本申請要求2014年8月1日提交的美國臨時申請序列號62/032,029的優(yōu)先權(quán)，該申請的內(nèi)容據(jù)此全文以引用方式并入本文。
背景技術(shù)：
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技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將活性藥物成分吸附在惰性吸附劑上的組合物和方法。已使用了各種方法來改善劑型的藥物遞送。例如，已嘗試了各種聚合物體系。最終結(jié)果并不總是有利的，并且有時導(dǎo)致活性成分的溶解或釋放不足。例如，對改善抗炎劑和止痛藥物諸如甾體抗炎藥、非甾體抗炎藥(NSAID)的藥物遞送存在很大的期望。通常這意味著快速起效和/或持久的疼痛緩解。然而，實現(xiàn)這些特性是困難的。因此存在對將活性成分加載到不妨礙該活性成分的釋放的惰性底物上的改進方法的需要。本發(fā)明提供此類方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及將活性藥物成分吸附到底物上的方法，包括以下步驟：(a)將惰性吸附劑添加并混合到包含活性藥物成分的非固體形式，從而形成混合物；以及(b)干燥該混合物以形成固體易碎材料。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及將布洛芬鈉二水合物吸附到底物上的方法，包括以下步驟：(a)將惰性吸附劑添加并混合到包含布洛芬鈉二水合物的非固體形式，從而形成混合物；以及(b)干燥該混合物以形成固體易碎材料。本發(fā)明還包括對布洛芬鈉劑型進行掩味的方法。該方法包括將布洛芬鈉二水合物吸附到底物上的步驟，包括以下步驟：(a)將惰性吸附劑添加并混合到包含布洛芬鈉二水合物的非固體形式，從而形成混合物；以及(b)干燥該混合物以形成固體易碎材料。本發(fā)明還包括當(dāng)吞咽布洛芬劑型時，降低受試者口或喉嚨中灼燒感的方法。方法包括以下步驟：(1)為受試者提供布洛芬鈉劑型，其中該布洛芬鈉劑型通過將布洛芬鈉二水合物吸附到底物上制成，包括以下步驟：(a)將惰性吸附劑添加并混合到包含布洛芬鈉二水合物的非固體形式，從而形成混合物；以及(b)干燥該混合物以形成固體易碎材料；以及(2)指導(dǎo)受試者吞下步驟(1)的布洛芬鈉劑型。附圖說明圖1為示出核心制劑A對比膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)在0.25％SLS/0.1NHCL中的溶解結(jié)果的圖；圖2為示出核心制劑B和核心制劑C對比膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)在FaSSGFBiorelevantpH1.6介質(zhì)中的溶解結(jié)果的圖；圖3為示出核心制劑B和核心制劑C對比膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)在FaSSGFBiorelevantpH1.6介質(zhì)中的平均溶解結(jié)果的圖；圖4為示出核心制劑D和核心制劑E對比膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)在FeSSGFBiorelevantpH5.0介質(zhì)中的溶解結(jié)果的圖；并且圖5為示出核心制劑D和核心制劑E對比膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)在FeSSGFBiorelevantpH5.0介質(zhì)中的平均溶解結(jié)果的圖。具體實施方式本發(fā)明涉及將活性藥物成分(例如布洛芬鈉二水合物)吸附到惰性吸附劑上的方法。具體地講，本發(fā)明涉及將活性藥物成分吸附到底物上的方法，包括以下步驟：(a)將惰性吸附劑添加并混合到包含活性藥物成分的非固體形式，從而形成混合物；以及(b)干燥該混合物以形成固體易碎材料。用于混合的任何合適裝置能夠被用來將惰性吸附劑混合到非固體形式。例如，可使用葉輪混合器在混合釜中將惰性吸附劑添加到非固體的干燥形式。另外，如果確實需要，該方法可包括在干燥混合物之前將附加的活性藥物成分添加到混合物的步驟。該可選步驟還將添加到藥物負載。所得的混合物還可經(jīng)受濕法篩分步驟。濕法篩分步驟有助于分散混合物從而促進干燥，并且還可有助于減小所得的固體易碎材料的混合物的粒度。使用任何合適的裝置來執(zhí)行混合物的干燥。例如，混合物可為風(fēng)干的、烘干的或流化床干燥的。此外，還可對固體易碎材料進行處理以減小材料的粒度?？墒褂萌魏魏线m的方法來減小粒度。例如，粒度減小裝置可為干法篩分裝置。此外，在粒度減小步驟之前、之后或期間可添加助流劑諸如膠體二氧化硅。之后，可壓縮所得的材料以形成核心。非固體形式可為例如溶液、懸浮液、乳液、糊劑或漿液。另外，非固體形式可為基于水的、基于溶劑的或基于脂類的。在一個實施方案中，在約50℃至約80℃、優(yōu)選地約50℃至約60℃的溫度范圍內(nèi)執(zhí)行該吸附。藥物效能的范圍為40％-95％。該活性藥物成分(“API”)可為任何活性藥物成分。例如，止痛劑、抗炎劑、退熱劑、抗組胺藥、減充血劑、鎮(zhèn)咳劑和祛痰劑、肌肉松弛劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、食欲抑制劑、麻醉劑、斯達汀等等?；钚猿煞挚蔀槔鐚σ阴０被?、阿司匹林、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛普康、羅非考昔、賽來考昔以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體和混合物以及它們的組合。用作本發(fā)明中第二活性成分的其它合適的活性成分包括：止痛劑、抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁藥、抗糖尿病劑、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、解痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血劑、口服避孕藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸劑、偏頭痛制劑、運動病產(chǎn)品、黏液溶解劑、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸劑、睡眠助劑、尿道劑、以及它們的混合物。合適的止痛劑、抗炎劑和退熱劑的示例包括但不限于：非甾體抗炎藥物(NSAID)，諸如丙酸衍生物(例如，布洛芬鈉、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、丙嗪、普拉洛芬、芐達明和舒洛芬)和COX抑制劑諸如塞來考昔；對乙酰氨基酚；乙酰水楊酸；乙酸衍生物諸如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸和托美?。环夷撬嵫苌镏T如甲芬那酸、甲氯芬那酸和氟芬那酸；聯(lián)苯甲酸衍生物諸如二氟尼柳和氟苯柳；和昔康類諸如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康和美洛昔康；它們的異構(gòu)體；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。抗組胺藥和減充血劑的示例包括但不限于：溴苯那敏、氯環(huán)嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齊拉敏、pripolidine、麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘甲唑林、羥甲唑啉、孟魯斯特、丙已君、苯丙烯啶、克立馬丁、阿伐斯汀、異丙嗪、奧索馬嗪、美喹他嗪、布克力嗪、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、賽洛唑啉、氯雷他定、脫羧氯雷他定和西替利嗪；它們的異構(gòu)體；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和酯。止咳劑和祛痰劑的示例包括但不限于：苯海拉明、右美沙芬、諾司卡品、氯苯達諾、薄荷醇、苯佐那酯、乙基嗎啡、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱胺酸、氨溴索、顛茄生物堿、索布瑞醇、愈瘡木酚和愈創(chuàng)甘油醚；它們的異構(gòu)體；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。肌肉松弛劑的示例包括但不限于：環(huán)苯扎林和美他沙酮、奧芬那君和美索巴莫；它們的異構(gòu)體；以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。興奮劑的示例包括但不限于：咖啡因。鎮(zhèn)靜劑的示例包括但不限于：安眠藥諸如抗組胺藥(例如苯海拉明)、艾司佐匹克隆和唑吡旦以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。食欲抑制劑的示例包括但不限于：苯丙醇胺、苯丁胺和二乙基卡西酮以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。麻醉劑(例如，用于治療咽喉痛)的示例包括但不限于：達克羅寧、苯佐卡因和果膠以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。合適的他汀類藥物的示例包括但不限于：阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。合適的胃腸劑的示例包括：抗酸劑諸如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉；刺激性瀉劑諸如雙醋苯啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和脫氫膽酸以及它們的混合物；H2受體拮抗劑諸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替??；質(zhì)子泵抑制劑諸如奧美拉唑或蘭素拉唑；胃腸細胞保護劑諸如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動藥諸如普盧卡必利；用于幽門螺旋桿菌(H.pylori)的抗生素諸如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉劑諸如地芬諾酯和洛哌丁胺；甘羅溴銨；止吐藥諸如昂丹司瓊；止痛劑諸如美沙拉嗪，和消旋卡多曲以及它們的衍生物。在本發(fā)明的一個實施方案中，活性成分可以選自：偽麻黃堿、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那丁、非索菲那丁、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、它們的混合物和藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體、對乙酰氨基酚、尼古丁、雷尼替丁、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸鈣、二甲基硅油、美索巴莫、氯苯達諾、抗壞血酸、果膠、達克羅寧、苯佐卡因和甲醇、它們的藥學(xué)上可接受的鹽及前藥以及它們的混合物。在一個實施方案中，API具有大于約1mg/ml的溶解度。在另一個實施方案中，API具有大于約20mg/ml的溶解度。在另一個實施方案中，API具有大于約50mg/ml的溶解度。在另一個實施方案中，API具有大于約100mg/ml的溶解度。在另一個實施方案中，API具有大于約200mg/ml的溶解度。在另一個實施方案中，API具有大于約250mg/ml的溶解度。所有上述的溶解度均以室溫為參考。可壓縮所得的材料以形成核心。該核心中API的量將取決于API自身和期望的劑量水平。優(yōu)選地，核心含有約1mg至約500mg的API，并且更優(yōu)選約1mg至約400mg的API。甚至更優(yōu)選地，核心含有約50mg至約400mg的API，并且還更優(yōu)選約150mg至約400mg的API。惰性吸附劑為例如合成鋰皂石、膨潤土、粘土、硅鋁酸鎂(由VanderbiltMinerals,LLC供應(yīng)的)、偏硅酸鋁鎂多孔硅酸鈣、以及磷酸二鈣和磷酸三鈣、中孔二氧化硅以及它們的混合物。在一個實施方案中，惰性吸附劑為中孔二氧化硅，相比于具有獨特形態(tài)的熱解法二氧化硅，其具有更高的堆積密度和均勻的粒度分布。中孔二氧化硅可來源于Maryland的W.R.GraceandCompany，該公司以商品名出售其產(chǎn)品。在另一個實施方案中，惰性吸附劑為偏硅酸鋁鎂，諸如US2。US2為偏硅酸鋁鎂的超輕細小顆粒，并且為可用于藥物的多功能賦形劑。其具有較大表面積和多孔性，并能夠吸附大量的油或水。Tokyo,Japan的FujiChemicalIndustryCo.,Ltd.出售US2。核心包含約5重量％至約95重量％(wt.％)的惰性吸附劑。在一個實施方案中，核心包含約5重量％至約90重量％的惰性吸附劑。優(yōu)選地，核心包含約5重量％至約75重量％的惰性吸附劑。更優(yōu)選地，核心包含約5重量％至約50重量％的惰性吸附劑。甚至更優(yōu)選地，核心包含約5重量％至約20重量％的惰性吸附劑。在另選的實施方案中，核心包含約50重量％至約95重量％的惰性吸附劑。優(yōu)選地，核心包含約50重量％至約90重量％的惰性吸附劑。更優(yōu)選地，核心包含約75重量％至約90重量％的惰性吸附劑。在一個實施方案中，可在核心中使用本發(fā)明的干燥固體易碎材料?？梢云瑒┬问交蜃鳛槎鄬悠瑒┑闹辽僖粋€層來壓縮核心。在另一個實施方案中，干燥固體易碎材料可存放在膠囊形式中。在另一個實施方案中，可將干燥固體易碎材料用于從小袋直接給藥。任選地，其它成分可以包含在本發(fā)明的組合物或劑型中。例如，助流劑還可包含于核心組合物中以有助于組合物的流動特性。合適的助流劑包括例如二氧化硅諸如膠體二氧化硅、熱解法二氧化硅、它們的混合物等。在一個實施方案中，核心可包含約0.01重量％至約3重量％的助流劑。在另一個實施方案中，核心包含約0.05重量％至約2重量％的助流劑。在另一個實施方案中，核心包含約0.1重量％至約1重量％的助流劑?？商砑又两M合物的其它成分或組分包括但不限于：超級崩解劑、潤滑劑、芳香劑；甜味劑諸如山梨醇、糖，以及高強度甜味劑諸如三氯蔗糖、天冬甜素與糖精等可以包括在其中。任何適合用于食品或藥品中的著色劑均可用于本發(fā)明組合物。典型的著色劑包括例如偶氮染料、喹酞酮染料、三苯甲烷染料、呫噸染料、靛青類染料、鐵氧化物、鐵氫氧化物、二氧化鈦、天然染料以及它們的混合物。更具體地講，合適的著色劑包括但不限于專利藍V、酸性艷綠BS、紅2G、偶氮玉紅、麗春紅4R、莧菜紅、D&C紅33、D&C紅22、D&C紅26、D&C紅28、D&C黃10、FD&C黃5、FD&C黃6、FD&C紅3、FD&C紅40、FD&C藍1、FD&C藍2、FD&C綠3、亮黑BN、炭黑、氧化鐵黑、氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦、核黃素、胡蘿卜素、花青素、姜黃、胭脂蟲提取物、葉綠素、角黃素、焦糖、甜菜苷以及它們的混合物。相似地，組合物或固體劑型中可包含風(fēng)味劑。添加到組合物中的風(fēng)味劑的量將取決于所需口感特性。在一個實施方案中，組合物包含吸附在惰性吸附劑上的布洛芬鈉二水合物。惰性吸附劑可為例如二氧化硅(63FP、XDP3050、XDP3150等)和硅酸鎂鋁(US2)。膠體二氧化硅同樣可與活性吸附劑和惰性吸附劑共混。本發(fā)明還包括對布洛芬鈉劑型進行掩味的方法。該方法包括將布洛芬鈉二水合物吸附到底物上的步驟，包括以下步驟：(a)將惰性吸附劑添加并混合到包含布洛芬鈉二水合物的非固體形式，從而形成混合物；以及(b)干燥該混合物以形成固體易碎材料。本發(fā)明還包括當(dāng)吞咽布洛芬劑型時，降低受試者口或喉嚨中灼燒感的方法。方法包括以下步驟：(1)為受試者提供布洛芬鈉劑型，其中該布洛芬鈉劑型通過將布洛芬鈉二水合物吸附到底物上制成，包括以下步驟：(a)將惰性吸附劑添加并混合到包含布洛芬鈉二水合物的非固體形式，從而形成混合物；以及(b)干燥該混合物以形成固體易碎材料；以及(2)指導(dǎo)受試者吞下步驟(1)的布洛芬鈉劑型。提供以下實施例來進一步說明本發(fā)明的組合物和方法。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于所描述的實施例。實施例1表1布洛芬鈉二水合物在水中的溶解度：溫度室溫(約25℃)40℃50℃*60℃溶解度(mg/mL)250551653676*選擇該溫度是為了作為吸附過程的一部分使用(參考：步驟1)懸浮液/漿液過程：1.使用水浴將23mL無菌水加熱至50℃的溫度。2.向加熱的水中添加45克布洛芬鈉二水合物并讓其溶解大約4分鐘。因材料處于飽和點上方，所以其為粘性的并且顏色為白色。表2核心制劑A：吸附過程：1.在添加5克中孔二氧化硅(XDP3150)的同時，使用葉輪混合機在可能的最低混合速度下混合懸浮液/漿液。所得的混合物為更粘性的并能夠發(fā)泡?？偦旌蠒r間不超過30秒。2.通過30目篩網(wǎng)對材料進行濕篩。材料從篩的下側(cè)垂下，并且看起來為具有擠出外觀的小管。3.使擠出物風(fēng)干大約6分鐘，然后從篩上刮下并過夜干燥約20小時，從而得到干燥的固體易碎材料。4.通過60目篩網(wǎng)對圓柱體進行干篩并與二氧化硅共混。表3分析結(jié)果：-US2–來自FujiChemicalIndustryCo.Ltd.的偏硅酸鋁鎂-XDP3050和XDP3150為來自W.R.Grace的中孔二氧化硅本發(fā)明的方法展示了配制流動特性良好的布洛芬鈉二水合物顆粒的能力。表4負載有藥物的顆粒B、C、D和E的制劑：表5負載有藥物的顆粒B、C、D和E的粒度分布：表6B、C、D和E的核心制劑：-PH102–Philadelphia,PA的FMCBioPolymer供應(yīng)的微晶纖維素-SMCC90–Rosenberg,Germany的JRSPharma供應(yīng)的微晶纖維素(98％)和膠體二氧化硅(2％)的共混物-63FP為來自W.R.Grace的二氧化硅制劑B、C、D和E的吸附過程：1.使用水浴將無菌水加熱至50℃的溫度。2.在聚乙烯袋中預(yù)混XDP3150和SMCC90或PH102。3.向加熱的水(44.6ml)中添加布洛芬鈉二水合物的“溶液”部分(29.15g)并讓其溶解大約4分鐘。所得的藥物溶液澄清且含有較多水。4.將藥物溶液從水浴移除，并向步驟3的藥物溶液添加步驟2的預(yù)混干燥材料。使用金屬刮刀混合所有材料并確保被打濕。5.用鋁箔蓋緊步驟4的中間產(chǎn)物批料，并于室溫下在實驗室工作臺上浸漬不超過30分鐘。6.將中間產(chǎn)物批料返回到水浴中并使用金屬刮刀混合以確保所有未吸附的藥物處于溶液中。7.添加布洛芬鈉二水合物的“粉末”部分(見表6中粉末的含量)的同時，使用葉輪混合器混合步驟6的漿液不超過40秒。材料比步驟6的更粘性并能夠發(fā)泡?？偦旌蠒r間不超過30秒。8.通過30目篩網(wǎng)對材料進行濕篩。材料從篩的下側(cè)垂下，并且看起來為具有擠出外觀的小管。9.使擠出物風(fēng)干大約6分鐘，然后從篩上刮下并散布在托盤紙上，并將其置于實驗室通風(fēng)櫥中，于環(huán)境溫度下干燥約20小時，從而得到干燥的固體易碎材料。10.通過60目篩網(wǎng)對圓柱狀物進行干篩并與63FP和硬脂酸鎂共混。11.使用以下過程將步驟10的共混物壓縮成片劑。片劑的壓縮：A：沖壓機-5/16"倒圓平面斜邊緣型力-0.75噸劑量-256.24mg布洛芬鈉二水合物(相當(dāng)于200mg布洛芬酸)B、C、D和E：沖壓機-5/16"倒圓平面斜邊緣型力-1.0噸劑量-128.12mg布洛芬鈉二水合物(相當(dāng)于100mg布洛芬酸)實施例2對比由AdvilIonCoreTMTechnology支持的膜包衣在0.25％SLS(月桂基硫酸鈉)/0.1NHCL介質(zhì)中的溶解結(jié)果。在220nm槳葉并且槳葉轉(zhuǎn)速為50rpm條件下使用HPLC方法。0.1mg/mL至0.3mg/mL范圍內(nèi)的樣品注入體積為10μL(100mg的IBU鈉片劑在1000mL溶解容器中為0.1mg/mL，此時無任何其它稀釋劑注入)。表7核心制劑A在0.25％SLS/0.1NHCL中的溶解結(jié)果圖1提供了結(jié)果的圖形化展示，其示出在10分鐘時，制劑A樣品至少50％被釋放，而由AdvilIonCoreTMTechnology支持的膜包衣產(chǎn)品少于23％被釋放。在20分鐘時，制劑A樣品至少75％被釋放，而由AdvilIonCoreTMTechnology支持的膜包衣產(chǎn)品少于54％被釋放。相比于膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)在FaSSGF(模擬空腹狀態(tài)時的胃液)BiorelevantpH1.6介質(zhì)中的溶解結(jié)果。在220nm槳葉并且槳葉轉(zhuǎn)速為75rpm條件下使用HPLC方法。0.1mg/mL至0.3mg/mL范圍內(nèi)的樣品注入體積為10μL(100mg的IBU鈉片劑在1000mL溶解容器中為0.1mg/mL，此時無任何其它稀釋劑注入)。表8核心制劑B和C在FaSSGFBiorelevantpH1.6介質(zhì)中的溶解結(jié)果圖2和圖3提供了結(jié)果的圖形化展示，其示出在10分鐘時，制劑B和C樣品至少22％被釋放，而膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)產(chǎn)品少于13％被釋放。在20分鐘時，制劑B和C樣品至少35％被釋放，而膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)產(chǎn)品少于35％被釋放。相比于膜包衣片劑(由AdvilIonCoreTMTechnology支持)在FeSSGF(模擬進食狀態(tài)時的胃液)BiorelevantpH5.0介質(zhì)中的溶解結(jié)果。在220nm槳葉并且槳葉轉(zhuǎn)速為75rpm條件下使用HPLC方法。0.1mg/mL至0.3mg/mL范圍內(nèi)的樣品注入體積為10μL(100mg的IBU鈉片劑在1000mL溶解容器中為0.1mg/mL，此時無任何其它稀釋劑注入)。表9核心制劑D和E在FeSSGFBiorelevantpH5.0介質(zhì)中的溶解結(jié)果Biorelevant緩沖劑的制備FaSSGFBiorelevantpH1.6介質(zhì)-將0.42g?；悄懰徕c和溶于3.2mL二氯甲烷中的0.32g卵磷脂溶于10L水中。添加2g胃蛋白酶和40gNaCl。將混合物加熱至40℃并用水適量至20L。表10參考：Karuppiah,V.；Kannappan,N.；Manavalan,R.In-vitroan。SimulatedIn-vivoDissolutionofDipyridamoleExtendedReleaseCapsules.Intl.J.Pharm.SciencesReviewandResearch.13(1),68-72.(2012)FeSSGFBiorelevantpH5.0介質(zhì)-在10L水中溶解277.0gNaCl和80.08g乙酸鈉。添加20mL乙酸并用水適量至20L。表11參考：Karuppiah,V.；Kannappan,N.；Manavalan,R.In-vitroan。SimulatedIn-vivoDissolutionofDipyridamoleExtendedReleaseCapsules.Intl.J.Pharm.SciencesReviewandResearch.13(1),68-72.(2012)實施例3味道測試使用表12中的制劑制備負載有布洛芬鈉活性藥物成分(API)的顆粒以供味道測試。該吸附過程與實施例1所述的相同。表12用于味道測試的顆粒制劑*理論上已在干燥步驟的通風(fēng)櫥中完全去除然后測試包含布洛芬鈉的顆粒的味道。將該顆粒與純布洛芬鈉API(活性藥物成分)相比較。每個樣品含有50mg布洛芬鈉。指示四個受試者攝取各個樣品，并基于包括苦味、咸味和口/喉嚨灼燒感的若干標準評估感覺。級別為基于0-10的評分，其中0＝無(無苦味、咸味或喉嚨/口灼燒感)，并且10＝高水平(高水平的可感知苦味、咸味或喉嚨/口灼燒感)。結(jié)果示出于表13中。表13味道測試的結(jié)果苦味的平均感覺改變?yōu)?.25；咸味為1.25；并且口/喉嚨灼燒感為3.25。在所有的標準中，純API表現(xiàn)出了比負載有40％API的顆粒更高的水平，表明該顆粒提供了對感覺的掩味。雖然上文已結(jié)合具體實施方案描述了本發(fā)明，但顯而易見的是，在不脫離本文所公開的發(fā)明構(gòu)思的條件下，可作出多種變化、修改和變型。因此，本文旨在涵蓋屬于所附權(quán)利要求書的實質(zhì)和廣義范圍內(nèi)的所有此類變化、修改和變型。本文引用的所有專利申請、專利以及其它出版物均全文以引用方式并入。當(dāng)前第1頁1 2 3