用于遞送迷走神經(jīng)療法的系統(tǒng)和方法與流程
優(yōu)先權(quán)要求
本申請根據(jù)35u.s.c.§119(e)要求2014年10月13日提交的美國臨時(shí)專利申請序列號62/063,138的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
本申請大體上涉及醫(yī)療設(shè)備，更具體地涉及用于遞送迷走神經(jīng)刺激的系統(tǒng)、設(shè)備和方法。
背景技術(shù)：
已經(jīng)提出神經(jīng)刺激作為許多疾病的療法。神經(jīng)刺激療法的實(shí)例包括用于呼吸問題例如睡眠障礙性呼吸、血壓控制如治療高血壓、心律管理、心肌梗死和局部缺血、心力衰竭(hf)、癲癇，抑郁癥、疼痛、偏頭痛、進(jìn)食障礙和肥胖以及運(yùn)動障礙的神經(jīng)刺激療法。
一些神經(jīng)刺激療法刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)(ans)。ans療法的實(shí)例包括但不限于，刺激迷走神經(jīng)的療法，或刺激頸動脈竇神經(jīng)的療法，或刺激脊髓或脊髓神經(jīng)的療法。例如，以前提出的心血管疾病療法使用迷走神經(jīng)刺激(vns)療法來降低心率，其一直以來被認(rèn)為對hf患者有益，例如，基于以下信念：心率降低將降低心臟的需氧量，并提高衰竭心臟的充沛和工作效率。vns也可稱為迷走神經(jīng)刺激療法(vst)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
用于將自主神經(jīng)刺激(ans)療法遞送到人的自主神經(jīng)的系統(tǒng)的實(shí)例(例如“實(shí)例1”)可包括ans療法遞送系統(tǒng)和ans療法反應(yīng)監(jiān)測器。ans療法遞送系統(tǒng)可被配置為使用刺激脈沖以程序化刺激強(qiáng)度刺激自主神經(jīng)以誘發(fā)生理反應(yīng)。ans療法遞送系統(tǒng)可包括被配置為產(chǎn)生刺激脈沖的脈沖發(fā)生器和可操作地連接到脈沖發(fā)生器的控制器，以控制脈沖發(fā)生器為ans療法提供程序化刺激強(qiáng)度。ans療法反應(yīng)監(jiān)測器可包括被配置為記錄生理參數(shù)值的反應(yīng)提取器，該生理參數(shù)值包括第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)，所述第一群體數(shù)據(jù)包括對應(yīng)于誘發(fā)的生理反應(yīng)的誘發(fā)反應(yīng)(er)值，以及所述第二群體數(shù)據(jù)包括參考值，所述參考值包括對應(yīng)于沒有誘發(fā)的生理反應(yīng)的時(shí)間的無效應(yīng)(ne)值。反應(yīng)提取器可被配置為量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，并且為了特征信號(signature)分析所量化的關(guān)系，以指示刺激脈沖是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)。反應(yīng)提取器可用于檢測細(xì)微的生理反應(yīng)和/或檢測間歇性并且不易于用急性測試檢測到的非細(xì)微效應(yīng)。
在實(shí)例2中，可任選配置實(shí)例1的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)被配置為遞送包括多個(gè)刺激脈沖串的間歇ans療法，其中每個(gè)刺激脈沖串包括多個(gè)神經(jīng)刺激脈沖，并且連續(xù)的神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時(shí)間隔開。反應(yīng)提取器可被配置為記錄對應(yīng)于對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應(yīng)的er值和參考值，所述參考值包括ne值，所述ne值對應(yīng)于不是對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應(yīng)的生理參數(shù)值，以及z-評分或t-評分(記錄的生理參數(shù)值)，以獲得一組erz-評分或ert-評分。
在實(shí)例3中，可任選配置實(shí)例2的主題使得反應(yīng)提取器可被配置成為了特征信號分析所述一組ert-評分或ert-評分，以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)。
在實(shí)例4中，可任選配置實(shí)例3的主題使得系統(tǒng)可被進(jìn)一步配置為調(diào)整間歇ans療法，以當(dāng)確定刺激脈沖串未誘發(fā)期望的生理反應(yīng)時(shí)，在所分析的所述一組erz-評分或ert-評分中產(chǎn)生特征信號。
在實(shí)例5中，可任選配置實(shí)例1-4中任一個(gè)或任意組合的主題使得er值可包括對應(yīng)于對刺激脈沖串的直接反應(yīng)的刺激效應(yīng)(se)值，并且反應(yīng)提取器可被配置為量化se評分和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，并為了se特征信號分析所量化的關(guān)系，以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)。
在實(shí)例6中，可任選配置實(shí)例1-5中任一個(gè)或任意組合的主題使得er值可包括對應(yīng)于刺激脈沖串之后的反射反應(yīng)的反射效應(yīng)(re)值，并且反應(yīng)提取器可被配置為量化re評分和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，并且為了re特征信號分析所量化的關(guān)系，以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)。
在實(shí)例7中，可任選配置實(shí)例1-6中任一個(gè)或任意組合的主題使得系統(tǒng)可被配置為檢測病況，并且反應(yīng)提取器可被配置為在反應(yīng)于檢測到的病況時(shí)至少部分地禁用。
在實(shí)例8中，可任選配置實(shí)例1-7中任一個(gè)或任意組合的主題使得系統(tǒng)可包括患者狀態(tài)或病況檢測器，并且反應(yīng)提取器可被配置為關(guān)聯(lián)所量化的關(guān)系與檢測到的患者狀態(tài)或病況。
在實(shí)例9中，可任選配置實(shí)例1-8中任一個(gè)或任意組合的主題使得反應(yīng)提取器可被配置為記錄對應(yīng)于對遞送的刺激脈沖的直接反應(yīng)的刺激效應(yīng)(se)值或?qū)?yīng)于遞送的刺激脈沖之后的反射反應(yīng)的反射效應(yīng)(re)值，或者se值和re值二者。
在實(shí)例10中，可任選配置實(shí)例1-9中任一個(gè)或任意組合的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)可被配置為遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串，并且反應(yīng)提取器可被配置為記錄ne值，所述ne值包括在神經(jīng)刺激脈沖的連續(xù)脈沖串之間的時(shí)間期間的值。
在實(shí)例11中，可任選配置實(shí)例1-10中任一個(gè)或任意組合的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)可被配置為遞送具有定時(shí)為心動周期的至少一個(gè)神經(jīng)刺激脈沖的第一療法，以及包括遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串的第二療法，其中每個(gè)神經(jīng)刺激脈沖串包括多個(gè)神經(jīng)刺激脈沖，并且連續(xù)的神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時(shí)間隔開。該系統(tǒng)可被配置為在第二療法的遞送期間記錄er值和ne值，使用er評分組來確定用于第二療法的期望脈沖振幅，和使用期望的脈沖振幅遞送第一療法。
在實(shí)例12中，可任選配置實(shí)例1-11中任一個(gè)或任意組合的主題使得ans療法遞送系統(tǒng)和vns療法反應(yīng)監(jiān)測器可被配置為配合以中斷vns療法的遞送從而記錄ne值。
在實(shí)例13中，可任選配置實(shí)例1-12中任一個(gè)或任意組合的主題使得生理參數(shù)值可包括以下中的至少一個(gè)：心率值或心率變化值。
在實(shí)例14中，可任選配置實(shí)例1-13中任一個(gè)或任意組合的主題使得ans療法反應(yīng)監(jiān)測器可被配置為感測呼吸并記錄以下中的至少一個(gè)：呼吸值或呼吸變化值。
在實(shí)例15中，可任選配置實(shí)例1-14中任一個(gè)或任意組合的主題使得ans反應(yīng)提取器可被配置為記錄心電圖(ecg)，并確定pqrs形態(tài)的變化，以指示刺激脈沖是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)。
方法的一個(gè)實(shí)例(例如“實(shí)例16”)可包括遞送自主神經(jīng)刺激(ans)療法，包括遞送刺激脈沖以誘發(fā)生理反應(yīng)。該方法可進(jìn)一步包括記錄生理參數(shù)值，包括記錄第一群體數(shù)據(jù)和記錄第二群體數(shù)據(jù)，第一群體數(shù)據(jù)包括對應(yīng)于誘發(fā)的生理反應(yīng)的誘發(fā)反應(yīng)(er)值，第二群體數(shù)據(jù)包括參考值，所述參考值包括對應(yīng)于沒有誘發(fā)的生理反應(yīng)的時(shí)間的無效應(yīng)(ne)值。該方法還可包括量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，以及為了特征信號分析所量化的關(guān)系，以指示刺激脈沖是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)。系統(tǒng)可被配置為實(shí)施該方法。該系統(tǒng)可包括硬件、軟件、固件或其任意組合以實(shí)施該方法。在實(shí)施該方法時(shí)，系統(tǒng)可使用包含在能夠指揮處理器或其他控制器執(zhí)行方法的至少一部分的計(jì)算機(jī)可訪問介質(zhì)(或多個(gè)介質(zhì))上的一組(或多組)指令。
在實(shí)例17中，可任選配置16的主題使得er值包括對應(yīng)于遞送的刺激脈沖的直接反應(yīng)的刺激效應(yīng)(se)值，或?qū)?yīng)于遞送的刺激脈沖之后的反射反應(yīng)的反射效應(yīng)(re)值，或se值和re值二者。
在實(shí)例18中，可任選配置實(shí)例16-17中任一個(gè)或任意組合的主題使得遞送ans療法可包括遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串，并且ne值可包括在神經(jīng)刺激脈沖的連續(xù)脈沖串之間的時(shí)間期間的值。
在實(shí)例19中，可任選配置實(shí)例16-18中任一個(gè)或任意組合的主題使得ans療法可包括遞送具有定時(shí)為心動周期的至少一個(gè)神經(jīng)刺激脈沖的第一療法，以及包括遞送神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串的第二療法，其中每個(gè)神經(jīng)刺激脈沖串包括多個(gè)神經(jīng)刺激脈沖，并且連續(xù)的神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時(shí)間隔開，er和ne值對應(yīng)于第二療法的遞送期間的時(shí)間。該方法還可包括使用er評分的組來確定第二療法中的脈沖的脈沖振幅，并且使用該脈沖振幅用于在第一療法中的脈沖。
在實(shí)例20中，可任選配置實(shí)例16-19中任一個(gè)或任意組合的主題使得中斷ans療法的遞送以記錄第二群體數(shù)據(jù)的ne值。
在實(shí)例21中，可任選配置實(shí)例16-20中任一個(gè)或任意組合的主題使得生理參數(shù)值可包括以下中的至少一個(gè)：心率值或心率變化值。
在實(shí)例22中，可任選配置實(shí)例16-21中任一個(gè)或任意組合的主題使得生理參數(shù)值可包括以下中的至少一個(gè)：呼吸值或呼吸變化值。
在實(shí)例23中，可任選配置實(shí)例16-22中任一個(gè)或任意組合的主題使得記錄生理參數(shù)值可包括記錄心電圖(ecg)，并且量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系可包括計(jì)算pqrs形態(tài)的變化。
在實(shí)例24中，可任選配置實(shí)例16-23中任一個(gè)或任意組合的主題使得量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系可包括對所記錄的生理參數(shù)值組進(jìn)行z-評分以獲得每個(gè)組的z-評分或?qū)λ涗浀纳韰?shù)值組進(jìn)行t-評分以獲得每個(gè)組的t-評分。
方法的一個(gè)實(shí)例(例如“實(shí)例25”)可包括遞送間歇迷走神經(jīng)刺激(vns)療法。間歇vns療法可包括多個(gè)刺激脈沖串。各個(gè)刺激脈沖串可包括多個(gè)神經(jīng)刺激脈沖。連續(xù)神經(jīng)刺激脈沖串被沒有神經(jīng)刺激脈沖的時(shí)間隔開。該方法可包括記錄生理參數(shù)值，包括記錄第一群體數(shù)據(jù)和記錄第二群體數(shù)據(jù)，所述第一群體數(shù)據(jù)包括對應(yīng)于對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應(yīng)的誘發(fā)反應(yīng)(er)值，所述第二群體數(shù)據(jù)包括參考值，所述參考值包括對應(yīng)于不是對刺激脈沖串的誘發(fā)的生理反應(yīng)的生理參數(shù)值的無效應(yīng)(ne)值。該方法可包括計(jì)算誘發(fā)反應(yīng)度量(erm)以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系，并確定刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)，其中確定包括分析erm以指示刺激脈沖串是否正在誘發(fā)期望的生理反應(yīng)。當(dāng)確定刺激脈沖串不誘導(dǎo)期望的erm時(shí)，可調(diào)節(jié)間歇vns療法以產(chǎn)生期望的erm。系統(tǒng)可被配置為實(shí)施該方法。
在實(shí)例26中，可任選配置實(shí)例25的主題使得記錄生理參數(shù)值可包括記錄r-r值。
在實(shí)例27中，可任選配置實(shí)例25-26中任一個(gè)或任意組合的主題使得第一群體數(shù)據(jù)中的er值可包括對應(yīng)于對刺激脈沖串的直接反應(yīng)的刺激效應(yīng)(se)值，以及計(jì)算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系可包括分析se特征信號。
在實(shí)例28中，可任選配置實(shí)例25-27中任一個(gè)或任意組合的主題使得第一群體數(shù)據(jù)中的er值可包括對應(yīng)于刺激脈沖串之后的反射反應(yīng)的反射效應(yīng)(re)值，以及計(jì)算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系可包括分析re特征信號。
在實(shí)例29中，可任選配置實(shí)例25-28中任一個(gè)或任意組合的主題使得第一群體數(shù)據(jù)中的er值可包括對應(yīng)于對刺激脈沖串的直接反應(yīng)的刺激效應(yīng)(se)值和對應(yīng)于刺激脈沖串之后的反射反應(yīng)的反射效應(yīng)(re)值。計(jì)算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系可包括分析se特征信號和re特征信號。
在實(shí)例30中，可任選配置實(shí)例25-29中任一個(gè)或任意組合的主題使得參考值可只包含ne值。
在實(shí)例31中，可任選配置實(shí)例25-29中任一個(gè)或任意組合的主題使得參考值可包含er值和ne值二者。
在實(shí)例32中，可任選配置實(shí)例25-31中任一個(gè)或任意組合的主題使得一組記錄的生理參數(shù)值對應(yīng)于小于兩個(gè)脈沖串周期的時(shí)間間隔，并且該組可包括來自第一群體數(shù)據(jù)的至少一些數(shù)據(jù)和來自第二群體數(shù)據(jù)的至少一些數(shù)據(jù)。計(jì)算erm以量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系可包括計(jì)算erm用于記錄的生理參數(shù)值的組。
在實(shí)例33中，可任選配置實(shí)例25-32中任一個(gè)或任意組合的主題使得記錄、z-評分和分析是vns療法反應(yīng)提取過程的一部分。該方法還可包括基于檢測到的病況啟用或禁用vns療法反應(yīng)過程的至少一部分。
在實(shí)例34中，可任選配置實(shí)例25-33中任一個(gè)或任意組合的主題使得該方法還可包括將erm與患者狀態(tài)或患者病況關(guān)聯(lián)。分析erm可包括分析erm與患者狀況或患者病況的相關(guān)性。
在實(shí)例35中，可任選配置實(shí)例25-34中任一個(gè)或任意組合的主題使得調(diào)整間歇vns療法以產(chǎn)生期望的erm可包括改變神經(jīng)刺激脈沖的振幅。該方法還可包括進(jìn)一步修改間歇vns療法的其它刺激參數(shù)以維持可耐受的神經(jīng)刺激劑量。
本發(fā)明內(nèi)容概括了本申請的一些教導(dǎo)，并不意圖成為本主題的排他性或全面性的處理。關(guān)于本主題的進(jìn)一步細(xì)節(jié)在詳細(xì)描述和所附權(quán)利要求中獲悉。在閱讀和理解以下詳細(xì)描述和查看形成其一部分的附圖之后，其他方面對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，其各自不被視為限制性的。本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求及它們的等同物限定。
附圖說明
圖1例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強(qiáng)度，并且進(jìn)一步例示了誘發(fā)對vst的各種生理反應(yīng)的強(qiáng)度閾值。
圖2例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強(qiáng)度，以及針對vst的靶標(biāo)細(xì)微生理反應(yīng)(例如，心率、血壓和/或呼吸的細(xì)微變化)，并且進(jìn)一步例示了誘發(fā)對vst的急性可觀察和顯著(例如，5％降低或更大)降低的心率反應(yīng)的強(qiáng)度閾值。
圖3例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強(qiáng)度，以及針對vst的靶標(biāo)細(xì)微生理反應(yīng)(例如，心率、血壓和/或呼吸的細(xì)微變化)，并且進(jìn)一步例示了誘發(fā)不期望的生理反應(yīng)的強(qiáng)度閾值，例如對vst的急性可觀察和顯著降低的心率反應(yīng)，以及誘發(fā)對vst的另一生理反應(yīng)(例如，喉振動)的強(qiáng)度閾值。
圖4例示了用于提供副交感神經(jīng)刺激的神經(jīng)刺激脈沖串的訓(xùn)練。
圖5a、圖5b、圖6a和圖6b例示了將圖4所示的神經(jīng)刺激應(yīng)用于靶標(biāo)以誘發(fā)對心率(hr)或血壓(bp)的ans效應(yīng)。
圖7a-7b例示了用于監(jiān)測對間歇ns脈沖串的反應(yīng)的各種實(shí)施方案。
圖8通過實(shí)例而非限制的方式例示了反應(yīng)提取器的一個(gè)實(shí)施方案，配置該反應(yīng)提取器用于分析誘發(fā)反應(yīng)以檢測誘發(fā)反應(yīng)的細(xì)微變化。
圖9a-9c例示了用于第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的一些維恩圖。
圖10例示了可在間歇神經(jīng)刺激期間從感測的生理信號提取的第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的實(shí)例。
圖11通過實(shí)例而非限制的方式例示了具有啟用或禁用反應(yīng)提取的可選特征和關(guān)聯(lián)提取的反應(yīng)與患者狀態(tài)或病況的可選特征的反應(yīng)提取器的實(shí)施方案。
圖12通過實(shí)例例示了使用細(xì)微生理反應(yīng)滴定vst的方法。
圖13通過實(shí)例例示了使用計(jì)算的評分檢測到的細(xì)微生理反應(yīng)滴定ans的方法。
圖14通過實(shí)例例示了使用誘發(fā)反應(yīng)度量檢測到的細(xì)微生理反應(yīng)滴定ans的方法。
圖15通過實(shí)例例示了使用pqrs形態(tài)學(xué)檢測到的細(xì)微生理反應(yīng)滴定ans的方法。
圖16a和16b通過實(shí)例例示了用于在幾天之內(nèi)的多次試驗(yàn)的z-評分的熱圖
圖17a-17c例示了用于量化se和參考值之間的比較的附加實(shí)例。
圖18通過實(shí)例例示了治療的時(shí)機(jī)，以提供其中可捕獲第一和第二群體數(shù)據(jù)的另一種方式。
圖19通過實(shí)例例示了包括神經(jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)、神經(jīng)刺激療法反應(yīng)監(jiān)測器和外部設(shè)備的系統(tǒng)的實(shí)施方案。
圖20例示了被配置為使用提取的反應(yīng)提取誘發(fā)反應(yīng)并控制刺激的系統(tǒng)實(shí)施方案。
圖21例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的vns系統(tǒng)。
圖22例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的適于遞送間歇神經(jīng)刺激療法的神經(jīng)刺激器設(shè)備的實(shí)施方案。
圖23例示了根據(jù)本主題的各個(gè)實(shí)施方案的具有神經(jīng)刺激(ns)組件和心律管理(crm)組件的植入式醫(yī)療設(shè)備(imd)。
圖24例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的基于微處理器的植入式設(shè)備的實(shí)施方案的系統(tǒng)圖。
圖25例示了根據(jù)本主題的各個(gè)實(shí)施方案的包括植入式醫(yī)療設(shè)備(imd)和外部系統(tǒng)或設(shè)備的系統(tǒng)。
圖26例示了根據(jù)本主題的各個(gè)實(shí)施方案的包括外部設(shè)備、植入式神經(jīng)刺激器(ns)設(shè)備、植入式心律管理(crm)設(shè)備的系統(tǒng)。
圖27例示了系統(tǒng)實(shí)施方案，其中將imd皮下或肌下置于患者胸內(nèi)，其中設(shè)置(多根)引線以刺激迷走神經(jīng)。
圖28例示了系統(tǒng)實(shí)施方案，其包括具有設(shè)置以刺激至少一個(gè)神經(jīng)靶標(biāo)的(多個(gè))衛(wèi)星電極的植入式醫(yī)療設(shè)備(imd)。
圖29例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的皮下或肌下置于患者胸內(nèi)的imd，其中設(shè)置(多根)引線以向心臟提供crm療法，和設(shè)置(多根)引線以刺激和/或抑制神經(jīng)靶標(biāo)(例如，迷走神經(jīng))處的神經(jīng)交通。
圖30例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的imd，其中設(shè)置(多根)引線以向心臟提供crm療法，以及設(shè)置衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器以刺激/抑制諸如迷走神經(jīng)的神經(jīng)靶標(biāo)。
圖31通過實(shí)例例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的imd，其中設(shè)置引線以刺激和/或抑制迷走神經(jīng)處的神經(jīng)交通。
圖32是例示外部系統(tǒng)的實(shí)施方案的框圖。
圖33通過實(shí)例而非限制的方式例示了系統(tǒng)的實(shí)施方案，其各個(gè)組件可用于存儲群體數(shù)據(jù)并處理群體數(shù)據(jù)以對數(shù)據(jù)進(jìn)行評分。
具體實(shí)施方式
本主題的以下詳細(xì)描述是指通過例示的方式示出其中可實(shí)踐本主題的具體方面和實(shí)施方案的附圖。對這些實(shí)施方案進(jìn)行了足夠詳細(xì)的描述，以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵺`本主題。在不背離本主題的范圍的情況下，可利用其他實(shí)施方案，并且可進(jìn)行結(jié)構(gòu)、邏輯和電的改變。在本公開中對“一個(gè)(a)”、“一個(gè)(one)”或“各種”實(shí)施方案的引用不一定是引用相同的實(shí)施方案，并且這樣的引用涵蓋多于一個(gè)的實(shí)施方案。因此，以下詳細(xì)描述不被認(rèn)為是限制性的，并且該范圍僅由所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求享有的法定等同物的全部范圍來限定。
自主神經(jīng)系統(tǒng)(ans)調(diào)節(jié)“非自主”器官，而自主(骨骼)肌肉的收縮由體運(yùn)動神經(jīng)控制。非自主器官的實(shí)例包括呼吸和消化器官，還包括血管和心臟。例如，通常，ans以非自主的反射方式發(fā)揮作用，以調(diào)節(jié)腺體，調(diào)節(jié)皮膚、眼睛、胃、腸和膀胱中的肌肉，并且調(diào)節(jié)心肌和血管周圍的肌肉。
ans包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)。交感神經(jīng)系統(tǒng)與應(yīng)激和對突發(fā)事件的“戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)”關(guān)聯(lián)。除了其他效應(yīng)外，“戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)”升高血壓和心率，以增加骨骼肌血流量，減少消化，為“戰(zhàn)斗或逃跑”提供能量。副交感神經(jīng)系統(tǒng)與放松以及“休息和消化反應(yīng)”關(guān)聯(lián)，除了其他效應(yīng)外，其降低血壓和心率，并增加消化以儲存能量。ans保持正常內(nèi)部功能，并與體神經(jīng)系統(tǒng)一起工作。傳入的神經(jīng)向神經(jīng)中樞傳遞脈沖，傳出神經(jīng)傳遞脈沖離開神經(jīng)中樞。
刺激交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)可引起心率、血壓和其他生理反應(yīng)。例如，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)可擴(kuò)張瞳孔、減少唾液和粘液產(chǎn)生、放松支氣管肌肉、減少胃部非自主收縮(蠕動)和胃運(yùn)動的連續(xù)波動、增加通過肝臟的糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖、減少通過腎臟的尿分泌，并使壁松弛和閉合膀胱括約肌。刺激副交感神經(jīng)系統(tǒng)(抑制交感神經(jīng)系統(tǒng))收縮瞳孔、增加唾液和粘液產(chǎn)生、收縮支氣管肌肉、增加胃和大腸中的分泌和運(yùn)動、增加小腸的消化、增加尿分泌，并收縮壁和松弛膀胱括約肌。與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的功能很多，并且可彼此復(fù)雜地結(jié)合。
副交感神經(jīng)活動的減少有助于各種心血管疾病的發(fā)展和進(jìn)展。本發(fā)明主題可用于通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)緊張度來預(yù)防性或治療性治療各種心血管疾病。這種疾病或病況的實(shí)例包括hf、高血壓和心臟重塑。在下面簡要描述這些病況。
hf是指其中心臟功能引起低于正常心輸出量(其可降至低于足以滿足周圍組織的代謝需求的水平)的臨床綜合征。由于伴隨的靜脈和肺充血，hf自身可能表現(xiàn)為充血性心力衰竭(chf)。hf可由多種病因所致，例如缺血性心臟病。hf患者具有減少的自主平衡，這與lv功能障礙和死亡率增加有關(guān)。
高血壓是心臟病和其他相關(guān)心臟并存疾病的病因。血管收縮時(shí)發(fā)生高血壓。結(jié)果，心臟更加努力地工作以維持更高血壓時(shí)的流量，這可促成hf。高血壓通常是指高的血壓，例如全身動脈血壓的暫時(shí)或持續(xù)升高達(dá)到可能引起心血管損傷或其他不良結(jié)局的水平。高血壓被定義為高于140mmhg的收縮壓或高于90mmhg的舒張壓。不可控制的高血壓結(jié)局包括但不限于，視網(wǎng)膜血管性疾病和中風(fēng)、左心室肥大和衰竭、心肌梗死、夾層動脈瘤和腎血管疾病。普通人群的一大部分以及植入起搏器或除顫器的大部分患者都患有高血壓。如果可以降低血壓和高血壓，則可改善該人群的遠(yuǎn)期死亡率和生活質(zhì)量。許多患有高血壓的患者對治療無反應(yīng)，例如與改變生活方式和高血壓藥物相關(guān)的治療。
心臟重塑是指心室的復(fù)雜重塑過程，其涉及結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)、神經(jīng)激素和電生理學(xué)因素，其可能由心肌梗死(mi)或降低心輸出量的其他病因所致。心室重塑由生理代償機(jī)制觸發(fā)，其作用是由于增加心室的舒張期充盈壓的所謂的后向衰竭增加心輸出量，從而增加所謂的前負(fù)荷(即，舒張結(jié)束時(shí)心室由心室中的血液量伸展的程度)。前負(fù)荷的增加導(dǎo)致心臟收縮期間每搏輸出量的增加，這一現(xiàn)象稱為frank-starling機(jī)制。然而，當(dāng)由于一段時(shí)間內(nèi)前負(fù)荷增加所致心室伸展時(shí)，心室擴(kuò)張。在給定的收縮壓下，心室容積的擴(kuò)大導(dǎo)致心室壁應(yīng)力增加。伴隨心室進(jìn)行的壓力-容積功增加，這充當(dāng)心室心肌肥大的刺激。擴(kuò)張的缺點(diǎn)是對正常、剩余心肌施加的額外工作負(fù)荷，以及代表肥大刺激的壁張力增加(拉普拉斯定律)。如果肥大不足以匹配增加的張力，則會因而發(fā)生惡性循環(huán)，導(dǎo)致進(jìn)一步和進(jìn)展型擴(kuò)張。隨著心臟開始擴(kuò)張，傳入壓力感受器和心肺感受器信號被發(fā)送到血管舒縮中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制中心，其以荷爾蒙分泌和交感神經(jīng)放電反應(yīng)。血液動力學(xué)、交感神經(jīng)系統(tǒng)和荷爾蒙改變(例如，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ace)活性的存在或不存在)的組合導(dǎo)致參與心室重塑的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的有害改變。導(dǎo)致肥大的持續(xù)應(yīng)力誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(即，程序性細(xì)胞死亡)和最終的壁減薄，這導(dǎo)致心臟功能的進(jìn)一步惡化。因此，雖然心室擴(kuò)張和肥大最初可能是補(bǔ)償性的并且增加心輸出量，但該過程最終導(dǎo)致收縮和舒張功能障礙。已證實(shí)心室重塑的程度與心肌梗死后和心力衰竭患者的死亡率增加呈正相關(guān)。
通過實(shí)例，迷走神經(jīng)刺激療法(vst)提供了治療各種心血管疾病(包括hf)的令人興奮的機(jī)會。vst是正被研究用于心力衰竭改善的潛在療法。傳出和傳入迷走神經(jīng)纖維通過sa節(jié)點(diǎn)的直接神經(jīng)支配以及集中通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)平衡的調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)心率。在臨床前模型中，急性vst可降低心率，且慢性vns可使心力衰竭進(jìn)展遲鈍。早期vns研究有意地降低心率，并發(fā)現(xiàn)mi后死亡率降低。
然而，vst誘導(dǎo)的心動過緩可能對hf患者造成癥狀性副作用，特別是在運(yùn)動過程中，并且可能提供不希望的變力和變導(dǎo)效應(yīng)。人們認(rèn)為，vst對心臟功能和重塑的有益作用不一定通過急性可觀察的顯著心率降低來介導(dǎo)。即，vst可有益于hf患者，而沒有與vst相關(guān)的不期望的變時(shí)性效應(yīng)以及由于諸如咳嗽等的高強(qiáng)度刺激所致的其他副作用。相反，抗炎、抗交感神經(jīng)和抗細(xì)胞凋亡介質(zhì)在比實(shí)現(xiàn)心率降低的強(qiáng)度低的vst強(qiáng)度下被觸發(fā)。這些介質(zhì)充當(dāng)vst提供心血管疾病治療效果的途徑。
迷走神經(jīng)信號在調(diào)節(jié)全身炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡中起重要作用，這在hf的發(fā)展和進(jìn)展中是重要的。已證實(shí)低水平的傳出迷走神經(jīng)刺激(1hz)通過煙堿樣乙酰膽堿受體減弱促炎細(xì)胞因子(例如，腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等)從巨噬細(xì)胞釋放(參見borovikova,lv.nature.2000,405:458-462)。我們的內(nèi)部臨床前數(shù)據(jù)表明，vst的治療水平可調(diào)節(jié)炎性和細(xì)胞凋亡信號通路而不降低心率，其中臨床前研究使用神經(jīng)刺激器原型以遞送vst，其根據(jù)vst的預(yù)定時(shí)間表非選擇性刺激迷走神經(jīng)中的傳入軸突和傳出軸突(例如，hamann等人，迷走神經(jīng)刺激改善慢性心力衰竭犬模型中的左心室功能(vagusnervestimulationimprovesleftventricularfunctioninacaninemodelofchronicheartfailure)，eurjournalheartfail2013；15:1319-1326)。
如本文所公開的，各個(gè)實(shí)施方案可遞送治療有效劑量的vst?？梢缘退椒沁x擇性地將vst遞送到傳入和傳出軸突，以避免或抑制由迷走神經(jīng)刺激誘導(dǎo)的心動過緩反應(yīng)?？梢越档偷膙st強(qiáng)度遞送vst，其對于心血管疾病具有治療效果，并且不顯著驅(qū)動較低的固有心率。在vst期間可維持心率，而在vst期間不需借助心肌的心動過緩支持起搏?？梢灾委熡行┝窟f送vst以實(shí)現(xiàn)它對自主神經(jīng)功能的有益效果，而沒有來自急性可觀察和顯著的心率下降(例如，5％的平均心率下降或更高)的顯著變時(shí)性副作用，從而提高該vst的耐受性。
迷走神經(jīng)是一種復(fù)雜的生理結(jié)構(gòu)，具有在不同的刺激閾值下被招募的許多神經(jīng)通路。因此，仍然需要尋找一個(gè)“最有效點(diǎn)(sweetspot)”來有效地遞送vst用于諸如心力衰竭或高血壓的病況。對迷走神經(jīng)刺激的各種生理反應(yīng)與vst強(qiáng)度的各個(gè)閾值相關(guān)。
例如，圖1例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強(qiáng)度，并且進(jìn)一步例示了誘發(fā)對vst的各種生理反應(yīng)的強(qiáng)度閾值。vst引起的生理反應(yīng)“a”的強(qiáng)度低于vst引起生理反應(yīng)“b”的強(qiáng)度，該生理反應(yīng)“b”在比vst引起生理反應(yīng)“c”的強(qiáng)度更低的vst強(qiáng)度下發(fā)生。換句話說，vst必須在觸發(fā)反應(yīng)“a”之前達(dá)到一定水平，并且必須達(dá)到更高的水平以觸發(fā)反應(yīng)“b”和“c”。
在較低vst強(qiáng)度下的生理反應(yīng)可能對諸如hf的心血管疾病具有治療有效的結(jié)果。這些反應(yīng)為這些療法介導(dǎo)或提供途徑。在較低vst強(qiáng)度下對hf有益的這種反應(yīng)的實(shí)例包括抗炎、抗交感神經(jīng)和抗細(xì)胞凋亡反應(yīng)，以及增加的no。在較高的vst強(qiáng)度下的生理反應(yīng)可能是不可取的。對可能降低患者耐受vst的能力的較高vst強(qiáng)度的反應(yīng)的實(shí)例包括但不限于，心率降低、av傳導(dǎo)延長、血管舒張和咳嗽。
可通過調(diào)整刺激信號的(多個(gè))參數(shù)來調(diào)整vst的強(qiáng)度。例如，可增加信號的振幅(例如，電流或電壓)，以增加信號的強(qiáng)度?？烧{(diào)整(多個(gè))其他刺激參數(shù)作為振幅的替代或補(bǔ)充。例如，刺激強(qiáng)度可隨著刺激信號的頻率、刺激脈沖串頻率、脈沖寬度和/或占空比而變化。
圖2例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強(qiáng)度，以及針對vst的靶標(biāo)細(xì)微生理反應(yīng)(例如，心率、血壓和/或呼吸的細(xì)微變化)，并且進(jìn)一步例示了誘發(fā)對vst的急性可觀察和顯著(例如，5％降低或更大)降低的心率反應(yīng)的強(qiáng)度閾值。對于開環(huán)vst系統(tǒng)，可在vst測試期間監(jiān)測(多個(gè))生理參數(shù)。該vst測試可基于相對大的人口來確定心率閾值。也可在植入程序期間使用以下過程針對患者專門實(shí)施vst測試：使用觀察到的心率降低來驗(yàn)證迷走神經(jīng)的捕獲、確定觀察到心率降低時(shí)的強(qiáng)度閾值，和使用強(qiáng)度閾值以提供和設(shè)置vst強(qiáng)度低于引起急性可觀察和明顯的心率降低的心率閾值。在較低強(qiáng)度下發(fā)現(xiàn)的細(xì)微反應(yīng)可具有心率效應(yīng)，但心率效應(yīng)是細(xì)微的效果，不是心率的急性可觀察和顯著降低。例如，第一振幅的迷走神經(jīng)刺激脈沖可捕獲頸迷走神經(jīng)中的一些神經(jīng)纖維以引起細(xì)微的心率效應(yīng)，并且第二較高振幅的迷走神經(jīng)刺激脈沖可捕獲頸迷走神經(jīng)中的附加神經(jīng)纖維以引起心率的急性可觀察和顯著降低。人們認(rèn)為，可滴定諸如心力衰竭(hf)療法的有效心血管療法以提供靶標(biāo)細(xì)微的生理反應(yīng)。圖2通過實(shí)例例示了可貫穿低于導(dǎo)致急性可觀察和明顯的心率降低的心率閾值的強(qiáng)度范圍的候選劑量范圍。本文描述的技術(shù)可用于檢測細(xì)微的生理反應(yīng)和/或檢測間歇性并且用急性測試不可見的非細(xì)微效應(yīng)。
圖3例示了從圖的左側(cè)到右側(cè)增加vst強(qiáng)度，以及針對vst的靶標(biāo)細(xì)微生理反應(yīng)(例如，心率、血壓和/或呼吸的細(xì)微變化)，并且進(jìn)一步例示了誘發(fā)不期望的生理反應(yīng)的強(qiáng)度閾值，例如對vst的急性可觀察和顯著降低的心率反應(yīng)，以及誘發(fā)對vst的另一生理反應(yīng)(例如，喉振動)的強(qiáng)度閾值。臨床前研究表明，在比用于誘發(fā)急性可觀察心率反應(yīng)的vst強(qiáng)度閾值低的vst強(qiáng)度閾值下檢測喉振動。在一些實(shí)施方案中，引起急性可觀察和顯著降低的心率反應(yīng)的強(qiáng)度閾值可充當(dāng)用于強(qiáng)度的準(zhǔn)許型調(diào)整以發(fā)現(xiàn)最有效點(diǎn)的上限，或者可與正偏移或負(fù)偏移一起使用來識別用于準(zhǔn)許型調(diào)整的上限。在一些實(shí)施方案中，引起喉振動的強(qiáng)度閾值可充當(dāng)用于強(qiáng)度的準(zhǔn)許型調(diào)整以發(fā)現(xiàn)最有效點(diǎn)的下限，或者可與正偏移或負(fù)偏移一起使用來識別用于準(zhǔn)許型調(diào)整的下限。圖3通過實(shí)例例示了可貫穿一定的強(qiáng)度范圍的候選劑量范圍。
可急性評估(例如，在幾秒鐘或幾分鐘內(nèi))vst的治療功效，例如可能有益于閉環(huán)系統(tǒng)或植入手術(shù)期間，并且可以在長期基礎(chǔ)上進(jìn)行評估(例如，按照小時(shí)、天、周和月的順序)，例如可能有益于為開環(huán)或閉環(huán)系統(tǒng)提供后續(xù)規(guī)劃更新?？蓽y量以判斷劑量是否在治療有效范圍內(nèi)的急性標(biāo)志物的實(shí)例包括抗炎細(xì)胞因子和自主神經(jīng)平衡標(biāo)志物?？寡准?xì)胞因子的實(shí)例包括血清tnf-α、il-1、il6等。自主平衡標(biāo)志物的實(shí)例包括血漿ne(交感神經(jīng)張力的指標(biāo))、心率變異性(hrv)和心率震蕩(hrt)?？墒褂媚壳坝糜诒O(jiān)測心力衰竭進(jìn)展的各種方法(例如，心輸出量、收縮性和左心室大小的心電圖閱讀和各種測量)來確定治療功效的長期評估。如果本身對治療無益的其他生理反應(yīng)例如喉振動的反應(yīng)閾值具有已知的觸發(fā)所需的介質(zhì)(例如，介質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡介質(zhì)和抗交感神經(jīng)元(anti-sympathetic))的關(guān)系，通過所述介質(zhì)所應(yīng)用的vst為心血管疾病提供有效的治療，則可使用這些生理反應(yīng)。本主題的各個(gè)實(shí)施方案可為期望的細(xì)微反應(yīng)監(jiān)測神經(jīng)刺激的誘發(fā)反應(yīng)?？墒褂萌缦滤龅拈g歇性神經(jīng)刺激例示誘發(fā)反應(yīng)。
圖4例示了用于提供副交感神經(jīng)刺激的神經(jīng)刺激脈沖串的訓(xùn)練。神經(jīng)刺激脈沖串的訓(xùn)練可以稱為間歇神經(jīng)刺激(ins)。神經(jīng)刺激的時(shí)程可在遞送(多個(gè))脈沖時(shí)為開啟的刺激和在不遞送脈沖時(shí)為關(guān)閉的刺激的間隔之間交替。每個(gè)脈沖串包括脈沖串內(nèi)的多個(gè)脈沖(未示出)。刺激開啟間隔的持續(xù)時(shí)間有時(shí)被稱為刺激持續(xù)時(shí)間或脈沖串持續(xù)時(shí)間。刺激開啟間隔的開始是時(shí)間參考點(diǎn)ns事件。連續(xù)ns事件之間的時(shí)間間隔是ins間隔，其有時(shí)被稱為刺激周期或脈沖串周期。對于神經(jīng)刺激的間歇性應(yīng)用，當(dāng)施加神經(jīng)刺激時(shí)，刺激持續(xù)時(shí)間(即，開啟間隔)必須小于刺激周期(即，ins間隔)。ins的關(guān)閉間隔的持續(xù)時(shí)間由開啟間隔和ins間隔的持續(xù)時(shí)間控制。相對于ins間隔的開啟間隔的持續(xù)時(shí)間(例如，表示為比率)有時(shí)被稱為ins的占空比。在圖示中，每個(gè)脈沖串具有相等的持續(xù)時(shí)間(例如，大約10秒)，并且脈沖串被脈沖串周期(例如，大約一分鐘)隔開?？稍谥委熎陂g調(diào)整持續(xù)時(shí)間和/或脈沖串周期以調(diào)整治療劑量和誘發(fā)反應(yīng)?？赏ㄟ^改變脈沖串內(nèi)的神經(jīng)刺激脈沖的振幅、脈沖頻率和/或脈沖寬度來調(diào)整劑量和誘發(fā)反應(yīng)。
圖5a、圖5b、圖6a和圖6b例示了將圖4所示的神經(jīng)刺激應(yīng)用于靶標(biāo)以誘發(fā)對心率(hr)或血壓(bp)的ans效應(yīng)。值得注意的是ans還對呼吸有影響。圖5b和圖6b所示的負(fù)向波形表示hr或bp的降低，例如從副交感神經(jīng)刺激預(yù)期的，而正向波形則表示hr或bp增加，例如從交感神經(jīng)刺激預(yù)期的。圖5a和圖5b例示了經(jīng)調(diào)整以誘發(fā)直接副交感神經(jīng)作用的刺激參數(shù)。圖6a和圖6b例示了經(jīng)調(diào)整以誘發(fā)直接副交感神經(jīng)和反射交感神經(jīng)作用的刺激參數(shù)。
圖5a例示了一種傳出副交感神經(jīng)靶標(biāo)，且圖5b例示了對副交感神經(jīng)刺激脈沖訓(xùn)練的循環(huán)的直接反應(yīng)(例如，降低的心率或血壓)，如圖4所示，在傳出的副交感神經(jīng)靶標(biāo)處，如圖5a所示。傳入神經(jīng)中的動作電位向中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)行進(jìn)，傳出神經(jīng)的動作電位遠(yuǎn)離cns行進(jìn)。如圖5b所示，歸因于傳出途徑的選擇性刺激的本文稱為刺激效應(yīng)(se)的直接反應(yīng)遵循神經(jīng)刺激脈沖的時(shí)程并且在刺激脈沖串之間返回到基線。在該實(shí)例中的傳出刺激導(dǎo)致hr或bp中小的直接反應(yīng)，其不誘發(fā)可測量的反射反應(yīng)，如在刺激脈沖串終止之后立即返回到反應(yīng)基線所指示的。
圖6a和圖6b例示了傳出和傳入副交感神經(jīng)刺激，其中傳入副交感神經(jīng)通路攜帶信號到cns并且傳出交感神經(jīng)通路從cns攜帶反射刺激到靶標(biāo)。圖6b例示了對副交感神經(jīng)刺激脈沖串訓(xùn)練的循環(huán)的直接和反射反應(yīng)(例如，心率降低然后增加或血壓降低然后增加)，如圖4所示，在圖6a所示的傳出副交感神經(jīng)靶標(biāo)處。如圖6b所示，傳出通路的刺激提供本文稱為刺激效應(yīng)(se)的直接反應(yīng)和本文稱為反射效應(yīng)(re)的反射反應(yīng)。在該實(shí)例中，當(dāng)圖6a中的壓力感受器反應(yīng)于降低的hr或bp時(shí)，傳出刺激誘發(fā)反射效應(yīng)，向圖6a所示的傳入神經(jīng)中的cns發(fā)送脈沖，從而誘發(fā)補(bǔ)償交感神經(jīng)反射，其通過從圖6a所示的交感神經(jīng)傳出通路中的cns傳遞的脈沖增加hr和bp。如圖6b所示，刺激效應(yīng)在刺激脈沖串結(jié)束后迅速結(jié)束，而反射效應(yīng)在刺激脈沖串結(jié)束后可測量地持續(xù)。應(yīng)注意，反射反應(yīng)是可能具有諸如化學(xué)感受器活動的其他促成因素的復(fù)雜反應(yīng)。此外，刺激可以是非選擇性雙向刺激，其在朝向cns的傳入方向以及在傳出方向上誘發(fā)副交感神經(jīng)中的動作電位。在朝向cns的傳入方向上誘發(fā)的動作電位也影響誘發(fā)反應(yīng)。本主題不限于特定機(jī)制。本文公開的各個(gè)實(shí)施方案監(jiān)測針對細(xì)微反應(yīng)的神經(jīng)刺激的誘發(fā)反應(yīng)，并且滴定刺激以提供靶向細(xì)微反應(yīng)。
圖7a-7b例示了用于監(jiān)測對間歇ns脈沖串的反應(yīng)的各個(gè)實(shí)施方案。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案，可以分析多個(gè)脈沖串。各個(gè)附圖例示了程序化ns療法的多個(gè)ins刺激脈沖串中的一個(gè)神經(jīng)刺激脈沖串。ns脈沖串包括在沒有ns脈沖的一段時(shí)間之前和之后的多個(gè)ns脈沖。在圖7a所示的一個(gè)實(shí)施方案中，可隨時(shí)間監(jiān)測ans信號，并用ns事件來標(biāo)記，ns事件是從ns脈沖串開始的具有固定偏移的時(shí)間點(diǎn)。依賴各種信號分析實(shí)施方案，相對于ns脈沖串開始的ns事件偏移可以是零偏移、負(fù)偏移或正偏移。ns事件可將ans信號劃分為事件前信號和事件后信號。如圖7b所示，事件前信號可包含事件前基線，并且事件后信號可包含誘發(fā)反應(yīng)和事件后基線。誘發(fā)反應(yīng)可包括直接反應(yīng)(刺激效應(yīng)(se))和反射反應(yīng)(反射效應(yīng)(re))。
一些實(shí)施方案在控制hr或bp(或諸如呼吸的其他生理變量)的誘發(fā)反應(yīng)時(shí)遞送ns作為細(xì)微反應(yīng)。例如，這允許遞送ns，同時(shí)確保hr、bp或其他監(jiān)測的生理參數(shù)有靶向細(xì)微變化。細(xì)微變化可能不導(dǎo)致參數(shù)的平均值的變化?？赏ㄟ^檢測已知與有效刺激水平相關(guān)的特異性誘發(fā)反應(yīng)來確定治療有效的ns水平。例如，配置為誘發(fā)喉振動的迷走神經(jīng)刺激可指示最小有效治療水平(即，刺激迷走神經(jīng)的a纖維的水平的最小或更低范圍)，并且其可由設(shè)備或醫(yī)師測量以確保設(shè)備被設(shè)置為最低有效水平(即，該設(shè)備仍通過持續(xù)遞送較低范圍的治療有效刺激進(jìn)行工作)。然后，該設(shè)備可將刺激水平增加到靶向反應(yīng)以使治療最大化，同時(shí)避免不期望的副作用。
圖8過實(shí)例而非限制的方式例示了反應(yīng)提取器800的一個(gè)實(shí)施方案，配置該反應(yīng)提取器用于分析誘發(fā)反應(yīng)以檢測誘發(fā)反應(yīng)的細(xì)微變化。反應(yīng)提取器可植入患者體內(nèi)或在患者外部。反應(yīng)提取器可用于存儲和報(bào)告來自反應(yīng)提取器的數(shù)據(jù)用于滴定vst的系統(tǒng)。反應(yīng)提取器可用于執(zhí)行vst的自動或半自動滴定的系統(tǒng)。
反應(yīng)提取器800可包括配置為從用于感測對自主神經(jīng)刺激的(多個(gè))誘發(fā)反應(yīng)的(多個(gè))生理傳感器接收感測的(多個(gè))生理信號的參數(shù)值采樣器801。這種傳感器的實(shí)例包括心率傳感器、呼吸傳感器、血壓傳感器和心電圖傳感器。通過實(shí)例，參數(shù)值采樣器可用于檢測(多個(gè))生理信號的(多個(gè))樣本的r-r間隔值。參數(shù)值采樣器可導(dǎo)出用于檢測細(xì)微生理反應(yīng)的其他值，例如速率變化值(例如，心率變異性(hrv)或呼吸率變異性(rrv))。
參數(shù)值傳感器可采集來自感測的(多個(gè))生理信號的值。如果(多個(gè))信號是數(shù)字，則采樣器可提取所有數(shù)字值或仍提供所需分辨率的信號的代表性采樣。采樣時(shí)間可能但不需要對應(yīng)于間歇神經(jīng)刺激的脈沖串間隔。一些實(shí)施方案可僅在時(shí)間窗口期間采樣。樣本時(shí)間可以是由ns事件控制的(多個(gè))時(shí)間窗口內(nèi)的樣本(例如，er樣本或ne樣本)(例如，間歇神經(jīng)刺激療法中的脈沖串的開始)。er值的樣本可包括se值的樣本、re值的樣本，或se值的樣本和re值的樣本二者。參考值可包括ne值，或ne值和er值。例如，ns事件可識別神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串的開始。這可用于觸發(fā)感測一段時(shí)間，在此期間(多個(gè))信號將被預(yù)期顯示直接效應(yīng)和反射效應(yīng)。例如，如果提供10秒的刺激脈沖串，則窗口可為約15至25秒，以捕獲直接效應(yīng)(約10秒)和反射效應(yīng)(在直接效應(yīng)之后另外5-15秒)。
可將來自參數(shù)值采樣器801的值存儲在存儲器802中。存儲器802可以是在內(nèi)部或外部設(shè)備中的存儲器。此外，存儲器可以位于參數(shù)值采樣器的本地或遠(yuǎn)程，例如通常在圖23中示出和描述的?？梢源鎯Ω鱾€(gè)值而不區(qū)分第一和第二群體，并且稍后處理以提取第一和第二群體數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方案中，參數(shù)值采樣器區(qū)分第一群體和第二群體，并且存儲器區(qū)分第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)。在其他類型的數(shù)據(jù)中，第一群體數(shù)據(jù)可包括對應(yīng)于誘發(fā)生理反應(yīng)的誘發(fā)反應(yīng)(er)值。在其他類型的數(shù)據(jù)中，第二群體數(shù)據(jù)可包括參考值，參考值包括對應(yīng)于沒有誘發(fā)生理反應(yīng)的時(shí)間的無效應(yīng)(ne)值。
反應(yīng)提取器800可包括參數(shù)值分析器803，以基于第一和第二群體數(shù)據(jù)提供er評分。er評分量化第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系?？蓪⒃撽P(guān)系轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)分?jǐn)?shù)，例如可促進(jìn)進(jìn)一步分析以檢測細(xì)微生理反應(yīng)。例如，可將參數(shù)值分析器配置為量化er值和參考值之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。反應(yīng)提取器800可包括存儲器以存儲er評分804。存儲器804可以是在內(nèi)部或外部設(shè)備中的存儲器。此外，存儲器可以位于參數(shù)值采樣器的本地或遠(yuǎn)程，例如通常在圖23中示出和描述的。存儲器804可獨(dú)立于存儲器802或者可與存儲器802集成。
反應(yīng)提取器800可包括er分?jǐn)?shù)分析器805，以分析一組er評分從而檢測細(xì)微反應(yīng)。反應(yīng)提取器800可傳遞信息以用于存儲、報(bào)告、顯示er評分和其他有用的信息數(shù)據(jù)，以供臨床醫(yī)生或其他護(hù)理者或患者考慮從而滴定刺激。反應(yīng)提取器可傳遞信息用于自動或半自動滴定刺激?！鞍胱詣印北硎疽恍┻^程被自動執(zhí)行，且其他過程被觸發(fā)或手動執(zhí)行。因此，半自動過程的實(shí)例可包括自動提供用于滴定刺激的建議的改變，然后響應(yīng)于來自用戶的手動提供的確認(rèn)實(shí)施改變。
反應(yīng)提取器可被包含在單個(gè)設(shè)備(例如，外部設(shè)備或內(nèi)部設(shè)備)內(nèi)，或者可被分布在兩個(gè)或更多個(gè)設(shè)備中(例如，兩個(gè)或多個(gè)內(nèi)部設(shè)備、(多個(gè))外部設(shè)備，(多個(gè))網(wǎng)絡(luò)設(shè)備))。
圖9a-9c例示了用于第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的一些維恩圖。第一群體數(shù)據(jù)包括至少一些er值，但也可包括其他值。第二群體數(shù)據(jù)包括至少一些ne值，但也可包括其他值。圖9a例示了第一和第二群體數(shù)據(jù)集可以是互相排斥的。圖9b例示了第一和第二群體數(shù)據(jù)集可包括在第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中的一些數(shù)據(jù)點(diǎn)。圖9c例示了第二群體數(shù)據(jù)集大于并包含第一群體數(shù)據(jù)的整體。第一群體數(shù)據(jù)可包括但不限于er值，并且第二群體數(shù)據(jù)可包括但不限于ne值，使得第二群體數(shù)據(jù)可充當(dāng)可對第一群體數(shù)據(jù)進(jìn)行比較的參考值。雖然可使用更大分辨率進(jìn)行比較，但如果第一群體數(shù)據(jù)僅包括er值且第二群體數(shù)據(jù)僅包括ne值，則即使第一群體數(shù)據(jù)包括一些ne值和/或第二群體數(shù)據(jù)包括er值，仍可進(jìn)行有意義的比較。
圖10例示了可在間歇神經(jīng)刺激期間從感測的生理信號提取的第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)的實(shí)例。例示的反應(yīng)波形的實(shí)例與圖6b所示的波形的示例類似，并且例示了se值、re值、er值，其中er值包括se和re值以及ne值。第一群體數(shù)據(jù)可包括至少一些se值，或者可包括至少一些re值，或者可包括至少一些se和re值。第二群體數(shù)據(jù)可包括至少一些ne值，或者可包括至少一些ne值和一些er值。群體數(shù)據(jù)可以是但不需要是來自感測的生理信號的連續(xù)數(shù)據(jù)點(diǎn)。例如，可在信號周期期間的不同點(diǎn)采樣感測的信號。在另一個(gè)實(shí)例中，可針對信號周期的一部分限定窗口，并且可在窗口內(nèi)采樣感測的信號用于一個(gè)或多個(gè)周期，該周期可以是但不需要是連續(xù)周期。在另一個(gè)實(shí)例中，可中斷ans療法以提供感測ne值的時(shí)間。這些中斷周期可被足夠頻繁地調(diào)度或觸發(fā)，以保持可對er值進(jìn)行比較的精確參考值。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)刺激可以是間歇神經(jīng)刺激，并且可采樣參考值以感測間歇神經(jīng)刺激的脈沖串之間的ne值。
反應(yīng)提取器可使用統(tǒng)計(jì)技術(shù)來量化相對于參考值的(多個(gè))誘發(fā)反應(yīng)值。例如，可將個(gè)體誘發(fā)反應(yīng)值與參考值比較。誘發(fā)反應(yīng)值可以是兩個(gè)或多個(gè)誘發(fā)反應(yīng)值的平均值，并且參考值可以是參考值的平均值。平均值可以是多個(gè)值的運(yùn)行平均值，以消除量化的撤銷反應(yīng)值。例如，可確定值1-5的平均值，然后值2-6的平均值，然后值3-7的平均值等。再次，這些值可來自一個(gè)或多個(gè)感測的生理信號的周期。
統(tǒng)計(jì)技術(shù)可用于將測量的反應(yīng)轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)形式，以描述分布中的度量。標(biāo)準(zhǔn)化形式的兩個(gè)實(shí)例是z-評分和t-評分。z-評分將獨(dú)立的數(shù)據(jù)點(diǎn)變換為標(biāo)準(zhǔn)形式，其中變換基于關(guān)于群體的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差的知識。將原始評分變換為z-評分不改變它們的分布。t-評分將數(shù)據(jù)點(diǎn)樣本中的獨(dú)立數(shù)據(jù)點(diǎn)變換成標(biāo)準(zhǔn)形式，其中在不得知群體的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)換。評分使用樣本的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差作為群體的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差的估計(jì)值進(jìn)行計(jì)算。通過實(shí)例，當(dāng)樣本量足夠大以提供有意義的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差計(jì)算時(shí)，可使用z-評分，并且當(dāng)樣本量可用于較小的樣本量時(shí)，可使用t-評分。因此，除了別的之外，是否使用z-評分或t-評分來評分?jǐn)?shù)據(jù)點(diǎn)取決于數(shù)據(jù)點(diǎn)是否代表群體或群體的采樣，其取決于源數(shù)據(jù)是否被認(rèn)為是群體或數(shù)據(jù)的采樣。
各個(gè)實(shí)施方案可使用統(tǒng)計(jì)技術(shù)來計(jì)算誘發(fā)反應(yīng)度量(erm)以量化第一群體(具有誘發(fā)反應(yīng)值)和第二群體(具有ne值)的差異。第一群體可從第一時(shí)間段獲取，且第二群體可在第二時(shí)間段期間獲取。可計(jì)算erm如下：
其中f表示函數(shù)，例如但不限于平均值、方差、最大值、最小值、第25百分位(p25)、第75百分位(p75))，并且其中v表示變異性函數(shù)(例如，標(biāo)準(zhǔn)誤差或標(biāo)準(zhǔn)偏差)。第一和第二時(shí)間段可以是互相排斥的。第一時(shí)間段可能是第二時(shí)間段的子集。第一和第二群體數(shù)據(jù)集可以是互相排斥的，或者可包括在第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中的一些數(shù)據(jù)點(diǎn)。第二群體數(shù)據(jù)集可大于并包含第一群體數(shù)據(jù)的整體。第一群體數(shù)據(jù)可包括但不限于er值，并且第二群體數(shù)據(jù)可包括但不限于ne值，使得第二群體數(shù)據(jù)可充當(dāng)可對第一群體數(shù)據(jù)進(jìn)行比較的參考值。第一和第二群體數(shù)據(jù)的變異性(v)可表示為第一群體數(shù)據(jù)和第二群體的并集，使得在第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)點(diǎn)在確定變異性中僅存在一次，從而不向第一和第二群體數(shù)據(jù)二者中發(fā)現(xiàn)的那些數(shù)據(jù)點(diǎn)提供額外權(quán)重。
使用10秒開啟50秒關(guān)閉間歇神經(jīng)刺激提供60秒的脈沖串周期，作為實(shí)例而非限制，可使用的erm統(tǒng)計(jì)的一些實(shí)例包括但不限于erm1、erm2和erm3。
其中第一群體數(shù)據(jù)是在脈沖串周期內(nèi)的時(shí)間的10秒刺激開啟窗口內(nèi)的值的樣本，第二群體數(shù)據(jù)是整個(gè)脈沖串周期內(nèi)的值，并且使用整個(gè)脈沖串周期內(nèi)的值來確定變異性。應(yīng)用于第一群體和第二群體的函數(shù)是“平均”函數(shù)，且變異性是值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
其中第一群體是刺激開啟部分期間的值，第二群體數(shù)據(jù)是刺激關(guān)閉部分期間的值，并且使用整個(gè)脈沖串周期內(nèi)的值來確定變異性。應(yīng)用于第一群體和第二群體的函數(shù)是“平均”函數(shù)，且變異性是值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
其中第一群體是刺激開啟部分期間的值，第二群體數(shù)據(jù)是刺激關(guān)閉部分期間的值，并且使用整個(gè)脈沖串周期內(nèi)的值來確定變異性。應(yīng)用于第一群體和第二群體的函數(shù)是“p25(第25百分位)”函數(shù)，且變異性是值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。erm1是z統(tǒng)計(jì)量，且erm2是t統(tǒng)計(jì)量。erm3沒有通用名稱，但是可做出修改以提供用于評估誘發(fā)反應(yīng)特征信號的有用度量的實(shí)例。再次應(yīng)該注意，這些是實(shí)例。例如，第一個(gè)周期不一定限于其中存在刺激的周期。可在任何時(shí)間計(jì)算erm，以確定所考慮的節(jié)拍是否與它們周圍的節(jié)拍或其他參考節(jié)拍不同。在其他實(shí)例中，可在各個(gè)試驗(yàn)中計(jì)算每秒的erm，而不僅僅是在刺激脈沖串的持續(xù)時(shí)間期間(例如，10秒的開啟時(shí)間段)。
來自反應(yīng)提取器的輸出可用于確定vst所需的脈沖振幅。在第二vst中可使用用于第一vst的期望的脈沖振幅。通過實(shí)例，可將系統(tǒng)配置為使用不同治療模式遞送神經(jīng)刺激，以感測可用于檢測細(xì)微生理反應(yīng)的值。例如，第一治療模式可向每個(gè)心動周期遞送1個(gè)或多個(gè)脈沖時(shí)間，并且第二治療模式可以預(yù)定的脈沖串時(shí)間遞送間歇神經(jīng)刺激。例如，可遞送第一治療模式(例如，每個(gè)心動周期的脈沖或多個(gè)脈沖)，然后可將系統(tǒng)切換到第二治療模式(例如，間歇神經(jīng)刺激，其中每個(gè)脈沖串比心動周期長，且連續(xù)脈沖串被也比心動周期長的沒有刺激的一段時(shí)間隔開)。可感測ne值以在第二治療模式中的神經(jīng)刺激脈沖串之間的時(shí)間或多個(gè)時(shí)間提供參考值，并且可在一個(gè)或多個(gè)脈沖串期間感測er值。如使用er值和參考值確定的，在第二治療模式期間引起期望的細(xì)微反應(yīng)的脈沖振幅可被識別并用作在第一治療模式期間的脈沖振幅。
圖11通過實(shí)例而非限制的方式例示了具有啟用或禁用反應(yīng)提取的可選特征和關(guān)聯(lián)提取的反應(yīng)與患者狀態(tài)或病況的可選特征的反應(yīng)提取器的實(shí)施方案。例示的反應(yīng)提取器1100類似于圖8所示的反應(yīng)提取器800，并且可用以提供ans療法反應(yīng)提取過程，其采樣參數(shù)值、分析參數(shù)值以將er值評分為參考值，并且分析一組er評分以檢測(多個(gè))細(xì)微的生理反應(yīng)。
通過實(shí)例，可將圖11的反應(yīng)提取器1100配置為基于檢測到的病況1106來啟用和/或禁用vns療法反應(yīng)過程的至少一部分。因此，例如，可將包括反應(yīng)提取器1100的系統(tǒng)配置為使用感測的心率、感測的活動和/或感測的姿勢來檢測可禁用vns療法反應(yīng)過程的全部或任何部分的禁用狀況。例如，反應(yīng)于可能導(dǎo)致感測的生理信號異常高的檢測的高活性，可禁用參數(shù)值采樣器或參數(shù)值分析器或er評分分析器或任何組合療法以避免細(xì)微生理反應(yīng)的潛在偽信號檢測。通過實(shí)例，可將圖11的反應(yīng)提取器1100配置為使vns療法反應(yīng)過程能夠反應(yīng)于期望提供良好的、相對穩(wěn)定的潛在信號以檢測細(xì)微生理反應(yīng)的檢測條件。
此外，通過實(shí)例，包括反應(yīng)提取器1100的系統(tǒng)可檢測患者狀態(tài)或檢測患者病況1107。狀態(tài)或病況的實(shí)例可包括可能影響er評分的每日或每小時(shí)平均值，例如平均心率或平均血壓。狀態(tài)或病況的實(shí)例可包括運(yùn)行平均值(例如，諸如最后一小時(shí)的時(shí)間段的平均值)?？蓪碜苑磻?yīng)提取器1100的提取的反應(yīng)與檢測到的患者狀態(tài)或患者病況1108相關(guān)。因此，例如，細(xì)微心率效應(yīng)(hre)的變化可能與平均心率的變化相關(guān)。可將該相關(guān)性存儲、報(bào)告或顯示以供臨床醫(yī)生或其他用戶使用以滴定治療。這些相關(guān)性也可用于提供自動或半自動滴定。
圖12通過實(shí)例例示了使用細(xì)微生理反應(yīng)滴定vst的方法。可在1209遞送自主神經(jīng)刺激(ans)療法。例如，可使用神經(jīng)袖帶或(多個(gè))血管內(nèi)饋送電極或放置在靶標(biāo)神經(jīng)附近的(多個(gè))電極遞送ans療法。ans療法可包括vst。vst可靶向頸迷走神經(jīng)。vst可靶向在其他位置中的迷走神經(jīng)，例如但不限于，心臟附近的心神經(jīng)或經(jīng)過(多個(gè))肺動脈的迷走神經(jīng)。ans可靶向心臟脂肪墊。ans可靶向頸動脈竇之中和周圍的神經(jīng)靶標(biāo)，例如壓力感受器區(qū)域、化學(xué)感受器區(qū)域、頸動脈竇神經(jīng)和舌咽神經(jīng)。ans可靶向脊髓之中或附近的神經(jīng)靶標(biāo)，包括脊髓、神經(jīng)根和從神經(jīng)根延伸的周圍神經(jīng)。在1210，記錄可能受ans療法影響的(多個(gè))生理參數(shù)。所述(多個(gè))參數(shù)可包括如前所述的第一群體數(shù)據(jù)和第二群體數(shù)據(jù)。群體數(shù)據(jù)可被分離為第一和第二群體數(shù)據(jù)并且單獨(dú)存儲，或者可被分組在一起，然后稍后處理以將存儲的數(shù)據(jù)分離成第一和第二群體數(shù)據(jù)。在1211，可處理數(shù)據(jù)以相對于參考值(例如，第二群體數(shù)據(jù))來評分er值(例如，第一群體數(shù)據(jù))。評分可用于量化er值和參考值之間的關(guān)系或關(guān)系的估計(jì)。在1212，可分析一組er評分以檢測細(xì)微生理反應(yīng)。例如，er評分組的分析可能反映與有效療法相關(guān)聯(lián)的期望特征信號。)可將er評分組繪制或趨勢化用于檢測細(xì)微生理反應(yīng)?？蓪r評分的組組合以量化細(xì)微生理反應(yīng)。然后，反應(yīng)可用于調(diào)整ans以獲得在er評分組中可檢測的所需細(xì)微生理反應(yīng)，如在1213所示的。
圖13通過實(shí)例例示了使用計(jì)算的評分檢測到的細(xì)微生理反應(yīng)滴定ans的方法。可在1314遞送ans(例如，vns)?？稍?315記錄r-r間隔，允許從其中導(dǎo)出心率?？捎涗浾T發(fā)反應(yīng)(er)r-r間隔和參考r-r值。在1316，可計(jì)算err-r值的評分，以量化er值與參考值的比較。例如，可使用統(tǒng)計(jì)技術(shù)來量化該比較以提供評分。在1317，可分析一組評分用于有效治療(例如，心力衰竭治療)的特征信號。在1318，可調(diào)節(jié)ans以獲得具有有效治療(例如，心力衰竭治療)的特征信號的評分組。
可處理群體數(shù)據(jù)點(diǎn)(例如，r-r值)以去除被認(rèn)為是噪聲的假數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)。例如，通過在用于將er值量化為參考值的數(shù)據(jù)中更具選擇性，可能進(jìn)一步將er值的量化細(xì)化為參考值?？蓛H在治療開始之后的時(shí)間窗口期間采集數(shù)據(jù)(例如，在10天或其他開始時(shí)間段之后以及在50天或其他結(jié)束時(shí)間段之前)。另外地或可替代地，可僅在脈沖串周期內(nèi)的某些時(shí)間窗期間采集數(shù)據(jù)。另外地或可替代地，僅當(dāng)滿足某些條件(例如，平均心率、活動、姿勢、一天中的時(shí)間或其他條件中的一個(gè)或多個(gè)在可接受的范圍內(nèi))時(shí)，可采集數(shù)據(jù)。
用于檢測r-r間隔的過程可包括用截止頻率(例如，30hz、200hz)檢測r峰和帶通濾波，以去除任何dc分量、低頻振蕩和高頻噪聲。然后，可將該過濾的信號評分(例如，z-評分)?？赏ㄟ^減去整個(gè)周期的平均值并按整個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行歸一化來求得z-評分?？尚Ｕ齴-評分的ecg信號以將負(fù)r峰轉(zhuǎn)換為正峰。可使用閾值求得局部最大值，并且可去除假最大值，以僅允許不可能存在兩個(gè)r峰的時(shí)間窗內(nèi)的一個(gè)最大值。可將所得信號歸一化，并轉(zhuǎn)換成心率信號(r(t))。
可將心率信號分割成段或組(例如，小于2個(gè)脈沖間隔周期或一個(gè)脈沖串周期)。例如，可將心率信號分割成對應(yīng)于一個(gè)脈沖串周期的60秒組，用于使用10秒開啟和50秒關(guān)閉刺激協(xié)議遞送的間歇ans。
其中j代表對應(yīng)于分段1的一個(gè)試驗(yàn)?？舍槍Ψ侄?試驗(yàn))中時(shí)間t處的數(shù)據(jù)點(diǎn)計(jì)算z-評分。
可在以下圖16a-16b和17a-17c中觀察到特征信號的實(shí)例。
圖14通過實(shí)例例示了使用誘發(fā)反應(yīng)度量檢測到的細(xì)微生理反應(yīng)滴定ans的方法?？稍?419遞送ans(例如，vns)。可在1420記錄基于心率、血壓和呼吸率的諸如基于心率、血壓、呼吸或變異性參數(shù)的(多個(gè))生理參數(shù)?？捎涗浾T發(fā)反應(yīng)值(第一群體數(shù)據(jù)的一部分)和參考值(第二群體數(shù)據(jù)的一部分)。在1421，可計(jì)算誘發(fā)反應(yīng)度量(erm)，以量化er值與參考值的比較。各個(gè)實(shí)施方案可使用統(tǒng)計(jì)技術(shù)來計(jì)算erm以量化第一群體(具有誘發(fā)反應(yīng)值)和第二群體(具有ne值)的差異。在1422，可調(diào)節(jié)and以獲得一組評分，其獲得用于有效治療(例如，心力衰竭治療或高血壓治療，通過實(shí)例而非限制)的期望erm。
圖15通過實(shí)例例示了使用pqrs形態(tài)學(xué)檢測到的細(xì)微生理反應(yīng)滴定ans的方法。通過實(shí)例，可在1523遞送vns療法。應(yīng)注意，可遞送其他ans療法?？稍?524記錄心電圖(ecg)。ecg可記錄心動周期內(nèi)的p波、q波、r波和s波。qrs波可一起被稱為qrs波群?？墒褂猛獠侩姌O或內(nèi)部電極記錄ecg。一些實(shí)施方案使用植入式設(shè)備的罐上的電極感測ecg?？煞治鰌qrs形態(tài)，并且可計(jì)算pqrs形態(tài)的變化，以反映從vns療法之前和vns療法期間的一段時(shí)間的變化。有效治療可能與可用作模板的期望的pqrs形態(tài)變化相關(guān)聯(lián)。例示的方法檢查確定pqrs形態(tài)中的電流變化是否對應(yīng)于與有效治療相關(guān)聯(lián)的期望的pqrs形態(tài)變化的模板，并且滴定vns(或ans)以試圖使pqrsa形態(tài)變化更接近于模板。該過程可重復(fù)，直到pqrs變化與有效治療相關(guān)聯(lián)的期望的pqrs變化的模板匹配或幾乎匹配。pqrs波形上的基準(zhǔn)標(biāo)記可用于檢測pqrs波形的變化。例如，用于治療前波形的p基準(zhǔn)與治療遞送期間的波形之間的差異可提供p的變化用于與模板比較。類似地，可確定q基準(zhǔn)、r基準(zhǔn)和s基準(zhǔn)的差異用于治療前波形和治療遞送期間的波形。如果基準(zhǔn)的變化與模板中的相應(yīng)基準(zhǔn)足夠接近(在閾值內(nèi))，則可確定匹配。用于比較的更多標(biāo)記可對應(yīng)于確定匹配的更好的分辨率。
每隔60秒將vns遞送10秒，它對hr的急性效應(yīng)預(yù)期在三維圖中觀察到，其表示高值z值和低z值?？捎^察到vns的兩種類型的效應(yīng)，包括其中在刺激脈沖串期間hr急劇降低約10秒的刺激效應(yīng)(se)，以及其中在se之后hr增加約10秒的反彈效應(yīng)(re)。
圖16a和16b通過實(shí)例例示了用于在幾天之內(nèi)的多次試驗(yàn)的z-評分的熱圖
圖17a-17c例示了用于量化se和參考值之間的比較的附加實(shí)例。在圖示中，se值低于re值(圖17a)，se的差異的量級大于re值，并且變異性在誘發(fā)反應(yīng)時(shí)間期間增加，其包括se和re值二者。圖17a例示了通過在試驗(yàn)(tr)、se和re區(qū)域內(nèi)的平均計(jì)算的作為時(shí)間的函數(shù)的心率(hr)。圖17b例示了試驗(yàn)(tr)和刺激效應(yīng)(se)之間的心率(hr)差異，以及反射效應(yīng)(re)和試驗(yàn)(tr)之間的hr差異。圖17c例示了用于試驗(yàn)的hrv(以每分鐘的節(jié)拍計(jì))和用于無效應(yīng)(ne)的hrv。
模板概況可用于創(chuàng)建有效的ans療法的幾種生物標(biāo)志物，例如但不限于tr、se、re、tr-se、re-trhr和ne、trhrv的平均、急性、慢性量級，高、低、非常低、非常非常低、非常非常非常低頻率的hrv的量級。生物標(biāo)志物可被并入用于閉環(huán)療法的pg和/或外部收集并用于滴定。
圖18通過實(shí)例例示了治療的時(shí)機(jī)，以提供其中可捕獲第一和第二群體數(shù)據(jù)的另一種方式。例示的療法包括在4次試驗(yàn)(脈沖串周期)期間的間歇刺激，隨后6次試驗(yàn)(脈沖串周期)，沒有神經(jīng)刺激。在包括神經(jīng)刺激脈沖串的前4次試驗(yàn)中的一個(gè)或多個(gè)期間可采集第一群體數(shù)據(jù)，并且可在不包括神經(jīng)刺激脈沖串的隨后的6次試驗(yàn)中的一個(gè)或多個(gè)期間采集第二群體數(shù)據(jù)。
除了在一系列脈沖串周期或試驗(yàn)中查看事件之外或作為替代方案，一些實(shí)施方案可查看平均趨勢(例如，平均心率趨勢)以解釋習(xí)慣。例如，治療可降低治療開始后的心率，并在此后繼續(xù)降低心率一段時(shí)間。然而，心率可能恢復(fù)到它治療前的速率。監(jiān)測平均心率(或平均血壓或平均呼吸)可允許系統(tǒng)在心率恢復(fù)到治療前的速率的一段時(shí)間內(nèi)延緩ans療法，然后再次應(yīng)用療法以獲得期望的心率反應(yīng)。
一些實(shí)施方案可滴定ans以提供具有仍可檢測的最小量級的可檢測效應(yīng)。一些實(shí)施方案可調(diào)整其中采集第一和第二群體數(shù)據(jù)的時(shí)序。例如，第一群體數(shù)據(jù)可改變來自刺激脈沖串期間到刺激脈沖串期間以及刺激脈沖串之后的一些時(shí)間的數(shù)據(jù)。一些實(shí)施方案可將試驗(yàn)長度從與脈沖串周期相同(例如，60秒)調(diào)整到大于脈沖串周期的長度，但仍可能小于兩個(gè)脈沖串周期。因此，例如，可在er值之前和之后的一些時(shí)間檢測ne值。一些實(shí)施方案可評分er值以尋找急性效應(yīng)(例如，爆發(fā)突釋效應(yīng)(bursttobursteffect))。一些實(shí)施方案可通過開啟ans持續(xù)更長的時(shí)間段(例如，5到20分鐘)來尋找慢性變化，其中可記錄第一群體數(shù)據(jù)，并且關(guān)閉更長的時(shí)間段(例如，5至60分鐘)，其中可記錄第二群體數(shù)據(jù)以在第一和第二群體數(shù)據(jù)之間的關(guān)系中尋找特征信號。
設(shè)備可使用各種技術(shù)捕獲數(shù)據(jù)。例如，可存儲感測的生理數(shù)據(jù)，并且可添加數(shù)據(jù)標(biāo)記或時(shí)間標(biāo)記用于識別何時(shí)應(yīng)用刺激。一些實(shí)施方案可存儲原始數(shù)據(jù)(例如，r-r間隔)。一些實(shí)施方案僅記錄檢測特征信號所需的樣本量。因此，例如，如果特征信號存在給定的時(shí)間百分比，則可期望在如此多的試驗(yàn)之后檢測該特征信號。
一些實(shí)施方案可滴定治療，使得特征信號存在給定的時(shí)間百分比。即，有效療法可基于特征信號存在的時(shí)間百分比?？赡懿黄谕?00％的時(shí)間內(nèi)觀察到特征信號，但另一個(gè)較低的百分比，例如但不限于30％。此外，為了得出治療是可接受的結(jié)論，系統(tǒng)可能尋找在該時(shí)間百分比的給定范圍內(nèi)的特征信號的反應(yīng)量級。
可遠(yuǎn)程管理并程序化反應(yīng)監(jiān)測器。因此，例如，當(dāng)患者離開臨床環(huán)境時(shí)，患者可佩戴外部ecg電極來采集數(shù)據(jù)。一些實(shí)施方案可被配置為實(shí)現(xiàn)自動或半自動程序化。例如，該設(shè)備可獲悉對于不同的患者病況或活動何種療法是有效的，然后在患者經(jīng)歷那些病況或活動時(shí)自身編程以提供有效療法。例如，該設(shè)備可監(jiān)測來自患者的反饋，其中患者直接指示刺激不可耐受，或通過啟動臨時(shí)暫停治療的請求模式來間接指示不耐受性。例如，可將神經(jīng)刺激的脈沖振幅設(shè)置在足以捕獲引起靶向細(xì)微誘發(fā)反應(yīng)(例如，特征信號)的神經(jīng)纖維的水平。然而，簡單地調(diào)整脈沖到該幅度可能導(dǎo)致刺激不可耐受。因此，可調(diào)整脈沖寬度或脈沖頻率或脈沖串頻率以調(diào)整在時(shí)程上給出的刺激劑量。在一個(gè)實(shí)例中，將系統(tǒng)配置為在一段時(shí)間的過程中給予一定的刺激(例如，電荷)劑量(例如，每天的劑量)。劑量取決于在一段時(shí)間內(nèi)遞送的脈沖數(shù)連同脈沖的脈沖振幅和脈沖寬度。因此，系統(tǒng)可監(jiān)測包括白天給出的脈沖寬度和振幅的脈沖數(shù)，并且一旦遞送期望的劑量，就在一天的剩余時(shí)間內(nèi)停止治療。
一些實(shí)施方案監(jiān)測刺激的副作用，并調(diào)整刺激以避免副作用。這種副作用的實(shí)例可包括咳嗽和諸如由美國專利8,527,042鑒定的其他副作用。美國專利8,527,042的名稱為“systemforabatingneuralstimulationsideeffects(用于減輕神經(jīng)刺激副作用的系統(tǒng))”，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。因此，例如，系統(tǒng)可監(jiān)測咳嗽。如果檢測到咳嗽，則可改變刺激強(qiáng)度或者可改變刺激電極配置以改變用于靶向神經(jīng)組織的刺激場。
圖19通過實(shí)例例示了包括神經(jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)1927、神經(jīng)刺激療法反應(yīng)監(jiān)測器1928和外部設(shè)備1929的系統(tǒng)的實(shí)施方案。外部設(shè)備1929可具有用戶界面，其中組件可以是顯示器1930。顯示器可以是觸摸屏顯示器1930。顯示器1930可向用戶(患者或臨床醫(yī)師或其他護(hù)理者)輸出信息，以用于監(jiān)測療法和用于滴定療法。例如，如在1931例示的，顯示器1930可輸出第一和第二群體數(shù)據(jù)之間的量化關(guān)系(例如，計(jì)算的erm)。顯示器可輸出評分趨勢(例如，erm評分)1932。顯示器可示出或以其他方式識別第一和第二群體數(shù)據(jù)1933的構(gòu)成。例如，顯示器可識別第一和第二群體數(shù)據(jù)是否是排他數(shù)據(jù)集，它們是否具有數(shù)據(jù)點(diǎn)的并集，或者一個(gè)集是否包含所有其他集。顯示器可識別第一和/或第二群體數(shù)據(jù)相對于神經(jīng)刺激脈沖串的相對位置(例如，在脈沖串的一部分期間，在4個(gè)脈沖串周期的過程中與脈沖串共同延伸等)。顯示器還可提供反應(yīng)監(jiān)測器計(jì)算1934的指示。例如，可根據(jù)報(bào)告的評分1935進(jìn)行推薦的編程更改和/或潛在的編程更改。顯示器還可識別應(yīng)用于群體的功能以確定erm評分，和/或識別可應(yīng)用于群體的潛在功能。
圖20例示了被配置為使用提取的反應(yīng)提取誘發(fā)反應(yīng)并控制刺激的系統(tǒng)實(shí)施方案。各個(gè)設(shè)備實(shí)施方案包括神經(jīng)刺激遞送系統(tǒng)2027、反應(yīng)監(jiān)測器2028(其可類似于圖19中的反應(yīng)監(jiān)測器1928)以及能夠提供來自傳感器2036(例如，hr傳感器)的反饋的反應(yīng)提取器2000(其可類似于圖8和11中的反應(yīng)提取器800和1100)。神經(jīng)刺激器療法遞送系統(tǒng)可被配置為遞送ans療法。ans療法的實(shí)例包括對迷走神經(jīng)(vns)、頸動脈竇神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、壓力感受器區(qū)域、化學(xué)感受器區(qū)域、脊髓和神經(jīng)根的神經(jīng)刺激。例如，ans療法可直接或反射地調(diào)節(jié)心率。反應(yīng)提取器2000可通過確定在刺激時(shí)間期間心率和/或血壓如何反應(yīng)(例如，神經(jīng)刺激脈沖的脈沖串)與在沒有刺激的時(shí)間期間的響應(yīng)相比來提取誘發(fā)反應(yīng)的表示?？刂破?037可被配置為調(diào)制神經(jīng)刺激劑量2038(例如，在一段時(shí)間內(nèi)遞送的電荷)和/或占空比2039以提供靶向的誘發(fā)反應(yīng)?？刂破?037可控制脈沖發(fā)生器2040以控制遞送到患者的脈沖模式。在一些實(shí)施方案中，脈沖發(fā)生器2040或控制器2037可向反應(yīng)提取器提供標(biāo)記(“ns事件”標(biāo)記)，以用于計(jì)時(shí)用于記錄生理數(shù)據(jù)的開始和停止時(shí)間。
神經(jīng)刺激對hr或bp的影響可通過ns劑量來控制，ns劑量由復(fù)雜的變量集組成，包括電極設(shè)計(jì)、刺激位點(diǎn)、脈沖振幅、寬度和相位、脈沖脈沖串持續(xù)時(shí)間和模式、刺激時(shí)間等。ns劑量的選擇可依據(jù)設(shè)備的治療應(yīng)用。在一些應(yīng)用中，可選擇ns劑量以通過直接刺激控制hr或bp的神經(jīng)通路來降低或增加hr或bp。這反過來可能導(dǎo)致ns事件結(jié)束后hr或bp的補(bǔ)償性反射變化。在這種情況下，ns事件可能導(dǎo)致hr或bp的振蕩持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘。這些是振蕩誘發(fā)反應(yīng)。在設(shè)備的一些應(yīng)用中，它們可能優(yōu)選傳遞ans活動中的直接受激和反射變化的組合。通過改變ns劑量，該設(shè)備可控制誘發(fā)反應(yīng)的振幅、模式和持續(xù)時(shí)間。設(shè)備反應(yīng)提取器可測量這些誘發(fā)反應(yīng)參數(shù)，以由控制器使用調(diào)整ns劑量以獲得期望的細(xì)微誘發(fā)反應(yīng)。
傳感器2036可向反應(yīng)提取器2000提供連續(xù)信號數(shù)據(jù)流。該數(shù)據(jù)流可以被數(shù)字化為離散的時(shí)間序列用于分析。反應(yīng)提取器2000可被通知每個(gè)間歇ns事件，并且使用這些事件來記錄或處理信號時(shí)間序列以提供第一和第二群體數(shù)據(jù)?？煞治龆鄠€(gè)ns事件以向控制器2037提供誘發(fā)反應(yīng)數(shù)據(jù)?？刂破?037可根據(jù)程序化參數(shù)使用該數(shù)據(jù)來控制神經(jīng)刺激的占空比和/或劑量。控制器可被程序化以調(diào)整ns劑量，直到誘發(fā)反應(yīng)數(shù)據(jù)匹配程序化標(biāo)準(zhǔn)(特征信號或erm評分)?？刂破?037可向反應(yīng)提取器2000提供搜索參數(shù)，以控制它的功能，例如為提取算法設(shè)置搜索條件或搜索窗口，或者請求要提取哪個(gè)誘發(fā)反應(yīng)數(shù)據(jù)等，以及其他可能性。
例示的系統(tǒng)還可包括用于控制由系統(tǒng)執(zhí)行的過程的時(shí)鐘2041。例如，時(shí)鐘2041可包括治療方案時(shí)鐘或用于控制在脈沖的脈沖串中遞送的神經(jīng)刺激脈沖的時(shí)間的時(shí)鐘，并且還用于控制脈沖的神經(jīng)刺激脈沖串的時(shí)間，例如脈沖串開始、脈沖串停止、脈沖串持續(xù)時(shí)間或其各種組合。(多個(gè))治療方案時(shí)鐘還可控制神經(jīng)刺激療法的時(shí)間表(例如，通過實(shí)例而非限制，每天從6:00am到2:00pm遞送療法；或者每隔4小時(shí)遞送療法持續(xù)一小時(shí))。一些實(shí)施方案使用定時(shí)器和程序化時(shí)間表以調(diào)整vst強(qiáng)度。例如，與在正常工作時(shí)間期間相比，在通常的睡眠時(shí)間期間可遞送更大的vst強(qiáng)度。時(shí)鐘2041可包括治療暫停時(shí)鐘或用于控制治療暫停的時(shí)間的時(shí)鐘。治療暫?？赡芨采w預(yù)定的治療時(shí)間。例如，患者可通過遠(yuǎn)程控制或其他外部設(shè)備通過“敲擊”植入式設(shè)備、通過磁鐵或以其他方式指示由于治療不耐受或由于治療可能干擾活動(例如，說話，吃飯等)而暫停治療的期望。另外地或可替代地，一些實(shí)施方案可針對特定患者病況而暫停治療。通過實(shí)例而非限制，患者病況可能是由病毒引起的呼吸道感染或咽喉痛或vst可能使其更加惡化的另一種病況。治療暫停時(shí)鐘可計(jì)時(shí)臨時(shí)性暫停并在暫停后重新啟動預(yù)定療法。治療暫?？捎蓜┝勘O(jiān)測器觸發(fā)。例如，一旦已經(jīng)遞送期望的刺激水平給定的時(shí)間段(例如，刺激的每日劑量)，則劑量監(jiān)測器可暫停治療持續(xù)該時(shí)間的剩余時(shí)間(例如，一天的剩余時(shí)間)。
圖21例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的vns系統(tǒng)。vns系統(tǒng)是ans系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例。植入式設(shè)備可提供整個(gè)vns系統(tǒng)。一些實(shí)施方案使用外部設(shè)備以提供監(jiān)測功能或一些監(jiān)測功能，例如植入式迷走神經(jīng)刺激器的植入期間。例示的vns系統(tǒng)2141包括vns反應(yīng)監(jiān)測器2128和vns療法遞送系統(tǒng)2127。
vns療法遞送系統(tǒng)可包括脈沖發(fā)生器1240以提供vns療法，配置有調(diào)制器2142以改變或調(diào)制vst的強(qiáng)度的控制器2137和時(shí)鐘2141。該系統(tǒng)可進(jìn)一步包括vns反應(yīng)監(jiān)測器2128以提供可用于允許患者、臨床醫(yī)生或其他護(hù)理者編程調(diào)整或可用于提供自動或半自動程序設(shè)計(jì)調(diào)整的反饋。通常在2143例示自主神經(jīng)系統(tǒng)。適當(dāng)?shù)?多個(gè))電極2144用于提供期望的神經(jīng)刺激和(多個(gè))傳感器2145以感測受神經(jīng)刺激影響的參數(shù)?？焖俜磻?yīng)于vst的(多個(gè))生理參數(shù)可用于閉環(huán)系統(tǒng)或植入過程中。這些參數(shù)的實(shí)例包括心率、喉振動、血壓、呼吸、心電圖參數(shù)。具有指示副交感神經(jīng)系統(tǒng)對神經(jīng)刺激的總體反應(yīng)的快速和可預(yù)測的反應(yīng)的(多個(gè))其他心血管參數(shù)和其他替代參數(shù)。具有較慢反應(yīng)的(多個(gè))其他參數(shù)可用于證實(shí)正在遞送治療有效的劑量?？蓪?多個(gè))傳感器和(多個(gè))電極集成在單個(gè)引線上，或者可使用多個(gè)引線。此外，各種系統(tǒng)實(shí)施方案使用能夠與不同或集成植入式心律管理設(shè)備通信的植入式神經(jīng)刺激器實(shí)施功能。
vns反應(yīng)監(jiān)測器2128可包括監(jiān)測器2146、比較器2147，并且還可包括細(xì)微反應(yīng)2148的可編程靶向特征信號，并且可包括可限制滴定程序期間的調(diào)整的(多個(gè))可編程邊界值2149。例示的監(jiān)測器2146在具有刺激的時(shí)間內(nèi)監(jiān)測參數(shù)，以提供指示對應(yīng)于具有刺激的一段時(shí)間的參數(shù)值的第一反饋信號2149，并且在沒有刺激的時(shí)間期間提供表示對應(yīng)于沒有刺激的時(shí)間的參數(shù)值的第二反饋信號2150。信號2149和2150被例示為分開的線。這些信號可在不同的信號通路上或在相同的信號通路上發(fā)送。比較器2147接收第一和第二反饋信號2149和2150，并且基于這些信號確定檢測到的參數(shù)值的變化。此外，比較器將檢測到的變化與允許的變化進(jìn)行比較，可將其編程到設(shè)備中。例如，該設(shè)備可被編程以允許vst期間的心率降低不小于沒有刺激的心率百分比(例如，大約為95％)。可使用定量值將該設(shè)備編程，以允許vst期間的心率降低不小于沒有刺激的心率的那個(gè)定量值(例如，每分鐘跳5次)。監(jiān)測器2146可包括類似于先前描述的反應(yīng)提取器的反應(yīng)提取器2100，其分析包括在具有刺激的時(shí)間期間的數(shù)據(jù)的第一群體數(shù)據(jù)并且包括在沒有刺激的時(shí)間期間的數(shù)據(jù)的第二群體數(shù)據(jù)。反應(yīng)提取器可計(jì)算erm評分或以其他方式量化第一和第二群體之間的關(guān)系。比較器2147可將來自反應(yīng)提取器(或其他量化評分)的erm評分與細(xì)微反應(yīng)的靶向特征信號2148進(jìn)行比較，并向控制器2137提供比較結(jié)果。
如例示的，可使用與用于提供vst強(qiáng)度的上邊界的監(jiān)測參數(shù)值對應(yīng)的上邊界值2149將系統(tǒng)編程，并且vst反應(yīng)監(jiān)測器2128可包括上邊界參數(shù)監(jiān)測器2151。上邊界參數(shù)監(jiān)測器提供指示參數(shù)的感測值的信號，將其與上邊界值進(jìn)行比較。將vst強(qiáng)度調(diào)整為低于上限vst強(qiáng)度，如使用上邊界值和上邊界參數(shù)監(jiān)測器檢測的?？苫趯st的患者特異性應(yīng)答或基于患者群體的數(shù)據(jù)來預(yù)編程上邊界值。例示的實(shí)施方案監(jiān)測心率，并將感測的心率與對應(yīng)于vst強(qiáng)度的上邊界的預(yù)編程心率進(jìn)行比較。還可使用與用于提供vst強(qiáng)度的下邊界對應(yīng)的監(jiān)測參數(shù)值的下邊界值2149將該系統(tǒng)編程，并且vst反應(yīng)監(jiān)測器2128包括下邊界參數(shù)監(jiān)測器2152。下邊界參數(shù)監(jiān)測器提供指示參數(shù)的感測值的信號，將其與下邊界值進(jìn)行比較。將vst強(qiáng)度調(diào)整為高于下限vst強(qiáng)度，如使用下邊界值和下邊界參數(shù)監(jiān)測器檢測的?？苫趯st的患者特異性應(yīng)答或基于患者群體的數(shù)據(jù)來預(yù)編程下邊界值。例示的實(shí)施方案監(jiān)測喉振動。
一些實(shí)施方案使用調(diào)節(jié)vst強(qiáng)度的治療方案，由vst強(qiáng)度的上邊界限制，并且在一些實(shí)施方案中由vst強(qiáng)度的下邊界限制，以提供用于細(xì)微反應(yīng)的靶向特征信號?？苫谄渌麉?shù)(例如，血壓、呼吸和心電圖測量)在本主題設(shè)定的允許范圍內(nèi)調(diào)整vst強(qiáng)度。一些治療方案調(diào)整靶向細(xì)微反應(yīng)，并且還可基于時(shí)間表(例如，一天的時(shí)間)或感測數(shù)據(jù)(例如，活動)調(diào)整vns療法強(qiáng)度的上邊界和/或下邊界?？苫谡T發(fā)反應(yīng)使用且修改的可編程參數(shù)的一些實(shí)例可包括用于調(diào)節(jié)神經(jīng)刺激療法2152的強(qiáng)度的參數(shù)，例如振幅2153、頻率2154、脈沖寬度2555。一些實(shí)施方案調(diào)整神經(jīng)刺激時(shí)間表2156以調(diào)整神經(jīng)刺激強(qiáng)度。時(shí)間表參數(shù)2156的實(shí)例包括治療持續(xù)時(shí)間2157(例如，ins治療方案被遞送多少分鐘)，開始/停止時(shí)間2158(例如，何時(shí)開始或停止ins治療方案)，刺激周期2159(例如，ins治療方案的脈沖串間隔)，每個(gè)刺激期2160的刺激訓(xùn)練持續(xù)時(shí)間(例如，ins治療方案的脈沖串持續(xù)時(shí)間)，占空比2161(例如，ins治療方案的刺激持續(xù)時(shí)間/刺激周期)，以及用于刺激脈沖串的強(qiáng)度的斜升和/或斜降2162。一些實(shí)施方案被設(shè)計(jì)具有將神經(jīng)通路附近的多個(gè)電極可操作地定位以刺激沿著神經(jīng)通路的不同位置以在沿著神經(jīng)通路的這些不同位置處啟動動作電位的能力。如通常在2163例示的，一些實(shí)施方案改變神經(jīng)被刺激的位置和/或用于改變動作電位在誘導(dǎo)反應(yīng)之前必須行進(jìn)的距離的矢量，從而改變由動作電位誘導(dǎo)的反應(yīng)的時(shí)間用于直接反應(yīng)或反射反應(yīng)。一些實(shí)施方案控制是否正在刺激傳出或傳入通路，如通常在2164例示的。一些實(shí)施方案可通過靶向不同的神經(jīng)纖維種群來改變vns強(qiáng)度。通過實(shí)例而非限制，可通過電流導(dǎo)引和/或改變電極調(diào)節(jié)刺激場來靶向不同的神經(jīng)纖維。這些參數(shù)的調(diào)整可用于調(diào)節(jié)誘發(fā)反應(yīng)(例如，刺激效應(yīng)和反射)。
如例示的，系統(tǒng)可包括患者耐受性控制2165，如果系統(tǒng)可檢測或?qū)С龌颊卟荒苣褪苤委?，患者耐受性控?165可以是用于對患者信號反應(yīng)的輸入或從系統(tǒng)接收信號的輸入?？刂破?137可通過維持脈沖振幅但通過減小(多個(gè))其他參數(shù)(例如，頻率或脈沖寬度，或各個(gè)時(shí)間表參數(shù))降低整體劑量來反應(yīng)。在占空比期間遞送的神經(jīng)刺激可使用各種神經(jīng)刺激技術(shù)(例如，使用電、超聲、熱、磁、光(發(fā)光)或機(jī)械能(例如，針灸)的刺激)來遞送。在本文件中使用電神經(jīng)刺激作為神經(jīng)刺激的實(shí)例。在電刺激中，例如，可在刺激的占空比期間遞送一連串神經(jīng)刺激脈沖(電流或電壓)。刺激脈沖波形可以是矩形脈沖或其他形態(tài)。此外，刺激脈沖可以是單相或雙相脈沖。
用于遞送vns療法的例示的系統(tǒng)可用于擴(kuò)展治療應(yīng)用。擴(kuò)展治療應(yīng)用的實(shí)例包括應(yīng)用刺激以防止心臟組織的重塑和逆轉(zhuǎn)心血管疾病中的重塑心臟組織。例如，vns療法可應(yīng)用于每分鐘的一部分(約10秒)?？赏ㄟ^調(diào)整刺激的持續(xù)時(shí)間或占空比來調(diào)節(jié)vns治療劑量(例如，每分鐘約5秒或15秒、或每30秒約5至15秒、或每2分鐘約5至30秒、或每5分鐘約5秒至3分鐘、或持續(xù)刺激)。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，vns療法無選擇地刺激傳出和傳入軸突。通過實(shí)例而非限制的方式提供例示的值。在幾天、幾周、幾個(gè)月和幾年的過程中，對vns療法的生理反應(yīng)可由于諸如神經(jīng)適應(yīng)、組織包封、纖維化、阻抗變化等的多種原因而變化。此外，患者的健康和疾病狀態(tài)可能改變。此外，患者的活動或其他狀況或病況也可能改變。因此，期望能夠量化刺激的誘發(fā)反應(yīng)以進(jìn)行適應(yīng)這些變化的調(diào)整。
在vst測試期間開環(huán)vst系統(tǒng)設(shè)置vst強(qiáng)度。該vst測試可基于相對較大的人群，或者可在植入過程期間進(jìn)行。通過實(shí)例，可如下滴定用于開環(huán)系統(tǒng)的vst強(qiáng)度。當(dāng)?shù)谝淮伍_啟vst時(shí)，在測試期間監(jiān)測心率。如果在vst循環(huán)的開啟時(shí)間有任何明顯的心動過緩(例如，心率下降5％以上)，則降低vst強(qiáng)度(也稱為vst劑量)。可通過調(diào)整一個(gè)或多個(gè)vst參數(shù)(例如，振幅、頻率、脈沖寬度等)來減小vst劑量。在隨訪部訪視療法滴定期間，可調(diào)整vst參數(shù)以提供靶向細(xì)微治療反應(yīng)的治療有效的劑量。
圖22例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的適于遞送間歇神經(jīng)刺激療法的神經(jīng)刺激器設(shè)備的實(shí)施方案。例示的設(shè)備2266可以是植入式設(shè)備或外部設(shè)備。例示的設(shè)備包括神經(jīng)刺激遞送系統(tǒng)2227，其適于將神經(jīng)刺激信號遞送到(多個(gè))神經(jīng)刺激電極或(多個(gè))轉(zhuǎn)換器2267以遞送神經(jīng)刺激療法。神經(jīng)刺激電極的實(shí)例包括神經(jīng)袖帶電極、血管內(nèi)放置的電極和經(jīng)皮電極。神經(jīng)刺激轉(zhuǎn)換器的實(shí)例包括超聲、光和磁能轉(zhuǎn)換器。一些實(shí)施方案使用閉環(huán)控制系統(tǒng)遞送治療，其中一個(gè)或多個(gè)生理參數(shù)(本文也稱為療法輸入)被感測并用作反饋以控制神經(jīng)刺激強(qiáng)度以將一個(gè)或多個(gè)生理參數(shù)驅(qū)動到目標(biāo)值或目標(biāo)值范圍?？刂破?268可接收療法輸入2269，并且使用療法輸入2269適當(dāng)?shù)乜刂粕窠?jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)2227，以向產(chǎn)生期望的神經(jīng)刺激強(qiáng)度的(多個(gè))電極/(多個(gè))轉(zhuǎn)換器提供適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)刺激信號，并產(chǎn)生期望的直接和反射刺激。例示的設(shè)備包括存儲可編程參數(shù)2270的存儲器。控制器2268使用可編程參數(shù)來實(shí)現(xiàn)神經(jīng)刺激方案2271，以控制神經(jīng)刺激療法遞送系統(tǒng)2227的波形發(fā)生器2272?？蛇x擇可編程參數(shù)以提供對神經(jīng)刺激的期望的直接和反射反應(yīng)。控制器2268可根據(jù)可編程治療劑量、占空比和搜索參數(shù)控制治療?？刂破?2668可包括反應(yīng)提取器以提取對ans療法的細(xì)微生理反應(yīng)。例示的設(shè)備包括方案反饋輸入2273，例如可用于在植入期間編程參數(shù)或者長期控制療法以向神經(jīng)刺激提供期望的直接和/或反射反應(yīng)。輸入2273可接收來自設(shè)備編程器的通信，供醫(yī)生或患者基于觀察到的條件改變可編程參數(shù)。輸入2273可從用于監(jiān)測神經(jīng)刺激訓(xùn)練的開始和/或結(jié)束處的反應(yīng)的生理傳感器接收反饋。用于為轉(zhuǎn)換方案提供反饋的這種傳感器的實(shí)例包括但不限于心率、血壓和呼吸傳感器。
圖23例示了根據(jù)本主題的各個(gè)實(shí)施方案的具有神經(jīng)刺激(ns)組件2375和心律管理(crm)組件2376的植入式醫(yī)療設(shè)備(imd)2374。例示的設(shè)備包括控制器2377和存儲器2378。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案，控制器包括硬件、軟件、固件或它們的組合以執(zhí)行神經(jīng)刺激和crm功能。例如，在本公開中討論的可編程療法應(yīng)用能夠被存儲為在存儲器中呈現(xiàn)并由處理器執(zhí)行的計(jì)算機(jī)可讀指令。例如，可將(多個(gè))療法方案和可編程參數(shù)存儲在存儲器中。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案，控制器包括執(zhí)行嵌入在存儲器中以執(zhí)行神經(jīng)刺激和crm功能的指令的處理器。例示的神經(jīng)刺激療法2379可包括各種神經(jīng)刺激療法，例如心力衰竭療法或高血壓療法。各種實(shí)施方案包括crm療法2380，例如心動過緩起搏、抗心動過速療法如atp、除顫和心臟復(fù)律以及心臟再同步療法(crt)。例示的設(shè)備還包括收發(fā)器2381和用于與編程器或另一外部或內(nèi)部設(shè)備通信的相關(guān)電路。各個(gè)實(shí)施方案包括遙測線圈。
crm療法部分2376包括在控制器的控制下，使用一個(gè)或多個(gè)電極刺激心臟和/或感測心臟信號的組件。例示的crm療法部分包括用于通過電極提供電信號以刺激心臟的脈沖發(fā)生器2382，并且還包括用于檢測和處理感測的心臟信號的感測電路2383。大體上示出用于在控制器2377和脈沖發(fā)生器2382和感測電路2383之間進(jìn)行通信的接口2384。例示了三個(gè)電極作為用于提供crm療法的實(shí)例。然而，本主題不限于特定數(shù)量的電極位置。每個(gè)電極可包括它自身的脈沖發(fā)生器和感測電路。然而，本主題并不限于此。脈沖發(fā)生和感測功能可以多路復(fù)用以與多個(gè)電極一起工作。
ns療法部分2375包括在控制器的控制下的組件，以刺激神經(jīng)刺激靶標(biāo)/或感測與神經(jīng)活動或諸如血壓、心率和呼吸的神經(jīng)活動的替代物相關(guān)的參數(shù)。例示了用于提供神經(jīng)刺激的三個(gè)接口2385。然而，本主題不限于特定數(shù)目的接口或任何特定的刺激或感測功能。脈沖發(fā)生器2386用于向用于刺激神經(jīng)刺激靶標(biāo)的轉(zhuǎn)換器或多個(gè)轉(zhuǎn)換器提供電脈沖。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案，脈沖發(fā)生器包括用于設(shè)置并且在一些實(shí)施方案中改變刺激脈沖的振幅、刺激脈沖的脈沖寬度、刺激脈沖的頻率、脈沖的脈沖串頻率以及諸如方波、正弦波和具有期望的諧波分量的波的脈沖的形態(tài)的電路。感測電路2387用于檢測和處理來自傳感器的信號，諸如神經(jīng)活動、血壓、呼吸等的傳感器。通常示出用于在控制器2377和脈沖發(fā)生器2386和感測電路2387之間進(jìn)行通信的接口2385。例如，每個(gè)接口可用于控制單獨(dú)的引線。ns療法部分的各個(gè)實(shí)施方案僅包括用于刺激神經(jīng)靶標(biāo)的脈沖發(fā)生器。例示的設(shè)備還包括時(shí)鐘/定時(shí)器2388或多個(gè)時(shí)鐘/定時(shí)器，其可用于根據(jù)編程的刺激方案和/或時(shí)間表遞送編程的療法，和暫停療法?？刂破?377可包括反應(yīng)提取器，并且還可根據(jù)如前所述的可編程治療劑量、占空比和搜索參數(shù)來控制治療。
圖24例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的基于微處理器的植入式設(shè)備的實(shí)施方案的系統(tǒng)圖。設(shè)備的控制器是微處理器2489，其通過雙向數(shù)據(jù)總線與存儲器2490進(jìn)行通信?？墒褂脿顟B(tài)機(jī)類型的設(shè)計(jì)由其他類型的邏輯電路(例如，分立組件或可編程邏輯陣列)來實(shí)現(xiàn)控制器。如本文所用的，術(shù)語“電路”應(yīng)被認(rèn)為是指分立邏輯電路或微處理器的編程。附圖中示出了包括具有環(huán)形電極2491a-c和尖端電極2492a-c、讀出放大器2493a-c、脈沖發(fā)生器2494a-c和通道接口2495a-c的雙極引線的指定為“a”至“c”的感測和起搏通道的三個(gè)實(shí)例。因此，每個(gè)通道包括由連接到電極的脈沖發(fā)生器構(gòu)成的起搏通道和由連接到電極的讀出放大器構(gòu)成的感測通道。通道接口2495a-c與微處理器2489雙向通信，并且每個(gè)接口可包括用于數(shù)字化來自讀出放大器的感測信號輸入和可由微處理器寫入的寄存器的模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)換器，以便輸出起搏脈沖、改變起搏脈沖振幅和調(diào)整用于讀出放大器的增益和閾值。當(dāng)由特定通道產(chǎn)生的心電圖信號(即，由代表心臟電活動的電極感測到的電壓)超過指定的檢測閾值時(shí)，起搏器的感測電路檢測室感覺、心房感覺或心室感覺。用于特定起搏模式的起搏算法采用這種感覺來觸發(fā)或抑制起搏?？赏ㄟ^分別測量心房和心室感覺之間的時(shí)間間隔來測量內(nèi)在心房和/或心室率，并用于檢測心房和室性快速性心律失常。
每個(gè)雙極引線的電極通過引線內(nèi)的導(dǎo)體連接到由微處理器控制的交換網(wǎng)絡(luò)2496。交換網(wǎng)絡(luò)用于將電極切換到讀出放大器的輸入端以檢測內(nèi)在心臟活動以及脈沖發(fā)生器的輸出以遞送起搏脈沖。交換網(wǎng)絡(luò)還使設(shè)備能夠以使用引線的環(huán)形和尖端電極二者的雙極模式或只使用引線的其中一個(gè)電極的單極模式進(jìn)行感測或起搏，其中設(shè)備殼體(罐)2497或另一個(gè)引線上的電極充當(dāng)接地電極。一些實(shí)施方案可具有多個(gè)罐電極，例如可用于感測心電圖(ecg)。一些實(shí)施方案提供了一種與控制器接合的沖擊脈沖發(fā)生器2498，用于在檢測到可電擊快速性心律失常時(shí)通過沖擊電極2401和2402向心房或心室遞送除顫沖擊。
識別為通道d和e的神經(jīng)刺激通道被并入用于遞送副交感神經(jīng)和/或交感興奮和/或副交感神經(jīng)和/或交感抑制的設(shè)備中，其中一個(gè)通道包括具有第一電極2403d和第二電極2404d、脈沖發(fā)生器2405d和通道接口2406d的雙極引線，且另一個(gè)通道包括具有第一電極2403e和第二電極2404e、脈沖發(fā)生器2405e和通道接口2406e的雙極引線。其他實(shí)施方案可使用單極引線，在這種情況下，神經(jīng)刺激脈沖以罐或另一電極為參照。其他實(shí)施方案可使用三極或多極引線。在各個(gè)實(shí)施方案中，用于每個(gè)通道的脈沖發(fā)生器輸出一連串神經(jīng)刺激脈沖，其可由控制器改變幅度、頻率、占空比等。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)神經(jīng)刺激通道使用可血管內(nèi)設(shè)置在適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)靶標(biāo)附近的引線。也可使用其他類型的引線和/或電極。可使用神經(jīng)袖帶電極代替血管內(nèi)設(shè)置的電極以提供神經(jīng)刺激。在一些實(shí)施方案中，神經(jīng)刺激電極的引線被無線鏈路代替。
附圖例示了連接到微處理器的遙測接口2407，其可用于與外部設(shè)備通信。例示的微處理器2489能夠執(zhí)行神經(jīng)刺激療法例程和心肌(crm)刺激例程。ns療法例程的實(shí)例包括但不限于提供物理調(diào)理的療法和治療心室重塑、高血壓、睡眠障礙性呼吸、血壓控制如治療高血壓、心律管理、心肌梗死和缺血、心力衰竭、癲癇，抑郁癥、疼痛、偏頭痛、進(jìn)食障礙和肥胖以及運(yùn)動障礙的療法。心肌療法例程的實(shí)例包括但不限于心動過緩起搏療法、抗心動過速電擊療法如心臟電復(fù)律法或除顫療法(包括皮下植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器)、抗心動過速起搏療法(atp)和心臟再同步療法(crt)。附加的傳感器(未示出)例如呼吸和血壓傳感器也可以并入系統(tǒng)中以用于滴定ans療法。
圖25例示了根據(jù)本主題的各個(gè)實(shí)施方案的包括植入式醫(yī)療設(shè)備(imd)2509和外部系統(tǒng)或設(shè)備2510的系統(tǒng)2508。imd的各個(gè)實(shí)施方案包括ns功能或包括ns和crm功能的組合。imd還可遞送生物劑和藥劑。外部系統(tǒng)和imd能夠無線地傳送數(shù)據(jù)和指令。在各個(gè)實(shí)施方案中，例如，外部系統(tǒng)和imd使用遙測線圈以無線地傳送數(shù)據(jù)和指令。因此，編程器可用于調(diào)整由imd提供的編程療法，并且imd可使用例如無線電遙測向編程器報(bào)告設(shè)備數(shù)據(jù)(例如，電池和引線電阻)和治療數(shù)據(jù)(例如，感覺和刺激數(shù)據(jù))。外部系統(tǒng)允許諸如醫(yī)生或其他護(hù)理者或患者的用戶控制imd的操作并獲得由imd獲取的信息。在一個(gè)實(shí)施方案中，外部系統(tǒng)包括通過遙測鏈路與imd雙向通信的編程器。在另一個(gè)實(shí)施方案中，外部系統(tǒng)是包括通過電信網(wǎng)絡(luò)與遠(yuǎn)程設(shè)備通信的外部設(shè)備的患者管理系統(tǒng)。外部設(shè)備在imd附近，并通過遙測鏈路與imd雙向通信。遠(yuǎn)程設(shè)備允許用戶從遠(yuǎn)處監(jiān)測和治療患者。下面進(jìn)一步討論患者監(jiān)測系統(tǒng)。遙測鏈路提供從植入式醫(yī)療設(shè)備到外部系統(tǒng)的數(shù)據(jù)傳輸。這包括例如傳輸由imd獲取的實(shí)時(shí)生理數(shù)據(jù)，提取由imd獲取并存儲在imd中的生理數(shù)據(jù)，提取存儲在植入式醫(yī)療設(shè)備中的治療歷史數(shù)據(jù)，以及提取指示imd的操作狀態(tài)的數(shù)據(jù)(例如，電池狀態(tài)和引線阻抗)。遙測鏈路還提供從外部系統(tǒng)到imd的數(shù)據(jù)傳輸。這包括例如編程imd以獲取生理數(shù)據(jù)，編程imd以執(zhí)行至少一個(gè)自診斷測試(例如，用于設(shè)備操作狀態(tài))和編程imd以遞送至少一種療法。
圖26例示了根據(jù)本主題的各個(gè)實(shí)施方案的包括外部設(shè)備2612、植入式神經(jīng)刺激器(ns)設(shè)備2613、植入式心律管理(crm)設(shè)備2314的系統(tǒng)2611。crm設(shè)備可以是起搏器、心律復(fù)律器、除顫器、crt設(shè)備或皮下植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器。各個(gè)方面涉及ns設(shè)備與crm設(shè)備或其他心臟刺激器之間的通信。在各個(gè)實(shí)施方案中，該通信允許設(shè)備2613或2614中的一個(gè)基于從其他設(shè)備接收的數(shù)據(jù)遞送更合適的療法(即，更合適的ns療法或crm療法)。此外，來自crm設(shè)備的傳感器可監(jiān)測hr、bp或用于對神經(jīng)刺激的反應(yīng)的另一參數(shù)。一些實(shí)施方案提供按需通信。在各個(gè)實(shí)施方案中，該通信允許各個(gè)設(shè)備基于從其他設(shè)備接收的數(shù)據(jù)遞送更合適的療法(即，更合適的ns療法和crm療法)。例示的ns設(shè)備和crm設(shè)備能夠彼此無線地通信，并且外部系統(tǒng)能夠與ns和crm設(shè)備中的至少一個(gè)無線地通信。例如，各個(gè)實(shí)施方案使用遙測線圈使數(shù)據(jù)和指令彼此無線地通信。在其他實(shí)施方案中，數(shù)據(jù)和/或能量的通信是通過超聲波裝置。不同于在ns和crm設(shè)備之間提供無線通信，各個(gè)實(shí)施方案提供通信電纜或電線，例如靜脈輸送引線，用于在ns設(shè)備和crm設(shè)備之間通信。在一些實(shí)施方案中，外部系統(tǒng)用作ns和crm設(shè)備之間的通信橋。
圖27-30例示了適于提供迷走神經(jīng)刺激的系統(tǒng)實(shí)施方案，并且被示出為可刺激左和右迷走神經(jīng)二者的雙側(cè)系統(tǒng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀和理解本公開內(nèi)容后將會理解，可將該系統(tǒng)設(shè)計(jì)為僅刺激右迷走神經(jīng)，可將系統(tǒng)設(shè)計(jì)為只刺激左迷走神經(jīng)，并且可將系統(tǒng)設(shè)計(jì)為雙側(cè)刺激右和左迷走神經(jīng)二者?？蓪⒃撓到y(tǒng)設(shè)計(jì)成刺激神經(jīng)交通(當(dāng)刺激迷走神經(jīng)時(shí)提供副交感反應(yīng))或抑制神經(jīng)交通(當(dāng)抑制迷走神經(jīng)時(shí)提供交感反應(yīng))。各個(gè)實(shí)施方案遞送對神經(jīng)中的一些神經(jīng)纖維的單向刺激或選擇性刺激，并且各個(gè)實(shí)施方案可遞送神經(jīng)纖維的非選擇性雙向刺激。
圖27例示了系統(tǒng)實(shí)施方案，其中將imd2715皮下或肌下置于患者胸內(nèi)，其中設(shè)置(多個(gè))引線2716以刺激迷走神經(jīng)。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案，將(多個(gè))神經(jīng)刺激引線2716皮下隧道穿透到神經(jīng)靶標(biāo)，并且可具有神經(jīng)袖帶電極以刺激神經(jīng)靶標(biāo)或者可使(多個(gè))電極放置鄰近頸動脈鞘內(nèi)。將一些迷走神經(jīng)刺激引線實(shí)施方案血管內(nèi)供給至鄰近神經(jīng)靶標(biāo)的血管，并使用血管內(nèi)的(多個(gè))電極經(jīng)血管刺激神經(jīng)靶標(biāo)。例如，一些實(shí)施方案使用位于頸內(nèi)靜脈內(nèi)的(多個(gè))電極刺激迷走神經(jīng)。其他實(shí)施方案從氣管、頸內(nèi)靜脈的喉分支和鎖骨下靜脈中向神經(jīng)靶標(biāo)遞送神經(jīng)刺激。可使用其他能量波形(例如，超聲和光能波形)刺激神經(jīng)靶標(biāo)。可刺激其他神經(jīng)靶標(biāo)，例如心臟神經(jīng)和心臟脂肪墊。例示的系統(tǒng)包括設(shè)備外殼上的無引線ecg電極2717。例如，這些ecg電極能夠用于檢測r-r間隔、pqrs波形或心率。
圖28例示了系統(tǒng)實(shí)施方案，其包括具有設(shè)置以刺激至少一個(gè)神經(jīng)靶標(biāo)的(多個(gè))衛(wèi)星電極2818的植入式醫(yī)療設(shè)備(imd)2815。將(多個(gè))衛(wèi)星電極連接到imd，其通過無線鏈路充當(dāng)衛(wèi)星的行星。刺激和通信可通過無線鏈路進(jìn)行。無線鏈路的實(shí)例包括rf鏈路和超聲鏈路。衛(wèi)星電極的實(shí)例包括皮下電極、神經(jīng)袖帶電極和血管內(nèi)電極。各個(gè)實(shí)施方案包括用于產(chǎn)生諸如超聲和光波形的神經(jīng)刺激波形的衛(wèi)星神經(jīng)刺激轉(zhuǎn)換器。例示的系統(tǒng)包括在設(shè)備外殼上的無引線ecg電極。例如，這些ecg電極2817能夠用于檢測r-r間隔、pqrs波形或心率。
圖29例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的皮下或肌下置于患者胸內(nèi)的imd2915，其中設(shè)置(多個(gè))引線2919以向心臟提供crm療法，和設(shè)置(多個(gè))引線2916以刺激和/或抑制神經(jīng)靶標(biāo)(例如，迷走神經(jīng))處的神經(jīng)交通。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案，將(多個(gè))神經(jīng)刺激引線皮下隧道穿透到神經(jīng)靶標(biāo)，并且可具有神經(jīng)袖帶電極以刺激神經(jīng)靶標(biāo)。將一些引線實(shí)施方案血管內(nèi)供給至鄰近神經(jīng)靶標(biāo)的血管中，并使用血管內(nèi)的(多個(gè))轉(zhuǎn)換器以經(jīng)血管刺激神經(jīng)靶標(biāo)。例如，一些實(shí)施方案使用位于頸內(nèi)靜脈內(nèi)的(多個(gè))電極靶向迷走神經(jīng)。
圖30例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的imd3015，其中設(shè)置(多個(gè))引線3019以向心臟提供crm療法，以及設(shè)置衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器3018以刺激/抑制諸如迷走神經(jīng)的神經(jīng)靶標(biāo)。將衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器連接到imd，其通過無線鏈路充當(dāng)衛(wèi)星的行星。刺激和通信可通過無線鏈路進(jìn)行。無線鏈路的實(shí)例包括rf鏈路和超聲鏈路。盡管未示出，一些實(shí)施方案使用無線鏈路來執(zhí)行心肌刺激。衛(wèi)星轉(zhuǎn)換器的實(shí)例包括皮下電極、神經(jīng)袖帶電極和血管內(nèi)電極。
圖31通過實(shí)例例示了根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案的imd3115，其中設(shè)置引線3118以刺激和/或抑制迷走神經(jīng)處的神經(jīng)交通。一些實(shí)施方案可使用諸如ecg或呼吸傳感器的(多個(gè))植入式傳感器3120感測用于檢測細(xì)微生理反應(yīng)的生理參數(shù)。可在imd3115中記錄來自(多個(gè))植入式傳感器的感測數(shù)據(jù)。一些實(shí)施方案可使用諸如血壓、ecg或呼吸傳感器的(多個(gè))外部傳感器3121感測用于檢測細(xì)微生理反應(yīng)的生理參數(shù)?？稍谥T如穿戴式記錄器3122的外部記錄器中記錄來自(多個(gè))外部傳感器3121的感測數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方案中，穿戴式記錄器3122可與imd3115通信。在一些實(shí)施方案中，穿戴式記錄器可與諸如但不限于編程器的外部系統(tǒng)3112通信。在一些實(shí)施方案中，imd3115可與諸如但不限于編程器的外部系統(tǒng)3112通信。
圖32是例示外部系統(tǒng)3212的實(shí)施方案的框圖。在一些實(shí)施方案中，外部系統(tǒng)包括編程器。在例示的實(shí)施方案中，外部系統(tǒng)包括患者管理系統(tǒng)。如例示的，外部系統(tǒng)3212是包括外部設(shè)備3223、電信網(wǎng)絡(luò)3224和遠(yuǎn)程設(shè)備3225的患者管理系統(tǒng)。外部設(shè)備3223被放置在植入式醫(yī)療設(shè)備(imd)附近，并且包括與imd通信的外部遙測系統(tǒng)3226。(多個(gè))遠(yuǎn)程設(shè)備3225位于一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)程位置中，并且通過網(wǎng)絡(luò)3224與外部設(shè)備3223通信，從而允許醫(yī)生或其他護(hù)理者從遠(yuǎn)處的位置監(jiān)測和治療患者和/或允許訪問來自一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)處位置的各種治療資源。例示的遠(yuǎn)程設(shè)備3225包括用戶接口3227。根據(jù)各個(gè)實(shí)施方案，外部設(shè)備3223包括神經(jīng)刺激器、編程器或諸如計(jì)算機(jī)、個(gè)人數(shù)據(jù)助理或電話的其他設(shè)備。在各個(gè)實(shí)施方案中，外部設(shè)備3223包括適于在適當(dāng)?shù)耐ㄐ判诺郎媳舜送ㄐ诺膬蓚€(gè)設(shè)備。例如，外部設(shè)備可由患者或醫(yī)師使用來提供指示患者不適的副作用反饋。
可使用患者管理系統(tǒng)來使患者和/或醫(yī)生調(diào)整(多個(gè))參數(shù)以補(bǔ)償不期望的反應(yīng)，例如可以通過生理參數(shù)感測并輸出給患者和/或醫(yī)生。輸入可以由計(jì)算機(jī)、編程器、手機(jī)、個(gè)人數(shù)字助理等提供?；颊呖墒褂霉潭娫挕⒁苿与娫捇蚧ヂ?lián)網(wǎng)呼叫呼叫中心。通信可通過中繼器，其類似于bostonscientific的緯度患者管理系統(tǒng)中所使用的。在反應(yīng)中，呼叫中心(例如，呼叫中心中的服務(wù)器)可自動地向設(shè)備發(fā)送信息以調(diào)整或滴定療法。呼叫中心可通知患者的醫(yī)生該事件?？赡茏詣佑|發(fā)設(shè)備詢問。設(shè)備詢問的結(jié)果可用于確定治療是否以及如何調(diào)整和/或滴定以改善反應(yīng)。服務(wù)器可使用設(shè)備詢問的結(jié)果自動調(diào)整和/或滴定療法。醫(yī)務(wù)人員可檢查設(shè)備詢問的結(jié)果，并通過遠(yuǎn)程服務(wù)器對設(shè)備進(jìn)行編程，以提供期望的療法調(diào)整和/或滴定。服務(wù)器可向患者的醫(yī)生傳達(dá)設(shè)備詢問的結(jié)果，患者的醫(yī)生可提供用于調(diào)整和/或滴定療法的輸入或方向。
圖33通過實(shí)例而非限制的方式例示了系統(tǒng)的實(shí)施方案，其各個(gè)組件可用于存儲群體數(shù)據(jù)并處理群體數(shù)據(jù)以對數(shù)據(jù)進(jìn)行評分。例示的系統(tǒng)可包括通過網(wǎng)絡(luò)連接的植入式設(shè)備3328、外部設(shè)備3329、臨床醫(yī)師編程器3330、網(wǎng)絡(luò)3331和(多個(gè))服務(wù)器3332。設(shè)備3328、3329、3330和3332中的任何一個(gè)或組合可存儲數(shù)據(jù)，并且設(shè)備3328、3329、3330和3332中的任何一個(gè)或組合可處理該數(shù)據(jù)。此外，通過實(shí)例，可將外部患者設(shè)備3329和/或臨床醫(yī)生編程器連接到相同或不同的存儲器。
本文公開的各個(gè)實(shí)施方案是指迷走神經(jīng)刺激(vns)或迷走神經(jīng)刺激療法(vst)，以及監(jiān)測療法以檢測細(xì)微反應(yīng)，并使用檢測到的細(xì)微反應(yīng)來滴定療法。vns可用于治療心力衰竭或高血壓，但也可用于治療其他病況，例如但不限于癲癇、頭痛、肥胖癥等。本主題可用于治療這些病況。此外，本主題可以用于其他自主神經(jīng)刺激(ans)療法，例如刺激頸動脈竇的療法(例如，治療高血壓或心力衰竭)和刺激脊髓的療法。本主題可用于監(jiān)測這些其他類型的ans療法的細(xì)微反應(yīng)，并使用檢測到的細(xì)微反應(yīng)來滴定這些療法。通過實(shí)例而非限制，可監(jiān)測心率、血壓和/或呼吸，并且可實(shí)施本文提供的技術(shù)以滴定其他ans療法，例如但不限于提供物理調(diào)理的療法和治療睡眠障礙性呼吸、癲癇、抑郁癥、疼痛、偏頭痛、進(jìn)食障礙和肥胖的療法。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，本文示出和描述的模塊和其他電路可使用軟件、硬件以及軟件和硬件的組合來實(shí)現(xiàn)。因此，術(shù)語模塊和電路例如旨在涵蓋軟件實(shí)現(xiàn)、硬件實(shí)現(xiàn)以及軟件和硬件實(shí)現(xiàn)。
本公開中所示的方法不意在排除在本主題范圍內(nèi)的其他方法。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在閱讀和理解本公開后將會理解本主題范圍內(nèi)的其他方法。上述實(shí)施方案和例示的實(shí)施方案的部分不一定是相互排斥的。可將這些實(shí)施方案或其部分組合。系統(tǒng)可被配置為實(shí)施該方法。該系統(tǒng)可配置具有硬件、軟件、固件或它們的任意組合以實(shí)施該方法。在各個(gè)實(shí)施方案中，使用可觸媒體中的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)來實(shí)現(xiàn)所述方法，所述可觸媒體表示當(dāng)由一個(gè)或多個(gè)處理器執(zhí)行時(shí)使(多個(gè))所述處理器執(zhí)行相應(yīng)方法或所述方法的至少一部分的一系列指令。在各個(gè)實(shí)施方案中，這些方法被實(shí)現(xiàn)為包含在能夠指示處理器或其他控制器執(zhí)行相應(yīng)方法或方法的至少一部分的計(jì)算機(jī)可訪問介質(zhì)(或多個(gè)介質(zhì))上的一組(或多組)指令。在各個(gè)實(shí)施方案中，介質(zhì)或多個(gè)介質(zhì)包括磁介質(zhì)、電子介質(zhì)或光介質(zhì)中的至少一種。
上述詳細(xì)描述旨在是說明性的而不是限制性的。在閱讀和理解上述描述之后，其他實(shí)施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)參照所附權(quán)利要求以及這些權(quán)利要求享有的等同物的全部范圍來確定。
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