專利名稱：一種新型吡拉西坦藥物共晶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型吡拉西坦共晶及其制備方法。
背景技術(shù)：
1894年，德國E. Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了“鎖一鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學(xué)理論的雛形。1937年，德國K. L. Wolf等創(chuàng)造了“超分子” 一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實(shí)體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結(jié)構(gòu)層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J.M. Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機(jī)化學(xué)中的主客體體系研究才最終提出了“超分子化學(xué)”的完整概念。超分子化學(xué)是研究分子間相互作用締結(jié)而形成的復(fù)雜有序并且具有特定結(jié)構(gòu)和功能的分子聚集體的科學(xué)，它是“超越分子范疇的化學(xué)”而這種分子聚集體簡(jiǎn)稱超分子。所以，超分子化學(xué)的基礎(chǔ)是分子間非共價(jià)鍵相互作用，通過研究多個(gè)不同種分子間非共價(jià)鍵相互作用形成的功能體系的科學(xué)。超分子化學(xué)具有以下顯著特征a.形成超分子化合物的強(qiáng)結(jié)合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結(jié)果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進(jìn)行的分子識(shí)別和超分子自組裝是超分子化學(xué)研究的核心部分。晶體工程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計(jì)與生長(zhǎng)，通過分子識(shí)別和自組裝過程的共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。運(yùn)用晶體工程學(xué)的理論設(shè)計(jì)藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學(xué)的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識(shí)產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價(jià)值，其中結(jié)構(gòu)和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(CSD)是關(guān)于分子設(shè)計(jì)和材料設(shè)計(jì)的 物質(zhì)結(jié)構(gòu)微觀信息的主要來源。藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學(xué)性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評(píng)估選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會(huì)在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)損失。對(duì)于仿制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對(duì)晶型的專利保護(hù)，提早將仿制藥推向市場(chǎng)，是近年來一個(gè)至關(guān)重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場(chǎng)和國際競(jìng)爭(zhēng)力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領(lǐng)域，但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供吡拉西坦藥物共晶新型結(jié)構(gòu)材料的制備方法，并對(duì)其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)試，對(duì)其性能進(jìn)行表征。本發(fā)明所選用原料藥吡拉西坦作為藥物活性成分(API)，選用的前驅(qū)體為對(duì)羥基苯甲酸，從而得到一種新型結(jié)構(gòu)的藥物共晶。其晶體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單概括如下新晶型是由吡拉西坦中氨基上的N原子作為氫鍵給予體，對(duì)羥基苯甲酸羧基上的O原子作為氫鍵接受體，兩者通過形成氫鍵構(gòu)成吡拉西坦共晶的基本結(jié)構(gòu)單元。本發(fā)明所選的溶劑為甲醇，采用方法為溶劑室溫?fù)]發(fā)法，由于所選用的有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)相對(duì)較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出來。發(fā)明中用到的藥物活性成分(API)為吡拉西坦，化學(xué)名稱為2- (2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺，分子式為C6HltlN2O2,其結(jié)構(gòu)式如a所示。發(fā)明中用到的共晶前軀體(cocrystal former)為對(duì)輕基苯甲酸,分子式為C7H6O3，其結(jié)構(gòu)式如b所示。
權(quán)利要求
1.一種吡拉西坦藥物共晶，其特征在于一個(gè)吡拉西坦分子和一個(gè)對(duì)羥基苯甲酸分子通過氫鍵結(jié)合在一起構(gòu)成吡拉西坦藥物共晶的基本結(jié)構(gòu)單元，其中吡拉西坦中氨基上的N原子作為氫鍵給予體，對(duì)羥基苯甲酸羧基上的O原子作為氫鍵接受體而形成氫鍵；該藥物共晶空間群為單斜晶系，其晶胞參數(shù)如下軸長(zhǎng)a=14. 800， b=5. 564，c=17. 236，軸角 α =90. 00，β =108. 46，y =90. 00 ；其 XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6.54° 7. 04°，13.40° "14. 10° , 15. 06° "15. 76° , 17. 72° "18. 22° , 18. 92° "19. 52, 24.24° "25. 24° ,26.40° 27. 00，29. 10。 29. 70。，吡拉西坦共晶熱重曲線(空氣氛圍測(cè)試條件)，在158° C 327° C開始失重90 94 %，然后在353° C 577° C完全分解。
2.權(quán)利要求1所述的一種吡拉西坦藥物共晶的制備方法，其步驟如下(1)先稱取O.13 O. 15mmol卩比拉西坦和O. 13 O. 15mmol對(duì)輕基苯甲酸，加入3 4mL的甲醇溶液，在密閉條件下置于攪拌器上攪拌lh，讓吡拉西坦與對(duì)羥基苯甲酸充分的反應(yīng)(此時(shí)溶液的顏色為無色);(2)用錫箔紙封住瓶口，用針扎幾個(gè)小孔，靜置揮發(fā)，約5 7天后，瓶里析出無色透明塊狀晶體。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種新型吡拉西坦共晶及其制備方法。其中，一個(gè)吡拉西坦分子中氨基上的N原子作為氫鍵給予體和一個(gè)對(duì)羥基苯甲酸羧基上的O原子作為氫鍵接受體，兩者通過形成氫鍵構(gòu)成吡拉西坦共晶的基本結(jié)構(gòu)單元。本發(fā)明的吡拉西坦藥物共晶的制備方法是溶劑室溫?fù)]發(fā)法。本發(fā)明制備的藥物共晶繼承了傳統(tǒng)原料藥治療腦損傷和腦血管病的特性，并在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
文檔編號(hào)C07D207/27GK103044306SQ20131002641
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月24日
發(fā)明者羅亞楠, 曹雪玲, 于曉洋, 連麗麗, 曲曉姝, 張偉, 李佳 申請(qǐng)人:吉林化工學(xué)院