòng)脈、脾動(dòng)脈、左右胃動(dòng)脈、非血管腔、氣道、竇道、食管、呼吸腔、消化腔、胃、十二指腸、空腸、癌癥、腫瘤、疼痛和泌尿腔。適于該治療的消化腔包括食管、胃、十二指腸、空腸、小腸和大腸和結(jié)腸。適于該治療的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果所述制劑包含一種或多種成分的蒸氣，可通過在組織中將蒸氣冷凝成為液體生成熱。如果制劑包含液體或溶液，冷卻或熱可從低于或超過體溫的制劑溫度生成。液體制劑溫度的范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑溫度可等于室溫。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑溫度的范圍可為-40℃至-20℃。在另一實(shí)施方案中，制劑溫度的范圍可為15℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑溫度可等于體溫。在另一實(shí)施方案中，制劑溫度的范圍可為50℃至80℃。在另一實(shí)施方案中，經(jīng)治療的組織的溫度可低于制劑溫度并高于體溫。經(jīng)治療的組織的溫度的范圍可為-40℃至100℃、-30℃至80℃或-20℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)治療的組織的溫度的范圍可為-40℃至-20℃。在另一實(shí)施方案中，經(jīng)治療的組織的溫度的范圍可為15℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)治療的組織的溫度可等于體溫。在另一實(shí)施方案中，經(jīng)治療的組織的溫度的范圍可為50至80℃。適于這種治療的遞送導(dǎo)管包括成像導(dǎo)向下的針或基于針的導(dǎo)管。成像導(dǎo)向包括超聲、x-射線、ct掃描、mri、oct或觀察器(scope)之一。遞送導(dǎo)管還可以是基于氣囊的。這種基于氣囊的導(dǎo)管可具有單、雙或三氣囊。遞送導(dǎo)管還可以是基于輸注的。氣囊和輸注導(dǎo)管的組合也可在操作中使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括從導(dǎo)管遠(yuǎn)端尖端樣線管腔(catheterdistaltiplikewirelumen)沖洗以保護(hù)并稀釋遷移的化學(xué)品，并防止失控的化學(xué)品進(jìn)入未治療區(qū)域的遠(yuǎn)端部分；從輸注導(dǎo)管沖洗；從內(nèi)窺鏡沖洗；治療后從機(jī)體組織和管腔去除或撤回制劑并在治療后使用鹽水沖洗靶區(qū)域。

可以理解的是，上文的一般性描述和下文的詳細(xì)說明是示例性的且僅出于解釋目的，且并不限制如本發(fā)明要求保護(hù)的內(nèi)容。

附圖簡(jiǎn)述

圖1是根據(jù)本發(fā)明的雙氣囊遞送導(dǎo)管的透視圖的示例性實(shí)施方案。

圖2是膨脹的啞鈴氣囊的遠(yuǎn)端部分的側(cè)視圖的實(shí)施方案。

圖3a是在氣囊壁上具有用于化學(xué)劑遞送的孔的輸注氣囊的側(cè)視圖的實(shí)施方案。

圖3b是定位于具有膨脹氣囊的體腔中的化學(xué)劑遞送系統(tǒng)的側(cè)視圖的實(shí)施方案，化學(xué)劑主要局限于兩個(gè)大直徑區(qū)段之間。

圖4a是具有與氣囊附接的化學(xué)劑遞送管的輸注裝置的側(cè)視圖的實(shí)施方案。

圖4b是具有從較大到較小的直徑的錐形過渡的啞鈴氣囊輸注裝置的側(cè)視圖的實(shí)施方案，以及附接的化學(xué)劑遞送管。

圖5a是證明使用單氣囊遞送導(dǎo)管將制劑輸注進(jìn)入氣道的實(shí)施方案。

圖5b是證明使用雙氣囊遞送導(dǎo)管將制劑輸注進(jìn)入氣道的實(shí)施方案。

圖5c是證明使用雙氣囊遞送導(dǎo)管將制劑輸注進(jìn)入腎動(dòng)脈的實(shí)施方案。

圖6是體腔中雙氣囊遞送導(dǎo)管的局部橫斷面視圖的實(shí)施方案。

圖7是具有膨脹腔和作用劑遞送腔的多腔軸上的三氣囊的局部橫斷面視圖的實(shí)施方案。

圖8a是在膨脹狀態(tài)中兩較大直徑氣囊間具有減少的未占用空間的三氣囊組合輸注裝置的局部橫斷面視圖的實(shí)施方案。

圖8b是具有用于氣囊在軸上的附接的不同的氣囊腰定向的三氣囊輸注裝置的局部橫斷面視圖的實(shí)施方案。

圖9a是在氣囊間具有輸注端口的膨脹的雙氣囊輸注裝置的局部橫斷面視圖的實(shí)施方案。

圖9b是具有錐形直徑變化和在雙氣囊的中間部分中的較小直徑的膨脹的雙氣囊輸注裝置的局部橫斷面視圖的實(shí)施方案。

圖9c是具有組合的兩階段氣囊和在雙氣囊組件的中間部分中的較小直徑的可膨脹的雙氣囊輸注裝置的局部橫斷面視圖的實(shí)施方案。

圖10a是使用單氣囊遞送導(dǎo)管將制劑輸注至左胃動(dòng)脈的實(shí)施方案。

圖10b是使用單氣囊遞送導(dǎo)管將制劑輸注至肝動(dòng)脈的實(shí)施方案。

圖11是使用三氣囊遞送導(dǎo)管將制劑輸注至十二指腸的實(shí)施方案。

圖12是證明在乙醇-vs.對(duì)照治療組中腎去神經(jīng)支配后去甲腎上腺素(ne)減少的條形圖。

圖13是證明使用乙酸劑治療十二指腸后重量變化的曲線。

圖14是證明使用乙醇劑治療十二指腸后重量變化的曲線。

圖15是具有巴德三角特征(bardtrianglefeature)的金屬輸注管的實(shí)施方案(如通過白色箭頭所示)。

圖16是證明乙醇治療后切斷腎神經(jīng)的組織病理學(xué)圖像(如通過黑色箭頭所示)。

說明

本發(fā)明的實(shí)施方案通過將有效量的制劑遞送至體腔中的靶組織針對(duì)疾病的治療。所述疾病可以是下述之一：高血壓、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、肥胖癥、心力衰竭、終末期腎病、消化性疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘或慢性阻塞性肺病(copd)。癌癥包括腎上腺、膀胱、子宮頸、結(jié)腸、食管、膽囊、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃和子宮的癌癥。制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。所述方法涉及將制劑遞送至人體中的管腔表面、組織和神經(jīng)進(jìn)而修飾這些表面、組織和神經(jīng)。所述體腔包括腎動(dòng)脈和靜脈、肺動(dòng)脈、血管腔、腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈、右肝動(dòng)脈、左肝動(dòng)脈、脾動(dòng)脈、右胃動(dòng)脈、左胃動(dòng)脈、血管、非血管腔、氣道、竇道、食管、呼吸腔、消化腔、胃、十二指腸、空腸、癌組織、腫瘤和泌尿腔。消化腔包括食管、胃、十二指腸、空腸、小腸和大腸和結(jié)腸。溫度可增強(qiáng)治療制劑的安全性和效力。溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。經(jīng)治療的組織的溫度可以不同于制劑溫度。經(jīng)治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃或-30℃至80℃。遞送的制劑和能量的量可以有效損傷、破壞或消除患病組織，如例如通過降低血壓、縮小腫瘤、緩解疼痛或緩解哮喘或copd的癥狀。能量或熱可通過加速制劑和組織間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞/消除效果。遞送的方法包括將制劑遞送以消融圍繞人體腔的神經(jīng)。這種方法包括在治療后從組織或管腔去除或撤回制劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑是單化學(xué)劑或二元、三元或四元組分之一，且還可包括多于四種的組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送系統(tǒng)可包括侵襲性較小的經(jīng)皮方式或非侵襲性方式。本發(fā)明的實(shí)施方案包括含有一種或多種增強(qiáng)體腔的表面修飾和進(jìn)入體腔的組織和神經(jīng)和神經(jīng)末梢的吸收和穿透的成分的制劑。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑的成分選自：水、鹽水、高滲鹽水、苯酚、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯、尿素、碘油、表面活性劑及其衍生物和組合。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑的成分包括氣體。氣體可選自：氧氣、氮?dú)狻⒑?、氬氣、空氣、二氧化碳、一氧化氮、有機(jī)和無機(jī)化合物的蒸氣、水、苯酚、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯及其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑中的成分包括表面活性劑。在一些實(shí)施方案中，表面活性劑選自：peg月桂酸酯、吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、peg油酸酯、peg硬脂酸酯、peg月桂酸甘油酯、peg甘油油酸酯、peg甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕櫚酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕櫚酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕櫚酸酯、peg脫水山梨醇單月桂酸酯、peg脫水山梨醇單月桂酸酯、peg脫水山梨醇單油酸酯、peg脫水山梨糖醇硬脂酸酯、peg油基醚、peg月桂醚、有機(jī)酸、任何有機(jī)酸和有機(jī)胺的鹽、聚縮水甘油、甘油、多甘油、半乳糖醇、二(乙二醇)、三(乙二醇)、四(乙二醇)、五(乙二醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)、五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物、pluronic、pluronic85及其衍生物和組合。在一些實(shí)施方案中，制劑中表面活性劑的含量的范圍可為按重量0.1％-按重量80％、按重量0.5％-按重量50％或按重量1％-按重量15％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包括油、脂肪酸和/或脂質(zhì)的至少一種。制劑中的油、脂肪酸和脂質(zhì)的至少一種選自：丁酸(butanoicacid)、己酸(hexanoicacid)、辛酸(octanoicacid)、癸酸(decanoicacid)、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸、十八碳三烯酸、二十烷酸、二十碳烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、生育三烯酚、丁酸(butyricacid)、己酸(caproicacid)、辛酸(caprylicacid)、癸酸(lauricacid)、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、油酸、異煙酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、山萮酸、芥酸、二十四碳酸、天然或合成磷脂、單-、二-或三酰基甘油、心磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰膽堿、α-生育酚、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、鞘脂、前列腺素、神經(jīng)節(jié)苷脂、neobee、泡囊(niosome)及其衍生物。

在另一實(shí)施方案中，制劑包括用于神經(jīng)的去神經(jīng)支配和表面修飾的治療劑或藥物。治療劑為下述之一：鈉通道阻斷劑、河豚毒素(tetrodotoxin)、海藻毒素(saxitoxin)、脫氨基甲酰海藻毒素、香草素(vanilloid)、新石房蛤毒素(neosaxitoxin)、利多卡因、芋螺毒素(conotoxin)、強(qiáng)心苷(cardiacglycoside)、地高辛、谷氨酸、星形孢菌素(staurosporine)、氨氯地平(amiodipine)、維拉帕米(verapamil)、磁麻苷(cymarin)、洋地黃毒苷(digitoxin)、海蔥次苷(proscillaridin)、quabain、藜蘆定(veratridine)、軟骨藻酸(domoicacid)、乙醇、夾竹桃苷(oleandrin)、卡馬西平(carbamazepine)、黃曲霉毒素(aflatoxin)、胍乙啶(guanethidine)和硫酸胍乙啶。在另一實(shí)施方案中，制劑包括用于對(duì)神經(jīng)的去神經(jīng)支配成像的造影劑。這種造影劑包括碘、乙基碘、碘化鈉、碘油、壬苯醇醚碘、碘比醇、碘海醇、碘美普爾、碘帕醇、碘噴托、碘普胺、碘佛醇、碘昔蘭、碘曲侖、碘克沙醇、碘克酸及其衍生物。制劑中造影劑的含量范圍按重量可為2-25％，或按重量為5-15％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑包含共沸物。共沸物是不能通過簡(jiǎn)單蒸餾改變的兩種或多種成分的混合物。其發(fā)生是由于沸騰時(shí)產(chǎn)生的蒸氣具有與原始混合物成比例的組分。共沸物選自乙醇/水、乙醇/水/造影劑、乙醇/水/表面活性劑、乙醇/水/造影劑/表面活性劑、丙醇/水、異丙醇/水、丁醇/水和乙酸/水。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑呈氣體或蒸氣狀態(tài)，包括一種或多種成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣體或蒸氣制劑包括下述之一：氧氣、氮?dú)?、氦氣、氬氣、空氣、二氧化碳、一氧化氮和有機(jī)和無機(jī)化合物的蒸氣。有機(jī)和無機(jī)化合物的蒸氣包括下述之一：水、苯酚、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯及其混合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，所述蒸氣制劑包括至少一種造影劑，如碘油或碘，或共沸物，且還可包含表面活性劑和/或治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，蒸氣是二元、三元或四元組分之一，且還可包括多于四種組分。蒸氣制劑的溫度范圍可為0℃至140℃、15℃至100℃或30℃至80℃。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑呈液態(tài)，包括一種或多種成分。液體制劑包括下述之一：水、鹽水、高滲鹽水、酚類、甲醇、乙醇、無水酒精、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇、乙二醇、甘油、乙酸、乳酸、丙基碘、異丙基碘、乙基碘、碘油、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硝酸乙酯、乙酸異丙酯、乳酸乙酯、尿素、表面活性劑等等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述液體制劑包含造影劑和/或共沸物，且還可包含治療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑是二元、三元或四元組分之一，且還可包含多于四種組分。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體制劑包括溶液、乳液或懸浮液。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-30℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑溫度可以是室溫。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑溫度的范圍可為-40℃至-20℃。在另一實(shí)施方案中，制劑溫度的范圍可為15c-80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑溫度可等于體溫。在另一實(shí)施方案中，制劑溫度范圍可為50℃至80℃。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療疾病的方法包括將遞送導(dǎo)管經(jīng)皮或經(jīng)口插入機(jī)體；使用所述導(dǎo)管以將制劑輸注至機(jī)體中的患病組織或管腔；任選從所述患病組織或體腔去除或撤回所述制劑；和最終從所述機(jī)體撤回遞送導(dǎo)管。治療的疾病包括高血壓、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病、肥胖癥、心力衰竭、終末期腎病、消化性疾病、泌尿系疾病、癌癥、腫瘤、疼痛、哮喘和慢性阻塞性肺病(copd)。癌癥包括腎上腺、膀胱、子宮頸、結(jié)腸、食管、膽囊、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃和子宮的癌癥。體腔包括腎動(dòng)脈、血管腔、腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈和固有動(dòng)脈、胃十二指腸動(dòng)脈、右和左肝動(dòng)脈、脾動(dòng)脈、右和左胃動(dòng)脈、非血管腔、氣道、竇道、食管、呼吸腔、消化腔、胃、十二指腸、空腸和泌尿腔。消化腔包括食管、胃、十二指腸、空腸、小腸和大腸和結(jié)腸。制劑包含一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。在其中制劑包含一種或多種成分的蒸氣的情況中，熱可通過在組織中將蒸氣冷凝成為液體生成。在其中制劑包含液體或溶液的實(shí)施方案中，冷卻或熱可從低于或超過體溫的制劑溫度生成。液體制劑溫度的范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-30℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)治療的組織的溫度可不同于制劑溫度且低于或高于體溫。經(jīng)治療的組織的溫度范圍可為15℃至100℃、20℃至90℃或36℃至80℃。在另一實(shí)施方案中，經(jīng)治療的組織的溫度范圍可為-40℃至-20℃。在一些實(shí)施方案中，遞送導(dǎo)管是成像導(dǎo)向下的針或基于針的導(dǎo)管。成像導(dǎo)向是超聲、x-射線、ct掃描、mri、oct或觀察器之一。遞送導(dǎo)管還可以是基于氣囊或輸注的。基于氣囊的導(dǎo)管可具有單、雙或三氣囊。輸注導(dǎo)管可具有啞鈴氣囊。通常，啞鈴輸注氣囊存在三部分：近端、遠(yuǎn)端和中部。中部部分具有較小直徑，其具有或不具有輸注孔，且氣囊的近端和遠(yuǎn)端部分具有較大直徑而無輸注孔。如果啞鈴氣囊的中部部分具有孔(圖3a和3b)且定義為可擴(kuò)張的輸注方法，則輸注來自可擴(kuò)增的導(dǎo)管部分。取決于應(yīng)用，初始輸注壓力的范圍可以為0.1atm至14atm、1atm至10atm或3atm至8atm。輸注時(shí)間的范圍可為0.1分鐘至2小時(shí)、0.5分鐘至30分鐘或1分鐘至10分鐘。初始輸注壓力后的輸注時(shí)間過程中，氣囊壓力的范圍可為0.1atm至3atm、0.1atm至2atm和0.3atm至1atm。制劑輸注溫度的范圍可為-40℃至150℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。

在一個(gè)實(shí)施方案中，輸注特征可由海波管(hypotube)/管(塑料或金屬制成)制成，其附接至無孔啞鈴型氣囊導(dǎo)管。當(dāng)治療制劑通過在海波管/管上的孔遞送時(shí)輸注來自非可擴(kuò)增導(dǎo)管部分且海波管/管與氣囊朝血管壁運(yùn)動(dòng)；該輸注定義為混合法，其包括非可擴(kuò)張和可擴(kuò)張輸注方法的組合。通常，海波管/管的孔部分沿啞鈴氣囊的中部對(duì)齊以控制制劑流的位置。

在另一實(shí)施方案中，輸注管腔可置于導(dǎo)管軸內(nèi)，如對(duì)于非可擴(kuò)張輸注方法在多管腔軸內(nèi)。在該情況中，孔位于軸上氣囊間的非可擴(kuò)張部分(圖7、8a-8b、9a-9c)。裝置更具體的實(shí)例如雙氣囊和三氣囊輸注導(dǎo)管示于下文部分。

在一個(gè)實(shí)施方案中，金屬海波管可具有巴德三角特征(bardtrianglefeature)，其將通過在血管壁內(nèi)或在組織中生成非常小的孔增強(qiáng)制劑的擴(kuò)散。巴德三角的高度范圍可為0.25-2mm。該輸注方法是混合法。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含乙醇。該制劑可作為蒸氣或液體遞送至體腔的組織。蒸氣或液體制劑的溫度范圍可為-40℃至150℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。組織溫度的范圍可為-40℃至90℃或-30℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑基本上由乙醇組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑由乙醇組成。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑是乙醇和水的混合物。乙醇含量的范圍按重量可為10-100％。該制劑可作為蒸氣或液體遞送至體腔的組織。蒸氣或液體制劑的溫度范圍可為-40℃至150℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。組織的溫度范圍可為-40℃至90℃，-30℃至80℃。乙醇/水制劑可以是正共沸物。共沸物按重量可以是95.63％乙醇和4.37％水。乙醇在78.4℃沸騰，水在100℃沸騰且共沸物在78.2℃沸騰，低于其任一組分。78.2℃是任何乙醇/水溶液可在大氣壓沸騰的最小溫度。

在另一實(shí)施方案中，制劑是包含水、乙醇和氧氣的蒸氣混合物。在另一實(shí)施方案中，制劑是包含水、乙醇和空氣的蒸氣混合物。在另一實(shí)施方案中，制劑是包含水、乙醇、氧氣和氮?dú)獾恼魵饣旌衔?。具有氧氣和空氣的制劑?duì)于治療哮喘和copd特別有效。

在另一實(shí)施方案中，制劑是包含水、乙醇和碘的蒸氣混合物，其中包括有效量的碘蒸氣進(jìn)而能夠?qū)υ隗w腔壁中的蒸氣混合物成像。在另一實(shí)施方案中，制劑是包含水、乙醇和表面活性劑的液體混合物。在另一實(shí)施方案中，制劑是包含水、乙醇和造影劑的液體混合物，其中包括有效量的造影劑進(jìn)而能夠通過x-射線追蹤體腔壁中的混合物。所述造影劑是下述之一：碘、乙基碘、碘化鈉、碘油、壬苯醇醚碘、碘比醇、碘海醇、碘美普爾、碘帕醇、碘噴托、碘普胺、碘佛醇、碘昔蘭、碘曲侖、碘克沙醇、碘克酸及其衍生物。制劑中造影劑的含量范圍按重量可為2-20％，或按重量5-15％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑是乙酸和水的混合物。制劑的乙酸含量范圍可為按重量1-100％、按重量10-75％或按重量20-50％?？蓪⒅苿┳鳛檎魵饣蛞后w遞送至體腔組織。蒸氣或液體制劑的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至100℃或-30℃至80℃。組織的溫度范圍可為-30℃至80℃、60℃至80℃或-30℃至-20℃。組織的溫度范圍可為-40℃至0℃或-30℃至-20℃。制劑中的乙酸含量范圍可為按重量2％至按重量的75％，或按重量10％至按重量60％。

在另一實(shí)施方案中，制劑是包含乙醇和碘油(lipiodolultra-fluide)的液體混合物，其中包括有效量的碘油進(jìn)而能夠?qū)w腔壁中的蒸氣混合物成像并且還能夠損傷靶神經(jīng)組織。制劑的碘油含量范圍可為按重量10％至按重量80％，按重量15％至按重量75％或按重量20％至按重量50％。在另一實(shí)施方案中，制劑是包含水和碘油的液體混合物。制劑的碘油含量范圍可為按重量10％至按重量80％，按重量15％至按重量75％或按重量20％至按重量50％。在另一實(shí)施方案中，制劑是包含乙酸和碘油的液體混合物。制劑中的碘油含量范圍可為按重量10％至按重量80％，按重量15％至按重量75％或按重量20％至按重量50％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明中使用遞送導(dǎo)管以將制劑輸注至人體組織。遞送導(dǎo)管是x-射線或超聲成像導(dǎo)向下的針或基于針的導(dǎo)管。遞送導(dǎo)管可基于氣囊，其具有單、雙或三個(gè)氣囊。遞送導(dǎo)管還可基于輸注。還可在操作中使用氣囊和輸注導(dǎo)管的組合。輸注系統(tǒng)中的氣囊應(yīng)該能夠?qū)⒅苿┫拗圃跉饽冶趦?nèi)并適當(dāng)?shù)乜刂浦苿w積。

在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明中使用擴(kuò)張氣囊導(dǎo)管用于將活性材料遞送至患者體腔中的靶位置，擴(kuò)張的氣囊導(dǎo)管包含近端、遠(yuǎn)端、導(dǎo)線、管腔、氣囊擴(kuò)張腔、制劑輸注腔和/或真空腔、可擴(kuò)張氣囊部分和不可擴(kuò)張軸部分，其中可擴(kuò)張氣囊部分包括至少一個(gè)部分且不可擴(kuò)張軸部分包括至少一個(gè)部分，可擴(kuò)張部分和/或不可擴(kuò)張部分的至少一個(gè)第一部分具有多個(gè)空隙，其中所述空隙是微孔，且可擴(kuò)張部分和/或不可擴(kuò)張軸部分的至少一個(gè)第二部分不具有空隙。擴(kuò)張氣囊導(dǎo)管的可擴(kuò)張部分或不可擴(kuò)張部分具有至少一個(gè)在高于體腔的壓力允許制劑穿透進(jìn)入體腔壁的空隙?？蓴U(kuò)張部分或不可擴(kuò)張部分不具有在高于體腔的壓力允許氣囊擴(kuò)張?bào)w腔的空隙。

如圖1所示，遞送導(dǎo)管10具有加長(zhǎng)的軸11，其具有至少一個(gè)內(nèi)腔、遠(yuǎn)端13和近端14。在遠(yuǎn)端13處為近端20和遠(yuǎn)端21管腔整合氣囊(lumen-conformingballoon)。在任何構(gòu)造中，導(dǎo)管軸11的管道可由塑料材料壓制，例如熱塑性塑料、聚酰亞胺、聚醚酰亞胺、聚乙烯、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、pebax、尼龍、氟化聚氨酯、聚醚醚酮、聚砜等。導(dǎo)管軸11可以多種管腔橫截面壓制或形成多種管腔橫截面，包括圓形或橢圓形管腔。此外，如圖1所示，導(dǎo)管10可配備用于遠(yuǎn)端氣囊21擴(kuò)張的遠(yuǎn)端氣囊擴(kuò)張端口40和用于近端氣囊20擴(kuò)張的近端氣囊擴(kuò)張端口41，使近端20和遠(yuǎn)端21氣囊能夠分開擴(kuò)張。管腔整合的氣囊是可以在小于使管腔壁變形所需的壓力下擴(kuò)張的氣囊。選擇在高溫柔韌和可用的氣囊材料，進(jìn)而當(dāng)擴(kuò)張時(shí)氣囊是順應(yīng)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，氣囊材料是下述之一：聚酰胺、尼龍、pebax、聚酯、聚乙烯三苯醚或其共聚物。取決于治療位點(diǎn)的直徑，氣囊直徑的范圍可為約2毫米至約40毫米。在一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)氣囊的直徑為約2毫米("mm")?？商鎿Q地，每個(gè)氣囊的直徑為約3毫米，或可替換地，約4毫米，或可替換地，約5毫米，或可替換地，約6毫米，或可替換地，約7毫米，或可替換地，約8毫米，或可替換地，約9毫米，或可替換地，約10毫米，或可替換地，約12毫米，或可替換地，約15毫米，或可替換地，約20毫米，或可替換地，約25毫米，或可替換地，約30毫米，或可替換地，約35毫米，或可替換地，約40毫米。

在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)標(biāo)記條帶22b位于近端氣囊20的近端且至少一個(gè)標(biāo)記條帶23a位于遠(yuǎn)端氣囊21的遠(yuǎn)端。氣囊導(dǎo)管可以是由任何適當(dāng)?shù)纳锛嫒菪圆牧现瞥傻目焖俳粨Q或過線導(dǎo)管。標(biāo)記條帶還可位于氣囊的另一末端(22a和23b)。25是氣囊21和20間的區(qū)段，具有至少一個(gè)輸注孔。30是非可擴(kuò)張部分；31和32是微空隙或孔；24是氣囊部分近端的軸。40和41分別是用于遠(yuǎn)端和近端氣囊的氣囊擴(kuò)張的端口。42是化學(xué)制劑的輸注端口。

氣囊20和21的材料由下述之一制成：聚酯、聚酰胺、尼龍12、尼龍11、聚酰胺12、聚醚和聚酰胺的嵌段共聚物、pebax、聚氨酯或聚醚和聚酯的嵌段共聚物。氣囊21的直徑等于或小于氣囊20。

在一個(gè)實(shí)施方案中，示意的啞鈴氣囊示于圖2。在擴(kuò)張狀態(tài)下，其中間直徑d2小于其末端直徑d1和d3兩者。d1和d3在長(zhǎng)度上可相等或不同。每個(gè)直徑部分分別具有其自身的長(zhǎng)度l1、l2和l3。為簡(jiǎn)單說明，將啞鈴型氣囊用于下述說明。然而，其他相似類型的氣囊如多槽氣囊(其中槽位于氣囊中部)可實(shí)現(xiàn)相同的特征/功能。由于兩個(gè)較大末端阻斷制劑流動(dòng)路徑，因此啞鈴型氣囊形狀的設(shè)計(jì)允許氣囊在目標(biāo)管內(nèi)具有更好的輸注體積控制和制劑位置控制。在一個(gè)實(shí)施方案中，遞送的制劑將大多限制在較小直徑的中部，如圖2所示。為操作的安全性需要受控的治療劑量，這意味著啞鈴氣囊上的較大和較小直徑間的直徑比率由臨床給藥需求來確定。為限定啞鈴氣囊上的直徑組合，使用體積每表面積，且由相對(duì)較小直徑中部的兩個(gè)較大直徑末端間的體積缺口(小直徑部分上未占用的空間)計(jì)算。比率計(jì)算的等式為：

體積/表面積＝(d1²-d2²)+(4*d1)............等式1

其中d1是較大直徑氣囊部分的直徑且d2是較小直徑氣囊部分的直徑。

體積/表面積的比率范圍可為0.1mm-10mm、0.2mm-5mm或0.3mm-2mm。由此化學(xué)劑的劑量可以是恒定的且不依賴于氣囊或血管尺寸。比率的值由臨床治療需要(給藥需求)確定。啞鈴氣囊或多槽氣囊可由涉及常規(guī)圓柱形氣囊的二級(jí)熱收縮方法制成或直接模塑成形。較大直徑末端和中間較小直徑部分間的氣囊體直徑差異通過體積/表面積比率的預(yù)先確定值確定，其使用等式1計(jì)算。例如，對(duì)于6mm和8mm氣囊的組合，計(jì)算的體積/表面積比率將為0.88mm。

整體氣囊體直徑和長(zhǎng)度的范圍可分別為2-40mm和10-100mm。常規(guī)氣囊的錐角或形狀對(duì)于應(yīng)用是可接受的，然而，優(yōu)選的是圓形或圓錐形。

任何與制劑兼容的氣囊材料可用于制造氣囊，如聚乙烯、聚烯烴彈性體、天然橡膠、聚酯如pet和pbt及其嵌段共聚物包括熱塑性彈性體如hytrel和聚酰胺如尼龍12和尼龍11及其嵌段共聚物包括熱塑性彈性體如pebax。

在一個(gè)實(shí)施方案中，啞鈴氣囊輸注導(dǎo)管的示意圖示于圖3a，其中在中間較小直徑氣囊部分中的4個(gè)孔呈90度分開，其從圖2修改而來，在不同直徑間具有錐形漸變過渡。液體制劑可從氣囊擴(kuò)張腔通過氣囊上的孔遞送；這是一種可擴(kuò)張的輸注方法。在該實(shí)例中，制劑以兩方面的角色發(fā)揮功能：擴(kuò)張氣囊并作為治療劑發(fā)揮作用。圖3b是在血管內(nèi)膨脹和定位的輸注氣囊導(dǎo)管的示意圖。大多數(shù)遞送的治療制劑受限在通過較小的氣囊體和在血管壁內(nèi)的兩個(gè)較大的氣囊肩生成的空間。

為增強(qiáng)化學(xué)治療劑的輸注距離，可使用氣囊外部直徑(od)比血管內(nèi)部直徑(id)大于其中血管以特定的受控水平過渡擴(kuò)張的比率。比率的范圍可為1.01至10、1.10至5或1.20至1.35。

用于遞送化學(xué)劑的氣囊上的微孔可通過微沖孔或鉆孔工藝直接在氣囊體壁上生成。在氣囊壁上適當(dāng)?shù)目讖椒秶蔀?微米至500微米，或20微米至250微米。這些值適當(dāng)考量氣囊擴(kuò)張、輸注率和制劑流動(dòng)控制間的平衡。如果孔大小過大，則制劑體積由于過度流動(dòng)可能是不受控的。幾何學(xué)上，孔通常排列在小直徑區(qū)域的中間部分；然而，出于遞送制劑的目的，其在氣囊上可以不同方式或模式放置。氣囊上的孔還可在較小直徑部分的中心沿氣囊體壁的周長(zhǎng)排列。孔的數(shù)目范圍可為2-10或更多且孔徑范圍可為25微米-100微米。

圖3a中的啞鈴氣囊可視為具有沿圓周平均分配的4個(gè)孔的單槽氣囊，上文的氣囊實(shí)施方案還包括在氣囊上的多個(gè)槽且每個(gè)槽具有其自身的用于輸注的孔的集合。例如，三槽氣囊可由80mm長(zhǎng)的長(zhǎng)度的氣囊制成，且輸注劑可限制在每個(gè)槽內(nèi)。如果其相應(yīng)的體積/表面積比率相等，多槽氣囊的臨床結(jié)果可與圖3a中所示的常規(guī)啞鈴氣囊相同。圖3a是用于可擴(kuò)張輸注方法的裝置。

在另一實(shí)施方案中，如圖4a-4b所示，化學(xué)劑通過與在遠(yuǎn)端和近端氣囊處的導(dǎo)管附接的細(xì)管遞送。在該實(shí)例中，將在氣囊上沒有孔的啞鈴氣囊導(dǎo)管用于輸注系統(tǒng)。圖4a-4b是用于混合輸注法的裝置。制劑遞送管具有位于較小直徑的氣囊部分內(nèi)的多孔。管上的孔徑范圍可為25微米-1mm?？椎臄?shù)量取決于較小直徑氣囊部分的長(zhǎng)度變化?？组g的距離范圍可為2mm-5mm。

由于在圖4a-4b中所示的實(shí)施方案中并入了輸注管，氣囊擴(kuò)張和制劑輸注通過分開的獨(dú)立操作發(fā)生。例如氣囊首先擴(kuò)張至預(yù)先確定的壓力，隨后有效體積的化學(xué)劑通過管遞送至治療位點(diǎn)，同時(shí)剩余的制劑受限在較小氣囊直徑區(qū)域的中部。導(dǎo)管上使用的輸注管可由熱塑性塑料如聚乙烯、尼龍或pebax，或金屬或金屬合金如不銹鋼或鎳鈦諾或鎳鈦諾海波管(由于其超彈性特性)制成。

使用金屬或金屬合金管超過塑料管的優(yōu)勢(shì)是存在額外用于制劑遞送的特征。例如，巴德三角特征可添加至金屬管(圖15)。巴德三角的尖銳尖端可發(fā)揮作用以當(dāng)氣囊針對(duì)血管壁擴(kuò)張時(shí)夾入組織壁。相比圓孔版，由于穿透組織，因此該遞送系統(tǒng)將允許化學(xué)劑更深擴(kuò)散入部分血管組織。如果在更寬的血管壁區(qū)域需要更深的擴(kuò)散，可使氣囊擴(kuò)張和放氣數(shù)次并在每次擴(kuò)張/放氣循環(huán)后旋轉(zhuǎn)。這將導(dǎo)致在血管壁上額外的穿刺孔且將允許制劑更深且更快地?cái)U(kuò)散通過。巴德三角的高度范圍可為0.25mm-2mm或0.5mm-1mm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療哮喘和copd的位于左側(cè)主支氣管內(nèi)的氣囊遞送導(dǎo)管的示意圖示于圖5a和5b。圖5a和5b的遞送導(dǎo)管198可治療主支氣管21和22遠(yuǎn)端的氣道。例如，遞送導(dǎo)管198可位于肺區(qū)段中多個(gè)氣道中以影響支氣管樹27的遠(yuǎn)程遠(yuǎn)端部分。遞送系統(tǒng)198可通過曲折的氣道導(dǎo)向以實(shí)施寬范圍的操作，如例如肺葉的一部分、完整肺葉、多個(gè)肺葉或一側(cè)或兩側(cè)的肺的去神經(jīng)支配。在一些實(shí)施方案中，治療肺葉支氣管以去神經(jīng)支配肺葉。例如，可靶向沿肺葉支氣管的一個(gè)或多個(gè)治療位點(diǎn)以去神經(jīng)支配與肺葉支氣管連接的完整肺葉。左肺葉支氣管可經(jīng)治療以影響左上葉和/或左下葉。右肺葉支氣管可經(jīng)治療以影響右上葉、右中葉和/或右下葉。肺葉可同時(shí)或順序治療。在一些實(shí)施方案中，醫(yī)師可治療肺葉?；谥委煹挠行?，醫(yī)師可同時(shí)或順序治療其他肺葉。以這種方式，可治療支氣管樹的不同隔離區(qū)。

遞送導(dǎo)管198還可在區(qū)段或亞區(qū)段支氣管中使用。每個(gè)區(qū)段支氣管可通過將制劑遞送至沿區(qū)段支氣管的單治療位點(diǎn)治療。例如，可將制劑遞送至右肺的每個(gè)區(qū)段支氣管。在一些操作中，制劑的一次或兩次應(yīng)用可治療大部分或完整的右肺。取決于支氣管樹的解剖結(jié)構(gòu)，區(qū)段支氣管可經(jīng)常使用一次或兩次應(yīng)用去神經(jīng)支配。

遞送導(dǎo)管198可影響神經(jīng)組織，同時(shí)維持其他組織的功能或解剖特征，如粘液腺、纖毛、平滑肌、體腔(例如血管)等。神經(jīng)組織包括神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)纖維、樹突和支持組織如神經(jīng)膠質(zhì)。神經(jīng)細(xì)胞傳輸電脈沖，且神經(jīng)纖維是執(zhí)行脈沖的延長(zhǎng)的軸突。將電脈沖轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號(hào)以與效應(yīng)細(xì)胞或其他神經(jīng)細(xì)胞通信。舉例來說，遞送導(dǎo)管198能夠使支氣管樹27的氣道的一部分去神經(jīng)支配以減弱由神經(jīng)組織傳輸?shù)囊环N或多種神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)。去神經(jīng)支配可包括切斷神經(jīng)主干一部分的神經(jīng)組織以防止信號(hào)穿過特定區(qū)域至沿支氣管樹的更遠(yuǎn)端位置。如果多個(gè)神經(jīng)主干沿氣道延伸，可切斷每個(gè)神經(jīng)主干。由此，可切斷沿支氣管樹部分的神經(jīng)分布(nervesupply)。當(dāng)信號(hào)被切斷時(shí)，遠(yuǎn)端氣道平滑肌松弛，導(dǎo)致氣道擴(kuò)張。這種氣道擴(kuò)張減小了氣流阻力，從而增加肺中的氣體交換，由此減輕或消除一種或多種臨床表現(xiàn)，如呼吸困難、喘息、胸悶等。圍繞或鄰近靶神經(jīng)組織的組織可能受到影響，但不會(huì)永久性切斷。在一些實(shí)施方案中，例如，沿著治療的氣道的支氣管血管可以向支氣管壁組織遞送相似量的血液，且沿著治療的氣道的肺血管可以在治療前后在支氣管樹27的遠(yuǎn)端區(qū)域向肺泡囊遞送相似量的血液。這些血管可以繼續(xù)運(yùn)輸血液以維持足夠的氣體交換。在一些實(shí)施方案中，氣道平滑肌不會(huì)受到很大程度的傷害。例如，不明顯影響呼吸功能的氣道壁中平滑肌的相對(duì)小的部分可能可逆地改變。如果在經(jīng)調(diào)節(jié)的溫度采用制劑以損傷氣道外的神經(jīng)組織，該制劑將不會(huì)達(dá)到非靶向的平滑肌組織的大部分。

圖5a和5b的遞送系統(tǒng)198包括治療控制器202和與控制器202連接的管腔內(nèi)細(xì)長(zhǎng)形組件200。細(xì)長(zhǎng)形組件200可插入氣管20并利用或不利于遞送組件導(dǎo)向入并通過支氣管樹27。細(xì)長(zhǎng)形組件200包括能夠選擇性影響組織的遠(yuǎn)端尖端203。

圖5a的控制器202可包括一個(gè)或多個(gè)處理器、微處理器、數(shù)字信號(hào)處理器(dsp)、現(xiàn)場(chǎng)可編程門陣列(fieldprogrammablegatearray，fpga)、專用集成電路(asic)、存儲(chǔ)設(shè)備、總線、電源、泵、制劑源、蒸氣源、液體源、對(duì)比源(contrastresource)，蒸氣發(fā)生器、所需溫度制劑發(fā)生器等。

圖5a-5b的遠(yuǎn)端尖端203可靶向肺10中的多處位點(diǎn)，包括但不限于神經(jīng)組織、纖維組織、患病或異常組織、肌肉組織、血液、血管和多種解剖特征(例如膜、腺體、纖毛等)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，位于腎動(dòng)脈內(nèi)的雙氣囊遞送導(dǎo)管的示意圖示于圖5c。圖5c的氣囊導(dǎo)管107可治療高血壓。制劑輸注至鄰近腎神經(jīng)的腎動(dòng)脈壁用于去神經(jīng)支配。圖5c中省略了腎血管系統(tǒng)的一些元素。在圖5c中，102為腎，105為引導(dǎo)導(dǎo)管，106為主腎動(dòng)脈，107為氣囊導(dǎo)管，301為腹主動(dòng)脈且502為腎外動(dòng)脈。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療高血壓的方法包括將遞送導(dǎo)管經(jīng)皮插入鄰近神經(jīng)和神經(jīng)末梢的腎動(dòng)脈和/或腎外動(dòng)脈；使用遞送導(dǎo)管將上述制劑輸注至鄰近神經(jīng)的體腔組織，其中遞送的制劑的量可有效損傷神經(jīng)和神經(jīng)末梢，如例如通過降低血壓，且最終從體腔撤回遞送導(dǎo)管。

在一個(gè)實(shí)施方案中，例如如圖3a-3b、4a-4b、7、8a-8b和9a-9c所示的氣囊輸注導(dǎo)管可用于高血壓治療。具有實(shí)施方案的臨床前試驗(yàn)的實(shí)例在下文說明。

在一個(gè)實(shí)例中，使用異氟烷麻醉體重47kg的豬類動(dòng)物，且使用氣囊導(dǎo)管以乙醇消融其腎動(dòng)脈的一側(cè)，同時(shí)對(duì)側(cè)腎動(dòng)脈作為對(duì)照發(fā)揮作用。使用標(biāo)準(zhǔn)的腎接入操作，將氣囊輸注導(dǎo)管置于依次在導(dǎo)絲上的靶向的腎主要和額外分支的腎動(dòng)脈。到達(dá)靶向的消融位點(diǎn)時(shí)，擴(kuò)張氣囊并經(jīng)由可擴(kuò)張的輸注方法使無水乙醇介導(dǎo)的腎動(dòng)脈化學(xué)消融得以發(fā)生。根據(jù)腎血管造影確定氣囊直徑，并采用共四個(gè)導(dǎo)管。消融治療過程中，首先使用乙醇使氣囊迅速擴(kuò)張直至6-8atm，隨后緩降至0.5-1atm并以較低的壓力保持約60秒。在治療時(shí)間結(jié)束時(shí)，使氣囊放氣并撤回，或如果需要下次治療則置于另一動(dòng)脈位點(diǎn)。

為獲得更好的臨床結(jié)果，氣囊外徑(od，較大直徑部分)和動(dòng)脈內(nèi)徑(id)可以一定比率存在?？墒褂蒙源蟮臍饽襬d比血管id，如氣囊od/血管id＝1.10-1.40；或＝1.20-1.35。

獲得消融后腎血管造影以確定是否發(fā)生了血管痙攣、狹窄或其他異常。在氣囊輸注治療過程中和之后不存在顯著的腎動(dòng)脈痙攣。

治療后2周將動(dòng)物安樂死，并從腎皮質(zhì)的顱部、中部和尾部獲得腎組織樣品以使用已知的hplc方法確定腎組織去甲腎上腺素(ne)含量。去甲腎上腺素是神經(jīng)遞質(zhì)，其水平作為腎去神經(jīng)支配的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量發(fā)揮作用。還收集腎動(dòng)脈和周圍組織用于組織病理學(xué)評(píng)估。腎動(dòng)脈的乙醇消融導(dǎo)致腎去甲腎上腺素減少的72％的減少(ne含量：對(duì)照：570ng/g；腎去神經(jīng)支配的，即rdn：160ng/g)，如圖12所示。

乙醇消融后不僅ne含量減少，組織病理學(xué)評(píng)估還證實(shí)了腎神經(jīng)損傷，如圖16中所示，其中在外膜外邊緣內(nèi)對(duì)輕度纖維化包圍的神經(jīng)進(jìn)行拍照(黑色箭頭)。

為確認(rèn)來自上述研究的結(jié)果，實(shí)施了第二項(xiàng)研究。在該確認(rèn)研究中使用了如上文所述的相同輸注裝置和相同的研究時(shí)期(2周的長(zhǎng)期研究)。

將6只重44-56kg的豬類動(dòng)物分為三個(gè)治療亞組，其中兩只在主腎動(dòng)脈中進(jìn)行了治療，兩只在腎外分支中進(jìn)行了治療，且兩只在主腎動(dòng)脈和腎外分支中都進(jìn)行了治療。再次，對(duì)每只動(dòng)物進(jìn)行了腎動(dòng)脈血管的單側(cè)治療，同時(shí)對(duì)側(cè)作為對(duì)照。實(shí)施了標(biāo)準(zhǔn)腎接入操作。

在治療過程中，根據(jù)范圍在1.20-1.35的氣囊od/動(dòng)脈id比率確定了氣囊大小。為更好的治療效果和最小的血管損傷通過調(diào)節(jié)過度擴(kuò)張?zhí)峁┻@些值。在該研究中迅速擴(kuò)張循環(huán)過程中使用的擴(kuò)張壓力為10-12atm；壓力隨后緩降至0.5-1atm，且在主腎動(dòng)脈位點(diǎn)將治療維持在低壓2分鐘且在腎外分支動(dòng)脈維持1分鐘。在該研究中的全部6只豬類動(dòng)物中，在氣囊輸注治療過程中和之后，腎血管造影未顯示顯著的腎動(dòng)脈痙攣。

僅腎主動(dòng)脈的腎主動(dòng)脈乙醇消融導(dǎo)致去甲腎上腺素(ne)平均減少約40％。腎外動(dòng)脈分支乙醇消融導(dǎo)致去甲腎上腺素減少約80％。主腎動(dòng)脈和腎外動(dòng)脈分支的化學(xué)消融共同導(dǎo)致大于90％的去甲腎上腺素含量的減少；顱皮層去甲腎上腺素減少：93.81％、94.07％、94.43％，中部皮質(zhì)組織去甲腎上腺素減少：91.98％、92.19％、93.20％，尾皮層組織去甲腎上腺素減少：73.27％、31.80％、47.06％。該研究證實(shí)了治療過程中氣囊的質(zhì)量和腎動(dòng)脈組織接觸的程度二者都有助于高效力。

除ne中的減少，組織病理學(xué)評(píng)估證實(shí)了腎神經(jīng)損傷(如圖16中所示)，其描述了纖維化和炎癥包圍的大口徑血管周圍神經(jīng)和多灶性退化和/或壞死組織。還觀察到了圓周效應(yīng)。總的來說，估計(jì)在治療的腎動(dòng)脈中平均的腎神經(jīng)損傷值為50％。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的導(dǎo)管10(圖1中)在整個(gè)治療窗口30幫助調(diào)節(jié)制劑流和治療劑量，如圖6中所示。氣囊可以通過其擴(kuò)張腔進(jìn)行擴(kuò)張。側(cè)向孔31的位置、直徑、數(shù)量和頻率導(dǎo)致治療窗口30的均勻填充。圖6描述了位于體腔5中的導(dǎo)管，其具有位于治療窗口30內(nèi)用于遞送治療劑3的兩個(gè)側(cè)向孔31。導(dǎo)管尖13、標(biāo)記帶23a和23b、可擴(kuò)張氣囊20和21示于圖6中。如圖6中所示，側(cè)向孔31與內(nèi)腔25流體連通。位于治療窗口30內(nèi)的側(cè)向孔31可與外腔24或內(nèi)腔25流體連通進(jìn)而制劑均勻遞送至治療窗口30。

在一個(gè)實(shí)施方案中，如圖7中所示，描述了三氣囊輸注導(dǎo)管的遠(yuǎn)端部分的橫截面圖。該輸注裝置可在治療位點(diǎn)提供均勻填充。圖7中的氣囊以擴(kuò)張狀態(tài)顯示，其在遠(yuǎn)端和近端具有兩個(gè)較大直徑的氣囊d1和d3，且在中部具有一個(gè)較小直徑的氣囊(d2)。根據(jù)臨床劑量需要使用預(yù)先確定的比率值通過等式1確定氣囊直徑的組合。氣囊長(zhǎng)度的組合取決于靶向血管的長(zhǎng)度和曲度。

設(shè)計(jì)之一是作為輸注導(dǎo)管發(fā)揮作用的四腔軸。四腔可指定用于導(dǎo)線(1)、氣囊擴(kuò)張(1)和化學(xué)治療(2)，例如如圖1中所示?？商鎿Q地，可設(shè)計(jì)導(dǎo)管以具有更多的腔來容納更多擴(kuò)張腔，其中每個(gè)氣囊可獨(dú)立地?cái)U(kuò)張。

化學(xué)治療端口位于軸上的氣囊間。制劑輸注孔位于可擴(kuò)張氣囊部分間的不可擴(kuò)張軸部分上。治療過程中，制劑可以在氣囊間通過輸注孔排出以填充在由較小直徑氣囊生成的空間中。這是不可擴(kuò)張輸注方法。

在一個(gè)實(shí)施方案中，任選地，治療后在輸注孔之一上可通過真空技術(shù)回收化學(xué)劑/制劑的殘留物。在該情況中，可使用至少兩個(gè)治療腔：一個(gè)用于輸注且另一個(gè)用于真空。制劑的輸注和真空孔位于可擴(kuò)張氣囊部分間的不可擴(kuò)張軸部分。

除撤回過量的治療劑，也可使用鹽水或水稀釋剩余的治療劑至非有效濃度?？墒褂脤?dǎo)管線腔或輸注腔之一或通過其他方式以鹽水或水實(shí)施沖洗。使用的方法取決于保護(hù)或治療位點(diǎn)。如果血管的遠(yuǎn)端部分需要免于化學(xué)治療的保護(hù)，則可經(jīng)由線腔實(shí)施沖洗。

在一個(gè)實(shí)施方案中，如圖8a中所示，可應(yīng)用新型的非常規(guī)氣囊附接方法。新方法包括將氣囊腰置于氣囊錐體或氣囊主體內(nèi)；這發(fā)揮作用以克服圍繞較小直徑氣囊并由氣囊腰長(zhǎng)和錐長(zhǎng)生成的額外不想要的空間，如圖7中所示。額外的空間未賦予化學(xué)治療益處且可能由于不能控制治療體積而導(dǎo)致用藥過量。制劑輸注和真空孔位于可擴(kuò)張氣囊部分間的不可擴(kuò)張軸部分上。

當(dāng)額外的空間最小化時(shí)，為證實(shí)新裝配方法的有效性，采用了相似的氣囊直徑組合(圖8a比圖7)。圖8a中所示的l(ii)為l(i)或l(ii)。在擴(kuò)張狀態(tài)中，鄰近氣囊的錐部現(xiàn)將更密切地彼此接觸，因此最小化額外的空間。再次，制劑在氣囊間遞送并將填充小直徑氣囊部分/區(qū)域上的空間。

這種新的氣囊裝配方法可通過頂部裝配前后氣囊長(zhǎng)度的差異描述。此處，氣囊長(zhǎng)度l(i)定義為軸裝配前從遠(yuǎn)端腰/錐體的過渡點(diǎn)至近端錐體/腰的過渡點(diǎn)的長(zhǎng)度；且氣囊長(zhǎng)度l(ii)定義為軸裝配后從遠(yuǎn)端腰/錐體的過渡點(diǎn)至近端錐體/腰的過渡點(diǎn)的長(zhǎng)度。在該新裝配方法中，氣囊腰置于椎體內(nèi)，或在一些情況中也會(huì)在氣囊主體中，如果椎體長(zhǎng)度短的話。l(i)和l(ii)間的關(guān)系為：

(1).l(i)＝l(ii)；如果氣囊使用常規(guī)方法裝配。

(2).l(i)>l(ii)；如果氣囊使用新方法裝配。

取決于氣囊椎體的長(zhǎng)度，該新輸注導(dǎo)管將在椎體內(nèi)至少25％處具有椎體/腰過渡點(diǎn)，或在椎體內(nèi)50或100％處，或部分或完全在氣囊主體內(nèi)。

出于說明的目的，考慮包括在遠(yuǎn)側(cè)和近側(cè)都具有5mm椎體長(zhǎng)度的8x20mm氣囊的實(shí)例。在該情況中，l(i)＝主體長(zhǎng)度+遠(yuǎn)端錐體長(zhǎng)度+近端錐體長(zhǎng)度＝20+5+5＝30mm。情況1:如果椎體/腰過渡點(diǎn)50％置于椎體內(nèi)，則l(ii)＝20+2.5+2.5＝25mm；l(i)>l(ii)。情況2:如果椎體/腰過渡點(diǎn)100％置于椎體內(nèi)或置于椎體/主體的過渡線處，則l(ii)＝20+0+0＝20mm；l(i)>l(ii)，如果腰進(jìn)一步置于內(nèi)部，則其將位于氣囊主體內(nèi)。

在導(dǎo)管上的多重氣囊組件中，具有相同l(i)的氣囊也可具有相同或不同的l(ii)。

在另一實(shí)施方案中，常規(guī)的錐形氣囊可用于該導(dǎo)管。然而，由于其短錐體長(zhǎng)度和相鄰錐體之間更多接觸表面積的潛力，也可使用圓形或圓錐形氣囊。

在一個(gè)實(shí)施方案中，如圖8b所示，氣囊可通過將氣囊腰置于或部分置于具有倒置的氣囊腰的氣囊內(nèi)附接在軸上。倒置的氣囊腰可使氣囊錐體更自然圓潤(rùn)且將允許在錐體之間更多的接觸表面積；此外，腰可更容易地置于氣囊體內(nèi)。

在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)需要窄治療帶或較短整體氣囊長(zhǎng)度時(shí)，使用雙氣囊組合。圖9a展示在擴(kuò)張狀態(tài)中具有接觸的相鄰椎體的兩個(gè)氣囊?；瘜W(xué)劑可通過位于兩氣囊間的軸上的遞送端口遞送。制劑輸注和/或真空孔位于可擴(kuò)張氣囊部分間的不可擴(kuò)張軸部分上。治療過程中化學(xué)劑可保留在兩氣囊的中部狹窄部分中。任選地，額外的端口可用于沖洗或真空目的。導(dǎo)管上的兩個(gè)氣囊還可具有其自身的擴(kuò)張腔，且因此可獨(dú)立擴(kuò)張。

在另一實(shí)施方案中，在圖9b-9c中顯示，盡管整體氣囊長(zhǎng)度較短，可將雙直徑氣囊用于輸注導(dǎo)管以實(shí)現(xiàn)更寬的治療長(zhǎng)度。該氣囊具有在一側(cè)相對(duì)另一側(cè)較小的兩種直徑。采用與三氣囊排列相同的裝配技術(shù)，將雙直徑氣囊附接在具有頭對(duì)頭裝配的較小直徑側(cè)的軸上以形成較小直徑中部。大直徑部分的兩端主要將化學(xué)劑限制在中部較小直徑部分以實(shí)現(xiàn)受控體積的遞送。制劑輸注和/或真空孔位于可擴(kuò)張氣囊部分間的不可擴(kuò)增軸部分上。再次，制劑通過兩個(gè)可擴(kuò)增氣囊部分間的不可擴(kuò)張軸部分上的輸注孔遞送。

雙直徑氣囊之一是圖9b中所示的錐形氣囊。該雙氣囊構(gòu)造具有位于彼此頭對(duì)頭對(duì)面的兩個(gè)氣囊的中部中的較小直徑末端。獲得的中間部分的整體直徑小于末端。另一雙直徑氣囊由兩階段氣囊裝配，如圖9c中所示。在一個(gè)氣囊中存在兩種不同的直徑，即氣囊一側(cè)大于另一側(cè)；且兩直徑間存在突然的直徑變化。兩階段氣囊可使用面對(duì)彼此(圖9c)并形成整體氣囊中部的較小直徑側(cè)裝配。盡管具有如圖9b中的相同整體氣囊長(zhǎng)度，階段氣囊可提供較寬治療長(zhǎng)度。

圖10a和10b說明氣囊輸注導(dǎo)管365位于胃動(dòng)脈360或肝動(dòng)脈320中。圍繞肝和胃的多種動(dòng)脈以及神經(jīng)支配肝和胃和其周圍器官和組織的多種神經(jīng)系統(tǒng)示于圖10a和10b。肝和胃周圍的動(dòng)脈包括腹主動(dòng)脈305、腹腔動(dòng)脈310、肝總動(dòng)脈315和肝固有動(dòng)脈320、胃十二指腸動(dòng)脈322、右肝動(dòng)脈325和左肝動(dòng)脈330、脾動(dòng)脈335和食管分支361。神經(jīng)支配肝和胃和其周圍器官和組織的多種神經(jīng)包括腹腔神經(jīng)叢340和肝神經(jīng)叢345。到肝臟的血液供給從心臟泵入主動(dòng)脈且隨后向下通過腹主動(dòng)脈305并進(jìn)入腹腔動(dòng)脈310。從腹腔動(dòng)脈310，血液穿過肝總動(dòng)脈315，進(jìn)入肝固有動(dòng)脈320，隨后通過右側(cè)肝動(dòng)脈325和左側(cè)肝動(dòng)脈330進(jìn)入肝臟。肝總動(dòng)脈315從腹腔干岔開并生成胃十二指腸動(dòng)脈。神經(jīng)支配肝臟的神經(jīng)包括腹腔神經(jīng)叢340和肝神經(jīng)叢345。腹腔神經(jīng)叢340圍繞腹腔動(dòng)脈310纏繞且繼續(xù)進(jìn)入肝神經(jīng)叢345，其圍繞肝固有動(dòng)脈320和肝總動(dòng)脈315纏繞，和/或延續(xù)至右側(cè)肝動(dòng)脈325和左側(cè)肝動(dòng)脈330上。在某些解剖學(xué)中，腹腔神經(jīng)叢340和肝神經(jīng)叢345緊密粘附至動(dòng)脈壁，以血液供給肝臟，由此給予血管內(nèi)至外神經(jīng)調(diào)節(jié)特定的優(yōu)勢(shì)。在數(shù)個(gè)實(shí)施方案中，血管的中層厚度(例如肝動(dòng)脈)為約0.1cm至約0.25cm。在一些實(shí)施方案中，可將制劑遞送至靶血管或靶神經(jīng)的內(nèi)壁?？刹捎醚軆?nèi)遞送，這是由于神經(jīng)與動(dòng)脈外壁緊密粘附，因此將血液供給至肝臟(例如，在肝動(dòng)脈分支的情況中)。

胃周圍的動(dòng)脈包括腹主動(dòng)脈305、腹腔動(dòng)脈310、右胃動(dòng)脈355和左胃動(dòng)脈360和食管分支361。供給至胃的血液從心臟泵入主動(dòng)脈且隨后向下通過腹主動(dòng)脈305并進(jìn)入腹腔動(dòng)脈310。從腹腔動(dòng)脈310，血液穿透右胃動(dòng)脈355和左胃動(dòng)脈360、食管分支361并進(jìn)入胃。

繼續(xù)參考圖10a和10b，肝神經(jīng)叢345是來自腹腔神經(jīng)叢340的最大分支。確信肝神經(jīng)叢345主要攜載傳入和傳出交感神經(jīng)纖維，其刺激可通過多種機(jī)制增加血糖水平。例如，肝神經(jīng)叢345中交感神經(jīng)纖維的刺激可通過增強(qiáng)肝葡萄糖的產(chǎn)生，或通過減少肝葡萄糖的攝取增加血糖水平。肝神經(jīng)叢345中交感神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)的破壞可因此改變血糖水平。

在一個(gè)實(shí)施方案中，圖10b描述了位于肝動(dòng)脈內(nèi)用于治療糖尿病的氣囊遞送導(dǎo)管的示意圖。在另一實(shí)施方案中，圖10a描述了位于左胃動(dòng)脈內(nèi)用于治療肥胖癥和糖尿病的氣囊遞送導(dǎo)管的示意圖。

本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括將蒸氣或液體制劑以特定的遞送速率遞送至體腔區(qū)段達(dá)預(yù)先確定的持續(xù)時(shí)間。遞送前，可將制劑加熱至至少80℃，例如，100℃或150℃。導(dǎo)管材料，特別是氣囊和軸，應(yīng)在上述溫度是功能性的，因?yàn)檫@些材料被制造成承受高溫。在一些實(shí)施方案中，遞送的蒸氣可經(jīng)歷相變至液體，導(dǎo)致能量釋放，其被傳遞至組織。

在一些實(shí)施方案中，例如，用于治療組織的安全和有效劑量范圍為約2cal/g至約150cal/g，或約5cal/g至約100cal/g，且遞送系統(tǒng)的能量流速范圍為約2cal/g至約500cal/秒，或約5cal/秒至約150cal/秒。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑生成器生成蒸氣或液體制劑，其中壓力范圍為約2psi至200psi且溫度范圍為約20℃至150℃，或約50℃至120℃。

應(yīng)當(dāng)應(yīng)用安全和有效的量的制劑和/或能量進(jìn)而令人滿意地?fù)p傷組織。一般而言，劑量的量與對(duì)組織的損傷程度相關(guān)。

在一些實(shí)施方案中，有效劑量的能量范圍為約1至約100cal/g和/或有效的制劑劑量范圍為0.2微升至200微升。這些給藥限制可隨其他遞送參數(shù)(例如遞送速率或持續(xù)時(shí)間等)改變，可要求不同的劑量以實(shí)現(xiàn)最終最佳的損傷益處。

確定劑量后，應(yīng)確定經(jīng)由遞送系統(tǒng)應(yīng)用的能量(cal)或制劑(ml)的總量。該值通過將劑量(cal/g)乘以待治療的組織的量(克)計(jì)算。

遞送/流速或遞送系統(tǒng)遞送制劑的速率一般決定了制劑的持續(xù)時(shí)間。例如，在30cal/秒的遞送速率，將必需10秒的治療持續(xù)時(shí)間以遞送300卡路里。遞送速率的范圍一般為約2至約200cal/秒。再次，這些限制并非是絕對(duì)的且可取決于治療和/或遞送參數(shù)變化。

治療次數(shù)可取決于待治療的組織的體積和對(duì)靶組織的目標(biāo)損傷程度變化。治療時(shí)間可由約2秒變化至約60分鐘。在一些用于誘導(dǎo)損傷以緩解癥狀的實(shí)施方案中，安全和有效的治療時(shí)間范圍為約4秒至約30分鐘。

遞送速率可通過調(diào)節(jié)遞送系統(tǒng)設(shè)置。一旦使用者確定遞送速率，制劑源將確定在預(yù)期速率遞送蒸氣或液體所必需的壓力的量。改變遞送速率設(shè)定將引起制劑生成器調(diào)整遞送的壓力的量。蒸氣生成器中的壓力范圍可為約5psi至約200psi，或約10psi至約50psi。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療高血壓的方法包括將遞送導(dǎo)管經(jīng)皮插入鄰近神經(jīng)的腎動(dòng)脈；使用導(dǎo)管輸注上述的制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的體腔的組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞神經(jīng)，如例如通過降低血壓；且最終，從體腔撤回遞送導(dǎo)管。熱的目的是通過加速制劑和神經(jīng)間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞的效果。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過在組織中將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。制劑溫度的范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。制劑輸注壓力的范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療哮喘的方法包括將遞送導(dǎo)管插入鄰近神經(jīng)的氣道；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的氣道組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞神經(jīng)，如例如通過緩解呼吸短促；且最終，從體腔撤回遞送導(dǎo)管。熱的目的是通過加速制劑和神經(jīng)間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞的效果。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過在組織中將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。制劑輸注壓力范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療copd的方法包括將遞送導(dǎo)管插入鄰近神經(jīng)的氣道；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的體腔組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞神經(jīng)，如例如通過緩解copd癥狀；且最終，從氣道撤回遞送導(dǎo)管。熱的目的是通過加速制劑和神經(jīng)間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞的效果。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過在組織中將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。制劑輸注壓力和/或氣囊輸注壓力范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療糖尿病的方法包括將遞送導(dǎo)管經(jīng)皮插入鄰近神經(jīng)的肝動(dòng)脈，特別是肝腹腔動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈和左側(cè)和右側(cè)肝動(dòng)脈；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的體腔的組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞神經(jīng)，如例如通過降低葡萄糖水平，且最終，從體腔撤回遞送導(dǎo)管。熱的目的是通過加速制劑和神經(jīng)間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞的效果。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過在組織中將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。制劑輸注壓力和/或氣囊輸注壓力范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療肥胖癥和糖尿病的方法包括將遞送導(dǎo)管插入鄰近胃和食管神經(jīng)的左和/或右胃動(dòng)脈；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的胃動(dòng)脈組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞神經(jīng)如例如通過降低體重；且最終從胃動(dòng)脈撤回遞送導(dǎo)管。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。制劑輸注壓力和/或氣囊輸注壓力范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療肥胖癥和糖尿病的方法包括將遞送導(dǎo)管經(jīng)皮插入鄰近神經(jīng)的肝動(dòng)脈，特別是肝腹腔動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈和左側(cè)和右側(cè)肝動(dòng)脈；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的肝動(dòng)脈的組織；從肝動(dòng)脈撤回遞送導(dǎo)管；將遞送導(dǎo)管插入鄰近胃和食管神經(jīng)的左和/或右胃動(dòng)脈；使用導(dǎo)管輸注上述制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的胃動(dòng)脈的組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞神經(jīng)，如例如通過降低體重和葡萄糖水平；且最終，從胃動(dòng)脈撤回遞送導(dǎo)管。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。制劑輸注壓力和/或氣囊輸注壓力范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療肥胖癥的方法包括將遞送導(dǎo)管插入鄰近神經(jīng)的消化腔；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至消化腔的組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞組織，如例如通過降低體重；且最終從消化腔撤回遞送導(dǎo)管。用于該實(shí)施方案的潛在的消化腔包括食管、胃、十二指腸、空腸、小腸和大腸和結(jié)腸。熱的目的是通過加速制劑和神經(jīng)間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞的效果。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療肥胖癥和糖尿病的方法包括將遞送導(dǎo)管插入鄰近胃和食管神經(jīng)的左和/或右胃動(dòng)脈；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至鄰近神經(jīng)的胃動(dòng)脈組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞神經(jīng)，如例如通過降低體重；且最終從胃動(dòng)脈撤回遞送導(dǎo)管。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法包括將遞送導(dǎo)管經(jīng)由口、食管和胃口服插入十二指腸和/或空腸；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至十二指腸和/或空腸的表面組織達(dá)1-30分鐘，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞表面、體腔如十二指腸或空腸的組織和神經(jīng)，例如通過降低體重和葡萄糖水平；任選地去除或撤回制劑；且最終從消化腔如十二指腸或空腸撤回遞送導(dǎo)管。潛在的制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。制劑輸注壓力和/或氣囊擴(kuò)張壓力的范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。液體制劑的溫度范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。治療的組織(在此情況下為表面組織)的溫度可低于制劑的溫度且高于體溫。治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃、36℃至80℃或60℃至80℃。治療需要修飾十二指腸或空腸的表面。治療益處如降低體重、葡萄糖水平和/或hba1c(a1c)水平依賴于制劑劑量和溫度、治療期的長(zhǎng)度和治療的十二指腸的表面積和厚度。處于安全原因，不鼓勵(lì)十二指腸穿孔。治療表面修飾十二指腸的形態(tài)、神經(jīng)和食物吸收能力。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療肥胖癥和/或糖尿病的方法包括經(jīng)由口、食管和胃非侵入性將輸注導(dǎo)管口服插入十二指腸和/或空腸；使用導(dǎo)管以輸注化學(xué)劑至十二指腸和/或空腸的表面組織達(dá)1-10分鐘，其中遞送的化學(xué)劑的量可有效損傷或破壞體腔的表面、組織和神經(jīng)，如十二指腸或空腸，例如通過降低體重和葡萄糖水平；任選地去除或撤回作用劑；且最終從消化腔如十二指腸或空腸撤回遞送導(dǎo)管?；瘜W(xué)劑包括化學(xué)劑和/或無水乙醇的制劑。下文是用于治療肥胖癥和/或糖尿病的臨床前試驗(yàn)的說明。

上述實(shí)施方案中的全部輸注導(dǎo)管可應(yīng)用于下述研究。例如，在一項(xiàng)研究中，具有每槽4孔的2-3槽啞鈴型氣囊用于肥胖癥和/或糖尿病的治療。氣囊直徑和長(zhǎng)度的范圍分別為12至15和55至80mm。根據(jù)上述步驟實(shí)施研究。以異氟烷麻醉兩只幼年約克郡雜交豬(yorkshirecrosspig)(每只重約9kg)。將輸注氣囊導(dǎo)管經(jīng)由口、胃和幽門在兒科內(nèi)窺鏡和熒光鏡的導(dǎo)向下插入十二指腸。將特賴茨韌帶()用作十二指腸遠(yuǎn)端的解剖標(biāo)記。當(dāng)遞送輸注氣囊導(dǎo)管至十二指腸時(shí)，氣囊快速預(yù)擴(kuò)張直至1.5atm后注射1.5至2.0ml的無水乙醇。隨后將氣囊壓力保持在0.5atm或少于1-2分鐘。治療劑在該過程中起雙重作用：(1)氣囊的擴(kuò)張和(2)通過在氣囊壁上的孔將化學(xué)品遞送至靶血管組織。治療后，氣囊部分回縮且被拉回至限定距離以避免與下次治療位置的重疊。隨后重復(fù)治療。未治療膽管。治療后2小時(shí)將動(dòng)物安樂死。檢查十二指腸組織并在三苯基四唑氯化物(ttc)溶液中懸浮30分鐘?；瘜W(xué)治療后，壞死組織可能會(huì)顯示白色斑點(diǎn)。

在上述研究中使用的化學(xué)劑是純乙酸和無水乙醇。在來自兩只經(jīng)治療的動(dòng)物的ttc染色的十二指腸組織中均明確證實(shí)了治療效力，因?yàn)榘咨唿c(diǎn)位于化學(xué)消融的區(qū)域。

上述短期研究成功后，實(shí)施了長(zhǎng)期研究以證實(shí)治療的臨床益處。研究包括與在上述短期研究中的體重相似的7只豬。以無水乙醇處理7只豬中的3只，3只使用乙酸，且1只假處理豬使用鹽水。采用如之前短期研究所述的相同操作用于以無水乙醇的治療。像之前一樣，輸注氣囊導(dǎo)管達(dá)到十二指腸后，以無水乙醇迅速預(yù)擴(kuò)張氣囊直至1.5atm的壓力；隨后將約1.5ml至2.0ml額外的乙醇通過氣囊壁注射入十二指腸，且隨后在0.5atm或以下保持壓力2分鐘。一旦治療期結(jié)束，隨后以約10ml的水使用內(nèi)窺鏡沖洗經(jīng)治療的十二指腸部分。

用乙酸處理類似于用無水乙醇處理進(jìn)行。像之前一樣，治療豬十二指腸，這次以0.5ml的劑量達(dá)1分鐘。每次治療后，氣囊部分回縮且拉回至預(yù)先限定的距離以避免與下次治療位置的重疊治療。隨后重復(fù)治療。未治療膽管。恢復(fù)動(dòng)物用于長(zhǎng)期觀察和評(píng)估。

經(jīng)歷使用乙酸的十二指腸治療的豬在治療后約5周安樂死。臨床和病理評(píng)估后確定動(dòng)物為健康。如圖13中所證實(shí)，使用乙酸的十二指腸治療相比假處理動(dòng)物不具有顯著的體重差異。葡萄糖水平波動(dòng)且尚無定論。

經(jīng)歷使用無水乙醇的十二指腸治療的豬在治療后約8周安樂死。臨床和病理評(píng)估后確定動(dòng)物為健康。如圖14中所證實(shí)，使用無水乙醇的十二指腸治療相比假處理動(dòng)物導(dǎo)致較少的動(dòng)物重量增加。葡萄糖尚無定論。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療巴雷特食管病(barrett'sesophagusdisease)的方法包括輸注氣囊裝置、操作和化學(xué)劑。在該方法中，氣囊輸注導(dǎo)管在兒科內(nèi)窺鏡引導(dǎo)下經(jīng)由口非侵入性地插入食管。15mm氣囊通常在55至80mm范圍的長(zhǎng)度使用，在中部具有3個(gè)槽且每槽4微孔用于化學(xué)劑輸注。一旦氣囊位于靶食管，其在直至1.5atm的壓力迅速預(yù)擴(kuò)張至全尺寸。遞送的劑量的實(shí)例如下：(1)對(duì)于使用無水乙醇的治療，將1.5ml在食管的遠(yuǎn)端部分遞送達(dá)4分鐘且在近端部分達(dá)2分鐘；(2)對(duì)于使用乙酸的治療，將0.5ml在食管的遠(yuǎn)端部分遞送達(dá)2分鐘且在近端部分達(dá)1分鐘。一旦治療期結(jié)束，以約10ml的水使用內(nèi)窺鏡通道沖洗治療位點(diǎn)。每次治療后，部分回縮氣囊并移動(dòng)至用于額外治療的其他位置。

使用上述操作，以7只幼年約克郡雜交豬實(shí)施了長(zhǎng)期研究。使用無水乙醇治療7只豬中的3只，使用乙酸治療3只，并使用鹽水治療假處理動(dòng)物。在治療之前和之后實(shí)施內(nèi)窺鏡檢查?；謴?fù)動(dòng)物用于長(zhǎng)期觀察和評(píng)估。治療后2周還對(duì)動(dòng)物進(jìn)行了內(nèi)窺鏡檢查且在4周后進(jìn)行了復(fù)查和安樂死。通過內(nèi)窺鏡檢查評(píng)估了治療效果。在乙酸治療的食管部分，觀察到了嚴(yán)重的狹窄現(xiàn)象。除乙酸治療組外治療部分的組織病理學(xué)分析證實(shí)了上皮增生和完全上皮化，其中上皮層有時(shí)不存在。

上述臨床前發(fā)現(xiàn)證實(shí)了乙醇治療有效且安全。另一方面，乙酸治療導(dǎo)致經(jīng)治療的食管中的嚴(yán)重窄化和緊束。此外，在十二指腸治療的動(dòng)物中相比未治療的動(dòng)物未觀察到重量變化的差異。已知酸腐蝕和損傷食管內(nèi)膜；局部應(yīng)用后乙酸在十二指腸壁中產(chǎn)生病灶。這些觀察結(jié)果表明乙酸可能不適于十二指腸和食管治療。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療泌尿性疾病和/或良性前列腺增生(bph)的方法包括將遞送導(dǎo)管插入泌尿腔；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至泌尿組織例如前列腺、尿道和輸尿管的管腔，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷或破壞組織，如例如通過控制尿流；和最終從泌尿腔撤回遞送導(dǎo)管。熱的目的是通過加速制劑和神經(jīng)間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞的效果。制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。液體制劑溫度的范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。鄰近神經(jīng)的治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。制劑輸注壓力和/或氣囊擴(kuò)張壓力的范圍可為0.1atm至14atm、3atm至10atm或4atm至8atm。

在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療癌癥或腫瘤的方法包括在成像導(dǎo)向下將針或基于針的導(dǎo)管經(jīng)皮或經(jīng)口插入癌癥或腫瘤；使用導(dǎo)管以輸注上述制劑和/或熱至人體的癌組織，其中遞送的制劑和/或熱的量可有效損傷、破壞或消除癌組織，如例如通過收縮或消除腫瘤；且最終從機(jī)體撤回遞送導(dǎo)管。潛在的成像導(dǎo)向包括超聲、x-射線、ct掃描、nmr成像和觀察器。相關(guān)的癌癥包括腎上腺、膀胱、子宮頸、結(jié)腸、食管、膽囊、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、胃和子宮的癌癥。熱的目的是通過加速制劑和癌組織間的反應(yīng)速率增強(qiáng)損傷/破壞/消除的效果。制劑包括一種或多種成分的氣體、蒸氣、液體、溶液、乳液和懸浮液。如果制劑包括一種或多種成分的蒸氣，熱可通過在組織中將蒸氣冷凝成為液體生成。如果制劑包括液體或溶液，熱可從超過體溫的高溫制劑轉(zhuǎn)移。制劑溫度的范圍可為-40℃至140℃、-30℃至100℃或-20℃至80℃。治療的組織的溫度可低于制劑溫度且高于體溫。治療的組織的溫度范圍可為-40℃至100℃、-30℃至90℃或-20℃至80℃。