本申請要求2014年7月8日提交的美國臨時專利申請No.62/022,054的優(yōu)先權(quán)，其全文通過引用的方式被并入本文。

發(fā)明背景

低血壓，如果不矯正，是危及生命的，它是由多種基礎(chǔ)病況，例如外傷、敗血性休克或藥物反應(yīng)，導(dǎo)致的。治療的一線方案是靜脈給液，且如果這樣不能矯正低血壓，則會使用血管加壓藥。一線血管加壓藥是兒茶酚胺輸注。兒茶酚胺是衍生自氨基酸酪氨酸的胺，它們包括腎上腺素(epinephrine,adrenaline)、去甲腎上腺素(norepinephrine,noradrenaline)、苯腎上腺素和多巴胺，它們同時作為激素和神經(jīng)遞質(zhì)，使血壓升高。雖然大部分對低血壓的治療都是有效的，但還是有一些患者對于足量劑量沒有響應(yīng)，他們被定義為兒茶酚胺-抵抗(catecholamine-resistant)。這些患者通常具有高的死亡率，并且沒有可接受的替代方案。

在具有嚴(yán)重低血壓的患者中，高劑量的兒茶酚胺的使用伴隨著較差的效果。例如，對于住院病人，對于需要使用超過0.1μg/kg/min劑量的去甲腎上腺素作為血管加壓藥的患者，90天死亡率是50-93％，而對于需要使用超過100μg/min劑量的去甲腎上腺素的患者來說，94％的患者死亡。

因此，在具有兒茶酚胺-抵抗的低血壓的患者中，需要調(diào)節(jié)血壓的替代方法。

發(fā)明簡述

血管緊張素II是一種肽激素，它由身體自然產(chǎn)生，通過血管收縮和鈉的再吸收來調(diào)節(jié)血壓。血管緊張素II施用的血液動力學(xué)效果已經(jīng)成為許多臨床研究的主題，證明它對于全身的和腎的血流量具有顯著的效果。本文公開的發(fā)明描述了治療低血壓的方法，該方法是通過給患者施用血管緊張素II，測量患者隨后的平均動脈壓，并根據(jù)患者血壓的變化，滴定(titrating)給患者施用的兒茶酚胺和/或血管緊張素II的劑量。

在一些方面，本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療低血壓，例如兒茶酚胺-抵抗低血壓，的方法，包括給患者施用包括血管緊張素II的組合物。本文使用的術(shù)語“兒茶酚胺-抵抗低血壓”指需要超過15μg/kg/min的多巴胺、0.1μg/kg/min的去甲腎上腺素、或0.1μg/kg/min的腎上腺素作為血管加壓藥的患者。多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素可以分別以大于15μg/kg/min、0.1μg/kg/min或0.1μg/kg/min的速率施用，但是提高的速率與增加的死亡率相關(guān)。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在接受兒茶酚胺并具有初始平均動脈壓的人類患者中治療低血壓的方法，包括：給患者施用包括血管緊張素II的組合物；在一時間段以后，測量患者的平均動脈壓；以及，如果所測量的平均動脈壓等于或超過75mm Hg，減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在某些這樣的實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓低于75mm Hg，該方法包括增大施用血管緊張素II的速率。

術(shù)語“平均動脈壓”或“MAP”指在單個心動周期(cardiac cycle)期間的平均動脈壓。

本文使用的術(shù)語“兒茶酚胺”指多巴胺、去甲腎上腺素、苯腎上腺素和腎上腺素和它們的前藥、結(jié)構(gòu)類似物或衍生物，所述前藥、結(jié)構(gòu)類似物或衍生物在人類中誘導(dǎo)類似的生理學(xué)效果，例如在健康人類受試者中使平均動脈壓升高。在某些的實(shí)施方案中，兒茶酚胺可以是多巴胺、去甲腎上腺素或腎上腺素。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在接受兒茶酚胺并具有初始平均動脈壓的人類患者中治療低血壓的方法，包括：給患者施用包括血管緊張素II的組合物；在一時間段以后，測量患者的平均動脈壓；以及，如果所測量的平均動脈壓等于或超過閾值(例如，50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84或85mm Hg)，減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在某些這樣的實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓低于閾值，該方法包括增大施用血管緊張素II的速率。

在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在接受兒茶酚胺并具有初始平均動脈壓的人類患者中治療低血壓的方法，包括：給患者施用包括血管緊張素II的組合物；在一時間段以后，測量患者的平均動脈壓；以及，如果所測量的平均動脈壓比初始平均動脈壓高至少10mm Hg，減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在某些這樣的實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓比初始平均動脈壓高不到10mm Hg，該方法包括增大施用血管緊張素II的速率。

在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在接受兒茶酚胺并具有初始平均動脈壓的人類患者中治療低血壓的方法，包括：給患者施用包括血管緊張素II的組合物；在一時間段以后，測量患者的平均動脈壓；以及，如果所測量的平均動脈壓高于初始平均動脈壓(例如高至少1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45mm Hg)，減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在某些這樣的實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓等于或低于初始動脈壓，該方法包括增大施用血管緊張素II的速率。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，在本發(fā)明的上下文中，抗-低血壓治療劑可以以任何適當(dāng)?shù)姆绞绞┯茫湫偷厥峭ㄟ^連續(xù)輸注施用。相應(yīng)地，可以通過改變靜脈滴注的流速，改變靜脈滴注試劑的濃度等，來實(shí)現(xiàn)增大或減小施用速率。但是，施用速率被改變的方式將取決于治療劑施用的方式。如果治療劑是以透粘膜或透皮的方式施用，例如可以通過更換成具有更高釋放速率的貼劑或透皮組合物來增大速率。如果治療劑是口服施用，例如可以通過變換為具有更高劑量的形式、施用額外劑量或施用具有更高釋放速率的控釋劑型來增大速率。如果治療劑是吸入施用的，例如可以通過施用額外的丸劑(boluses)、更濃縮的丸劑或更快速釋放的丸劑來增大速率。其它施用方式(通過皮下注射泵、栓劑等)可以通過類似方式來調(diào)整，而減小施用速率可以通過進(jìn)行與增大施用治療劑速率的動作相反的動作來實(shí)現(xiàn)。

血管緊張素II對于那些需要潛在有害的劑量的血管加壓藥的患者來說，可能是特別有用的。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療低血壓的方法，其中，在施用組合物之前，患者正在接受多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、苯腎上腺素、特利加壓素、加壓素或米多君作為血管加壓藥。

在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療低血壓的方法，其中在開始進(jìn)行血管緊張素II治療之前，患者的心血管序貫器官衰竭評分(“SOFA評分”)為1或更高。例如，患者可以具有1,2,3或4的心血管SOFA評分。在一些實(shí)施方案中，患者具有2,3或4的心血管SOFA評分。在其它實(shí)施方案中，患者具有3或4的心血管SOFA評分。在一些實(shí)施方案中，在開始血管緊張素II治療之前，患者的心血管SOFA評分為4。

在一些實(shí)施方案中，在施用血管緊張素II之前，患者正在接受至少0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,2.8,2.9,3,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,4,4.1,4.2,4.3,4.4,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9或5μg/kg/min的去甲腎上腺素。例如，在施用組合物之前，患者可以是正在接受至少0.1μg/kg/min的去甲腎上腺素。在其它實(shí)施方案中，其中在施用組合物之前，患者可以是正在接受至少5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99或100μg/min的去甲腎上腺素。

可替換地，可以用腎上腺素治療低血壓。因此，在一些實(shí)施方案中，在開始進(jìn)行血管緊張素II治療之前，患者可以是正在接受至少0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,2.8,2.9,3,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,4,4.1,4.2,4.3,4.4,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9或5μg/kg/min的腎上腺素。例如，在施用組合物之前，患者可以是正在接受至少0.1μg/kg/min的腎上腺素。在其它實(shí)施方案中，在開始進(jìn)行血管緊張素II治療之前，患者可以是正在接受至少5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99或100μg/min的腎上腺素。

可替換地，可以用多巴胺治療低血壓。因此，在一些實(shí)施方案中，在開始進(jìn)行血管緊張素II治療之前，患者可以是正在接受至少5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24或25μg/kg/min的多巴胺。例如，在施用組合物之前，患者可以是正在接受至少5μg/kg/min的多巴胺。在其它實(shí)施方案中，在開始進(jìn)行血管緊張素II治療之前，患者可以是正在接受至少250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,510,520,530,540,550,560,570,580,590,600,610,620,630,640,650,660,670,680,690,700,710,720,730,740,750,760,770,780,790,800,810,820,830,840,850,860,870,880,890,900,910,920,930,940,950,960,970,980,990,1000,1100,1200,1300,1400,1500,1600,1700,1800,1900,2000,2100,2200,2300,2400或2500μg/min的多巴胺。

可以對患者的平均動脈壓進(jìn)行監(jiān)測，以滴定血管緊張素II或兒茶酚胺。例如，可以用留置動脈插管(indwelling arterial line)或者通過其它適合的方法監(jiān)測患者的平均動脈壓。在一些實(shí)施方案中，在施用組合物之前測量初始平均動脈壓，施用組合物，并且，在一時間段以后，再次測量平均動脈壓。所述時間段可以是，例如，約1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,65,70,75,80,85,90,95,100,105,110,115,120,135,150,165,180,195,210,225或240分鐘，或約4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,10.5,11.0,11.5,12.0,12.5,13.0,13.5,14.0,14.5,15.0,15.5,16.0,16.5,17.0,17.5,18.0,18.5,19.0,19.5,20.0,20.5,21.0,21.5,22.0,22.5,23.0,23.5,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47或48小時或更長。優(yōu)選地，所述時間段是少于兩小時，更優(yōu)選是約一小時或更短。

在某些實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓達(dá)到或超過目標(biāo)值，則減小施用兒茶酚胺的速率。目標(biāo)值可以是，例如，60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79或80mm Hg。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓等于或超過75mm Hg，則減小施用兒茶酚胺的速率。

在其它實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓和初始平均動脈壓之間的差值達(dá)到或超過目標(biāo)值，則減小施用兒茶酚胺的速率。目標(biāo)值可以是，例如，1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24或25mm Hg。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓比初始平均動脈壓高至少10mm Hg，則減小施用兒茶酚胺的速率。

平均動脈壓可以被測量多于一次；例如，平均動脈壓可以被測量1,2,3,4,5,6,7,8,9,10次或更多次，或者甚至連續(xù)或基本上連續(xù)地被測量。針對每一次測量，都可以減小施用兒茶酚胺的速率(或者減小血管緊張素II的速率，或者減小二者的速率)，這取決于所測量的平均動脈壓是否達(dá)到或超過目標(biāo)值。類似地，如果所測量的平均動脈壓低于目標(biāo)值，可以在測量之后增大施用兒茶酚胺的速率(或者增大血管緊張素II的速率，或者增大二者的速率)。類似地，可以在每一次測量之后減小施用兒茶酚胺的速率(或者減小血管緊張素II的速率，或者減小二者的速率)，這取決于所測量的平均動脈壓和初始平均動脈壓之間的差值是否低于目標(biāo)值。類似地，如果所測量的平均動脈壓和初始平均動脈壓之間的差值低于目標(biāo)值，可以在測量之后增大施用兒茶酚胺的速率(或者增大血管緊張素II的速率，或者增大二者的速率)。

在一些實(shí)施方案中，如果患者的測量的平均動脈壓等于或超過75mm Hg，則減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在一些實(shí)施方案中，如果患者的測量的平均動脈壓等于或超過65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84或85mm Hg，則減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在一些實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓比初始平均動脈壓高至少10mm Hg，則減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在一些實(shí)施方案中，如果所測量的平均動脈壓比初始平均動脈壓高至少1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24或25mm Hg，則減小給患者施用兒茶酚胺的速率。在某些實(shí)施方案中，施用兒茶酚胺的速率被減小至少1％,2％,3％,4％,5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％,19％,20％,21％,22％,23％,24％,25％,26％,27％,28％,29％,30％,31％,32％,33％,34％,35％,36％,37％,38％,39％,40％,41％,42％,43％,44％,45％,46％,47％,48％,49％,50％,51％,52％,53％,54％,55％,56％,57％,58％,59％,60％,61％,62％,63％,64％,65％,66％,67％,68％,69％,70％,71％,72％,73％,74％,75％,76％,77％,78％,79％,80％,81％,82％,83％,84％,85％,86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,99.1％,99.2％,99.3％,99.4％,99.5％,99.6％,99.7％,99.8％,99.9％或更多。因此，例如，施用去甲腎上腺素的速率被減小至少15％。在其它實(shí)施方案中，施用兒茶酚胺的速率被減小至少60％。在一些實(shí)施方案中，施用兒茶酚胺的速率被減小到0μg/kg/min。

可以在監(jiān)測患者的MAP的同時滴定降低兒茶酚胺的量，可以在幾分鐘到幾小時的過程中進(jìn)行滴定(titration)。因此，施用兒茶酚胺的速率可以在約1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,65,70,75,80,85,90,95,100,105,110,115,120,135,150,165,180,195,210,225或240分鐘的過程中，或者在約4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,10.5,11.0,11.5,12.0,12.5,13.0,13.5,14.0,14.5,15.0,15.5,16.0,16.5,17.0,17.5,18.0,18.5,19.0,19.5,20.0,20.5,21.0,21.5,22.0,22.5,23.0,23.5,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47或48小時或更長的過程中被減小至少1％,2％,3％,4％,5％,6％,7％,8％,9％,10％,11％,12％,13％,14％,15％,16％,17％,18％,19％,20％,21％,22％,23％,24％,25％,26％,27％,28％,29％,30％,31％,32％,33％,34％,35％,36％,37％,38％,39％,40％,41％,42％,43％,44％,45％,46％,47％,48％,49％,50％,51％,52％,53％,54％,55％,56％,57％,58％,59％,60％,61％,62％,63％,64％,65％,66％,67％,68％,69％,70％,71％,72％,73％,74％,75％,76％,77％,78％,79％,80％,81％,82％,83％,84％,85％,86％,87％,88％,89％,90％,91％,92％,93％,94％,95％,96％,97％,98％,99％,99.1％,99.2％,99.3％,99.4％,99.5％,99.6％,99.7％,99.8％,99.9％或更多。

血管緊張素II達(dá)到1ng/kg/min以上的濃度時，有效升高患者的MAP。因此，在某些實(shí)施方案中，血管緊張素II以大于或等于1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39或40ng/kg/min的速率施用。例如，在一些實(shí)施方案中，血管緊張素II以5ng/kg/min的速率施用。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療低血壓的方法，其中血管緊張素II以20ng/kg/min的速率施用。在其它實(shí)施方案中，血管緊張素II以40ng/kg/min的速率施用。

不同的患者需要更高或更低的血管緊張素II的施用速率，以達(dá)到治療目標(biāo)?？梢酝ㄟ^以初始速率施用血管緊張素II，并增大或減小施用速率，從而對不同的患者優(yōu)化施用速率。在一些情況下，可以給患者施用初始的大劑量的血管緊張素II，然后以較低速率施用血管緊張素II?？商鎿Q地，也可以以低速率給患者施用血管緊張素II，然后逐漸增大速率。因此，在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括增大施用血管緊張素的速率，并且，在其它實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括減小施用血管緊張素的速率。例如，可以以約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2.0,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,2.8,2.9,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,4.0,4.1,4.2,4.3,4.4,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9,5.0,5.1,5.2,5.3,5.4,5.5,5.6,5.7,5.8,5.9,6.0,6.1,6.2,6.3,6.4,6.5,6.6,6.7,6.8,6.9,7.0,7.1,7.2,7.3,7.4,7.5,7.6,7.7,7.8,7.9,8.0,8.1,8.2,8.3,8.4,8.5,8.6,8.7,8.8,8.9,9.0,9.1,9.2,9.3,9.4,9.5,9.6,9.7,9.8,9.9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20ng/kg/min的初始速率施用血管緊張素II，并且該速率可以被增加至約5.0,5.1,5.2,5.3,5.4,5.5,5.6,5.7,5.8,5.9,6.0,6.1,6.2,6.3,6.4,6.5,6.6,6.7,6.8,6.9,7.0,7.1,7.2,7.3,7.4,7.5,7.6,7.7,7.8,7.9,8.0,8.1,8.2,8.3,8.4,8.5,8.6,8.7,8.8,8.9,9.0,9.1,9.2,9.3,9.4,9.5,9.6,9.7,9.8,9.9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59或60ng/kg/min的最終速率。可替換地，可以以約10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59或60ng/kg/min的初始速率施用血管緊張素，并且該速率可以被減小至約0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2.0,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,2.8,2.9,3.0,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,4.0,4.1,4.2,4.3,4.4,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9,5.0,5.1,5.2,5.3,5.4,5.5,5.6,5.7,5.8,5.9,6.0,6.1,6.2,6.3,6.4,6.5,6.6,6.7,6.8,6.9,7.0,7.1,7.2,7.3,7.4,7.5,7.6,7.7,7.8,7.9,8.0,8.1,8.2,8.3,8.4,8.5,8.6,8.7,8.8,8.9,9.0,9.1,9.2,9.3,9.4,9.5,9.6,9.7,9.8,9.9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19或20ng/kg/min的最終速率?？梢栽诒O(jiān)測患者的MAP的同時滴定血管緊張素II，可以在幾分鐘到幾小時的過程中進(jìn)行滴定。因此，施用血管緊張素II的速率可以在1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,65,70,75,80,85,90,95,100,105,110,115,120,135,150,165,180,195,210,225或240分鐘的過程中，或者在約4.0,4.5,5.0,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,10.5,11.0,11.5,12.0,12.5,13.0,13.5,14.0,14.5,15.0,15.5,16.0,16.5,17.0,17.5,18.0,18.5,19.0,19.5,20.0,20.5,21.0,21.5,22.0,22.5,23.0,23.5,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47或48小時或更長的過程中被增大或減小。

只要有必要將MAP保持在目標(biāo)值以上，就可以施用血管緊張素II。可替換地，可以施用血管緊張素直到可以以較低劑量的兒茶酚胺保持患者的MAP。在一些實(shí)施方案中，施用組合物直到可以用低于0.1μg/kg/min的去甲腎上腺素、低于0.1μg/kg/min的腎上腺素或低于15μg/kg/min的多巴胺將患者的平均動脈壓保持在等于或高于70mm Hg。在其它實(shí)施方案中，在一時間段內(nèi)持續(xù)施用組合物，所述時間段選自小于6小時、6小時到24小時或至少24小時。在其它實(shí)施方案中，持續(xù)施用組合物至少1-6天，例如1-11天。

本文公開的方法可以使用血管緊張素II的任何適合的形式或類似物，所述的血管緊張素II的任何適合的形式或類似物表現(xiàn)出所希望的在人類受試者中升高M(jìn)AP的效果。在一些實(shí)施方案中，血管緊張素II具有如SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8所示的序列。優(yōu)選地，血管緊張素II具有如SEQ ID NO:1所示的序列。

在一些實(shí)施方案中，血管緊張素II選自5-L-纈氨酸血管緊張素II、1-L-天冬酰胺-5-L-纈氨酸血管緊張素II、1-L-天冬酰胺-5-L-異亮氨酸血管緊張素II或1-L-天冬酰胺-5-L-異亮氨酸血管緊張素II，優(yōu)選5-L-異亮氨酸血管緊張素II。血管緊張素II可以被配制成藥學(xué)可接受的鹽，例如醋酸鹽。

組合物可以被配制為具有不同濃度的血管緊張素II。因此，在某些實(shí)施方案中，組合物包括濃度為約1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,15,20,25,25,30,35,40,45,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100,110,120,130,140,150,160,170,180,190,200,210,220,230,240,250,260,270,280,290,300,310,320,330,340,350,360,370,380,390,400,410,420,430,440,450,460,470,480,490,500,550,600,650,700,750,800,850,900,950,1000μg/ml的血管緊張素II。在其它實(shí)施方案中，組合物包括濃度為約1,1.1,1.2,1.3,1.4,1.5,1.6,1.7,1.8,1.9,2,2.1,2.2,2.3,2.4,2.5,2.6,2.7,2.8,2.9,3,3.1,3.2,3.3,3.4,3.5,3.6,3.7,3.8,3.9,4,4.1,4.2,4.3,4.4,4.5,4.6,4.7,4.8,4.9,5,5.1,5.2,5.3,5.4,5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,10.5,11.0,11.5,12.0,12.5,13.0,13.5,14.0,14.5,15.0,15.5,16.0,16.5,17.0,17.5,18.0,18.5,19.0,19.5,20.0,20.5,21.0,21.5,22.0,22.5,23.0,23.5,24.0,24.5或25.0mg/ml的血管緊張素II。因此，在某些實(shí)施方案中，組合物包括濃度為約2.5mg/mL的血管緊張素II。

在某些實(shí)施方案中，組合物包括賦形劑，例如甘露糖醇。

在某些實(shí)施方案中，組合物適用于腸胃外施用，例如注射或靜脈輸注，優(yōu)選靜脈輸注。

在一些實(shí)施方案中，患者患有敗血癥。患者可以患有敗血性休克、分布性休克或心源性休克。

在一些實(shí)施方案中，患者是哺乳動物，例如靈長類動物、綿羊、豬、犬或嚙齒類動物，優(yōu)選人類。

針對治療過程中定期獲取的或不定時獲取的患者的平均動脈壓的測量值，可以手動調(diào)節(jié)和/或自動調(diào)節(jié)施用血管緊張素II的速率，例如，以將平均動脈壓保持在該水平上，或者保持在預(yù)定的范圍內(nèi)(例如，80-110mm Hg)。

在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供評估低血壓患者(例如人類)對血管緊張素II治療的響應(yīng)的方法，包括給患者施用初始劑量的包括血管緊張素II的組合物(所述組合物可以是治療劑量或亞治療劑量，例如低于1ng/kg/min或約1ng/kg/min的劑量)，并測試患者在治療參數(shù)(例如血壓)上的變化。例如，可以在施用初始劑量之前評估患者的治療參數(shù)，并在施用初始劑量之后(例如在施用初始劑量至少半個小時后，優(yōu)選至少一個小時后和/或達(dá)8個小時后，優(yōu)選達(dá)6個小時后，例如1-6個小時之間)再次評估患者的治療參數(shù)。將施用初始劑量之后對治療參數(shù)的評估與施用初始劑量之前進(jìn)行的評估相比較，將會表明血管緊張素II治療是否導(dǎo)致參數(shù)升高或降低。典型地，患者血壓的升高是對血管緊張素II治療具有正響應(yīng)的表示。在某些實(shí)施方案中，如果患者表現(xiàn)出對治療具有正響應(yīng)，該方法進(jìn)一步包括給患者施用額外劑量的血管緊張素II。如果患者表現(xiàn)出負(fù)響應(yīng)(例如患者血壓降低)，典型地患者將不接受額外劑量的血管緊張素II治療。如果患者表現(xiàn)出無響應(yīng)或不明顯的響應(yīng)，該方法可以進(jìn)一步包括施用比初始劑量更高劑量的組合物，并進(jìn)一步測試患者對于更高劑量的響應(yīng)。可替換地，如果患者表現(xiàn)出無響應(yīng)或不明顯的響應(yīng)，患者可以不接受進(jìn)一步劑量的血管緊張素治療。

血管緊張素II療法

血管緊張素II是一種肽激素，它由身體自然產(chǎn)生，通過血管收縮和鈉的再吸收來調(diào)節(jié)血壓。血管緊張素II施用的血液動力學(xué)效果已經(jīng)成為許多臨床研究的主題，證明其對于全身的和腎的血流量具有顯著的效果(Harrison-Bernard,L.M.,The renal renin-angiotensin system.Adv Physiol Educ,(2009)33(4):p.270-74)。血管緊張素II是由腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)產(chǎn)生的激素，其通過調(diào)節(jié)血管平滑肌張力和細(xì)胞外液平衡來調(diào)節(jié)血壓。血管緊張素II通過誘導(dǎo)血管收縮和鈉潴留實(shí)現(xiàn)它對于血管的作用，因此成為許多高血壓治療的靶點(diǎn)。除了它的全身性效果之外，血管緊張素II對于腎臟的出球小動脈具有顯著的效果，在血流減少時維持腎小球濾過。血管緊張素II還通過刺激近端小管中的Na+/H+交換并誘導(dǎo)醛固酮和加壓素的釋放，來調(diào)節(jié)腎臟中的鈉再吸收(Harrison-Bernard,L.M.,The renal renin-angiotensin system.Adv Physiol Educ,2009.33(4):p.270-4.)。

可用于本公開的組合物和方法中的血管緊張素II治療劑可以是Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(SEQ ID NO:1)，也被稱為5-異亮氨酸血管緊張素II。SEQ ID NO:1是八肽，天然存在于人類和其它物種中，例如馬、豬等。異亮氨酸可以被纈氨酸取代，獲得5-纈氨酸血管緊張素II，Asp-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Phe(SEQ ID NO:2)。還可以使用其它血管緊張素II類似物，例如[Asn¹-Phe⁴]-血管緊張素II(SEQ ID NO:3)、六肽Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(SEQ ID NO:4)、九肽Asn-Arg-Val-Tyr-Tyr-Val-His-Pro-Phe(SEQ ID NO:5)、[Asn¹-Ile⁵-Ile⁸]-血管緊張素II(SEQ ID NO:6)、[Asn¹-Ile⁵-Ala⁸]-血管緊張素II(SEQ ID NO:7)和[Asn¹-二碘Tyr⁴-Ile⁵]-血管緊張素II(SEQ ID NO:8)。血管緊張素II可以被合成，例如通過固相肽合成以包括修飾，例如C-末端酰胺化。在沒有進(jìn)一步特別指定的情況下，術(shù)語“血管緊張素II”意指這些不同形式中的任何一種，以及它們的組合。

用于本文公開的組合物和方法中的血管緊張素II的序列可以與上述的血管緊張素II序列是同源性的。在某些方面，本發(fā)明包括與SEQ ID NO:1,2,3,4,5,6,7,和/或8具有至少80％,85％,90％,95％,97％,98％,99％或100％相同性的分離的、合成的或重組的氨基酸序列。任何這樣的變體序列可用于替換前述段落中所述的血管緊張素II。

在一些方面，組合物包括的血管緊張素II可以選自5-纈氨酸血管緊張素II、5-纈氨酸血管緊張素II酰胺、5-L-異亮氨酸血管緊張素II、和5-L-異亮氨酸血管緊張素II酰胺，或其藥學(xué)可接受的鹽，優(yōu)選在動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(current good manufacturing conditions,cGMP)下制造。在一些方面，組合物可以包括不同百分比的不同形式的血管緊張素II，例如六肽血管緊張素和九肽血管緊張素的混合物。包括血管緊張素II的組合物可以適用于腸胃外施用，例如注射或靜脈輸注。

類似地，血管緊張素II治療劑可以以下述形式使用：任何適合的鹽、去保護(hù)形式、乙?；问?、脫乙?；问胶?或上述肽的前藥形式，包括美國專利公開2011/0081371(通過引用的方式合并入本文)中公開的肽或偶聯(lián)物的聚乙二醇化形式。術(shù)語“前藥”指在生理條件下能夠產(chǎn)生或釋放上述肽的任何前體化合物。這樣的前藥可以是較大的肽，所述較大的肽被選擇性切割以形成本發(fā)明的肽。例如，在一些方面，前藥可以是血管緊張素原、血管緊張素I、或者它的同系物，所述同系物在某些內(nèi)源酶或外源酶的作用下能夠產(chǎn)生血管緊張素II。其它的前藥包括具有保護(hù)氨基酸的肽，例如在一個或更多個羧酸和/或氨基基團(tuán)上具有保護(hù)基團(tuán)。適用于氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、芴甲氧羰基(FMOC)、甲?；鸵阴；蝓；鶊F(tuán)。適用于羧酸基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是酯，例如芐酯或叔丁酯。本發(fā)明還預(yù)期血管緊張素II和/或具有氨基酸取代、缺失、添加的前體肽的應(yīng)用，所述取代和添加包括標(biāo)準(zhǔn)的D和L氨基酸和修飾的氨基酸，例如，酰胺化和乙?；陌被?，其中基肽序列(base peptide sequence)的治療活性被維持在藥理學(xué)可用的水平。

治療有效物質(zhì)的劑量

通常，血管緊張素II使血壓升高，低血壓患者可能需要更大的劑量才能表現(xiàn)出與正?；颊咧兴^察到的類似的增壓反應(yīng)。包括血管緊張素治療劑(例如血管緊張素II)的組合物可以以足以實(shí)現(xiàn)血壓升高至少約10-15mm Hg的速率施用，并且可選擇地，至少施用的血管緊張素治療劑可以響應(yīng)于其它生理參數(shù)，例如腎臟血管阻力、腎臟血流量、濾過分?jǐn)?shù)、平均動脈壓等，的改變進(jìn)行變化。例如，施用血管緊張素治療劑的速率可以從約2ng/kg/min到約20ng/kg/min開始，并根據(jù)平均動脈壓(“MAP”)增大。在一些方面，增大施用速率以使得MAP不超過約70mm Hg、約80mm Hg、約90mm Hg、約100mm Hg、約110mm Hg等。例如，患者可以與監(jiān)測儀相連，所述監(jiān)測儀在治療的一些或全部過程中提供連續(xù)的、定期的或不定時的MAP測量值。施用速率可以手動調(diào)節(jié)(例如由醫(yī)生或護(hù)士調(diào)節(jié))或自動調(diào)節(jié)(例如通過能響應(yīng)于從監(jiān)測儀接收到的MAP值調(diào)節(jié)組合物的遞送的醫(yī)療裝置)，以將患者的MAP保持在所希望的范圍(例如80-110mm Hg)或低于所希望的閾值，例如上述的閾值。

包括血管緊張素治療劑的組合物可以在一時間段內(nèi)施用，所述時間段選自至少8小時、至少24小時以及8小時到24小時。包括血管緊張素治療劑的組合物可以連續(xù)施用至少2-6天，例如2-11天，連續(xù)施用2-6天，在至少2-6天，例如2-11天的時間段內(nèi)每天施用8小時。在長時間輸注之后，暫停一段時間(幾小時到幾天)可能是有益的。

包括血管緊張素治療劑的組合物可以還包括一種或更多種額外的藥學(xué)試劑。例如，血管緊張素II可以與白蛋白一起施用。所施用的額外藥學(xué)試劑的量可以根據(jù)治療的累積性療效而變化，所述治療包括血管緊張素治療劑和額外的藥學(xué)試劑。例如，所施用的白蛋白的量可以是第一天靜脈給藥每公斤體重1g白蛋白，然后每天20-40g。再其它的額外藥學(xué)試劑可以是米多君、奧曲肽、生長抑素、加壓素類似物鳥氨加壓素、特利加壓素、己酮可可堿、乙酰半胱氨酸、去甲腎上腺素、米索前列醇等中的任意一種或更多種。在一些方面，其它利鈉肽也可以與血管緊張素治療劑組合使用，以治療與上述疾病關(guān)聯(lián)的鈉排泄的損害。例如，利鈉肽可以包括任何一種類型的心鈉肽(ANP)、腦鈉肽(BNP)、C-型利鈉肽(CNP)和/或樹眼鏡蛇利鈉肽等。幾種利尿化合物可以與血管緊張素治療劑組合使用，以誘導(dǎo)尿排出。例如，以下藥劑的任何一種或更多種可以與血管緊張素治療劑組合使用，用于治療患者：黃嘌呤例如咖啡因，茶堿，可可堿；噻嗪類例如芐氟噻嗪，氫氯噻嗪；保鉀利尿劑例如阿米洛利，螺內(nèi)酯，氨苯喋呤，坎利酸鉀；滲透性利尿劑例如葡萄糖(特別是在未受控制的糖尿病中)，甘露糖醇；袢利尿劑例如布美他尼，依他尼酸，呋塞米，托拉塞米；碳酸酐酶抑制劑例如乙酰唑胺，多佐胺；Na-H交換拮抗劑例如多巴胺；排水利尿劑例如秋麒麟草，杜松；精氨酸加壓素受體2拮抗劑例如兩性霉素B，檸檬酸鋰；酸化鹽例如CaCl₂，NH₄Cl；乙醇，水等。上述的額外藥學(xué)試劑的列表僅僅是說明性的，可以包括任何其它可用于治療低血壓和相關(guān)病況的藥學(xué)試劑。

賦形劑

本發(fā)明的藥物組合物還可以含有稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和本領(lǐng)域眾所周知的其它材料。術(shù)語“藥學(xué)可接受的載體”指可以與本發(fā)明的治療有效物質(zhì)(例如血管緊張素II)一起給患者施用的無毒載體，所述藥學(xué)可接受的載體不會破壞治療有效物質(zhì)的藥理活性。術(shù)語“藥學(xué)可接受的”表示無毒的材料，所述材料不會干擾一種或多種活性成分的生物學(xué)活性的有效性。載體的特性取決于給藥途徑。術(shù)語“賦形劑”指制劑或組合物中非藥學(xué)活性成分的添加劑。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，任何一種賦形劑的選擇都可能影響任何另一種賦形劑的選擇。例如，選擇特定賦形劑可能阻礙一種或更多種其它賦形劑的使用，原因是賦形劑的組合將會產(chǎn)生不希望的效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過經(jīng)驗確定本發(fā)明的組合物中包括哪種賦形劑，如果有的話。本發(fā)明的賦形劑可以包括，但不限于，共溶劑、增溶劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、疏松劑(bulking agent)、表面活性劑、包封劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、保護(hù)劑和粘度調(diào)節(jié)劑。在一些方面，在本發(fā)明的組合物中包括藥學(xué)可接受的載體可能是有益的。

增溶劑

在一些方面，在本發(fā)明的組合物中包括增溶劑可能是有益的。增溶劑可用于增加制劑或組合物的任何一種組分，包括治療有效物質(zhì)(例如血管緊張素II)或賦形劑的溶解性。本文所述的增溶劑并非是要構(gòu)成詳盡的列表，而僅僅是提供可用于本發(fā)明的組合物的示例性增溶劑。在某些方面，增溶劑包括，但不限于，乙醇、叔丁醇、聚乙二醇、甘油、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和它們的任何藥學(xué)可接受的鹽和/或組合。

pH調(diào)節(jié)劑

在一些方面，通過在本發(fā)明的組合物中包括pH-調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)組合物的pH值可能是有益的。改變制劑或組合物的pH可能對于，例如，治療有效物質(zhì)的穩(wěn)定性或溶解性具有有益效果，或者可能對于制備適用于腸胃外施用的制劑或組合物來說是有用的。pH-調(diào)節(jié)劑是本領(lǐng)域眾所周知的。相應(yīng)地，本文所述的pH-調(diào)節(jié)劑并非是要構(gòu)成詳盡的列表，而僅僅是提供可用于本發(fā)明的組合物的示例性pH-調(diào)節(jié)劑。pH-調(diào)節(jié)劑可以包括，但不限于，醋酸、鹽酸、磷酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、和它們的組合。

本發(fā)明的組合物的pH可以是能使制劑或組合物具有所希望的性質(zhì)的任何pH。所希望的性質(zhì)可以包括，例如，治療有效物質(zhì)(例如血管緊張素II)的穩(wěn)定性，與在其它pH的組合物相比治療有效物質(zhì)的保留增加，以及提高的過濾效率。在一些方案中，本發(fā)明的組合物的pH可以是從約3.0到約9.0，例如從約5.0到約7.0。在特定的方面，本發(fā)明的組合物的pH可以是5.5±0.1,5.6±0.1,5.7±0.1,5.8±0.1,5.9±0.1,6.0±0.1,6.1±0.1,6.2±0.1,6.3±0.1,6.4±0.1或6.5±0.1。

緩沖劑

在一些方面，通過在組合物中包括一種或更多種緩沖劑來緩沖pH值可能是有益的。在某些方面，緩沖劑可以具有，例如，約5.5，約6.0，或約6.5的pKa。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解可以根據(jù)其pKa和其它性質(zhì)選擇包括在本發(fā)明的組合物中的合適的緩沖劑。緩沖劑是本領(lǐng)域眾所周知的。相應(yīng)地，本文所述的緩沖劑并非是要構(gòu)成詳盡的列表，而僅僅是提供可用于本發(fā)明的組合物的示例性緩沖劑。在某些方面，緩沖劑可以包括下述緩沖劑的一種或更多種：Tris、Tris HCl、磷酸鉀、磷酸鈉、檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、磷酸鈉和磷酸鉀的組合、Tris/Tris HCl、碳酸氫鈉、磷酸精氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、二甲胂酸鹽、琥珀酸鹽、2-(N-嗎啉代)乙磺酸(MES)、馬來酸鹽、bis-tris、磷酸鹽、碳酸鹽、和它們的任何藥學(xué)可接受的鹽和/或組合。

表面活性劑

在一些方面，在本發(fā)明的組合物中包括表面活性劑可能是有益的。表面活性劑，通常降低液體組合物的表面張力。這可能會提供有益性質(zhì)，例如使?jié)B透更容易。表面活性劑還可以作為乳化劑和/或增溶劑。表面活性劑是本領(lǐng)域眾所周知的。相應(yīng)地，本文描述的表面活性劑并非是要構(gòu)成詳盡的列表，而僅僅是提供可用于本發(fā)明的組合物的示例性表面活性劑?？梢园ǖ谋砻婊钚詣┌?，但不限于，山梨醇酐酯例如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、脂多糖、聚乙二醇(例如PEG 400和PEG 3000)、泊洛沙姆(即普郎尼克(pluronics))、氧化乙烯和聚環(huán)氧乙烷(例如，Triton X-100)、皂苷、磷脂(例如卵磷脂)，和它們的組合。

滲透壓調(diào)節(jié)劑

在一些方面，在本發(fā)明的組合物中包括滲透壓調(diào)節(jié)劑可能是有益的。當(dāng)給患者施用組合物，例如，通過腸胃外方式施用時，液體組合物的滲透壓是重要的考慮因素。因此，滲透壓調(diào)節(jié)劑可用于幫助制作適合于施用的制劑或組合物。滲透壓調(diào)節(jié)劑是本領(lǐng)域眾所周知的。相應(yīng)地，本文所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑并非是要構(gòu)成詳盡的列表，而僅僅是提供可用于本發(fā)明的組合物的示例性滲透壓調(diào)節(jié)劑。滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是離子的或非離子的，包括，但不限于，無機(jī)鹽、氨基酸、碳水化合物、糖類、糖醇、和碳水化合物。示例性的無機(jī)鹽可以包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉和硫酸鉀。示例性的氨基酸是甘氨酸。示例性的糖類可以包括糖醇例如甘油、丙二醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖和甘露糖醇。

穩(wěn)定劑

在一些方面，在本發(fā)明的組合物中包括穩(wěn)定劑可能是有益的。穩(wěn)定劑有助于提高本發(fā)明的組合物中的治療有效物質(zhì)的穩(wěn)定性。這可以通過，例如，減少治療有效物質(zhì)的降解或防止治療有效物質(zhì)聚集來實(shí)現(xiàn)。不希望受到理論的束縛，提高穩(wěn)定性的機(jī)理可能包括治療有效物質(zhì)與溶劑的隔離或抑制蒽環(huán)類化合物的自由基氧化作用。穩(wěn)定劑是本領(lǐng)域眾所周知的。相應(yīng)地，本文所述的穩(wěn)定劑并非是要構(gòu)成詳盡的列表，而僅僅是提供可用于本發(fā)明的組合物的示例性穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑可以包括，但不限于，乳化劑和表面活性劑。

遞送途徑

本發(fā)明的組合物可以以多種常規(guī)途徑施用。在一些方面，本發(fā)明的組合物適用于腸胃外施用。這些組合物可以，例如腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、腎內(nèi)或鞘內(nèi)施用。在一些方面，本發(fā)明的組合物被靜脈注射。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，本發(fā)明的治療有效物質(zhì)制劑或組合物的施用方法取決于多種因素，例如年齡、體重、和待治療患者的身體狀況、以及待治療的疾病或病況。技術(shù)人員，因此，能夠逐個患者地選擇對患者最佳的施用方法。

除非在本文中另有定義，本申請中使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。一般而言，本文中所述的涉及化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、藥理學(xué)、和蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)的術(shù)語和技術(shù)，是本領(lǐng)域眾所周知的和常用的那些。

在整個說明書中，詞語“包括(comprise)”或變形形式例如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”應(yīng)當(dāng)理解為表示包括所述的整數(shù)(或組分)或整數(shù)組(或組分組)，但是不排除任何其它整數(shù)(或組分)或整數(shù)組(或組分組)。單數(shù)形式“一(a,an)”和“一(the)”包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另外明確指出。術(shù)語“包括(including)”用于意為“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互換使用。術(shù)語“患者”和“個體”可互換使用，指人類或非人類的動物。這些術(shù)語包括哺乳動物例如人類、靈長類動物、家畜動物(例如牛、豬)、寵物動物(例如犬、貓)和嚙齒類動物(例如小鼠、兔和大鼠)。

“約”和“大約”通常意為考慮到測量的性質(zhì)或精度，所測量的量的可接受誤差度。典型地，示例性的誤差度是在給定的值或值的范圍的20％以內(nèi)，優(yōu)選10％以內(nèi)，更優(yōu)選5％以內(nèi)。可替換地，特別是在生物系統(tǒng)中，術(shù)語“約”和“大約”可以意為在同一數(shù)量級以內(nèi)的均值，優(yōu)選在給定值的5倍以內(nèi)，更優(yōu)選在2倍以內(nèi)。除非另有說明，本文中給出的數(shù)值量是近似的，這意味著在沒有明確說明時，術(shù)語“約”或“大約”可以被推斷。

通過引用被并入

本文中所有提及的出版物和專利的全文在此通過引用的方式被并入，如同具體地且單獨(dú)地指出每一個單獨(dú)的出版物或?qū)＠ㄟ^引用的方式被并入。在發(fā)生沖突的情況下，以本說明書，包括其具體定義為準(zhǔn)。雖然已經(jīng)討論了主題的具體方面，上述說明書是示例說明性的而不是限制性的。在閱讀本說明書和下述權(quán)利要求之后，許多變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將變得顯而易見。發(fā)明的完整范圍應(yīng)通過參照權(quán)利要求，連同它們的等同方式的完整范圍，以及說明書，連同這樣的變化來確定。