本申請要求2014年9月19日提交的美國臨時申請?zhí)?2/052,948的權益，其公開內容以引用的方式整體完全納入本發(fā)明。
技術領域：
本公開一般涉及用于治療嘔吐的阿瑞吡坦靜脈或腸胃外施用乳劑制劑或系統(tǒng)。乳劑制劑在一段長的時間段內穩(wěn)定。也描述了制備穩(wěn)定的阿瑞吡坦乳劑和藥物制劑的方法。
背景技術：
：有化學名5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮的阿瑞吡坦(Aprepitant)，具有以下結構：阿瑞吡坦被指示用于預防與高致吐癌癥化療起始或重復過程相關的急性和延遲惡心和嘔吐。目前在美國，阿瑞吡坦可以以口服膠囊獲得。然而，由于患者所經受的惡心和嘔吐，希望能將阿瑞吡坦配制為適合腸胃外或靜脈施用的液體。由于阿瑞吡坦是具有差溶解性和差滲透性特征的分子，很難得到含阿瑞吡坦的液體制劑。解決這困難的一種方法是制備乳劑，其可以允許可注射制劑的制備以及增強施用后阿瑞吡坦的生物利用度。靜脈乳劑應該有非常小的液滴大小以在血管中循環(huán)而不引起毛細血管堵塞或栓塞。這些大小限制以脂質可注射乳劑中球粒大小分布的USP33-NF28一般章節(jié)<729>為代表(以下稱為<729>)，其限定了(1)平均液滴大小不超過500nm或0.5μm和(2)不考慮最終脂濃度，大直徑脂肪球群，表示為大于5μm的脂肪體積加權百分數(shù)(PFAT5)不超過0.05％的通用限制。乳劑制劑必須是物理穩(wěn)定的。USP<729>中限定的液滴大小限制適用于整個指定的保存期。所有真乳劑是熱力學不穩(wěn)定的并隨時間經歷趨向增加液滴大小的過程。這些包括當兩個液滴碰撞并形成單個新液滴時的直接液滴聚結，和其中液滴粘附在一起形成較大團塊的聚集。在某些情況下聚集可以是進一步聚結成較大液滴的前體。這些過程會得到上升至容器表面的大聚集物，被稱為“乳化”的現(xiàn)象，并最終使游離油在乳劑表面上可見，被稱為“破裂”。乳劑制劑也必須是化學穩(wěn)定的。藥物物質可能會降解；例如，親脂性藥物會分配到油相中，這會給予一定程度的保護，但水解降解仍然可能在油-水界面處發(fā)生。腸胃外脂肪乳劑中可能的化學降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不飽和脂肪酸殘基的氧化，以及導致形成游離脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的磷脂水解。這樣的降解物降低pH，其隨后會促進進一步的降解。因此，在制造期間應控制pH，并且腸胃外乳劑制劑可以包括緩沖劑以提供額外的控制。指定的保存期中的任何pH降低可能是化學降解的指示。在本發(fā)明中制備和表征乳劑制劑以找出會允許阿瑞吡坦納入靜脈注射乳劑并在制劑保存期期間保持穩(wěn)定的制劑和過程。發(fā)明簡述下列描述和說明的方面和實施方式意為是示例和說明性的，并非旨在限定范圍。在一個方面，提供了適合靜脈施用的藥物組合物，其包含穩(wěn)定的乳劑，穩(wěn)定的乳劑包含油相，其中油相包含阿瑞吡坦，表面活性劑和助表面活性劑；以及水相，其中水相包含水，張力劑和pH調節(jié)劑。在某些實施方式中，pH調節(jié)劑為緩沖液。在一個實施方式中，組合物為水包油乳劑，其包含油，該油選自由結構改性或水解的椰子油，橄欖油，大豆油，紅花油，甘油三酯，辛基和癸基甘油酸酯，乙基油酸酯，亞油酸甘油酯，亞油酸乙酯，油酸甘油酯，油酸/亞油酸膽固醇酯或其混合物組成的組。在一個實施方式中，組合物包含約5wt/wt％(重量/重量％)到15wt/wt％，5wt/wt％到10wt/wt％，7wt/wt％到10wt/wt％或8wt/wt％到9wt/wt％的油。在另一個實施方式中，油為大豆油。在一個實施方式中，組合物包含約10wt/wt％到20wt/wt％，12wt/wt％到17wt/wt％，13wt/wt％到16wt/wt％，13wt/wt％到15wt/wt％，或13wt/wt％到14wt/wt％的乳化劑。在另一個實施方式中，組合物包含約13wt/wt％，13.5wt/wt％，14wt/wt％，14.5wt/wt％，15wt/wt％，16wt/wt％，17wt/wt％，18wt/wt％，19,wt/wt％或20wt/wt％的乳化劑。在另一個實施方式中，乳化劑為卵磷脂(lecithin)。在另一個實施方式中，卵磷脂為卵黃卵磷脂。在一個實施方式中，組合物包含約20wt/wt％到50wt/wt％，30wt/wt％到50wt/wt％，35wt/wt％到45wt/wt％，30wt/wt％到45wt/wt％，37wt/wt％到42wt/wt％，38wt/wt％到40wt/wt％，30wt/wt％，31wt/wt％，32wt/wt％，33wt/wt％，34wt/wt％，35wt/wt％，36wt/wt％，37wt/wt％，38wt/wt％，39wt/wt％，40wt/wt％，41wt/wt％，42wt/wt％，43wt/wt％，44wt/wt％，45wt/wt％，46wt/wt％，47wt/wt％，48wt/wt％，49wt/wt％，50wt/wt％的油，表示為單位組合物中，每份油，乳化劑和油酸酯重量之和中油的重量百分數(shù)。在另一個實施方式中，油為大豆油。在一個實施方式中，組合物包含約40wt/wt％到80wt/wt％，50wt/wt％到70wt/wt％，55wt/wt％到65wt/wt％，57wt/wt％到63wt/wt％，58wt/wt％到60wt/wt％，35wt/wt％到40wt/wt％，30wt/wt％到40wt/wt％，50wt/wt％，51wt/wt％，52wt/wt％，53wt/wt％，54wt/wt％，55wt/wt％，56wt/wt％，57wt/wt％，58wt/wt％，59wt/wt％，60wt/wt％，61wt/wt％，62wt/wt％，63wt/wt％，64wt/wt％，65wt/wt％，66wt/wt％，67wt/wt％，68wt/wt％，69wt/wt％，70wt/wt％的乳化劑，表示為單位組合物中，每份油，乳化劑和油酸酯重量之和中乳化劑的重量百分數(shù)。在另一個實施方式中，乳化劑為卵磷脂。在另一個實施方式中，卵磷脂為卵黃卵磷脂。在一個實施方式中，組合物中油與阿瑞吡坦的比率(wt％:wt％)范圍從約11:1到20:1，11:1到15:1，12:1到16:1，12:1到14:1，11:1到15:1，12:1到14:1，12.5:1到13.5:1，13:1到14:1或12:1到15:1。在另一個實施方案中，組合物中油與阿瑞吡坦的比率(wt％:wt％)為約11:1到20:1，11:1到15:1，12:1到16:1，12:1到14:1，11:1，11.5:1，12:1，12.5:1，13:1，13.5:1，14:1，14.5:1或15:1，15.5:1，16:1。在一個實施方式中，組合物中乳化劑與阿瑞吡坦的比率(wt％:wt％)范圍從約15:1到30:1，20:1到25:1，18:1到22:1或10:1到30:1。在另一個實施方式中，組合物中乳化劑:阿瑞吡坦(wt％:wt％)的比率為約15:1，18:1，19:1，20:1，21:1，22:1，23:1，24:1，或25:1。在一個實施方式中，組合物中(乳化劑加油)與阿瑞吡坦的比率(wt％:wt％)范圍從約20:1到40:1，25:1到35:1，30:1到35:1。在另一個實施方式中，油:阿瑞吡坦的比率為約25:1，26:1，27:1，28:1，29:1，30:1，31:1，32:1，33:1，34:1，35:1，36:1，37:1，38:1，或40:1。在一個實施方式中，組合物中乳化劑與油的比率(wt％:wt％)范圍從約0.5:1到4:1，1:1到2:1，或1.25:1到1.75:1。在一個實施方式中，組合物中乳化劑與油的比率(wt％:wt％)為約0.5:1，0.5:1，0.6:1，0.7:1，0.8:1，0.9:1，1:1，1.1:1，1.2:1，1.3:1，1.4:1，1.5:1，1.6:1，1.7:1，1.8:1，1.9:1，2:1，1.05:1，1.15:1，1.25:1，1.35:1，1.45:1，1.55:1，1.65:1，1.75:1，1.85:1或1.95:1。在一個實施方式中，治療劑量包含約1到4g，1.5到3g，1.8到2.8g，2.3到2.8g，1.8到2.3g，1g，1.1g，1.2g，1.3g，1.4g，1.5g，1.6g，1.7g，1.8g.1.9g，2g，2.1g，2.2g，2.3g，2.4g，2.5g，2.6g，2.7g，2.8g，2.9g，3g，3.1g，3.2g，3.3g，3.4g，3.5g，3.6g，3.7g，3.8g，3.9g，4g乳化劑。在另一個實施方式中，乳化劑為卵磷脂。在另一個實施方式中，乳化劑是卵黃卵磷脂。在一個實施方式中，治療劑量包含約0.5到3g，1到2.5g，1到2g，1到1.5g，1.5g到2g，0.5g，0.6g，0.7g，0.8g，0.9g，1g，1.1g，1.2g，1.3g，1.4g，1.5g，1.6g，1.7g，1.8g，1.9g，2g，2.1g，2.2g，2.3g，2.4g，2.5g油。在另一個實施方式中，油為大豆油。在一個實施方式中，乳化劑為磷脂。在另一個實施方式中，乳化劑選自卵卵磷脂(eggphospholipids)，大豆磷脂，磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酸，混合鏈磷脂，溶血磷脂，氫化磷脂，部分氫化磷脂及其混合物組成的組。在一個實施方式中，組合物包含助表面活性劑。在另一個實施方式中，助表面活性劑為乙醇。在一個實施方式中，組合物包含約0wt/wt％到10wt/wt％，1wt/wt％到9wt/wt％，或2wt/wt％到6wt/wt％的助表面活性劑。在另一個實施方式中，組合物包含小于10wt/wt％，小于9wt/wt％，小于8wt/wt％，小于7，小于6wt/wt％，小于5wt/wt％，小于4wt/wt％，小于3wt/wt％，小于2wt/wt％，或小于1wt/wt％的助表面活性劑。在一個實施方式中，組合物包含約0wt/wt％到10wt/wt％，1wt/wt％到9wt/wt％，或2wt/wt％到6wt/wt％乙醇。在另一個實施方式中，組合物包含小于10wt/wt％，小于9wt/wt％，小于8wt/wt％，小于7，小于6wt/wt％，小于5wt/wt％，小于4wt/wt％，小于3wt/wt％，小于2wt/wt％或小于1wt/wt％的乙醇。在一個實施方式中，乳劑包含水相，水相包含張力劑，pH調節(jié)劑，和水。在一個實施方式中，乳劑包含水相，水相包含滲透劑，pH調節(jié)劑，和水。在一個實施方式中，乳劑包含水相，水相包含張力劑，滲透劑，pH調節(jié)劑，和水。在一個實施方式中，水相進一步包含緩沖液。在一個實施方式中，水相包含緩沖液但不包含不同于緩沖液的pH調節(jié)劑。在另一個實施方式中，緩沖液起pH調節(jié)劑和緩沖液的作用。在另一個實施方式中，當水相包含緩沖液時，組合物不含張力劑。在另外一個實施方式中，緩沖液選自磷酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，Tris緩沖液，碳酸鹽緩沖液，琥珀酸鹽緩沖液，馬來酸鹽緩沖液和硼酸鹽緩沖液組成的組。在另一個實施方式中，緩沖液選自磷酸鹽緩沖液(PBS)，修改的PBS(PBS-mod)和檸檬酸鹽緩沖液的組。在一個實施方式中，水相包含緩沖液，當與油相混合時其會提供基本等滲的水包油乳劑。在一個實施方式中，滲透劑選自甘油，山梨醇，木糖醇，甘露醇，葡萄糖，海藻糖，麥芽糖，蔗糖，棉子糖，乳糖，葡聚糖，聚乙二醇或丙二醇組成的組。在另一個實施方式中，滲透劑為無機鹽，如氯化鈉及其混合物。在一個實施方式中，pH調節(jié)劑選自由自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂，碳酸鈉，Tris，亞油酸鈉，油酸鈉，碳酸鉀，亞油酸鉀，油酸鉀及其混合物組成的組。在一個實施方式中，組合物具有約6到9，7到9，7.5到9，7.5到8.5，8到9，6到8，7到8，或6，7，8或9的pH。在一個實施方式中，組合物包含約0wt/wt％到25wt/wt％，2wt/wt％到20wt/wt％，3wt/wt％到15wt/wt％，或3wt/wt％到8wt/wt％的張力劑。在另一個實施方式中，組合物包含約1wt/wt％，2wt/wt％，3wt/wt％，4wt/wt％，5wt/wt％，6wt/wt％，7wt/wt％，8wt/wt％，9wt/wt％，或10wt/wt％，11wt/wt％，12wt/wt％，13wt/wt％，14wt/wt％，15wt/wt％，16wt/wt％，17wt/wt％，18wt/wt％，19wt/wt％，或20wt/wt％，21wt/wt％，22wt/wt％，23wt/wt％，24wt/wt％，25wt/wt％的張力劑。在又另一個實施方式中，組合物不包含張力劑。在一個實施方式中，組合物包含約0wt/wt％到25wt/wt％，2wt/wt％到20wt/wt％，3wt/wt％到15wt/wt％，或3wt/wt％到8wt/wt％的滲透劑。在另一個實施方式中，組合物包含約1wt/wt％，2wt/wt％，3wt/wt％，4wt/wt％，5wt/wt％，6wt/wt％，7wt/wt％，8wt/wt％，9wt/wt％，或10wt/wt％，11wt/wt％，12wt/wt％，13wt/wt％，14wt/wt％，15wt/wt％，16wt/wt％，17wt/wt％，18wt/wt％，19wt/wt％，或20wt/wt％，21wt/wt％，22wt/wt％，23wt/wt％，24wt/wt％，25wt/wt％的滲透劑。在又另一個實施方式中，組合物不包含滲透劑。在一個實施方式中，水相包含在組合物劑量中的地塞米松磷酸鈉(dexamethasonesodiumphosphate)劑量。在另一個實施方式中，地塞米松磷酸鈉劑量范圍從約0.5mg到30mg，0.5mg到25mg，1mg到20mg，10mg到20mg，或3mg到16mg。在另一個實施方式中，組合物劑量中的地塞米松磷酸鈉劑量為約9mg或16mg。在一個實施方式中，油相包含在組合物劑量中的地塞米松劑量。在另一個實施方式中，地塞米松劑量范圍從約0.5mg到30mg，0.5mg到20mg，1mg到18mg，10mg到20mg，或3mg到16mg。在另一個實施方式中，組合物劑量中的地塞米松劑量為約8mg或12mg。在一個實施方式中，乳劑包含約0.002wt/wt％到0.2wt/wt％，0.003wt/wt％到0.16wt/wt％，0.02wt/wt％到0.1wt/wt％的地塞米松磷酸鈉。在一個實施方式中，組合物為穩(wěn)定系統(tǒng)，其維持約500nm到1000nm，50到500nm，50nm到400nm，50nm到300nm，50nm到200nm或50nm到100nm的動態(tài)光散射(DLS)測定的強度加權平均平均顆粒大小。在另一個實施方式中，在室溫下平均液滴大小維持在高于500nm至少1個月，3個月，6個月，9個月，12個月，2年或3年的時間。在另一個實施方式中，在5℃下平均液滴大小維持在高于500nm至少1個月，3個月，6個月，9個月，12個月，2年或3年的時間。在另一個方面，提供了制備包含阿瑞吡坦并適合腸胃外施用的乳劑的方法。在一個實施方式中，施用為靜脈施用。在一個實施方式中，方法包括：a)通過將阿瑞吡坦和乳化劑溶于乙醇中，隨后加入油中生成油基混合物來制備油相；b)通過將水，可選地與張力劑，可選地與滲透劑和可選地與pH調節(jié)劑和可選地與緩沖液混合生成水混合物來制備水相；c)將油基混合物與水混合物組合并使此經受高速勻質以生成粗乳劑(crudeemulsion)；和d)使粗乳劑經受高壓勻質以生成細乳劑(fineemulsion)。在一個實施方式中，制備油相進一步包括將地塞米松與阿瑞吡坦和乳化劑溶于乙醇中。在一個實施方式中，方法包括：a)通過將阿瑞吡坦和乳化劑溶于乙醇和油中生成油基混合物來制備油相；b)通過將水，可選地與張力劑，可選地與滲透劑和可選地與pH調節(jié)劑和可選地與緩沖液混合生成水混合物來制備水相；c)將油基混合物與水混合物組合并使此經受高速勻質以生成粗乳劑；和d)使粗乳劑經受高壓勻質以生成細乳劑。在一個實施方式中，制備油相進一步包括將地塞米松與阿瑞吡坦和乳化劑溶于乙醇和油中。在一個實施方式中，制備水相進一步包括將地塞米松與水，張力劑，pH調節(jié)劑，和緩沖液混合。在另一個實施方式中，地塞米松為地塞米松的鹽。在又另一個實施方式中，地塞米松為地塞米松磷酸鈉。在一個實施方式中，方法進一步包括將細乳劑除菌以生成最終乳劑，其中最終乳劑適合注射入對象中。在一個實施方式中，乙醇中的溶解在約25℃到80℃，40℃到75℃，60℃到70℃，或在約25℃，35℃，45℃，60℃，65℃，70℃或75℃的溫度下進行。在一個實施方式中，高速勻質在約2,000rpm(每分鐘轉數(shù))到25,000rpm的速度進行。在另一個實施方式中，高速勻質在約20,000rpm的速度進行。在再另一個實施方式中，高速勻質在約3600rpm的速度進行。在一個實施方式中，高速勻質進行約0.5分鐘至1小時，1分鐘至45分鐘，或1分鐘至30分鐘的時間。在另一個實施方式中，高速勻質約20到40分鐘的時間或約30分鐘。在一個實施方式中，高速勻質在約10℃到約60℃，20℃到約60℃，約30℃到約50℃，或約35℃到約45℃下進行。在另一個實施方式中，高速勻質在約25℃，30℃，35℃，40℃，45℃或50℃下進行。在一個實施方式中，高壓勻質在約10,000psi(磅每平方英寸)到30,000psi的壓力下進行。在另一個實施方式中，高壓勻質在約20,000psi的壓力下進行。在一個實施方式中，高壓勻質隨冷卻進行。在另一個實施方式中，高壓勻質勻質隨冷卻進行，冷卻足以在時間段內將過程出口處的乳劑溫度調整至約0℃到約60℃，約10℃到約40℃，約20℃到約30℃，或約20℃，25℃或30℃。在一個實施方式中，將細乳劑除菌包括通過尼龍過濾器過濾細乳劑。在另一個實施方式中，尼龍過濾器是過濾器。在又另一個實施方案中，過濾器具有約0.2μm(微米)的孔徑。本發(fā)明組合物和方法等另外的實施方式從下列描述，附圖，實施例和權利要求顯而易見。如從前面和下面的描述可以理解的，本發(fā)明所描述的每個和每一特征，以及兩個或更多個這樣特征的每個和每一組合包括在本公開的范圍內，只要包括在這樣組合中的特征不相互矛盾。此外，任意特征或特征的組合可以被特別地排除出本發(fā)明任何實施方式。本發(fā)明另外的方面和優(yōu)勢在下列描述和權利要求中，特別是當結合所附實施例和附圖考慮時展示。附圖簡述圖1提供了凍干循環(huán)后來自實施例1，2，3和6樣品的顯微圖像。A：實施例1，B：實施例2，C：實施例3，D：實施例6圖2顯示了注射福沙吡坦(fosaprepitant)溶液(●)或按本發(fā)明所述制備的阿瑞吡坦乳劑(▲)后的阿瑞吡坦血漿水平。圖3顯示了注射福沙吡坦溶液(▲)后或注射按本發(fā)明所述制備的含阿瑞吡坦和地塞米松的乳劑(●)后的阿瑞吡坦血漿水平。圖4顯示了注射地塞米松磷酸鈉溶液(●)后或注射按本發(fā)明所述制備的含阿瑞吡坦和地塞米松的乳劑(▲)后的地塞米松血漿水平。發(fā)明詳述現(xiàn)在將在下面更充分地描述各個方面。然而，這些方面可能以許多不同的形式實施并且不應理解為限制到本發(fā)明所示的實施方式；相反，提供這些實施方式使得本公開會徹底和完整，并會向本領域技術人員充分傳達其范圍。I定義如本說明書中所用的，單數(shù)形式的“a”，“an”和“the”包括復數(shù)指示物，除非上下文另有明確規(guī)定。因此，例如提及一“聚合物”(a“polymer”)包括單一種聚合物以及兩種或更多種相同或不同的聚合物，提及一“賦形劑”(an“excipient”)包括單一種賦形劑以及兩種或更多種相同或不同的賦形劑等。當提供數(shù)值范圍時，意為該改范圍上限和下限之間的每個中間值以及所述范圍中的任何其他所述或中間值包括在本公開中。例如，如果陳述了1μm至8μm的范圍，意為也明確地公開了2μm，3μm，4μm，5μm，6μm和7μm，以及大于或等于1μm的值范圍和小于或等于8μm的值范圍。如本發(fā)明中所用的，術語“約”是指被修飾的值的±5％，±10％或±20％。術語“乳劑”或“乳劑制劑”是指液滴形式的兩種不混溶液體的膠體分散體，其直徑通常在10納米到100微米之間。乳劑如果連續(xù)相為水溶液以符號O/W(水包油)，而如果連續(xù)相為油以W/O(油包水)來表示。乳劑的其他實施例如O/W/O(油包水包油)包括分散在連續(xù)油相中的水液滴內的油液滴?！拔锢矸€(wěn)定”乳劑應滿足USP<729>的標準，其限定了在5℃或室溫下指定儲存時間中(1)平均液滴大小不超過500nm或0.5μm和(2)大直徑脂肪球群，表示為大于5μm的脂肪體積加權百分數(shù)(PFAT5)不超過0.05％的通用限制。另外，在5℃或室溫下儲存指定時間，物理穩(wěn)定乳劑不應有可見的阿瑞吡坦晶體。當以4X至10X的放大倍數(shù)觀察到時，晶體被認為可見。在5℃或室溫下儲存等于或至少1周，2周，4周，1個月，2個月，6個月，1年或2年的時間，其滿足USP<729>的標準并且不可見阿瑞吡坦晶體，則乳劑物理穩(wěn)定。本公開的“化學穩(wěn)定”乳劑是在適合的儲存條件下至少1個月其中活性成分(即，被遞送的藥物)濃度變化不大于約20％的乳劑。在某些實施方式中，在適合的儲存條件下至少1，2，3，4，5，6，9，12，15，18，或24個月本公開乳劑中的阿瑞吡坦?jié)舛茸兓淮笥诩s5％，10％，15％或20％。在一個實施例中，本公開的穩(wěn)定乳劑組合物在寬溫度范圍，例如-20℃到40℃中穩(wěn)定。本公開的組合物可以儲存在約5℃到約25℃下。油包水乳劑中的“油相”是指各自超過其在水相中溶解限的制劑中所有成分；這些是通常具有蒸餾水中小于1％溶解度的材料，然而，水相成分如鹽可能降低某些油的溶解度，導致其分配入油相。油相是指油包水乳劑的非水部分。油包水乳劑中的“含水相”或“水相”是指存在的水和任何水溶成分，即，未超過其在水中的溶解限。如本發(fā)明中所用的，“水相”，包括含水液體，其可以包含藥學可接受添加劑，例如酸化劑，堿化劑，緩沖液，螯合劑，絡合劑和增溶劑，抗氧化劑和抗微生物防腐劑，濕潤劑，懸浮劑和/或粘度調節(jié)劑，張力和潤濕或其他生物相容性材料。水相是指油包水乳劑的非油部分?！叭榛瘎笔侵缸柚箍勺⑸淙閯┓蛛x成單獨的油和水相的化合物。本公開中可用的乳化劑通常為(1)與本公開穩(wěn)定乳劑中的其他組分相容，(2)不干擾乳劑中所含藥物的穩(wěn)定性或功效，(3)穩(wěn)定并且在制備中不變質，和(4)無毒。適合的乳化劑包括，但不限于，丙二醇單和二脂肪酸酯，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，脂肪醇硫酸酯鹽，脫水山梨醇脂肪酸酯，聚乙二醇甘油醚的酯，油和蠟基乳化劑，單硬脂酸甘油酯，甘油脫水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂?！傲字笔侵妇哂袃蓚€脂肪酸和一個磷酸根離子的甘油三酯?？捎糜诒景l(fā)明的示例性磷脂包括但不限于磷脂酰氯，卵磷脂(磷酸化二?；视王サ哪憠A酯的混合物)，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，有約4至約22個碳原子，更通常從約10到約18個碳原子和不同飽和度的磷脂酸。磷脂可以具有作為其脂肪酰側鏈的脂肪酸任何組合，例如，磷脂可以具有飽和脂肪酸，例如癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕櫚酸，硬脂酸，二十烷酸，(C20飽和脂肪酸)；山萮酸鈉，或不飽和脂肪酸如肉豆蔻烯酸，棕櫚油酸，油酸，亞油酸鈉，α亞麻酸，花生四烯酸鈉，二十碳五烯酸等。磷脂上的兩個脂肪酰殘基可以相同，或者其可以為不同的脂肪酸。藥物遞送組合物的磷脂組分可以是單一種磷脂或數(shù)種磷脂混合物。磷脂應對所選施用途徑可接受。在一個方面，用作本發(fā)明中乳化劑的磷脂是來自天然來源的天然產生磷脂。例如，天然產生的卵磷脂是與磷酸的膽堿酯，通常稱為磷脂酰膽堿，連接的硬脂酸，棕櫚酸和油酸的甘油二酯的混合物，并且可以從多種來源如卵和大豆獲得。大豆卵磷脂和卵卵磷脂(包括這些化合物的氫化形式)已經在多種組合物中表征，并且通常被認為是安全的，具有組合的乳化和增溶性質，并且傾向于比大多數(shù)合成表面活性劑更快地分解成無害物質。術語“卵磷脂”包括丙酮不溶性磷脂的復雜混合物，其中磷脂酰膽堿是顯著組分。術語卵磷脂也用作磷脂酰膽堿的同義詞?？捎玫穆蚜字ǖ幌抻冢腰S，卵，大豆和玉米來源的卵磷脂。在一個實施方案中，乳化劑是卵磷脂，例如卵黃來源的卵磷脂。術語卵卵磷脂和卵黃來源的卵磷脂在全文中可互換使用。本文所述的組合物優(yōu)選包含卵磷脂作為乳化劑。本公開乳劑中磷脂的量，按重量計可以在約10wt/wt％到20wt/wt％，11wt/wt％到19wt/wt％，11wt/wt％到15wt/wt％，12wt/wt％到13wt/wt％，13wt/wt％到14wt/wt％，13wt/wt％到20wt/wt％，或12wt/wt％到18wt/wt％的范圍中。在某些實施方式中，乳劑中的磷脂濃度，按重量計，約11wt/wt％，12wt/wt％，12.5wt/wt％，13wt/wt％，13.5wt/wt％，14wt/wt％，14.5wt/wt％，或15wt/wt％?！坝汀笔侵傅V物，植物，動物，基礎或合成來源的有機液體，包括例如脂或蠟基烴，芳烴或混合的脂和芳烴。如本發(fā)明中所用的術語“緩沖液”或“緩沖的”是指含有弱酸及其共軛堿的溶液，其pH在加入酸或堿時僅略微變化。如本發(fā)明中所用，短語“緩沖劑”是指其在溶液中的納入其能提供緩沖溶液的物質。術語“治療劑”描述具有生物活性的任何天然或合成化合物。II阿瑞吡坦乳劑及制備方法本公開涉及包含阿瑞吡坦，表面活性劑或表面活性劑混合物，助表面活性劑，油，有水相的穩(wěn)定藥物組合物。組合物為水包油乳劑的形式，其在更長的時間中保持穩(wěn)定并適合稀釋和靜脈施用?；钚詣?，例如阿瑞吡坦與乳化劑，助乳化劑和油存在于油相中。油相隨后如下所述地與包含水和張力劑的水相組合來生成穩(wěn)定的乳劑。在將油相與水相組合之前，油相有約13:1的油：阿瑞吡坦比率。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)使用該比率，當于水相混合時，產生乳劑相比其中油相含小于12:1或11:1，和/或大于15:1，20:1，或30:1的油：阿瑞吡坦比率的乳劑更穩(wěn)定。此外，當油相中乳化劑的量大于油的量時，本發(fā)明的組合物還具有有利的穩(wěn)定性特性。例如，油相含約5:1到1:1，3:1到1:1的乳化劑：油比率或1.5:1的比率。已經令人驚訝地發(fā)現(xiàn)這樣的乳化劑：油比率賦予適合注入患者的最終乳劑更大的穩(wěn)定性。例如，發(fā)現(xiàn)有約1.5:1的油相磷脂：油比率的阿瑞吡坦乳劑相比其中油相含約0.01:1，0.1:1，0.5:1或0.9:1磷脂：油比率的類似阿瑞吡坦乳劑具有更大的穩(wěn)定性。1.油相油(疏水)相包含油。甘油三酯是用于本文所述的組合物中的示例性油。在某些實施方式中，油為植物油或包含植物油?！爸参镉汀笔侵竵碓从谥参锓N子或堅果的油。植物油通常是“長鏈甘油三酯”(LCT)，當三種脂肪酸(取決于油的來源，長度通常為14至22個碳，有不同數(shù)量和位置的不飽和鍵)與甘油上三個羥基形成酯鍵時形成。在某些實施方式中，使用高度純化級(也稱為“超級精制”)的植物油來確保水包油乳劑的安全性和穩(wěn)定性。在某些實施方式中，可以使用通過植物油的受控氫化產生的氫化植物油。示例性植物油包括但不限于杏仁油，巴巴蘇油，黑醋栗種子油，琉璃苣油，卡諾拉油，蓖麻油，椰子油，玉米油，棉籽油，橄欖油，花生油，棕櫚油，棕櫚仁油，菜籽油，紅花油，大豆油，向日葵油和芝麻油。也可以使用這些油的氫化和/或部分氫化形式。在具體實施方式中，油為或包括紅花油，芝麻油，玉米油，橄欖油和/或大豆油。在更具體的實施方式中，油為或包含紅花油和/或大豆油。油以約9wt/wt％存在于乳劑中，盡管這可以在約5wt/wt％到12wt/wt％或9wt/wt％到10wt/wt％之間變化。首先將阿瑞吡坦與乳化劑例如磷脂乳化劑混合。以下實施例1，2，3和6描述了使用卵卵磷脂制備的乳劑。加入磷脂乳化劑至大于10wt/wt％，11wt/wt％，12wt/wt％或13wt/wt％乳劑但小于15wt/wt％，17wt/wt％或20wt/wt％乳劑的濃度。將阿瑞吡坦和乳化劑的混合物溶解在助乳化劑例如短鏈醇(1至6個碳)中。在下面的實施例1，2，3和6中，助乳化劑為乙醇。將混合物在升高的溫度下混合，例如在約60℃或70℃或在約50℃或70℃范圍內的升高的溫度下，直到阿瑞吡坦和乳化劑溶解。然后通過在升高的溫度例如約60℃下再次混合，將該混合物與油例如大豆油組合，以生成含有阿瑞吡坦的油相。過量的助乳化劑可以通過旋轉蒸發(fā)器中使用的包括加熱或減壓，或其組合在內的標準蒸發(fā)方法除去。在該過程中，根據(jù)制備規(guī)模，任意減壓和加熱時間，約10％到100％，20％到95％，80％到100％，90％到100％或95％到100％的乙醇蒸發(fā)。在一個實施方式中，將阿瑞吡坦和乳化劑溶解于助乳化劑和油中。在下面的實施例1，2，3和6中，助乳化劑為乙醇，油為大豆油，然而，方法可以與本文所述的任何一種或多種助乳化劑和油一起使用。將混合物在升高的溫度下，例如在約60℃或70℃下或在約50℃或70℃的范圍內的升高的溫度下混合，至少直到阿瑞吡坦和乳化劑溶解以產生含阿瑞吡坦的油相。阿瑞匹坦，乳化劑，助乳化劑和油的混合物在升高的溫度下混合約15分鐘至120分鐘，約15分鐘至45分鐘，約30分鐘至90分鐘或約15分鐘，30分鐘或50分鐘。過量的助乳化劑可以通過旋轉蒸發(fā)器中的包括加熱或減壓，或其組合在內的標準蒸發(fā)方法除去。在該過程中，根據(jù)制備規(guī)模，任意減壓和加熱時間，約10％到100％，20％到95％，80％到100％，90％到100％或95％到100％的乙醇蒸發(fā)。在一個實施方式中，在與水相混合以生成注射用藥物乳劑之前，將地塞米松加入到含阿瑞吡坦，乳化劑和油的油相中以生成含阿瑞吡坦和地塞米松的油相。將地塞米松加入到油相中以提供約12mg地塞米松的劑量。2.水相阿瑞吡坦乳劑的水相為水和張力劑的混合物，包含物質如但不限于蔗糖，甘露醇，甘油或葡萄糖或其混合物。水相中還包含pH調節(jié)劑。在下面的實施例1，2和3中使用油酸鈉調節(jié)乳劑的pH至約6到9，這取決于所需的乳劑制劑。水相通過將水與張力劑和作為pH調節(jié)劑油酸鈉混合來產生。可以使用的其它pH調節(jié)劑包括但不限于氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鎂，Tris，碳酸鈉和亞油酸鈉。所用的pH調節(jié)劑有效地將乳劑的pH調節(jié)至約6到9，7到8或約6，7，8或9的優(yōu)選pH。通過在室溫下混合可以容易地形成水相。水相可以進一步包含緩沖劑以促進乳劑制劑的穩(wěn)定性。藥物物質可能降解；例如，親脂性藥物會分配到油相中，這會給予一定程度的保護，但水解降解仍然可能在油-水界面處發(fā)生。腸胃外脂肪乳劑中可能的化學降解包括存在于甘油三酯和卵磷脂中的不飽和脂肪酸殘基的氧化，以及導致形成游離脂肪酸(FFA)和溶血磷脂的磷脂水解。這樣的降解物降低pH，其隨后會促進進一步的降解。因此，在制造期間應控制pH，并且乳劑制劑可以包括緩沖劑以提供額外的控制。指定的保存期中的任何pH降低可能是化學降解的指示。適合的緩沖液是本領域技術人員熟知的，包括但不限于磷酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，Tris緩沖液，碳酸鹽緩沖液，琥珀酸鹽緩沖液，馬來酸鹽緩沖液或硼酸鹽緩沖液。下面實施例11中使用Tris緩沖液將乳劑的pH調節(jié)至約8到9。在具體實施方式中，緩沖液選自緩沖液選自磷酸鹽緩沖液(PBS)，修改的PBS(PBS-mod)和檸檬酸鹽緩沖液的組。在具體的實施方式中，水相包含緩沖液，當與油相混合時其會提供基本等滲的水包油乳劑?？捎糜诒景l(fā)明所述組合物的緩沖劑包括，但不限于磷酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，Tris緩沖液，碳酸鹽緩沖液，琥珀酸鹽緩沖液，馬來酸鹽緩沖液或硼酸鹽緩沖液。在具體實施方式中，緩沖液選自緩沖液選自磷酸鹽緩沖液(PBS)，修改的PBS(PBS-mod)和檸檬酸鹽緩沖液的組。在具體的實施方式中，水相包含緩沖液，當與油相混合時其會提供基本等滲的水包油乳劑。在某些實施方式中，當水相包含緩沖劑時，水相不包含張力劑。當向水相中加入緩沖液時，也可以不向水相中加入pH調節(jié)劑。應理解可以向水相中加入緩沖液或者向乳劑中加入緩沖液。在某些實施方式中，水相包含張力劑如蔗糖。將張力劑加入到具有約0％到30％，0％到25％或約20％張力劑的水相中(wt/wt)。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，按凍融測試確定，水相中含約20％蔗糖wt/wt的組合物產生特別穩(wěn)定的乳劑。因此，優(yōu)選的實施方式包括其中水相含張力劑的乳劑，張力劑賦予相比其中水相含小于約10％，15％或20％wt/wt張力劑或多于30％，40％或50％wt/wt張力劑的乳劑更大的化學和/或物理穩(wěn)定性。在一個實施方式中，水相進一步包含地塞米松磷酸鈉(也稱為“磷酸地塞米松”)。地塞米松磷酸鈉是可自由溶于水的皮質類固醇。地塞米松磷酸鈉的日劑量范圍從約0.5mg至20mg，更優(yōu)選從約14mg到18mg或16mg，這取決于疾病或病癥的嚴重程度。因此，進一步包含地塞米松的阿瑞吡坦乳劑可以在水相中含有地塞米松磷酸鈉。因此，適于靜脈施用的乳劑的水相可以含有約0.5mg到20mg，14mg到18mg或約16mg的地塞米松磷酸鈉。在另一個實施方式中，可以在除菌過濾之前將地塞米松磷酸鈉溶液混入細乳劑以制備在水相中含有地塞米松磷酸鈉的乳劑。3.阿瑞吡坦乳劑本公開的阿瑞吡坦藥物組合物為包含上述水相和油相的無菌水包油乳劑。本公開也包括制備包含阿瑞吡坦的適合靜脈施用的穩(wěn)定乳劑的方法，并且其可以根據(jù)常規(guī)制造程序使用無菌技術制備。在高速勻質下將水相與油相組合以產生粗乳劑。如實施例1，2，3，4，5和6所述，使用IKAUltra-TurraxT25分散設備以20000rpm的速度將組合的水相和油相勻質1分鐘。在該第一勻質步驟中使用的速度可以變化，例如，從2000rpm至25000rpm，或從15000rpm至22000rpm。勻質步驟的時間也可以變化，例如，從0.5分鐘到1小時，或從1分鐘到45分鐘。隨后通過高壓勻質器將該粗乳劑勻質為細乳劑，高壓勻質器可以是微流化器。微流化器的相互作用室和冷卻盤管部分由水，例如通過冰浴冷卻。冰浴的溫度可以在0到10℃或2到6℃之間。出自高壓勻質的乳劑的溫度可以在0到60℃，15℃到60℃，20℃到40℃之間或在約25℃。微流化器首先用水填充，然后引入粗乳劑。首先將勻質器的輸出物導至廢物以除去填充水，以及填充水和乳劑的混合物，然后當流在外觀上變得一致時將輸出物收集在干凈的容器中?？梢灾貜透邏簞蛸|器循環(huán)以充分降低油滴大小。用于勻質的壓力可以變化。壓力可以在5000和30000psi之間。通過微流化器的次數(shù)可以變化，以便達到所需的液滴大小。通過次數(shù)可以從約2到20，2到15，4到15，4到12或7到8。隨后可以將藥物制劑在室溫下通過過濾系統(tǒng)，和/或高壓滅菌，以實現(xiàn)除菌。用于實現(xiàn)除菌的過濾器可以由本領域技術人員選擇，并且可以具有0.2μm的標稱孔徑。所使用的過濾材料可以變化。在一個實施方式中，過濾器是尼龍。在另一個實施方式中，過濾器是過濾器(共價電荷改性的尼龍6,6膜，其在水溶液中顯示凈正電荷ζ電位)。對于大規(guī)模生產，上述方法可能需要修改。技術人員可以以不同的順序并使用不同的處理設備來組合這些材料以實現(xiàn)期望的最終結果。在本公開的一個實施方式中，均質可以在重復的循環(huán)中進行，以獲得油顆粒/球大小小于2微米(μm)的乳劑，同時將均質產物中間冷卻至低于約25℃的溫度。最終乳劑包含分散在水部分(水相)中的油部分(油相)。油相中組分與阿瑞吡坦的比率是乳劑的重要特征，其可影響所制備注射用制劑的穩(wěn)定性。如上所述，油相包含阿瑞吡坦，油和乳化劑，其實例在本發(fā)明中提供。最終阿瑞吡坦乳劑含有0.7wt/wt％阿瑞吡坦，但范圍可以從約0.2wt/wt％到1.5wt/wt％，0.4wt/wt％到1.0wt/wt％，或0.6wt/wt％0.7wt/wt％。所制備的乳劑含約130mg阿瑞吡坦，然而，根據(jù)本公開還可以制備含約100mg到1000mg，100mg到500mg，250mg到750mg或100mg到200mg阿瑞吡坦的制備品。在一個實施方式中，在油相中的油與阿瑞吡坦(wt％:wt％)的比率范圍從約11:1到15:1，12:1到14:1，13:1到13.5:1，13:1到14:1，或12:1到15:1。在另一個實施方式中，油:阿瑞吡坦的比率為約11:1，11.5:1，12:1，12.5:1，13:1，13.5:1，14:1，14.5:1或15:1。乳化劑與阿瑞吡坦的比率也可以變化。例如，在油性部分中的乳化劑與阿瑞吡坦(wt％:wt％)的比率范圍從約15:1到30:1，20:1到25:1，18:1到22:1或10:1到30:1。在一個實施方式中，乳化劑:阿瑞吡坦(wt％:wt％)為約15:1，18:1，19:1，20:1，21:1，22:1或23:1。油相中組分的比例可以可選地以(乳化劑加油)與阿瑞吡坦(wt％:wt％)的比率表示。在本公開中設想的比率范圍可以從約20:1到40:1，25:1到35:1，30:1到35:1或33:1到37:1，或者可以為例如約30:1，32:1，33:1，34:1，35:1，36:1，37:1，38:1或40:1。本公開的組合物與可能含有較不期望的賦形劑例如去污劑，例如Tween-20或Tween-80的可注射制劑相比，在降低毒性方面具有顯著的優(yōu)勢。本發(fā)明的制劑利用了在油相中能溶解治療有效量的阿瑞吡坦的能力，油相隨后可以用于產生適于注射的乳劑。因此，本發(fā)明中描述了含有阿瑞吡坦和任選的地塞米松或地塞米松磷酸鈉的藥物乳劑組合物，其中乳劑不含去污劑。由于其顆粒尺寸小，本公開的組合物給出適于腸胃外使用的產品。本公開的組合物易于使用，這是由于產品可以用試劑例如蔗糖水溶液，麥芽糖水溶液或葡萄糖5％注射液或生理鹽水稀釋以達到腸胃外施用所需的濃度。本公開的組合物還具有延長的保存期，并因此適合易銷售的產品。本公開的組合物化學和物理穩(wěn)定。本發(fā)明的物理上穩(wěn)定的乳劑是可以在合適的條件下儲存至少1，2，3，4，5，6，9，12，15，18，24或36個月，而不增加平均液滴的乳劑大小高于USP<729>所述允許的乳劑。同樣，大直徑脂肪球的群應在USP<729>中所述的限制內。USP<729>中限定的液滴大小限制適用于整個指定的保存期，對商業(yè)藥物制劑保存期可以延長至2-3年或更長。所有真乳劑是熱力學不穩(wěn)定的并隨時間經歷趨向增加液滴大小的過程。這些包括當兩個液滴碰撞并形成單個新液滴時的直接液滴聚結，和其中液滴粘附在一起形成較大團塊的聚集。在某些情況下聚集可以是進一步聚結成較大液滴的前體。這些過程會得到上升至容器表面的大聚集物，被稱為“乳化”的現(xiàn)象，并最終使游離油在乳劑表面上可見，被稱為“破裂”。液滴大小測量如USP<729>中定義的那些可以在制劑顯示肉眼可見的變化之前的較早時間測量大小的初始增加，并因此預測乳劑物理穩(wěn)定性。由此，本發(fā)明所述的乳劑是具有小于約500nm，400nm，300nm，200nm或100nm的強度加權平均液滴直徑的穩(wěn)定組合物。使用動態(tài)光散射(DLS)儀器，例如MalvernZetasizer4000，MalvernZetasizeNanoS90或優(yōu)選MalvernZetasizerNanoZS，測量根據(jù)本公開的油或顆粒液滴大小，即直徑。由于它們不需要知道顆粒的折射率，記錄強度加權的顆粒大小。在MalvernZetasizer儀器中，有兩種用于確定油滴大小的強度加權直徑的擬合。第一種是用于確定Z-平均直徑的累積擬合；這種擬合可以另外給出多分散指數(shù)(PDI)。對于有低于0.2PDI的單分散樣品，建議這種累積擬合。第二種是非負最小二乘法(NNLS)擬合。這給出了峰1直徑，峰2直徑和峰3直徑。這更適合有大于0.2PDI的多分散性樣品。如本發(fā)明所述的乳劑制劑可以進一步包含能保存組合物的量的防腐劑。在本公開的一些實施方式中使用的合適的防腐劑包括但不限于乙二胺四乙酸二鈉，生育酚，苯扎氯銨，對羥基苯甲酸甲酯，乙酯，丙酯或丁酯，苯甲醇，苯乙醇，芐索銨，氯丁醇，山梨酸鉀或其組合。III醫(yī)療用途本公開的藥物組合物可用于預防或治療嘔吐并為經受高或中致吐化療的患者提供非口服選擇。因此，本公開包括治療方法，其包括將本發(fā)明所述的阿瑞吡坦乳劑靜脈施用正經受高或中致吐性化療的對象。另一個實施方式涉及本公開的藥物制劑在制備用于在有需要的對象中預防或治療嘔吐的藥物中的用途。本公開的方法使用所需的阿瑞吡坦和可選的地塞米松的量可以隨著施用方法和患者病況以及所需的治療程度而變化，并且最終由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師判斷。IV實施例下列實施例性質上是展示性的并且意圖絕非限制性。靜脈注射用阿瑞吡坦乳劑的制備實施例1為制備阿瑞吡坦乳劑，首先通過將750mg阿瑞吡坦和15.0g卵卵磷脂(LIPOIDE80)與12.0ml乙醇組合來制備油相。通過在60℃和200rpm下加熱和攪拌15分鐘將該混合物溶解。向所得溶液中加入10.0g大豆油。繼續(xù)在60℃下加熱并在200rpm下攪拌另外15分鐘。通過將5.60g蔗糖和0.500g油酸鈉溶解在70.0ml注射用水中來制備水相。將該混合物在室溫下以300rpm攪拌30分鐘。隨后將水相加入油相中，而后以20000rpm的速度施以高速勻質(Ultra-IKAT25)1分鐘以產生粗乳劑。然后將該粗乳劑在18000psi的壓力下通過冰冷卻的高壓微流化器(M-110L，F(xiàn)12Y相互作用室)8次。通過使得到的細乳劑通過0.2μm尼龍注射器過濾器(Corning)來除菌。乳劑組合物的細節(jié)提供在下表1中。通過動態(tài)光散射(ZetasizerNanoZS)，使用非負最小二乘(NNLS)擬合分析的強度加權顆粒大小給出99nm的峰1直徑。使用累積擬合確定的強度加權平均顆粒大小提供87nm的Z-平均直徑。通過激光多普勒微電泳(ZetasizerNanoZS)測量ζ電位為-43mV。可注射乳劑的pH為8.74。這種含阿瑞匹坦的乳劑可以直接注射，或稀釋用于與5％葡萄糖或0.9％鹽水注入。表1成分量(g)濃度(w/w％)與阿瑞吡坦比率阿瑞吡坦0.7500.6791LIPOIDE8015.013.620大豆油10.09.0513.3乙醇18.597.7811.5蔗糖5.605.077.5油酸鈉0.5000.4530.667注射用水70.063.493.3總110100-1考慮在過程中蒸發(fā)的乙醇量后的最終量。實施例2為制備阿瑞吡坦乳劑，首先通過將450mg阿瑞吡坦和9.0g卵卵磷脂(LIPOIDE80)與4.0ml乙醇組合來制備油相。通過在60℃和200rpm下加熱和攪拌15分鐘將該混合物溶解。向所得溶液中加入6.00g大豆油。繼續(xù)在60℃下加熱并在200rpm下攪拌另外15分鐘。通過將3.36g蔗糖和0.300g油酸鈉溶解在42.0ml注射用水中來制備水相。將該混合物在室溫下以300rpm攪拌30分鐘。隨后將水相加入油相中，而后以20000rpm的速度施以高速勻質(Ultra-IKAT25)1分鐘以產生粗乳劑。然后將該粗乳劑在18000psi的壓力下通過冰冷卻的高壓微流化器(M-110L，F(xiàn)12Y相互作用室)8次。通過使得到的細乳劑通過0.2μm尼龍注射器過濾器(Corning)來除菌。乳劑組合物的細節(jié)提供在下表2中。通過動態(tài)光散射(ZetasizerNanoZS)，使用NNLS擬合分析的強度加權顆粒大小給出127nm的峰1直徑。使用累積擬合確定的強度加權平均顆粒大小提供101nm的Z-平均直徑。通過激光多普勒微電泳(ZetasizerNanoZS)測量ζ電位為-47mV?？勺⑸淙閯┑膒H為8.77。這種含阿瑞匹坦的乳劑可以直接注射，或稀釋用于與5％葡萄糖或0.9％鹽水注入。表2成分量(g)濃度(w/w％)與阿瑞吡坦比率阿瑞吡坦0.4500.7141LIPOIDE809.0014.320大豆油6.009.5213.3乙醇11.893.004.20蔗糖3.365.337.47油酸鈉0.3000.4760.667注射用水42.066.793.3總63100-1考慮在過程中蒸發(fā)的乙醇量后的最終量。實施例3為制備阿瑞吡坦乳劑，首先通過將450mg阿瑞吡坦和9.0g卵卵磷脂(LIPOIDE80)與6.0ml乙醇組合來制備油相。通過在60℃和200rpm下加熱和攪拌15分鐘將該混合物溶解。向所得溶液中加入6.00g大豆油。繼續(xù)在60℃下加熱并在200rpm下攪拌另外15分鐘。通過將15.62g蔗糖和0.300g油酸鈉溶解在42.0ml注射用水中來制備水相。將該混合物在室溫下以300rpm攪拌30分鐘。隨后將水相加入油相中，而后以20000rpm的速度施以高速勻質(Ultra-IKAT25)1分鐘以產生粗乳劑。然后將該粗乳劑在18000psi的壓力下通過冰冷卻的高壓微流化器(M-110L，F(xiàn)12Y相互作用室)8次。通過使得到的細乳劑通過0.2μm尼龍注射器過濾器(Corning)來除菌。乳劑組合物的細節(jié)提供在下表3中。通過動態(tài)光散射(ZetasizerNanoZS)，使用NNLS擬合分析的強度加權顆粒大小給出88nm的峰1直徑。使用累積擬合確定的強度加權平均顆粒大小提供68nm的Z-平均直徑。通過激光多普勒微電泳(ZetasizerNanoZS)測量ζ電位為-42mV?？勺⑸淙閯┑膒H為8.80。這種含阿瑞匹坦的乳劑在注射前應以注射用水稀釋4倍。表3成分量(g)濃度(w/w％)與阿瑞吡坦比率阿瑞吡坦0.4500.5871LIPOIDE809.0011.720大豆油6.007.8313.3乙醇13.274.267.26蔗糖15.620.434.7油酸鈉0.3000.3910.667注射用水42.054.893.3總76.6100-1考慮在過程中蒸發(fā)的乙醇量后的最終量。可選的靜脈注射用阿瑞吡坦乳劑制劑實施例4制備具有小于10％wt/wt的磷脂乳化劑并調節(jié)至小于8.0的pH的阿瑞吡坦乳劑。為制備阿瑞吡坦乳劑，首先通過將450mg阿瑞吡坦和6.67g卵磷脂(LIPOIDE80)與7.2ml乙醇組合來制備油相。通過在60℃和200rpm下加熱和攪拌溶解該混合物。進行加熱和攪拌直到乙醇蒸發(fā)，觀察到稠的殘留物。向所得溶液中加入6.00g大豆油和適量的乙醇，以在60℃加熱時得到澄清的油相。水相通過在60℃下將3.36g蔗糖溶解在50.5ml注射用水中來制備。隨后將水相加入油相中，而后以20,000rpm的速度高速均化(Ultra-TurraxIKAT25)1分鐘以產生粗乳劑。將該粗乳劑的pH調節(jié)至7.0，然后在18000psi的壓力下通過冰冷卻的高壓微流化器(M-110L，F(xiàn)12Y相互作用室)8次。通過使得到的細乳劑通過0.2μm尼龍注射器過濾器(Corning)來除菌。乳劑組合物的細節(jié)提供在下表4中。在室溫下制備后4天內，通過顯微鏡在產物中觀察到晶體。表4成分量(g)濃度(w/w％)與阿瑞吡坦比率阿瑞吡坦0.4500.6721LIPOIDE806.679.9514.8大豆油6.008.9613.3蔗糖3.365.027.47注射用水50.575.4112總67.0100-實施例5制備含油酸的阿瑞吡坦乳劑。為制備阿瑞吡坦乳劑，首先通過將250mg阿瑞吡坦，2.50g卵磷脂(LIPOIDE80)，15.0g大豆油和125mg油酸組合來制備油相。加入10ml乙醇以在70℃溶解混合物。通過在70℃水浴中減壓除去乙醇，得到澄清的油相。將70℃預熱的含82.1ml注射用水的水相加入油相，而后以20,000rpm的速度高速均化(Ultra-TurraxIKAT25)1分鐘以產生粗乳劑。在18000psi的壓力下通過冰冷卻的高壓微流化器(M-110L，F(xiàn)12Y相互作用室)8次。通過使得到的細乳劑通過0.2μm尼龍注射器過濾器(Corning)來除菌。乳劑組合物的細節(jié)提供在下表5中。在室溫下制備后4天內，通過顯微鏡在產物中觀察到晶體。表5成分量(g)濃度(w/w％)與阿瑞吡坦比率阿瑞吡坦0.2500.2501LIPOIDE802.52.510大豆油15.015.060油酸0.1250.1250.5注射用水82.182.1328總100100-含阿瑞吡坦和地塞米松磷酸鈉的靜脈注射乳劑制備實施例6為制備含阿瑞吡坦和地塞米松磷酸鈉的可注射乳劑，首先通過將773mg阿瑞吡坦和15.5g卵卵磷脂(LIPOIDE80)與10.3ml乙醇組合來制備油相。通過在60℃和200rpm下加熱和攪拌15分鐘將該混合物溶解。向所得溶液中加入10.3.g大豆油。繼續(xù)在60℃下加熱并在200rpm下攪拌另外15分鐘。通過將5.77g蔗糖和0.515g油酸鈉溶解在71.1ml注射用水中來制備水相。將該混合物在室溫下以300rpm攪拌30分鐘。隨后將水相加入油相中，而后以20000rpm的速度施以高速勻質(Ultra-IKAT25)1分鐘以產生粗乳劑。然后將該粗乳劑在18000psi的壓力下通過冰冷卻的高壓微流化器(M-110L，F(xiàn)12Y相互作用室)8次。將溶于1ml注射用水中的地塞米松磷酸鈉(93.5mg)混入細乳劑中。通過使所得的含阿瑞吡坦和地塞米松磷酸鈉的細乳劑通過0.2μm尼龍注射器過濾器(Corning)來除菌。乳劑組合物的細節(jié)提供在下表6中。通過動態(tài)光散射(ZetasizerNanoZS)，使用NNLS擬合分析的強度加權顆粒大小給出95nm的峰1直徑。使用累積擬合確定的強度加權平均顆粒大小提供70nm的Z-平均直徑。通過激光多普勒微電泳(ZetasizerNanoZS)測量ζ電位為-43mV?？勺⑸淙閯┑膒H為8.92。這種含阿瑞匹坦和地塞米松磷酸鈉的乳劑可以直接注射，或稀釋用于與5％葡萄糖或0.9％鹽水注入。表31考慮在過程中蒸發(fā)的乙醇量后的最終量。實施例7室溫和5℃下阿瑞吡坦乳劑的穩(wěn)定性通過在室溫(約25℃)或5℃下孵育每種乳劑制備品來測量按實施例1，2，3和6中所述制備的阿瑞吡坦乳劑的穩(wěn)定性。分別使用DLS和光遮蔽來測量平均顆粒大小和高于5μm的脂肪球的百分比，以確定其是否滿足USP<729>。還通過顯微鏡檢查乳液的阿瑞吡坦晶體。實施例1在室溫下穩(wěn)定2個月，即平均顆粒大小和高于5μm的脂肪球百分比滿足USP<729>。此外，通過顯微鏡觀察不到阿瑞吡坦晶體。在室溫下儲存2個月后，在實施例1和6中觀察到乳化。這與觀察到的阿瑞吡坦晶體對應。實施例2和3分別在室溫下穩(wěn)定3和2個月。在這些時間點后，在這些制劑中觀察到阿瑞吡坦晶體。在5℃下儲存對于實施例1，2，3和6得到更長的乳液穩(wěn)定性。表7顯示了實施例1，2，3和6的特征及其在室溫和5℃下的各自的穩(wěn)定性。表7實施例8阿瑞吡坦乳劑對凍融循環(huán)的穩(wěn)定性測試根據(jù)實施例1，2，3和6制備的阿瑞吡坦乳劑暴露于凍融循環(huán)的穩(wěn)定性。將來自實施例1，2，3和6的樣品在-20℃下儲存過夜。其第二天解凍至室溫，并通過顯微鏡觀察。在冷凍之前，所有樣品在顯微鏡下沒有顯現(xiàn)任何可見的顆粒。圖1顯示凍融循環(huán)后乳劑的顯微鏡圖像，10X，(實施例1，2，3和6分別顯示為圖1A，B，C和D)。如實施例1，2和6中所述制備的乳劑在暴露于冷凍后顯示可見顆粒。僅實施例3在冷凍后是穩(wěn)定的。如圖1。如圖1C所示，對于實施例3的制劑，沒有觀察到可見的顆粒。通過大濃度蔗糖的存在(實施例3中的20w/w％相比實施例1，2和6中的5w/wt％)賦予了該增強的穩(wěn)定性。實施例9測定根據(jù)實施例1制備的阿瑞吡坦乳劑的藥代動力學。兩組6只雄性Sprague-Dawley大鼠每只分別靜脈內注射溶液中的福沙吡坦或根據(jù)實施例1制備阿瑞吡坦乳劑。所有藥物以相當于14mg/kg阿瑞吡坦的有效濃度施用。以適當?shù)臅r間間隔收集來自所有大鼠的血液，并通過離心處理成血漿。視情況，通過LC-MS/MS分析血漿樣品的阿瑞吡坦和福沙吡坦。實施例1所述的乳劑的阿瑞吡坦和福沙吡坦的血漿濃度對時間曲線顯示在圖2中(溶液中的福沙吡坦，●；的阿瑞吡坦乳劑，▲)。曲線表明，在注射阿瑞吡坦乳劑后立即達到的初始阿瑞吡坦水平幾乎是剛注射福沙吡坦溶液后達到的初始阿瑞吡坦水平的3倍。然而，由每次注射得到的阿瑞吡坦血漿水平到3小時時間點時基本上相同，這表明制劑是生物等效的，除了福沙吡坦向阿瑞吡坦的轉化延遲。實施例10測定根據(jù)實施例6制備的阿瑞吡坦和地塞米松磷酸鈉組合乳劑的藥代動力學。對雄性Sprague-Dawley大鼠每只靜脈內注射福沙吡坦溶液(組1)，地塞米松磷酸鈉溶液(組2)或根據(jù)實施例6制備的含阿瑞吡坦和地塞米松磷酸鈉的乳劑(組3)。組1和組2由每組6只大鼠組成；對于組3，向12只大鼠注射阿瑞吡坦和地塞米松磷酸鈉組合乳劑，以允許收集足夠的樣品用于測量兩種活性成分。在組1和組3中，以相當于2mg/kg阿瑞吡坦的有效藥物濃度施用劑量。在組2和3中，以相當于0.24mg/kg地塞米松磷酸鈉的有效藥物濃度施用劑量。以適當?shù)臅r間間隔收集來自所有大鼠的血液，并通過離心處理成血漿。視情況，通過LC-MS/MS分析血漿樣品中的地塞米松，阿瑞吡坦和福沙吡坦。圖3和4分別顯示阿瑞吡坦和地塞米松的血漿濃度對時間曲線。圖3比較了注射實施例6所述的乳劑(圖3，●)與注射福沙吡坦溶液(圖3，▲)所得到的阿瑞吡坦血漿濃度對時間曲線。圖4比較了注射地塞米松磷酸鈉溶液(圖4，●)與注射實施例6中所述的乳液所得的地塞米松血漿濃度對時間曲線。曲線表明乳劑中的阿瑞吡坦與地塞米松磷酸鈉大約同時釋放。乳劑中地塞米松磷酸鈉的存在不影響阿瑞吡坦的藥代動力學。實施例11為制備含緩沖液的阿瑞吡坦乳劑，首先通過將750mg阿瑞吡坦，15.0g卵卵磷脂(LIPOIDE80)，10.0g大豆油和3.75ml乙醇組合來制備油相。通過在70℃和200rpm下加熱和攪拌30分鐘將該混合物溶解。通過將2.17g蔗糖和0.500g油酸鈉溶解在4.1ml1M的Tris緩沖液(pH8.4)和65.9ml注射用水中來制備水相。將該混合物在室溫下以300rpm攪拌30分鐘。隨后將水相加入油相中，而后以20000rpm的速度施以高速勻質(Ultra-IKAT25)1分鐘以產生粗乳劑。然后將該粗乳劑在18000psi的壓力下通過冰冷卻的高壓微流化器(M-110L，F(xiàn)12Y相互作用室)8次。通過使得到的細乳劑通過0.2μm尼龍注射器過濾器(Corning)來除菌。使用動態(tài)光散射來測定強度加權顆粒大小，使用NNLS擬合給出峰1直徑。使用累積95擬合測定強度加權平均顆粒大小以提供Z-平均直徑。通過激光多普勒微電泳(ZetasizerNanoZS)測量ζ電位。這種含阿瑞匹坦的乳劑可以直接注射，或稀釋用于與5％葡萄糖或0.9％鹽水注入。盡管上面已經討論了多個示例性方面和實施方式，本領域技術人員會認識到其某些修改，置換，添加和子組合。因此，旨在將所附權利要求和隨后引入的權利要求解釋為包括其實質精神和范圍內所有這樣的修改，置換，添加和子組合。當前第1頁1 2 3