本申請(qǐng)依據(jù)35 U.S.C.119(e)要求2014年8月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/042,600的申請(qǐng)日權(quán)益，將該臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合在此。

發(fā)明背景

與其他遞送方法和系統(tǒng)相比，透皮或局部藥物遞送系統(tǒng)呈現(xiàn)出很大優(yōu)勢(shì)，包括無(wú)侵襲性、在作用部位的濃度更高、治療效果延長(zhǎng)、全身性副作用減少、患者依從性更好以及終止藥物治療容易。

然而，在哺乳動(dòng)物中通過局部途徑成功遞送化妝品或藥物組合物依賴于該化妝品或藥物組合物滲透被稱為角質(zhì)層(SC)的表皮外層的能力。角質(zhì)層主要由約十到二十層的填充有角蛋白的扁平死細(xì)胞(角質(zhì)細(xì)胞)構(gòu)成。脂質(zhì)(如游離脂肪酸、膽固醇和神經(jīng)酰胺)連接角質(zhì)化細(xì)胞之間的區(qū)域，從而形成磚砌樣結(jié)構(gòu)。擴(kuò)散進(jìn)入皮膚主要受角質(zhì)層、毛囊、和導(dǎo)管的影響。角質(zhì)層的下面是有活力的表皮層、真皮層，然后是皮下組織層，它們是血管化的，從而允許運(yùn)送已經(jīng)設(shè)法穿過角質(zhì)層的物質(zhì)(例如，活性藥物成分或API)進(jìn)入體循環(huán)。參見圖8。在哺乳動(dòng)物中，這種結(jié)構(gòu)主要充當(dāng)化學(xué)品和生物劑(包括細(xì)菌、真菌和病毒)的屏障。

化妝品或藥物組合物滲透通過角質(zhì)層主要通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制而發(fā)生。被動(dòng)遞送或擴(kuò)散依賴于皮膚的外表面與內(nèi)表面之間的藥物濃度密度梯度。擴(kuò)散速率與該梯度成比例并且受分子大小、疏水性、親水性和其他物理化學(xué)性質(zhì)以及吸收表面的面積的調(diào)節(jié)。被動(dòng)遞送系統(tǒng)的實(shí)例包括用于例如硝酸甘油(心絞痛)、莨菪堿(運(yùn)動(dòng)病)、芬太尼(疼痛控制)、煙堿(戒煙)、雌激素(激素替代療法)、睪酮(男性性腺功能減退癥)、可樂定(高血壓)、和利多卡因(局部麻醉)的受控遞送的透皮貼劑。配制品可以直接施用至皮膚或者可以使用受控遞送方法。這些藥物的受控遞送可以包括使用聚合物基質(zhì)、具有控速膜的含藥儲(chǔ)器以及粘合劑包藥物系統(tǒng)。

與局部配制品的制備相關(guān)聯(lián)的一個(gè)問題是多數(shù)這樣的配制品(如乳膏劑)在制備該配制品期間需要加熱過程，因而潛在地限制了可以被配制在這樣的配制品中的化妝品或藥物活性成分的范圍，特別是當(dāng)活性成分在升高的溫度下展示出化學(xué)敏感性的時(shí)候。因此，對(duì)于無(wú)需加熱步驟進(jìn)行制備的局部配制品存在需要。

發(fā)明概述

在第一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)局部施用至皮膚或粘膜表面的配制品的方法，該方法包括：

(1)將油相與乳化劑混合以形成混合物，并且攪拌該混合物直到呈均質(zhì)；

(2)添加水相并且繼續(xù)攪拌以形成安慰劑配制品；

(3)向該安慰劑配制品中添加固體形式活性成分，并且混合直到呈均質(zhì)；

其中該方法不包括使該固體形式活性成分經(jīng)受高于35℃的溫度的步驟。

在第二實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例所述的方法，其中該固體形式活性成分不經(jīng)受高于15℃-30℃的溫度，或者經(jīng)受15℃-30℃之間的溫度。

在第三實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該乳化劑還是增稠劑、穩(wěn)定劑、或兩者。

在第四實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括在步驟(1)和/或步驟(2)中獨(dú)立地添加增稠劑、穩(wěn)定劑，或增稠劑和穩(wěn)定劑兩者。可以在步驟(1)和/或步驟(2)中一起或分開添加增稠劑和穩(wěn)定劑。

在第五實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該增稠劑無(wú)需加熱，或無(wú)需高于35℃的加熱，以用于在局部配制品中使用。

在第六實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該增稠劑包括以下項(xiàng)中的一種或多種：二氧化硅；黃原膠；高分子量交聯(lián)的丙烯酸基聚合物；聚乙烯醇；瓊脂糖；藻酸鹽；角叉菜膠；瓜爾膠；纖維素衍生物；甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥乙基纖維素；以及聚維酮。

在第七實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該穩(wěn)定劑包括：月桂基葡糖苷、癸基葡糖苷椰油酰兩性基乙酸鈉、聚甘油基3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯、鯨蠟硬脂基葡糖苷、菊粉月桂基氨基甲酸酯、卵磷脂及其衍生物、純化的磷脂、聚山梨酯80、脫水山梨醇單油酸酯、或其混合物。

在第八實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該穩(wěn)定劑包括：聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯；聚氧乙烯20脫水山梨醇單月桂酸酯；聚氧乙烯4脫水山梨醇單月桂酸酯；聚氧乙烯20脫水山梨醇單棕櫚酸酯；聚氧乙烯5脫水山梨醇單油酸酯；聚氧乙烯20脫水山梨醇三油酸酯；脫水山梨醇單月桂酸酯；脫水山梨醇單油酸酯；脫水山梨醇三油酸酯；聚氧乙烯醚35蓖麻油；及其混合物。

在第九實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該穩(wěn)定劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。

在第十實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該穩(wěn)定劑包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物。

在第十一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該穩(wěn)定劑包括可以在環(huán)境條件下(例如，15℃-30℃)處理的用于在局部配制品中使用的藥學(xué)上可接受的液體穩(wěn)定劑。

在第十二實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括在步驟(1)之后添加防腐劑。例如，該防腐劑可以在步驟(1)之后，在步驟(2)中添加水相之前不久、在其之后、或與其同時(shí)地添加至均質(zhì)混合物中。該防腐劑可以在步驟(2)之前添加至水相中(即步驟(2)中使用的水相包含防腐劑)?？商娲?，該方法可以進(jìn)一步包括向步驟(2)中使用的水相中添加防腐劑。

在第十三實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括向步驟(1)、步驟(1)與(2)之間的混合物中，向步驟(2)、或步驟(2)與(3)之間的水相中添加滲透促進(jìn)劑?？商娲?，在步驟(2)中使用的水相包含滲透促進(jìn)劑。

在第十四實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括在步驟(2)期間定期測(cè)量微滴粒徑。

在第十五實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該配制品是水包油乳劑、或油包水乳劑。

在第十六實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該配制品是洗劑、乳膏劑、凝膠劑、或凝膠-乳膏劑。

在第十七實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該油相是該配制品的約1％-30％(w/w)、約10％-20％(w/w)、或約15％(w/w)。

在第十八實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該乳化劑是該配制品的約1％-5％(w/w)、或約3％。

在第十九實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該防腐劑是該配制品的約0.001％-2％(w/w)、約0.01％-1％(w/w)、約0.1％-0.5％(w/w)、或約0.2％。

在第二十實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該滲透促進(jìn)劑是該配制品的小于15％(w/w)，或是該配制品的約1％-10％。

在第二十一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該固體形式活性成分是該配制品的約0.01％-10％(w/w)、約0.05％-5％(w/w)、約0.1％-1％(w/w)、或約0.5％-1％(w/w)。

在第二十二實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該油相包括可以在環(huán)境條件下處理的用于在局部配制品中使用的藥學(xué)上可接受的油。

在第二十三實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該油相包含：鱈魚肝油、輕質(zhì)礦物油、重質(zhì)礦物油、鯊魚肝油、辛酸/癸酸甘油三酯、植物油、或其混合物。

在第二十四實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該植物油包括：蓖麻油、玉米油、菜籽油、棉籽油、花生油、芝麻油、或大豆油。

在第二十五實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該乳化劑包括：月桂基硫酸鈉、或非離子型乳化劑。

在第二十六實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該乳化劑包括反相乳劑中的SEPINEO^TM P 600型水溶脹微滴聚合物。

在第二十七實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該乳化劑是反相乳劑并且由丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物/異十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物構(gòu)成。

在第二十八實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該防腐劑包括：苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸、芐索氯銨、苯扎氯銨、溴硝丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、硫柳汞、丙酸鈉、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、咪唑烷基脲、重氮烷基脲、苯酚、苯基汞鹽、山梨酸鉀、丙二醇、或其混合物。

在第二十九實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該防腐劑包括咪唑烷基脲。

在第三十實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該滲透促進(jìn)劑包括：二甲基異山梨醇、肉豆蔻酸異丙酯、二乙二醇單乙醚、乙醇、油酸乙酯、異硬脂醇、油醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、或碳酸丙烯酯。

在第三十一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該水相是凈化水。

在第三十二實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該固體形式活性成分是化妝品或藥物活性成分。

在第三十三實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該固體形式活性成分可以是可局部施用的任何藥劑。例如，該固體形式活性成分可以是莨菪堿(運(yùn)動(dòng)病)、芬太尼(疼痛控制)、煙堿(戒煙)、雌激素(激素替代療法)、睪酮(男性性腺功能減退癥)、可樂定(高血壓)、和利多卡因(局部麻醉)，或者可以是化合物1(N-((1S，3R，4S)-3-乙基-4-(6H-吡咯并[2，3-e][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-1-基)環(huán)戊基)環(huán)丙烷磺酰胺)、化合物2((3S，4R)-3-乙基-4-(3H-咪唑并[1，2-a]吡咯并[2，3-e]吡嗪-8-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺)、環(huán)孢菌素A或二丙酸倍他米松；或者其中該固體形式活性成分有效于治療銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙癢、或特應(yīng)性皮炎。

在第三十四實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的方法，其中該方法進(jìn)一步包括在步驟(1)或步驟(2)之后添加固體形式活性成分并且混合直到呈均質(zhì)。

在第三十五實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于施用至皮膚或粘膜表面的化妝品或藥物局部配制品，所述局部配制品包含：

(1)約1％-30％(w/w)(例如，約10％-20％、或約15％)的油(例如，礦物油)；

(2)約1％-5％(w/w)的乳化劑，其可以是SEPINEO^TM P 600型水溶脹微滴(HSD)聚合物；

(3)約1％-15％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.001％-2％(w/w)的防腐劑；

(5)約65％-90％(w/w)的水相；以及

(6)約0.01％-10％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第三十六實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于施用至皮膚或粘膜表面的化妝品或藥物局部配制品，所述局部配制品包含：

(1)約10％-20％(w/w)的油；

(2)約1％-5％(w/w)的乳化劑，其可以是SEPINEO^TM P 600型水溶脹微滴(HSD)聚合物(如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物/異十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物)；

(3)約1％-15％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.001％-2％(w/w)的防腐劑；

(5)約65％-90％(w/w)的水相；以及

(6)約0.01％-10％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第三十七實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于施用至皮膚或粘膜表面的化妝品或藥物局部配制品，所述局部配制品包含：

(1)約10％-20％(w/w)的礦物油；

(2)約1％-5％(w/w)的SEPINEO^TM P 600型水溶脹微滴(HSD)聚合物(如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸鈉共聚物/異十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物)；

(3)約1％-15％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.001％-2％(w/w)的防腐劑；

(5)約65％-90％(w/w)的水相；以及

(6)約0.01％-10％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第三十八實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于施用至皮膚或粘膜表面的化妝品或藥物局部配制品，所述局部配制品包含：

(1)約10％-20％(w/w)的礦物油；

(2)約3％(w/w)的SEPINEO^TM P 600型水溶脹微滴(HSD)聚合物(如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物/異十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物)；

(3)約1％-15％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.001％-2％(w/w)的防腐劑；

(5)約65％-90％(w/w)的水相；以及

(6)約0.01％-10％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第三十九實(shí)施例中，本發(fā)明提供了化妝品或藥物局部配制品，其中所述局部配制品包含：

(1)約10％-20％(w/w)的油；

(2)約3％(w/w)的乳化劑；

(3)約10％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.01％-1％(w/w)(例如，約0.01％-1％、約0.1％-0.5％、或約0.2％)的防腐劑；

(5)約82％(w/w)的水相；以及

(6)約0.05％-5％(w/w)(例如，約0.05％-5％、約0.1％-1％、或約0.5％-1％)的化妝品或藥物活性成分。

在第四十實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第三十九實(shí)施例所述的化妝品或藥物局部配制品，其中所述局部配制品包含：

(1)約15％(w/w)的油；

(2)約3％(w/w)的乳化劑；

(3)約10％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.1％-0.5％(w/w)的防腐劑；

(5)約82％(w/w)的水相；以及

(6)約0.1％-1％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第四十一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第三十五實(shí)施例所述的化妝品或藥物局部配制品，其中所述局部配制品包含：

(1)約15％(w/w)的油；

(2)約3％(w/w)的乳化劑；

(3)約10％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.01％-1％(w/w)的防腐劑；

(5)約82％(w/w)的水相；以及

(6)約0.5％-1％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第四十二實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第三十五實(shí)施例所述的化妝品或藥物局部配制品，其中所述局部配制品包含：

(1)約15％(w/w)的油；

(2)約3％(w/w)的乳化劑；

(3)約10％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.1％-0.5％(w/w)的防腐劑；

(5)約82％(w/w)的水相；以及

(6)約0.5％-1％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第四十三實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第三十五實(shí)施例所述的化妝品或藥物局部配制品，其中所述局部配制品包含：

(1)約15％(w/w)的油；

(2)約3％(w/w)的乳化劑；

(3)約10％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.2％(w/w)的防腐劑；

(5)約82％(w/w)的水相；以及

(6)約0.1％-1％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第四十四實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第三十五實(shí)施例所述的化妝品或藥物局部配制品，其中所述局部配制品包含：

(1)約15％(w/w)的油；

(2)約3％(w/w)的乳化劑；

(3)約10％(w/w)的滲透促進(jìn)劑；

(4)約0.2％(w/w)的防腐劑；

(5)約82％(w/w)的水相；以及

(6)約0.05％-5％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第四十五實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品，其中所述局部配制品包含：

(1)約0.1％-0.5％(w/w)的防腐劑；和

(2)約0.1％-1％(w/w)的化妝品或藥物活性成分。

在第四十六實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品，其中所述局部配制品是水包油配制品。

在第四十七實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品，其中所述局部配制品是乳膏劑、洗劑、凝膠劑、或凝膠-乳膏劑。

在第四十八實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品，其中該粘膜表面是口腔中的粘膜、陰道粘膜表面、眼睛的粘膜。

在第四十九實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品，其中該活性成分是化合物1，化合物2；或者其中該活性成分有效于治療銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特應(yīng)性皮炎。

在第五十實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品，其中該活性成分是化合物1。

在第五十一實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品，其中該活性成分是化合物2。

在第五十二實(shí)施例中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明的方法制備的化妝品或藥物局部配制品。

在第五十三實(shí)施例中，本發(fā)明提供了用于治療皮膚或粘膜表面病變的方法，該方法包括向該病變施用本發(fā)明的局部配制品。

在第五十四實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的第五十實(shí)施例所述的方法，其中該病變由銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙癢、或特應(yīng)性皮炎引起。

在第五十五實(shí)施例中，本發(fā)明提供了根據(jù)上述實(shí)施例中任一項(xiàng)所述的局部配制品在制備用于治療皮膚或粘膜表面病變的藥劑中的用途。在具體實(shí)施例中，該病變由銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特應(yīng)性皮炎引起。

附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1示出代表性API(即化合物1)于不同滲透促進(jìn)劑(PE)、水、和接受介質(zhì)(PBS，pH 7.4，具有2％BSA)中的溶解度。DMI：二甲基異山梨醇；IPM：肉豆蔻酸異丙酯；TC HP：TRANSCUTOL^TM HP。

圖2A示出在水中10％的不同滲透促進(jìn)劑的存在下，1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過弗朗茨池(Franz Cell)中的膜。DMI：二甲基異山梨醇；IPM：肉豆蔻酸異丙酯；TC：TRANSCUTOL^TM。

圖2B示出在水中10％的不同滲透促進(jìn)劑的存在下，0.1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過弗朗茨池中的膜。DMI：二甲基異山梨醇；IPM：肉豆蔻酸異丙酯；TC：TRANSCUTOL^TM。

圖3A示出在不存在滲透促進(jìn)劑的情況下，1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)：聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)：聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)：弗朗茨池膜。

圖3B示出在不存在滲透促進(jìn)劑的情況下，0.1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)：聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)：聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)：弗朗茨池膜。

圖4示出在不存在滲透促進(jìn)劑的情況下，通過各種合成膜的化合物1通量。

圖5A示出在滲透促進(jìn)劑-10％(w/w)TRANSCUTOL^TM HP的存在下，1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表弗朗茨池膜。

圖5B示出在滲透促進(jìn)劑-10％(w/w)TRANSCUTOL^TM HP的存在下，0.1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表弗朗茨池膜。

圖5C示出在滲透促進(jìn)劑-10％(w/w)TRANSCUTOL^TM HP的存在下，通過各種合成膜的化合物1通量。

圖6A示出在滲透促進(jìn)劑-在水中10％(w/w)DMI的存在下，1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表弗朗茨池膜。

圖6B示出在滲透促進(jìn)劑-在水中10％(w/w)DMI的存在下，0.1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表弗朗茨池膜。

圖6C示出在滲透促進(jìn)劑-在水中10％(w/w)DMI的存在下，通過各種合成膜的化合物1通量。

圖7A示出在滲透促進(jìn)劑-在水中10％(w/w)IPM的存在下，1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表弗朗茨池膜。

圖7B示出在滲透促進(jìn)劑-10％(w/w)IPM的存在下，0.1％(w/w)化合物1轉(zhuǎn)運(yùn)跨過各種合成膜。方形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚碳酸酯膜；三角形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表聚脂膜；菱形數(shù)據(jù)點(diǎn)代表弗朗茨池膜。

圖7C示出在滲透促進(jìn)劑-在水中10％(w/w)IPM的存在下，通過各種合成膜的化合物1通量。

圖8示出皮膚結(jié)構(gòu)的示意圖，顯示包括表皮、真皮、和皮下組織的不同的層。

圖9A示出在以177.8mg局部劑量將化合物1向大鼠給予之后的血漿PK數(shù)據(jù)。

圖9B示出在以177.8mg局部劑量將化合物2向大鼠給予之后的血漿PK數(shù)據(jù)。配制品B具有(而配制品A不具有)作為滲透促進(jìn)劑的10％(w/w)TRANSCUTOL^TM HP。

圖10示出在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用環(huán)孢菌素A(CsA 0.01％、0.1％和1％)局部配制品的情況下，耳皮膚厚度減少的效應(yīng)。

圖11A示出在耳皮膚厚度模型中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)，包括全身總血液CsA濃度和局部耳皮膚濃度。圖11B示出觀察到的效應(yīng)是劑量依賴性的。

圖12示出在FITC激發(fā)后1小時(shí)施用CsA(1％)局部配制品的情況下，耳皮膚厚度減少的效應(yīng)％。

圖13示出在FITC激發(fā)之后6小時(shí)施用CsA(0.1％和1％)局部配制品的情況下，耳皮膚厚度減少的效應(yīng)％。

圖14示出在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用BMS DPP(0.005％、0.01％、0.1％和1％)局部配制品的情況下，耳皮膚厚度的效應(yīng)％。

圖15示出在耳皮膚厚度模型中的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)數(shù)據(jù)，包括BMS DPP的局部耳皮膚濃度。

圖16示出在FITC激發(fā)后4小時(shí)施用BMS DPP(0.01％、0.1％和1％)局部配制品的情況下，耳皮膚厚度減少的效應(yīng)％。

發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明

1.概述

包括乳膏劑、凝膠劑、和軟膏的劑局部配制品，可以是對(duì)患有各種皮膚疾病或病癥例如銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、禿頭癥、或白癜風(fēng)的患者任選的治療。為了實(shí)現(xiàn)所需要的治療效果，有必要開發(fā)使得API能夠滲透進(jìn)入皮膚導(dǎo)致作用部位處局部高難度的適當(dāng)?shù)木植颗渲破?。一些參?shù)可以影響API從其配制品中的釋放，這些參數(shù)包括API結(jié)晶度、粒度、溶解度、以及配制品組成。為了確保最大范圍的活性成分可以被配制到局部配制品中，有必要開發(fā)用于配制局部配制品的不需要加熱步驟例如任何使活性成分經(jīng)受高于35℃的溫度的加熱步驟的方法。

因此，本發(fā)明的一方面提供了產(chǎn)生用于局部施用至皮膚或粘膜表面的配制品的方法，該方法包括：(1)將油相與乳化劑混合以形成混合物，并且攪拌該混合物直到呈均質(zhì)；(2)添加水相并且繼續(xù)攪拌以形成安慰劑配制品；(3)向該安慰劑配制品中添加固體形式活性成分(sAI)，并且混合直到呈均質(zhì)；其中該方法不包括使sAI經(jīng)受高于35℃的溫度的步驟，例如使sAI經(jīng)受約15℃-30℃之間的溫度，或使sAI經(jīng)受約25℃的溫度。在某些實(shí)施例中，該水相是凈化水。

該乳化劑是藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其可以是小分子、寡聚物或聚合物。它可以是非離子、陽(yáng)離子或陰離子型。它可以具有天然來(lái)源或合成來(lái)源。

眾多的乳化劑可以用于本發(fā)明。在某些實(shí)施例中，乳化劑可以包括：月桂基硫酸鈉、非離子型乳化劑(例如硬脂酸甘油酯和/或PEG 100硬脂酸酯)。

其他代表性乳化劑包括但不限于明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯樹膠、膽固醇、黃芪膠、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚，如西土馬哥(cetomacrogol)1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如可商購(gòu)的吐溫(Tweens))、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠態(tài)二氧化硅、十二烷基硫酸鈉、羰甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、以及硅酸鎂鋁。這些表面改性劑中的大多數(shù)是己知的藥物賦形劑，并且詳細(xì)描述于由美國(guó)制藥協(xié)會(huì)(American Pharmaceutical Association)和英國(guó)藥物學(xué)會(huì)(The Pharmaceutical Society of Great Britain)聯(lián)合出版(制藥出版社(Pharmaceutical Press)，1986)藥物賦形劑手冊(cè)(Handbook of Pharmaceutical Excipients)中。

表面活性劑的其他實(shí)例包括泰洛沙泊，泊咯沙姆例如普朗尼克F68、F77和F108(它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)以及polyxamine例如特求尼克908(還稱為泊洛沙姆908，它是通過向乙二胺順序添加環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷而衍生的四官能團(tuán)嵌段共聚物，可商購(gòu)于BASF)，卵磷脂，磺基琥珀酸鈉的二烷基酯(例如氣溶膠OT，它是磺基琥珀酸鈉的二辛基酯，可商購(gòu)于美國(guó)氰胺公司(American Cyanamid))，杜波諾耳(Duponol)P(它是月桂基硫酸鈉，可商購(gòu)于杜邦公司(DuPont)，Triton X-200(它是烷基芳基聚醚磺酸鹽，可商購(gòu)于羅門哈斯公司(Rohm and Haas))，20和80(它們是聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，可商購(gòu)于禾大公司(Croda，Inc.))；Crodesta F-110(它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物，可商購(gòu)于禾大公司)，Crodesta SL-40(它可商購(gòu)于禾大公司)，以及SA9OHCO(它是C₁₈H₃₇-CH₂(CON(CH₃)CH₂(CHOH)₄CH₂OH)₂)，癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基-β-D-吡喃葡糖苷；正癸基-β-D-吡喃麥芽糖苷；正十二烷基-β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-β-D-麥芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基-β-D-硫代葡糖苷；正己基-β-D-吡喃葡糖苷；壬?；?N-甲基葡糖酰胺；正壬基-β-D-吡喃葡糖苷(n-noyl-β-D-glucopyranoside)；辛?；?N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡糖苷；等等。

在某些實(shí)施例中，乳化劑還可以是增稠劑、穩(wěn)定劑，或增稠劑和穩(wěn)定劑兩者。因此在一個(gè)實(shí)施例中，乳化劑可以包括在反相乳液中的SEPINEO^TM P 600型水溶脹微滴(HSD)聚合物(例如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物/異十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物)。

在其他實(shí)施例中，該方法可以進(jìn)一步包括在步驟(1)或步驟(2)中添加增稠劑和/或穩(wěn)定劑。這取決于所選擇的增稠劑/穩(wěn)定劑的類型，可以將增稠劑/穩(wěn)定劑添加至油相或水相中。

在具體實(shí)施例中，增稠劑不需要加熱，或至少不需要高于35℃的加熱(例如在約15℃-30℃之間的溫度，或約25℃的溫度)，以用于在局部配制品中使用。

在另一具體實(shí)施例中，增稠劑包括以下各項(xiàng)中的一種或多種：二氧化硅(例如牌二氧化硅)；黃原膠；高分子量交聯(lián)的丙烯酸基聚合物；聚乙烯醇；瓊脂糖；藻酸鹽；角叉菜膠；瓜爾膠；纖維素衍生物；甲基纖維素；羧甲基纖維素鈉；羥丙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；羥乙基纖維素；共聚維酮；以及聚維酮。

在某些具體實(shí)施例中，該增稠劑包括高分子量交聯(lián)的丙烯酸基聚合物；和/或纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、以及羥乙基纖維素。代表性高分子量交聯(lián)的丙烯酸基聚合物包括卡波姆或聚丙烯酸酯(例如卡波普牌聚丙烯酸酯)。

關(guān)于穩(wěn)定劑，在某些實(shí)施例中，該穩(wěn)定劑可以包括：Plantacare 1200 UP(月桂基葡糖苷，例如BASF)、Plantacare 2000 UP(癸基葡糖苷，例如BASF)、Miranol Ultra 32(椰油酰兩性基乙酸鈉，例如拜爾斯多夫(Beiersdorf)AG)、Tego Care 450(聚甘油基3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯，例如戈?duì)柕率┟滋?Goldschmidt)AG)、Tego Care CG 90(鯨蠟硬脂基葡糖苷，例如戈?duì)柕率┟滋谹G)、Inutec SP1(菊粉月桂基氨基甲酸酯，例如Orafti)、卵磷脂及其衍生物、純化的磷脂、80(聚山梨酯80或聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯)、或其混合物。

在某些實(shí)施例中，該穩(wěn)定劑可以是化妝品級(jí)賦形劑。在其他實(shí)施例中，該穩(wěn)定劑可以藥物級(jí)賦形劑。

在某些實(shí)施例中，該穩(wěn)定劑包括：聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯(例如80牌的或等效物)；聚氧乙烯20脫水山梨醇單月桂酸酯(例如20牌的或等效物)；聚氧乙烯4脫水山梨醇單月桂酸酯(例如21牌的或等效物)；聚氧乙烯20脫水山梨醇單棕櫚酸酯(例如40牌的或等效物)；聚氧乙烯5脫水山梨醇單油酸酯(例如81牌的或等效物)；聚氧乙烯20脫水山梨醇三油酸酯(例如85牌的或等效物)；脫水山梨醇單月桂酸酯(例如20牌的或等效物)；脫水山梨醇單油酸酯(例如80牌的或等效物)；脫水山梨醇三油酸酯(例如85牌的或等效物)；聚氧乙烯醚35蓖麻油(例如EL牌的或等效物)；及其混合物。

在某些實(shí)施例中，該穩(wěn)定劑包括聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯。

在某些實(shí)施例中，該穩(wěn)定劑包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物。

在某些實(shí)施例中，該穩(wěn)定劑包括可以在不高于35℃的溫度或環(huán)境條件(例如在約15℃-30℃之間的溫度或約25℃的溫度)下處理的藥學(xué)上可接受的液體或固體穩(wěn)定劑，以用于在局部配制品中使用。

在某些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括在步驟(2)之前向水相中添加防腐劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的眾多防腐劑可以包括(但不限于)：苯甲酸鈉、苯甲酸、山梨酸、芐索氯銨、苯扎氯銨、溴硝丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、硫柳汞、丙酸鈉、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、甲酚、咪唑烷基脲、重氮烷基脲、苯酚、苯基汞鹽、山梨酸鉀、丙二醇、或其混合物。在具體實(shí)施例中，該防腐劑包括咪唑烷基脲。

在某些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括向步驟(1)、步驟(1)與(2)之間的該混合物中，向步驟(2)、或步驟(2)與(3)之間的該水相中添加滲透促進(jìn)劑，部分取決于藥物溶解度和/或所選的滲透促進(jìn)劑。例如，該滲透促進(jìn)劑可以包括：二甲基異山梨醇、肉豆蔻酸異丙酯、二乙二醇單乙醚(例如HP牌二乙二醇單乙醚)、乙醇、油酸乙酯、異硬脂醇、油醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、或碳酸丙烯酯。

在某些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括在步驟(2)期間定期測(cè)量微滴粒度。在步驟(2)中的攪拌可以部分取決于平均微滴粒度和/或粒度分布，并且可以基于預(yù)先確定的微滴粒度或分布終止或延長(zhǎng)。微滴粒度可以使用任何本領(lǐng)域認(rèn)可的方法和儀器(例如光學(xué)顯微鏡)測(cè)量。在某些實(shí)施例中，微滴粒度可以每分鐘、每2分鐘、每3分鐘、每4分鐘、每5分鐘、每6分鐘、每7分鐘、每8分鐘、每9分鐘、每10分鐘、每12分鐘、每13分鐘、每14分鐘、每15分鐘、每16分鐘、每17分鐘、每18分鐘、每19分鐘、每20分鐘、每25分鐘、每30分鐘等測(cè)量一次。

在某些實(shí)施例中，該配制品是水包油乳劑、或油包水乳劑。例如，SEPINEO^TM P 600-基凝膠-乳膏劑通常產(chǎn)生水包油體系。然而，不同的乳化劑/和乳化劑共混物(穩(wěn)定劑)可以產(chǎn)生水包油或油包水體系。

在某些實(shí)施例中，該配制品是洗劑、乳膏劑、凝膠劑、或凝膠-乳膏劑。在其他實(shí)施例中，該配制品處于軟膏劑的形式；乳劑，優(yōu)選處于乳膏劑、乳或膏蠟的形式；粉末、浸漬墊或粘附施用劑(例如貼劑、溶液、凝膠劑、噴霧劑、洗劑、懸浮液、肥皂、和香波)。它們還可以處于允許控制釋放的微球體或納米球體的懸浮液的形式、或脂質(zhì)或聚合物囊泡的形式、或聚合物貼劑的形式和/或水凝膠的形式。這些組合物可以處于無(wú)水形式、水性形式或乳劑形式。

在某些實(shí)施例中，該油相是配制品的約1％-30％(w/w)、約10％-20％(w/w)、或約15％(w/w)。

在某些實(shí)施例中，該乳化劑是配制品的約1％-5％(w/w)、或約3％。

在某些實(shí)施例中，當(dāng)存在時(shí)，防腐劑是配制品的約0.001％-2％(w/w)。

在某些實(shí)施例中，當(dāng)存在時(shí)，防腐劑是配制品的約0.01％-1％(w/w)。

在某些實(shí)施例中，當(dāng)存在時(shí)，防腐劑是配制品的約0.1％-0.5％(w/w)。

在某些實(shí)施例中，當(dāng)存在時(shí)，防腐劑是配制品的約0.2％。

在某些實(shí)施例中，當(dāng)存在時(shí)，滲透促進(jìn)劑是配制品的小于15％(w/w)。

在某些實(shí)施例中，當(dāng)存在時(shí)，滲透促進(jìn)劑是配制品的約1％-10％。

在某些實(shí)施例中，sAI是配制品的約0.01％-10％(w/w)、約0.05％-5％(w/w)、約0.1％-1％(w/w)、或約0.5％-1％(w/w)。在具體實(shí)施例中，sAI是配制品的約0.5％-1％(w/w)。

在某些實(shí)施例中，油相包括可以在不高于35℃的溫度或環(huán)境條件(例如在約15℃-30℃之間的溫度或約25℃的溫度)下處理的藥學(xué)上可接受的油，以用于在局部配制品中使用。油相可以包括：鱈魚肝油、輕質(zhì)礦物油、重質(zhì)礦物油、鯊魚肝油、辛酸/癸酸甘油三酯、植物油、或其混合物。該植物油例如可以包括：蓖麻油、玉米油、菜籽油、棉籽油、花生油、芝麻油、或大豆油。

在某些實(shí)施例中，油相包括生物相容性油，例如三乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、生育酚、或礦物油。其他可以使用的生物相容性油包括列于美國(guó)專利號(hào)5,633,226(將其通過引用以其全文結(jié)合在此)中的此類油，并且包括CAPTEX^TM200、WHITEPSOL^TMH-15和MYVACET^TM9-45K、氫化可可油、椰子油、榆樹籽油、棕櫚油、棉籽油、大豆油、歐芹籽油、芥籽油、亞麻籽油、桐油、石榴籽油、月桂油、菜籽油、玉米油、月見草油、玉米油、橄欖油、桃仁油、罌粟籽、紅花油、芝麻油、豆油、葵花油、油酸乙酯油、日本茴香油、桉樹油、玫瑰油、杏仁油、落花生油、蓖麻油、礦物油、花生油、植物油及衍生物、蔗糖聚酯、硅酮油、以及石蠟油。

在某些實(shí)施例中，sAI是化妝品或藥物活性成分。示例性sAI可以包括化合物例如化合物1、化合物2、以及如在WO 2009/152133和WO 2011/068881(將其通過引用結(jié)合在此)中所披露的任何其他JAK家族激酶的小分子抑制劑(它們中的任一個(gè)可以用作本發(fā)明局部配制品的API)、環(huán)孢菌素A或二丙酸倍他米松。

在某些實(shí)施例中，sAI有效于治療皮膚或粘膜疾病或病癥，包括但不限于銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、和特應(yīng)性皮炎。

在某些實(shí)施例中，sAI是硝酸甘油(心絞痛)、莨菪堿(運(yùn)動(dòng)病)、芬太尼(疼痛控制)、煙堿(戒煙)、雌激素(激素替代療法)、睪酮(男性性腺功能減退癥)、可樂定(高血壓)、和利多卡因(局部麻醉)。

在某些實(shí)施例中，sAI是局部痤瘡藥劑(例如水楊酸、維甲酸、過氧化苯甲酰、紅霉素、過氧化苯甲酰/硫磺、過氧化苯甲酰/氫化可的松、克林霉素、過氧化苯甲酰/克林霉素、壬二酸、過氧化苯甲酰/紅霉素、阿達(dá)帕林、克林霉素/維甲酸、氨苯砜、過氧化苯甲酰/水楊酸、阿達(dá)帕林/過氧化苯甲酰、克林霉素/維甲酸、間苯二酚/硫磺、磺基水楊酸甲氯環(huán)素、過氧化苯甲酰/透明質(zhì)酸鈉、或其組合)、局部麻醉劑(例如苯扎氯銨/利多卡因、利多卡因、利多卡因/丙胺卡因、苯佐卡因、普莫卡因、丁卡因、利多卡因/丙胺卡因、二丁卡因、氫化可的松/利多卡因、苯酚、爐甘石/普莫卡因、苯扎氯銨/利多卡因、五氟丙烷/四氟乙烷、利多卡因/薄荷醇、利多卡因/丁卡因、庫(kù)拉索蘆薈/膠原/利多卡因、辣椒素/利多卡因/薄荷醇、氫化可的松/利多卡因/洋車前草、或其組合物)、局部抗感染藥(例如馬拉硫磷、伊維菌素、多殺菌素、銀、賽兒茶素(sinecatechins)、二十二醇、乙酸、咪喹莫特、撲滅司林、胡椒基丁醚/除蟲菊素、蘆薈多糖/雙碘喹啉、氯喔星、克羅米通、硝基糠腙、卡地姆碘、芐基醇/乙酸鋅、芐基醇、或其組合)、局部抗紅斑痤瘡藥劑(例如甲硝唑、壬二酸、溴莫尼定、或其組合)、局部抗生素(例如磺胺乙酰鈉/硫磺、桿菌肽/多粘菌素b、紅霉素、磺胺乙酰鈉、磺胺嘧啶銀、瑞他帕林、莫匹羅星、桿菌肽/新霉素/多粘菌素b、桿菌肽/多粘菌素b、新霉素/多粘菌素b/普莫卡因、桿菌肽、磺胺乙酰鈉/尿素、新霉素/多粘菌素b、磺胺乙酰鈉/硫磺/尿素、磺胺乙酰鈉/尿素、磺胺米隆、四環(huán)素、或其組合)、局部抗真菌劑(例如托萘酯、苯甲酸/水楊酸、十一碳烯酸、酮康唑、萘替芬、制霉菌素、咪康唑、咪康唑/氧化鋅、益康唑、環(huán)吡酮、奧昔康唑、舍他康唑、艾氟康唑、特比萘芬、tavaborole、克霉唑、硫康唑、水楊酸/硫代硫酸鈉、兩性霉素b、對(duì)氯間二甲苯酚/十一碳烯酸、鹵普羅近、克清諾、盧立康唑、布替萘芬、酮康唑/吡硫翁鋅、或其組合)、局部抗組胺(例如爐甘石/苯海拉明、苯海拉明、多塞平、或其組合)、局部抗瘤劑(例如氟尿嘧啶、巨大戟萜醇、咪喹莫特、氮芥、或其組合)、局部抗銀屑病藥劑(例如他扎羅汀、倍他米松/卡泊三醇、卡泊三醇、骨化三醇、蒽林、甲氧沙林、間苯二酚、或其組合)、局部抗病毒劑(例如阿昔洛韋、噴昔洛韋、或其組合)、局部收斂劑(例如通過使來(lái)自皮膚細(xì)胞或粘膜的表面的蛋白沉淀而引起皮膚細(xì)胞或粘膜收縮或縮緊的藥劑)、局部清創(chuàng)劑(例如木瓜蛋白酶/尿素、秘魯香脂/蓖麻油/胰蛋白酶、葉綠素銅復(fù)合物/木瓜蛋白酶/尿素、膠原酶、或其組合)、局部脫色劑(例如氟輕松/氫醌/維甲酸、氫醌、莫諾苯宗、或其組合)、局部潤(rùn)膚劑(例如潤(rùn)膚劑，尿素，乳酸銨，水楊酸/尿素，維生素a、d、和e，乳酸銨/普莫卡因，維生素a和d，乳酸銨/尿素，水楊酸/尿素，庫(kù)拉索蘆薈，羊毛脂，或其組合)、局部角質(zhì)軟化劑(例如水楊酸、普達(dá)非洛、鬼臼樹脂、三氯乙酸、或其組合)、局部非甾體類抗炎劑(例如雙氯芬酸)、局部光化學(xué)治療劑(例如氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、甲氧沙林、或其組合)、局部發(fā)紅劑(例如水楊酸甲酯、水楊酸三乙醇胺、薄荷醇、莰酮/薄荷醇、辣椒素/薄荷醇/水楊酸甲酯、薄荷醇/水楊酸甲酯、莰酮、或其組合)、局部類固醇(例如曲安奈德、氟輕松、地奈德、倍他米松、哈西奈德、氫化可的松、二氟拉松、氯倍他索、去羥米松、莫美他松、氯倍他索、氟替卡松、氟輕松醋酸酯、氯可托龍、氟氫縮松、鹵貝他索、阿氯米松、二氟拉松、氫化可的松/水楊酸/硫磺、安西奈德、甲基強(qiáng)的松龍、乳酸銨/莫美他松、乳酸銨/鹵貝他索、或其組合)、抗感染局部類固醇(例如制霉菌素/曲安奈德、倍他米松/克霉唑、克清諾/氫化可的松、庫(kù)拉索蘆薈/氫化可的松/雙碘喹啉、氫化可的松/新霉素/多粘菌素b、桿菌肽/氫化可的松/新霉素/多粘菌素b、氫化可的松/雙碘喹啉、阿昔洛韋/氫化可的松、氟輕松/新霉素、氫化可的松/酮康唑、或其組合)、或混雜型局部藥劑(例如薄荷醇/氧化鋅、六水氯化鋁、吡啶硫酮鋅、氧化鋅、苯海拉明/氫化可的松、透明質(zhì)酸鈉、比馬前列素、水楊酸/硫磺、煤焦油、依氟鳥氨酸、六水氯化鋁、辣椒素、硫化硒、吡美莫司、米諾地爾、他克莫司、本托奎坦、尿囊素/莰酮/苯酚、煤焦油/水楊酸/硫磺、爐甘石、甲醛、水楊酸/硫磺、硫磺、乳酸、阿利維A酸、右泛醇、貝卡普勒明、對(duì)甲氧酚/維甲酸、貝沙羅汀才、秘魯香脂/蓖麻油、煤焦油/水楊酸、或其組合)。

在某些實(shí)施例中，滲透促進(jìn)劑包括：二甲基異山梨醇、肉豆蔻酸異丙酯、二乙二醇單乙醚(例如HP牌二乙二醇單乙醚)、乙醇、油酸乙酯、異硬脂醇、油醇、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、或碳酸丙烯酯。

在某些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括在步驟(1)或步驟(2)之后，添加sAI并進(jìn)行混合，直至呈均質(zhì)。

在某些實(shí)施例中，該方法進(jìn)一步包括添加一種或多種惰性添加劑或其組合，包括但不限于：潤(rùn)濕劑；紋理增強(qiáng)劑；濕度調(diào)節(jié)劑；pH調(diào)節(jié)劑；滲透壓修飾劑；UV-A和UV-B遮蔽劑；以及抗氧化劑。例如，抗氧化劑可以是α-生育酚、丁基羥基茴香醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇、或某些金屬螯合劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠選擇任選的一種或多種化合物以添加至這些組合物中，使得與本發(fā)明內(nèi)在相關(guān)聯(lián)的有利特性不會(huì)或基本上不會(huì)受到設(shè)想添加的不利影響。

在具體實(shí)施例中，該方法包括(1)將包含約15％(w/w)輕質(zhì)礦物油的油相與包含約3％(w/w)SEPINIO P 600(HSD聚合物)的乳化劑混合，以在第一反應(yīng)器中形成混合物，并且攪拌混合物直至呈均質(zhì)；(2)添加水相并且繼續(xù)攪拌以形成安慰劑配制品，其中水相是通過在第二反應(yīng)器中將約0.2％(w/w)防腐劑(包含咪唑烷基脲)、約10％(w/w)滲透促進(jìn)劑(包含HP)、以及約71.8％(w/w)凈化水進(jìn)行混合來(lái)制備；并且(3)向該安慰劑配制品中添加固體形式活性成分(sAI)，例如約1％(w/w)，并且混合直至呈均質(zhì)；其中該方法不包括使sAI經(jīng)受高于35℃的溫度的步驟，例如整個(gè)操作是在室溫左右進(jìn)行。

在某些實(shí)施例中，步驟(2)中的水相與步驟(1)的均質(zhì)混合物的混合是在10L反應(yīng)器中在250rpm下進(jìn)行的。任選地，定期對(duì)所得水包油乳劑進(jìn)行取樣，例如每12分鐘一次等等，以通過光學(xué)顯微鏡檢查微滴粒度。

本發(fā)明的相關(guān)方面提供了產(chǎn)生安慰劑配制品的方法，該方法可以用于進(jìn)一步制備能用于局部施用至皮膚或粘膜表面的主題局部配制品，該方法包括(1)將油相與乳化劑混合以形成混合物，并且攪拌該混合物直到呈均質(zhì)；并且(2)添加水相并且繼續(xù)攪拌以形成安慰劑配制品。該安慰劑配制品可以與固體形式活性成分混合，以形成主題局部配制品，其中不用將固體形式活性成分暴露于高于35℃的溫度下。

本發(fā)明的另一方面提供了用于施用至皮膚或粘膜表面的化妝品或藥物局部配制品，其中該局部配制品包括：(1)約1％-30％(w/w)(例如約10％-20％、或約15％)油(例如礦物油)；(2)約1％-5％(w/w)(例如3％)乳化劑(例如在反相乳劑中的SEPINEO^TM P 600型水溶脹微滴(HSD)聚合物(例如丙烯酰胺/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物/異十六烷/聚山梨酯80、或SEPINEOTM P 600牌HSD聚合物))；(3)約1％-15％(w/w)(例如10％)滲透促進(jìn)劑(例如二乙二醇單乙醚或HP)；(4)約0.001％-2％(w/w)(例如約0.01％-1％、約0.1％-0.5％、或約0.2％)防腐劑(例如咪唑烷基脲)；(5)約65％-90％(w/w)(例如82％)水相(例如凈化水)；(6)約0.01％-10％(w/w)(例如，約0.05％-5％、約0.1％-1％、或約0.5％-1％)化妝品或藥物活性成分。

在某些實(shí)施例中，該局部配制品是水包油配制品。

在某些實(shí)施例中，該局部配制品是乳膏劑、洗劑、凝膠劑、或凝膠-乳膏劑。

在某些實(shí)施例中，粘膜表面是在口中的粘膜、陰道粘膜表面、眼睛粘膜或鼻粘膜。

在某些實(shí)施例中，該局部配制品包括(1)約15％(w/w)油(例如，礦物油)；(2)約3％(w/w)乳化劑(例如SEPINEO^TM P 600)；(3)約10％(w/w)滲透促進(jìn)劑(例如二乙二醇單乙醚或P(＞99.7％純度)或HP(＞99.9％純度))；(4)約0.2％(w/w)防腐劑(例如咪唑烷基脲)；(5)約82％(w/w)凈化水；和(6)約0.5％-1％(w/w)化妝品或藥物活性成分。具體實(shí)施例還包括在實(shí)例中披露的那些或可以基于實(shí)例(例如實(shí)例1-4)獲得(例如通過向?qū)嵗械陌参縿┡渲破诽砑右环N或多種API)。

在某些實(shí)施例中，局部配制品的活性成分是：化合物1、化合物2、以及如在WO 2009/152133和WO 2011/068881中所披露的任何其他JAK家族激酶的小分子抑制劑、環(huán)孢菌素A或二丙酸倍他米松，它們中的任一個(gè)可以用作本發(fā)明局部配制品中的API，或其中活性成分有效于治療皮膚或粘膜疾病或病癥，例如(而不限于)：銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特應(yīng)性皮炎。

在某些實(shí)施例中，化妝品或藥物局部配制品進(jìn)一步包括一種或多種惰性添加劑或其組合，包括但不限于：潤(rùn)濕劑；紋理增強(qiáng)劑；濕度調(diào)節(jié)劑；pH調(diào)節(jié)劑；滲透壓修飾劑；UV-A和UV-B遮蔽劑；以及抗氧化劑。例如，抗氧化劑可以是α-生育酚、丁基羥基茴香醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇、或某些金屬螯合劑。

在相關(guān)方面中，本發(fā)明提供了使用如在此所述的本發(fā)明方法中的任一個(gè)制備的化妝品或藥物局部配制品。

在另一個(gè)相關(guān)方面，本發(fā)明提供了可用于根據(jù)本發(fā)明的方法制造主題化妝品或藥物局部配制品的安慰劑配制品，其中該安慰劑配制品基本上與主題化妝品或藥物局部配制品相同，除了缺乏藥物活性成分或化妝品活性成分之外。將在此上文和下文所述的無(wú)活性成分的化妝品或藥物局部配制品的不同實(shí)施例結(jié)合在此。

本發(fā)明的另一方面提供了用于治療與疾病或病癥相關(guān)聯(lián)的皮膚或粘膜表面病變的方法，該方法包括將本發(fā)明的局部配制品中的任一個(gè)施用至病變。

在某些實(shí)施例中，該病變由銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙癢、或特應(yīng)性皮炎引起，或與其相關(guān)聯(lián)。

在如上所述的本發(fā)明的情況下，本發(fā)明的具體方面和實(shí)施例在下文以進(jìn)一步的細(xì)節(jié)描述，應(yīng)理解本發(fā)明的任何具體方面和實(shí)施例可以與本發(fā)明的任何其他具體方面和實(shí)施例組合，除非另外禁止或未要求保護(hù)。

2.HSD聚合物

SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物適合用于局部藥物配制品，因其是多功能劑，其同時(shí)是乳化劑、增稠劑、和穩(wěn)定劑。根據(jù)制造商，它是反相乳劑中的水溶脹微滴(HSD)聚合物，其中非連續(xù)的預(yù)中和聚合物相均勻分布于連續(xù)的外部油相中。反相表面活性劑位于水-油界面處，并且延伸進(jìn)入油相。在水的存在下，SEPINEO^TM P 600型HSD聚合物呈反相，并且聚合物網(wǎng)絡(luò)立即展開，在幾秒后形成穩(wěn)定的凝膠。因此，它能夠在不添加常規(guī)乳化劑的情況下乳化并且穩(wěn)定化許多油相，而不論油相的性質(zhì)(例如極性和非極性油、植物油、硅酮油、酯)如何。

在某些實(shí)施例中，獲得的凝膠-乳膏劑是穩(wěn)定的，并且具有均勻的外觀，非常適于接觸皮膚和在皮膚上擴(kuò)展。

除了其增稠/乳化特性外，SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物還使得常規(guī)乳劑穩(wěn)定。在某些實(shí)施例中，當(dāng)將SEPINEO^TM P 600牌HSD聚合物用作穩(wěn)定劑時(shí)，其濃度可以是從約0.5％至2.0％(w/w)，取決于配方中其他成分的性質(zhì)。

對(duì)于乳劑配制品，可以在乳化步驟結(jié)束時(shí)添加SEPINEO^TM P 600型HSD聚合物，或在油相或水相中的過程開始時(shí)添加。

對(duì)于凝膠-乳膏劑配制品，SEPINEO^TM P 600型HSD聚合物可以引入油相或水相中。然而，當(dāng)將其引入油相中時(shí)，攪拌步驟傾向于需要較少的能量。

對(duì)于水乙醇酸/水醇/丙酮凝膠劑，可取的是制備水性凝膠并且然后逐步添加溶劑，同時(shí)進(jìn)行攪拌。

SEPINEO^TM P600型HSD聚合物的量可以依據(jù)所需配制品類型調(diào)整。例如，如果凝膠是所希望的話，可以使用高達(dá)5％(w/w)以提供必要的增稠能力。類似地，如果凝膠-乳膏劑是所希望的話，可以使用高達(dá)5％(w/w)以提供必要的乳化能力。在乳膏劑配制品中，可以使用約0.5％-2％(w/w)以提供所需要的穩(wěn)定能力。

3.滲透促進(jìn)劑(PE)

在經(jīng)皮遞送API中的最大障礙除了常見問題如皮膚結(jié)合、皮膚代謝、皮膚毒性和延長(zhǎng)的滯后時(shí)間之外則是角質(zhì)層(SC)(皮膚最外層)的阻礙特性。

已經(jīng)開發(fā)不同的方法以增強(qiáng)透皮吸收，包括藥物衍生物、超飽和系統(tǒng)、物理途徑、和促進(jìn)藥物通過SC的擴(kuò)散的化學(xué)滲透促進(jìn)劑(促吸收劑)的使用。在此方面，眾多化學(xué)品已經(jīng)因其促進(jìn)皮膚滲透能力而被使用，包括脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇或脂肪醇醚、脂肪醚、低級(jí)醇、甘油酯、多羥基醇、二醇、酰胺(例如N，N-二乙基-間-甲苯酰胺)、胺、萜烯、極性溶劑、吡咯烷酮和其衍生物、亞砜、氮酮或月桂氮卓酮、表面活性劑、卵磷脂、多元醇、甘醇、季銨化合物、硅酮、鏈烷酸酯、某些生物劑、酶、絡(luò)合劑、大環(huán)類、溶劑等，所有這些可以潛在用于本發(fā)明的局部配制品和方法中。在某些實(shí)施例中，可用于本發(fā)明的滲透促進(jìn)劑不需要加熱，例如加熱超過35℃，以用于在主題局部配制品和其制備方法中使用。

如在此使用的，“滲透促進(jìn)”是指增加化妝品或藥理活性成分(或API)對(duì)皮膚的滲透能力，從而增加API滲透通過皮膚的速率。類似地，“滲透促進(jìn)劑”或簡(jiǎn)稱PE是指實(shí)現(xiàn)這種滲透促進(jìn)的藥劑或藥劑的混合物。

在某些實(shí)施例中，適用于本發(fā)明的PE通過以下機(jī)制中的一種或多種促進(jìn)API滲透通過皮膚：(1)通過提升藥物在皮膚中的擴(kuò)散性；(2)通過引起SC脂質(zhì)液化，這導(dǎo)致降低的屏障功能(可逆作用)；(3)通過增加并優(yōu)化藥物于運(yùn)載體中的熱動(dòng)力學(xué)活性；(4)通過影響藥物的分配系數(shù)；以及(5)通過增加其從配制品的釋放進(jìn)入皮膚上層。

在某些實(shí)施例中，適用于本發(fā)明的PE具有以下特征中的一個(gè)或多個(gè)：對(duì)皮膚無(wú)毒、無(wú)刺激、不會(huì)引起過敏、和/或不會(huì)引起敏感；至少在發(fā)揮足夠滲透作用所需的濃度下是藥理學(xué)上惰性的；立即的、預(yù)測(cè)性的、和/或可逆的作用；易于摻入藥物制品中；以及是化妝品可接受的。

在某些實(shí)施例中，PE是結(jié)合API(在不完全飽和的API濃度下)一起使用。在某些實(shí)施例中，PE是結(jié)合API(在其飽和或超飽和濃度下)一起使用。

在某些實(shí)施例中，PE是脂肪酸，例如長(zhǎng)鏈脂肪酸，以促進(jìn)親脂性和親水性的API兩者的遞送。例如脂肪酸可以是油酸(順式-9-十八碳烯酸)、或其功能衍生物。在某些實(shí)施例中，PE是脂肪酸酯、脂肪醇或脂肪醇醚、脂肪醚、低級(jí)醇、甘油醚、多羥基醇、二醇、酰胺(例如N，N-二乙基-間-甲苯酰胺)、胺、萜烯、極性溶劑或其混合物。

在某些實(shí)施例中，脂肪酸是鏈烷酸、癸酸、二酸、乙基十八烷酸、己酸、乳酸、月桂酸、反亞油酸、亞油酸、亞麻酸、新癸酸、油酸(順式-9-十八烯酸)、棕櫚酸、壬酸、丙酸、或異油酸。在某些實(shí)施例中，PE是C8-C22脂肪酸例如肉豆蔻酸異丙酯的至少一種。

在某些實(shí)施例中，脂肪醇醚是α-單甘油醚、EO-2-油烯基醚、EO-5-油烯基醚、EO-10-油烯基醚、或聚丙三醇和醇的其他衍生物(例如1-O-十二烷基-3-O-甲基-2-O-(2′，3′-二羥丙基)丙三醇)。

在某些實(shí)施例中，脂肪酸酯是單月桂酸甘油酯、乙醇酸、月桂酰乙醇酸、乙酸丁酯、十六烷基乳酸酯、癸基N，N-二甲基氨基乙酸酯、癸基N，N-二甲基氨基異丙酸酯、二乙二醇油酸酯、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、十二烷基N，N-二甲基氨基乙酸酯、十二烷基(N，N-二甲基氨基)-丁酸酯、十二烷基N，N-二甲基氨基異丙酸酯、十二烷基2-(二甲基氨基)丙酸酯、EO-5-油烯基酯、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、丙酸乙酯、甘油單醚、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、甘油單亞油酸酯、異硬脂酸異丙酯、亞油酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯/脂肪酸單甘油酯組合、肉豆蔻酸異丙酯/乙醇/L-乳酸(87∶10∶3)組合、棕櫚酸異丙酯、乙酸甲酯、己酸甲酯、月桂酸甲酯、丙酸甲酯、戊酸甲酯、1-單己酰甘油、單甘油酯(中等鏈長(zhǎng))、煙堿酸酯(芐基)、乙酸辛酯、N，N-二甲基氨基乙酸辛酯、油烯基油酸酯、N-乙酰基脯氨酸正戊酯、丙二醇單月桂酸酯、脫水山梨醇二月桂酸酯、脫水山梨醇二油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、蔗糖椰子脂肪酯混合物、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單油酸酯、或十四烷基N，N-二甲基氨基乙酸酯。

雖然不希望受任何具體理論束縛，認(rèn)為本發(fā)明的脂肪酸選擇性地?cái)_亂SC中的細(xì)胞間脂質(zhì)雙層，由此促進(jìn)API對(duì)SC的滲透。

在某些增強(qiáng)實(shí)施例中，在滲透促進(jìn)作用中的差異可以基于尤其針對(duì)親脂性藥物/API而言不飽和脂肪酸比其飽和對(duì)應(yīng)物更有效(例如，多于5倍，10倍，15倍，20倍，或更多)于增強(qiáng)經(jīng)皮吸收的總體趨勢(shì)，通過調(diào)整雙鍵的數(shù)目和/或脂肪酸異構(gòu)體的順式/反式構(gòu)型來(lái)調(diào)節(jié)。

在某些實(shí)施例中，PE是油酸、亞油酸、α-亞麻酸、花生四烯酸、棕櫚酸、月桂酸、辛酸、異硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、或肉豆蔻酸，任選地進(jìn)一步包括以下項(xiàng)中的一種或多種：丙二醇、乙醇、2-乙基-1，3-己二醇、以及右泛烯。在某些實(shí)施例中，PE是棕櫚酸，并且該局部配制品被配制為促進(jìn)API對(duì)SC(特別是富含烷基區(qū)域)的滲透。在某些實(shí)施例中，PE是肉豆蔻酸，并且該局部配制品被配制為促進(jìn)API對(duì)表皮的滲透。在某些實(shí)施例中，PE是水楊酸辛酯，并且該局部配制品被配制為促進(jìn)水溶性或油溶性API進(jìn)入表皮和真皮的滲透。

在某些實(shí)施例中，脂肪酸PE基本上無(wú)皮膚刺激，例如直鏈飽和脂肪酸。

另外的基于脂肪酸的PE可以發(fā)現(xiàn)于MX 9705070、GR 1004995、US 2005-020552 A1、WO 05/060540、CA 2,420,895、MX 9800545、WO 04/054552、NZ 537359、WO 98/18417、WO 96/30020、DE 4301783、US 4,885,174、US 4,983,396、NZ 222346、CA 1,280,974、以及US 4,626,539中。

在某些實(shí)施例中，PE是可以用于增加大量親脂性和親水性化合物的經(jīng)皮滲透參數(shù)的萜烯。雖然不希望受任何具體理論的束縛，認(rèn)為萜烯影響SC脂質(zhì)的細(xì)胞間包裝從而改變皮膚的屏障特性。

在某些實(shí)施例中，萜烯是芳樟醇、桉葉油素(例如桉油精)、檸檬烯(例如R-(C)-檸檬烯、d-檸檬烯)、1-薄荷醇、毛喉素、薄荷酮、薄荷醇、松油醇、香葉醇、橙花叔醇、百里酚、吡咯烷酮環(huán)衍生物、醇萜烯(例如羅勒油、甲基胡椒酚、丁香酚、芳樟醇、莰酮、肉桂酸甲酯)、丁香油、精油或來(lái)自姜科姜黃屬的揮發(fā)油提取物、牦牛兒酮、或其天然或合成成分。

在某些實(shí)施例中，多元醇、二乙二醇的單烷基醚、四甘醇或其混合物的次級(jí)滲透促進(jìn)劑用于優(yōu)化滲透促進(jìn)，例如當(dāng)萜烯是主要PE時(shí)。

另外的基于萜烯的PE可以發(fā)現(xiàn)于WO 08/058220、WO 05/105059、US 2005-244522、WO 90/08553、和US 6,723,337中。

在某些實(shí)施例中，PE是脂肪醇或脂肪族醇，例如辛醇、肉豆蔻醇、癸醇或癸基醇、十一烷醇或十一烷基醇、十三烷醇、正辛醇、異壬醇、月桂醇(十二烷醇)、油醇、十二烷基醇丙二醇、橙花叔醇、亞麻醇、聚乙二醇、C9-C11、C12-C13或C12-C15脂肪醇、或其混合物。在某些實(shí)施例中，基于觀察到通過添加高達(dá)兩個(gè)不飽和鍵到醇中引起的PE作用的總體增加以及當(dāng)引入三個(gè)雙鍵時(shí)降低的活性，來(lái)調(diào)節(jié)PE作用。在某些實(shí)施例中，PE是脂肪酸的非極性功能衍生物，例如油醇。

另外的基于脂肪醇的PE可以發(fā)現(xiàn)于US 2007-212410、WO 07/100757、EP 0224981、和US 2007-065494中。

在某些實(shí)施例中，PE是用于促進(jìn)眾多親水性和親脂性API的滲透性的吡咯烷酮或其衍生物，例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮(2P)。

在某些實(shí)施例中，PE是N-環(huán)己基-2-吡咯烷酮、1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、4，4-二甲基-2-十一烷基-2-噁唑啉、1-乙基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮、1-(2-羥乙基)吡咯烷酮、3-羥基-N-甲基-2-吡咯烷酮、1-異丙基-2-十一烷基-2-咪唑啉、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、焦谷氨酸酯、或2-吡咯烷酮(2-Pyrrolidone)(2-吡咯烷酮(2-pyrrolidinone))。

在某些實(shí)施例中，基于吡咯烷酮的PE是單獨(dú)使用或與至少一種皮膚滲透促進(jìn)劑組合使用，該至少一種皮膚滲透促進(jìn)劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：油酸、油醇、亞油酸、亞油酸異丙酯、氮酮、丁二醇、以及特別是甲基化的β環(huán)糊精(PMβCD)。

另外的基于吡咯烷酮的PE可以發(fā)現(xiàn)于US 5,262,165和EP 0417496中。

在某些實(shí)施例中，PE是用于促進(jìn)親水性和親脂性API兩者的滲透的亞砜，例如二甲亞砜(DMSO)。

雖然不希望受任何具體理論束縛，認(rèn)為DMSO通過以下方式中的一種促進(jìn)活性物質(zhì)的滲透：通過促進(jìn)藥物從劑型分配，它使SC的細(xì)胞間結(jié)構(gòu)蛋白變性，或者通過破壞脂質(zhì)鏈的有序結(jié)構(gòu)促進(jìn)脂質(zhì)流動(dòng)性，并且可以通過SC的脂質(zhì)、脂蛋白和核蛋白結(jié)構(gòu)的洗脫改變皮膚的物理結(jié)構(gòu)。DMSO的活性是濃度依賴性的，并且在促進(jìn)劑濃度為＞60％時(shí)觀察到正性響應(yīng)。

另外的DMSO樣PE包括相似的、化學(xué)相關(guān)的化合物，例如二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、環(huán)狀亞砜、癸基甲基亞砜、二甲亞砜、以及2-羥基十一烷基甲基亞砜。

在某些實(shí)施例中，DMSO樣PE可以與癸基甲基亞砜、N-十二烷基吡咯烷酮、癸醇、十二烷醇或有機(jī)酸一起使用。關(guān)于作為PE的DMSO和相關(guān)試劑，參見WO 05/120407、WO 93/18752、和US 6,113,921。

在某些實(shí)施例中，PE是氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮或月桂氮卓酮)、或衍生物例如1-正十二烷基-氮雜環(huán)庚-2-硫酮。認(rèn)為氮酮是兩個(gè)有力的滲透促進(jìn)劑-吡咯烷酮和癸基甲基亞砜的雜合體，并且已知其在低濃度下針對(duì)親水性和疏水性API兩者示出顯著的加速作用。雖然不希望受任何具體理論的束縛，認(rèn)為氮酮是通過與SC的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)域的相互作用發(fā)揮滲透促進(jìn)作用。

在某些實(shí)施例中，氮酮是非刺激性和不會(huì)引起過敏的。在某些實(shí)施例中，氮酮(例如約2％)是在丙二醇中。在某些實(shí)施例中，氮酮是結(jié)合其他PE一起使用，所述其他PE例如脂肪酸(例如油酸)、脂肪酸酯、防曬霜酯、長(zhǎng)鏈烷基(N，N-雙取代的氨基)羧酸酯、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、或1，3-二氧雜環(huán)己烷。

在某些實(shí)施例中，氮酮是N-?；?六氫-2-氧代-1H-氮雜卓、N-烷基-二氫-1，4-氧氮雜卓-5，7-二酮、N-烷基嗎啉-2，3-二酮、N-烷基嗎啉-3，5-二酮、氮雜環(huán)鏈烷衍生物(-酮、-硫酮)、氮雜環(huán)烯酮衍生物、1-[2-(癸基硫代)乙基]氮雜環(huán)戊-2-酮(HPE-101)、N-(2，2-二羥乙基)十二烷基胺、1-十二烷酰六氫-1-H-氮雜卓、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮(氮酮或月桂氮卓酮)、N-十二烷基二乙醇胺、N-十二烷基-六氫-2-硫代-1-H-氮雜卓、N-十二烷基-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-十二烷基-N-(2-甲氧基乙基)異丁酰胺、N-十二烷基-哌啶-2-硫酮、N-十二烷基-2-哌啶酮、N-十二烷基吡咯烷-3，5-二酮、N-十二烷基吡咯烷-2-硫酮、N-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)戊-2-酮、1-牻牛兒基氮雜環(huán)庚-2-酮、1-牻牛兒基氮雜環(huán)戊-2-酮、六氫-2-氧代-氮雜卓-1-乙酸酯、N-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮、1-月桂基氮雜環(huán)庚烷、2-(1-壬基)-1，3-二氧環(huán)戊烷二氧環(huán)戊烷、1-N-辛基氮雜環(huán)戊-2-酮、N-(1-氧代十二烷基)-六氫-1H-氮雜卓、N-(1-氧代十二烷基)-嗎啉、1-氧代烴基-取代的氮雜環(huán)己烷、N-(1-氧代四癸基)-六氫-2-氧代-1H-氮雜卓、或N-(1-硫代十二烷基)-嗎啉。

關(guān)于氮酮或其衍生物作為PE的用途，參見例如NZ 222346、US 5,391,548、US 4,886,783、MX PA06006041、US 4,562,075、EP 0095169、US 4,405,616、以及US 5,270,346。

在某些實(shí)施例中，PE是表面活性試劑或表面活性劑，其主要通過在界面處吸附并由此與生物膜相互作用而發(fā)揮功能，致力于化合物的全面滲透促進(jìn)。在某些實(shí)施例中，表面活性劑是陽(yáng)離子型表面活性劑或陰離子型表面活性劑。在某些實(shí)施例中，表面活性劑非離子型表面活性劑。

表面活性劑的實(shí)例包括：月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)、月桂基葡糖苷、聚山梨醇酯20、椰油酰胺丙基甜菜堿、脫水山梨醇單-9-十八烯酸酯聚(氧基-1，2-乙烷二基)及其衍生物、月桂基醚硫酸鈉和1-苯基哌嗪的組合、N-月桂基肌氨酸和Span 20/脫水山梨醇單月桂酸酯的組合、抗壞血酸酯、兩性的陽(yáng)離子和陰離子、硫代乙醇酸鈣、十六烷基三甲基溴化銨、3，5二碘水楊酸鈉、離子型表面活性劑(ROONa、ROSO₃Na、RNH₃Cl)、月桂酰膽堿碘化物、5-甲氧基水楊酸鈉、單烷基磷酸鹽、2-PAM氯化物、4-PAM氯化物(N甲基吡啶鎓氯化物的衍生物)、羧酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、20、20、和80。參見例如US 2007-269379和JP 2003607(將全部通過引用結(jié)合)。

在某些實(shí)施例中，PE是經(jīng)典的選自下組的表面活性劑，該組由以下各項(xiàng)組成：Brij 30、Brij 36T、Brij 35、Brij 52、Brij 56、Brij 58、Brij 72、Brij 76、Brij 78、Brij 92、Brij 96、Brij 98、十六烷基三甲基溴化銨、empicol ML26/F、HCO-60表面活性劑、羥基聚乙氧基十二烷、離子型表面活性劑(ROONa、ROSO₃Na、RNH₃C1，R＝8-16)、月桂酰肌氨酸、非離子型表面活性劑、壬苯醇醚、辛苯聚醇、苯基磺酸鹽CA、普朗尼克F68、普朗尼克F127、普朗尼克L62、聚油酸酯(非離子型表面活性劑)、HV10、月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉(十二烷基硫酸鈉)、油酸鈉、脫水山梨醇二月桂酸酯、脫水山梨醇二油酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、20、40、85、NP、X-100、20、40、60、80、和85。

在某些實(shí)施例中，PE是酰胺或胺。在某些實(shí)施例中，PE包括以下項(xiàng)中的一種或多種：尿素或其衍生物(例如不飽和環(huán)脲)、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺、丁醇胺、二丁醇胺、或三丁醇胺；或選自下組的酰胺，該組由椰子油脂肪酸二乙醇酰胺和月桂脂肪酸二乙醇酰胺組成。

在某些實(shí)施例中，PE是乙酰胺衍生物、非環(huán)狀酰胺、N-金剛烷基正-鏈烷酰胺、氯貝酸酰胺、N，N-二-十二烷基乙酰胺、二-2-乙基己胺、二乙基甲基苯甲酰胺、N，N-二乙基-間-甲苯酰胺、N，N-二甲基-間-甲苯酰胺、ethomeen S12[雙-(2-羥乙基)油烯基胺]、六亞甲基月桂酰胺、月桂胺(十二烷基胺)、辛基酰胺、或油酰胺。

參見例如US 2005-042268和WO 04/026313(將全部通過引用結(jié)合)。

在某些實(shí)施例中，PE是卵磷脂。參見例如WO 01/35927、US 6,011,022、TW 265027B、和US 6,143,278(將全部通過引用結(jié)合)。

在某些實(shí)施例中，PE是多元醇或乙二醇，例如丙二醇、己二醇、318(中鏈甘油酯)、alkylene乙二醇、丙二醇、月桂酸二乙醇酰胺、或聚乙二醇。在某些實(shí)施例中，PE是脂肪酸(例如不飽和脂肪酸，如油酸和亞油酸)和丙二醇的綴合物，如油酸酯-丙二醇和亞油酸酯-丙二醇單綴合物。

在具體實(shí)施例中，PE是二乙二醇單乙醚，如作為牌二乙二醇單乙醚由佳法賽(GATTEFOSSE)SAS(法國(guó))售賣的這種，與任選的第二PE一起，該第二PE例如丙二醇、肉豆蔻醇、不飽和聚乙二醇化甘油酯、甘油基和聚乙二醇酯、丙二醇月桂酸酯、白千層屬的油、丙二醇、2-甲基-1，3-丙二醇聚乙二醇、或其組合。參見例如WO 96/19976、MX 9707868、US 5,916,587、WO 08/012071、WO 08/005240、和US 2005-287195。

在某些實(shí)施例中，PE是季銨化合物，例如苯扎氯銨、司拉氯銨、山?；S基二甲基氯化銨(behenalkonium chloride)、油基芐基二甲基氯化銨(olealkonium chloride)、廿二碳烯基芐基二甲基氯化銨(erucalkonium chloride)、芐索氯銨、甲芐索氯銨、辛芬(phenoctide)或其混合物。在某些實(shí)施例中，PE與一種或多種選自下組的輔促進(jìn)劑一起使用，該組由以下各項(xiàng)組成：脂肪酸及其鹽、脂肪醇、分支脂肪族醇、脂肪酸烷基酯、山梨醇和甘油的脂肪酸單酯、與乙醇酸和乳酰乳酸的脂肪酸酯及其鹽、脂肪酸酰胺、烷基吡咯烷酮及其混合物，這些輔促進(jìn)劑在與季銨鹽組合時(shí)可以提供協(xié)同的皮膚滲透促進(jìn)作用。參見例如US 2005-025833和US 2003-091620。

在某些實(shí)施例中，PE是硅酮。在某些實(shí)施例中，PE選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：聚二甲基硅氧烷、環(huán)聚二甲基硅氧烷、西甲硅油、和寡聚二甲基硅氧烷。參見例如CA 2602018。

在某些實(shí)施例中，PE是鏈烷酸酯。在某些實(shí)施例中，PE是烷基-2-(N，N-雙取代的氨基)-鏈烷酸酯(例如十二烷基(N，N-二甲基氨基)-乙酸酯)、或(N、N-雙取代的氨基)-烷醇鏈烷酸酯(例如十二烷基2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸酯)、或其混合物。參見例如MX PA01011560和CA 2,442,479。

在某些實(shí)施例中，PE是生物來(lái)源的，例如L-α-氨基酸、卵磷脂、磷脂、皂素/磷脂、去氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、或?；歉誓懰徕c。

在某些實(shí)施例中，PE是酶，例如酸性磷酸酶、calonase、透明質(zhì)酸酶(orgelase)、木瓜蛋白酶、磷脂酶A-2、磷脂酶C、或三?；视退饷浮?/p>

在某些實(shí)施例中，PE是絡(luò)合劑，例如β-或γ-環(huán)糊精及其衍生物、羥丙基甲基纖維素脂質(zhì)體、萘二酰胺二酰亞胺、或萘二酯二酰亞胺。

在某些實(shí)施例中，PE是大環(huán)類，例如大環(huán)內(nèi)酯、酮、酸酐(最優(yōu)環(huán)-16)、或不飽和環(huán)脲。

在某些實(shí)施例中，PE是選自下組的溶劑或相關(guān)化合物，該組由以下各項(xiàng)組成：乙酰胺和衍生物，丙酮，正鏈烷(例如在7和16之間的鏈長(zhǎng))，烷醇，二醇，短鏈脂肪酸(例如少于6個(gè)碳)，環(huán)己基-1，1-二甲基乙醇，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，乙醇，乙醇/d-檸檬烯組合，2-乙基-1，3-己二醇，乙氧基二甘醇(P或HP)，甘油，乙二醇，月桂酰氯，檸檬烯，N-甲基甲酰胺，2-苯基乙醇，3-苯基-1-丙醇，3-苯基-2-丙烯-1-醇，聚乙二醇(MW 300-3000)，聚氧乙烯脫水山梨醇單酯，聚丙二醇425，伯醇(例如三癸醇)，寶潔(Procter&Gamble)體系：小極性溶劑(1，2-丙二醇、丁二醇、C3-6三醇、或其混合物以及極性脂質(zhì)化合物，該極性脂質(zhì)化合物選自C16或C18單不飽和醇、C16或C18分支飽和醇及其混合物)，丙二醇，鯊烯，三乙酸甘油酯，三氯乙醇，三氟乙醇，三甲二醇，和二甲苯。

可以用于本發(fā)明中的另外的PE包括：1-N-十二烷基-2-吡咯烷酮-5-羧酸、水楊酸辛酯、月桂醇、丙二醇單月桂酸酯、月桂二醇、肉豆蔻酸異丙酯、三乙酸甘油酯、壬醇、油醇、亞麻醇、月桂酸甲酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、鯨蠟醇、硬脂醇、1-十二烷醇、油醇、乳酸、水楊酸、膽汁鹽、單油酸甘油酯、1-薄荷醇、2-正壬基-1，3-二氧環(huán)戊烷、1，3-二噁烷和1，3-二氧環(huán)戊烷、烷醇(例如乙醇)、酯(例如乙酸乙酯)、和長(zhǎng)鏈(C7-C16)鏈烷。參見例如US 5,118,676、US 5,118,692、CA 2,610,708、NZ 522532、KR 100287626B、和CA 2,299,288(將全部通過引用結(jié)合)。

另外的可以用于本發(fā)明的PE包括：脂肪族硫醇、烷基N，N-二烷基-取代的氨基乙酸酯、茴香油、抗膽堿能劑預(yù)治療劑、驅(qū)蛔萜、兩相基團(tuán)衍生物、紅沒藥醇、小豆蔻油、1-香芹酮、藜屬(70％驅(qū)蛔萜)、藜油、1.8桉葉油素(桉油精)、鱈魚肝油(脂肪酸提取物)、4-癸基噁唑烷-2-酮、二環(huán)己基甲胺氧化物、二乙基十六烷基膦酸酯、二乙基十六烷基磷酰胺酯、N，N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、4，4-二甲基-2-十一烷基-2-噁唑啉、N-十二烷酰-L-氨基酸甲基酯、1，3-二氧雜環(huán)鏈烷(SEPA)、二硫代蘇糖醇、桉油精(桉葉油素)、桉葉油、丁香酚、草本提取物、內(nèi)酰胺N-乙酸酯、N-hydroxyethalaceamide、2-羥基-3-油氧基-1-吡咯谷?；趸椤⒈『纱?、薄荷酮、嗎啉衍生物、N-氧化物、橙花叔醇、辛基-β-D-(硫代)吡喃葡糖苷、噁唑烷酮、哌嗪衍生物、極性脂質(zhì)、聚二甲基硅氧烷、聚[2-(甲基亞磺?；?乙基丙烯酸酯]、聚輪烷、聚乙烯基芐基二甲基烷基銨氯化物、聚(N-乙烯基-N-甲基乙酰胺)、前藥、鹽水(皮膚水化)、吡咯谷氨酰胺鈉、萜烯和氮雜環(huán)環(huán)化合物、維生素E(α-生育酚)、和衣蘭油。

參見奧斯本(Osborne)和亨克(Henke)，制藥技術(shù)(Pharmaceutical Technology)，第58-66頁(yè)，1997年11月；和阿哈德(Ahad)等人，治療專利專家觀點(diǎn)(Expert Opin.Ther.Patents)19(7)：969-988，2009。

應(yīng)注意，在本說(shuō)明書的此部分和其他部分中，無(wú)論哪里使用具體商品名或商標(biāo)(例如)而非通用化學(xué)名稱或化學(xué)式提及化合物時(shí)，意為該化合物不限制于與該商品名或商標(biāo)相關(guān)聯(lián)的任何具體來(lái)源或廠商。而是，所有等效的二乙二醇單乙醚或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇化合物，包括在化學(xué)性質(zhì)上相同但由不同的來(lái)源或廠商提供的那些(例如卡必醇(Carbitol)、卡必醇溶纖劑(Carbitol cellosolve)、Dioxitol、Poly-solv DE、和Dowanol DE、Dowanol 17、Ektasolve DE、Solvolsol)均被特定包括在稱為商品名或商標(biāo)標(biāo)志的產(chǎn)品的每一個(gè)的含義內(nèi)。

4.治療的疾病或病癥

主題局部配制品(例如凝膠劑、乳膏劑、洗劑、凝膠-乳膏劑)可以被配制為包括一種或多種化妝品或藥物活性成分，以用于治療任何皮膚或粘膜表面疾病或病癥。

在某些實(shí)施例中，該局部配制品的活性成分有效于治療皮膚或粘膜疾病或病癥，例如(而不限于)：銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、化膿性汗腺炎、斑禿/普禿、白癜風(fēng)、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、或特應(yīng)性皮炎。

如在此可互換使用的術(shù)語(yǔ)“皮膚或粘膜疾病”或“皮膚或粘膜障礙”是指除損傷性創(chuàng)傷之外的皮膚或粘膜異常。在某些實(shí)施例中，受影響的皮膚或粘膜表面可以已經(jīng)誘導(dǎo)炎癥狀態(tài)。

因此在一個(gè)實(shí)施例中，皮膚或粘膜疾病或障礙是炎性皮膚/粘膜障礙，其中該皮膚/粘膜表面表征為毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)、發(fā)紅、發(fā)熱、瘙瘁、和/或疼痛。此類障礙的實(shí)例包括但不限于銀屑病、斑塊狀銀屑病、指甲銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、尋常天皰瘡、硬皮病、特應(yīng)性皮炎、斑禿/普禿、結(jié)節(jié)病、結(jié)節(jié)性紅斑、化膿性汗腺炎、扁平苔蘚、斯威特氏綜合征、AKT角化病(老年斑)、瘙瘁、和白癜風(fēng)。另外的障礙包括慢性光化性皮炎(還稱為光敏感性皮炎/光化性類網(wǎng)狀細(xì)胞增多綜合征(PD/AR))、大皰性類天皰瘡、和斑禿。

在具體實(shí)施例中，皮膚、粘膜或指甲障礙是其中TNFα活性是有害的且包括皮膚、粘膜、和/或指甲障礙的一種障礙；以及其他障礙，其中TNFα在患有該障礙的受試者中的存在已經(jīng)示出或疑似貢獻(xiàn)于該障礙的病理生理學(xué)或者已經(jīng)示出或疑似是貢獻(xiàn)于惡化該障礙(例如銀屑病)的因子。因此，在這種障礙中，預(yù)期TNFα活性的抑制可減輕該障礙的癥狀和/或進(jìn)展。任何抗-TNFα抗體、抗體部分、抗體模擬物和其他TNFα抑制劑在治療具體皮膚障礙中的使用是與另一種己知有效于治療該障礙的治療劑相組合進(jìn)行的。

例如，主題局部配制品可以用于配制一種或多種緩解病情抗風(fēng)濕藥物(DMARD)或非甾體抗炎藥(NSAID)或類固醇或其任何組合。DMARD的優(yōu)選實(shí)例是羥氯喹、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、腸胃外金劑、口服金劑和柳氮磺胺吡啶。還稱作NSAIDS的非甾體抗炎藥的優(yōu)選實(shí)例包括藥物例如布洛芬。其他優(yōu)選組合是包括強(qiáng)的松龍的皮質(zhì)類固醇。

另外的藥劑包括：甲氨蝶呤、6-MP、硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奧沙拉嗪氯喹/羥氯喹、青霉胺、金硫蘋果酸鹽(肌肉內(nèi)和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙素、皮質(zhì)類固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅)、黃嘌呤(茶堿、氨茶堿)、色甘酸鹽、奈多羅米、酮替芬、異丙托銨和氧托溴銨、環(huán)孢菌素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、來(lái)氟米特、NSAID(例如布洛芬)、皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動(dòng)劑、抗血栓形成劑、補(bǔ)體抑制劑、腎上腺素能藥劑、通過促炎細(xì)胞因子例如TNFα或IL-1干擾信號(hào)傳導(dǎo)的藥劑(例如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑)、IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑、TNFα轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑、T-細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑例如激酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、可溶性細(xì)胞因子受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75TNF受體和衍生物p75 TNFRIgG(Enbrel^TM和p55 TNFRIgG(來(lái)那西普(Lenercept)))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎細(xì)胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-12、IL-13和TGFβ)、塞來(lái)昔布、葉酸、硫酸羥氯喹、羅非昔布、依那西普、英夫利昔單抗、萘普生、伐地考昔、柳氮磺胺吡啶、甲基強(qiáng)的松龍、美洛昔康、甲基強(qiáng)的松龍乙酸鹽、硫代蘋果酸金鈉、阿司匹林、曲安奈德縮丙酮、萘磺酸丙氧芬/撲熱息痛、葉酸鹽、納布美通、二氯芬酸鹽、吡羅昔康、依托度酸、二氯芬酸鈉、奧沙普秦、鹽酸羥考酮、酒石酸氫可酮/撲熱息痛、二氯芬酸鈉/米索前列醇、芬太尼、阿那白滯素、人重組劑、鹽酸曲馬多、水楊酰水楊酸、蘇靈大、氰鈷胺/fa/吡哆醇、醋氨酚、阿侖膦酸鈉、強(qiáng)的松龍、硫酸嗎啡、鹽酸利多卡因、吲哚美辛、硫酸葡糖胺/軟骨素、鹽酸阿密曲替啉、磺胺嘧啶、鹽酸羥考酮/醋氨酚、鹽酸奧洛他定、米索前列醇、萘普生鈉、奧美拉唑、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-18、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特、IC-485、銀屑病C-801、以及Mesopram。

銀屑病是指與表皮增生相關(guān)聯(lián)的皮膚障礙。銀屑病的實(shí)例包括但不限于慢性斑塊狀銀屑病、點(diǎn)滴型銀屑病、反相銀屑病、膿皰性銀屑病、尋常型銀屑病、以及紅皮病型銀屑病。銀屑病還可以與包括炎癥性腸病(IBD)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的其他炎性障礙相關(guān)聯(lián)。

銀屑病被描述為皮膚炎癥(刺激和發(fā)紅)，其表征為皮膚上發(fā)紅、瘙癢、和加厚干燥且呈銀色的鱗屑的頻繁發(fā)作。具體而言，病變的形成涉及表皮增殖中的原發(fā)性和繼發(fā)性改變、皮膚的炎癥反應(yīng)、和調(diào)節(jié)分子如淋巴因子和炎癥因子的表達(dá)。銀屑病皮膚在形態(tài)學(xué)上表征為：表皮細(xì)胞增加的轉(zhuǎn)變、加厚的表皮、異常的角質(zhì)化、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到表皮內(nèi)并且多形核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)到表皮層中，導(dǎo)致基底細(xì)胞循環(huán)的增加。銀屑病常常涉及指甲頻繁展現(xiàn)點(diǎn)蝕、指甲的分離、加厚、和變色。銀屑病常常與其他炎癥障礙相關(guān)聯(lián)，這些炎癥障礙例如關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(IBD)、以及克羅恩氏病。大約三分之一的患有銀屑病的受試者還患有銀屑病性關(guān)節(jié)炎(PsA)，銀屑病性關(guān)節(jié)炎如上所述引起僵硬、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、和活動(dòng)范圍減少(格里夫斯(Greaves)等人，(1995)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Eng.J.Med.)，332：581)。

銀屑病的證據(jù)是最常見的，并且最通常治療于軀干、肘部、膝蓋、頭皮、皮膚褶皺、或手指甲，但它可以影響皮膚的任何或全部部分。一般地，它花費(fèi)約一個(gè)月用于將新細(xì)胞從下層移動(dòng)到表面。在銀屑病中，該過程僅用幾天，導(dǎo)致死皮膚細(xì)胞的建立和厚鱗屑的形成。銀屑病的癥狀包括：干燥或發(fā)紅的覆蓋有銀色鱗屑的皮屑，皮屑增多，伴有紅色邊緣，可以破裂并變的疼痛，并且通常位于肘部、膝蓋、軀干、頭皮和手上；皮膚病變，包括膿皰、皮膚破裂、以及皮膚發(fā)紅；關(guān)節(jié)痛或疼痛，其可以與關(guān)節(jié)炎如銀屑病性關(guān)節(jié)炎相關(guān)聯(lián)。因此本發(fā)明的局部配制品減輕該疾病的一種或多種癥狀。

在某些實(shí)施例中，在主題局部配制品中的以下治療劑中的一種或多種用于治療銀屑病：局部皮質(zhì)類固醇、維生素D類似物、局部類維生素A、或其組合。在一個(gè)實(shí)施例中，該局部配制品是與一種或多種抗-TNFα生物劑(例如人類的、人源化的、嵌合的抗-TNFα抗體或其抗體模擬物)相組合給予或在該一種或多種抗-TNFα生物劑的存在下給予。

還可以被組合用于銀屑病治療的另外的治療劑包括：KDR的小分子抑制劑(ABT-123)、Tie-2的小分子抑制劑、卡泊三醇、氯倍他索丙酸酯、曲安奈德縮丙酮、丙酸鹵貝他索、他扎羅汀、甲氨蝶呤、氟輕松醋酸酯、二丙酸倍他米松、氟輕松、縮丙酮、阿曲汀、戊酸倍他米松、糠酸莫美他松、酮康唑、普莫卡因/氟輕松、戊酸氫化可的松、氟氫縮松、尿素、倍他米松、丙酸氯倍他索/、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氫化可的松、葉酸、地奈德、煤焦油、二乙酸二氟拉松、依那西普、葉酸鹽、乳酸、甲氧沙林、HC-Bismut_Subgal_Znox_Resor、甲基強(qiáng)的松龍乙酸酯、強(qiáng)的松、水楊酸、哈西奈德、蒽林、新戊酸氯可托龍、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫磺、去羥米松、安定、吡美莫司、氟輕松醋酸酯/、礦物油/蓖麻油/、礦物油/花生油、石油/肉豆蔻酸異丙酯、補(bǔ)骨脂素、水楊酸、/三溴沙侖、硫柳汞/硼酸、塞來(lái)昔布、英夫利昔單抗、阿法賽特、依法利珠單抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB和其他光療法、以及柳氮磺胺吡啶。

銀屑病性關(guān)節(jié)炎或與皮膚相關(guān)聯(lián)的銀屑病是指與銀屑病相關(guān)聯(lián)的慢性炎癥關(guān)節(jié)炎，是在身體上產(chǎn)生紅色皮屑的普通慢性皮膚病癥。20個(gè)患有銀屑病的個(gè)體中約1個(gè)將發(fā)展關(guān)節(jié)炎連同皮膚病癥，并且在約75％的案例中銀屑病先于關(guān)節(jié)炎發(fā)生。PsA以多種方式展現(xiàn)其自身，范圍為從溫和型到嚴(yán)重型關(guān)節(jié)炎，其中關(guān)節(jié)炎通常影響手指和脊柱。當(dāng)脊柱受到影響時(shí)，癥狀類似于強(qiáng)直性脊柱炎的那些癥狀。PsA有時(shí)與殘毀性關(guān)節(jié)炎相關(guān)聯(lián)。殘毀性關(guān)節(jié)炎是指表征為過度骨侵蝕而引起毀壞關(guān)節(jié)的惡劣侵蝕性變形的障礙。

在主題局部配制品中的有效于治療銀屑病的任一種API(如上所述)還有效于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎及其相關(guān)聯(lián)的皮膚障礙。

可以用于減少或抑制銀屑病性關(guān)節(jié)炎的癥狀并且可以被配制為本發(fā)明局部配制品的藥劑的其他實(shí)例包括：甲氨蝶呤；依那西普；羅非昔布；塞來(lái)昔布；葉酸；柳氮磺胺吡啶；萘普生；來(lái)氟米特；甲基強(qiáng)的松龍乙酸酯；吲哚美辛；硫酸羥氯喹；蘇靈大；強(qiáng)的松；二丙酸倍他米松；英夫利昔單抗；甲氨蝶呤；葉酸鹽；曲安奈德縮丙酮；二氯芬酸鹽；二甲亞砜；吡羅昔康；二氯芬酸鈉；酪洛芬；美洛昔康；強(qiáng)的松；甲基強(qiáng)的松龍；納布美通；托美丁鈉；卡泊三醇；環(huán)孢菌素；二氯芬酸鹽；鈉/米索前列醇；氟輕松醋酸酯；硫酸葡糖胺；硫代蘋果酸金鈉；氫可酮；酒石酸氫鹽/撲熱息痛；布洛芬；利塞膦酸鈉；磺胺嘧啶；硫鳥嘌呤；伐地考昔；阿法賽特；以及依法利珠單抗。

特應(yīng)性皮炎(AD，還稱為濕疹)是超敏反應(yīng)(類似于過敏)，其發(fā)生于皮膚中，引起慢性炎癥，并且通過鱗狀瘙癢斑塊而分類。濕疹患者通常具有過敏性病癥像哮喘、枯草熱、或濕疹的家族史。炎癥使皮膚變得瘙癢且呈鱗狀。慢性刺激和抓擦可使皮膚增厚并變?yōu)樗破じ锏募y理。暴露于環(huán)境刺激物中，如可使皮膚干燥的、暴露于水、溫度變化、和應(yīng)激，可以惡化癥狀。癥狀通常包括強(qiáng)烈瘙瘁、具有滲出和結(jié)痂的水皰、在水皰周圍的皮膚發(fā)紅或發(fā)炎、皮疹、干燥、皮革狀皮膚區(qū)域、由抓擦導(dǎo)致擦掉皮的皮膚區(qū)域、以及耳分泌物/出血。因此，主題局部配制品減輕特應(yīng)性皮炎的癥狀(包括中度-至-嚴(yán)重型AD的癥狀)中的至少一種。

用于治療特應(yīng)性皮炎的主題局部配制品可以包括一種或多種選自以下項(xiàng)的API：IL-4R拮抗劑、IL-1拮抗劑(包括例如如列于美國(guó)專利號(hào)6,927,044中的IL-1拮抗劑)、IL-6拮抗劑、IL-6R拮抗劑(包括例如如列于美國(guó)專利號(hào)7,582,298中的抗-IL-6R抗體)、IL-13拮抗劑、TNF拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-9拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-5拮抗劑、IgE拮抗劑、CD48拮抗劑、IL-31拮抗劑(包括例如如列于美國(guó)專利號(hào)7,531,637中的)、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(TSLP)拮抗劑(包括例如如列于US 2011/027468中的)、干擾素-γ(IFNγ)抗生素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、局部皮質(zhì)類固醇、他克莫司、吡美莫司、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、色甘酸鈉、蛋白酶抑制劑、或其組合。在某些實(shí)施例中，該局部配制品是結(jié)合非藥物療法例如紫外(UV)線療法來(lái)給予至受試者。

如在此使用的術(shù)語(yǔ)“TCS”或“局部皮質(zhì)類固醇”，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的解剖學(xué)治療分類系統(tǒng)(Anatomical Therapeutic Classification System)，基于其相比于氫化可的松的活性，包括I類(弱)、II類(中等有效型)、III類(有效型)和IV類(非常有效型)局部皮質(zhì)類固醇。IV類TCS(非常有效型)高達(dá)氫化可的松效力的600倍，并且包括丙酸氯倍他索和哈西奈德。III類TCS(有效型)是氫化可的松效力的50至100倍，并且包括但不限于戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、戊酸二氟可龍、氫化可的松-17-丁酸酯、糠酸莫美他松、和甲基強(qiáng)的松龍乙丙酸酯。II類TCS(中等有效型)是氫化可的松效力的2至25倍，并且包括但不限于丁酸氯倍他松、和曲安奈德縮丙酮。I類TCS(溫和型)包括氫化可的松。

化膿性汗腺炎是指其中腫脹、疼痛、發(fā)炎的病變或腫塊在腹股溝中并且有時(shí)在手臂下和乳房下發(fā)展的皮膚障礙。當(dāng)頂泌腺出口被汗液堵塞或因不完整的腺體發(fā)育不能正常排出時(shí)，化膿性汗腺炎發(fā)生。被截留在腺體中的分泌物迫使汗液和細(xì)菌進(jìn)入周圍組織，引起皮下硬化、發(fā)炎和感染?；撔院瓜傺紫拗圃诎斆谙俚纳眢w區(qū)域。這些區(qū)域是腋窩、乳頭的乳暈、腹股溝、會(huì)陰、圍肛、和臍周區(qū)。

化膿性汗腺炎和其他皮膚障礙的治療劑的非限制性實(shí)例可以包括以下項(xiàng)：抗菌劑和防汗劑(例如6.25％六水氯化鋁于無(wú)水乙醇中)、抗炎或抗-抗雄激素療法例如四環(huán)素、病灶內(nèi)曲安奈德、非那雄胺、抗TNF抗體、阿達(dá)木單抗CA2銀屑病P 571、TNFR-Ig構(gòu)建體、(p75 TNFRIgG(ENBREL^TM)和p55 TNFRIgG(來(lái)那西普)抑制劑和PDE4抑制劑、皮質(zhì)類固醇(例如布地縮松和地塞米松)、柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸和奧沙拉嗪、以及干擾促炎細(xì)胞因子(例如IL-1)的合成或作用的藥劑(例如IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-1ra)、T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑(例如酪氨酸激酶抑制劑6-巰基嘌呤)、IL-12、美沙拉明(mesalamine)、強(qiáng)的松、硫唑嘌呤、巰基嘌呤、英夫利昔單抗、甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉、甲氨蝶呤、葉酸鹽、鹽酸四環(huán)素、氟輕松醋酸酯、甲硝噠唑、硫柳汞/硼酸、鹽酸環(huán)丙沙星、鹽酸異丙嗪、氫化可的松、巴柳氮二鈉、葉酸、左氧氟沙星、甲基強(qiáng)的松龍、那他珠單抗和干擾素-γ。

白癜風(fēng)是指其中在皮膚區(qū)域存在色素缺失而導(dǎo)致具有正常皮膚紋理的無(wú)規(guī)則白色斑塊的皮膚病癥。白癜風(fēng)的病變特征呈現(xiàn)為扁平脫色區(qū)域。病變的邊緣是邊界清楚而無(wú)規(guī)則的。在患有白癜風(fēng)的受試者中頻繁受影響的區(qū)域包括面部、肘部和膝蓋、手和足、以及生殖器。在某些實(shí)施例中，可治療的白癜風(fēng)包括節(jié)段型白癜風(fēng)和非節(jié)段型白癜風(fēng)，例如局灶性白癜風(fēng)、粘膜白癜風(fēng)、泛發(fā)型白癜風(fēng)、尋常型、和遍發(fā)性白癜風(fēng)。

示例性白癜風(fēng)局部配制品可以包括局部皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍和強(qiáng)的松龍)、局部免疫調(diào)節(jié)劑和補(bǔ)骨脂素光療劑、巰基嘌呤、烷基化試劑(如環(huán)磷酰胺)、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如環(huán)孢菌素、西羅莫司和他克莫司)、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)的抑制劑例如麥考酚酯、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、各種抗體(例如抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、單克隆抗T-細(xì)胞抗體(OKT3)、和輻射。

此外，白癜風(fēng)局部配制品可以與全身光療法(例如窄帶UV-B光療法，310-315nm)、補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法(PUVA：補(bǔ)骨脂素(例如5-甲氧基補(bǔ)骨脂素、8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(0.1％-0.3％)、三甲基補(bǔ)骨脂素)與UV-A光的組合)、準(zhǔn)分子激光(308nm)療法相組合或輔以該全身光療法、該補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法、該準(zhǔn)分子激光療法來(lái)給予。在一些實(shí)例中，將局部他克莫司(0.03％-0.1％)軟膏劑與準(zhǔn)分子激光療法組合。吡美莫司(1％)乳膏劑可以與窄帶UV-B治療組合以用于面部的白癜風(fēng)。維生素D類似物(例如鈣泊三醇、他卡西醇)可以與窄帶UV-B或PUVA治療組合。

另外，白癜風(fēng)局部配制品可以與藥物的眼科配制品(例如抗組胺劑、抗生素、抗炎劑、抗病毒劑或青光眼藥物治療)組合或輔以該藥物的眼科配制品來(lái)給予，以用于治療主要影響眼睛或眼睛周圍的皮膚(例如眼瞼)的白癜風(fēng)的案例，并且可以按滴劑或軟膏劑給予至眼睛或眼周圍。當(dāng)制備這些組合配制品時(shí)，白癜風(fēng)局部配制品可以與以下相組合：眼科抗生素(例如磺乙酰胺、紅霉素、慶大霉素、妥布霉素、環(huán)丙沙星或氧氟沙星)；眼科皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松龍、氟米龍或地塞米松；眼科非甾體類抗炎劑(例如布洛芬、二氯芬酸鹽、酮咯酸或氟比洛芬)；眼科抗組胺劑(例如立復(fù)汀、帕坦洛、色甘酸、阿樂邁(alomide)、或非尼拉敏)；眼科抗病毒眼睛藥物治療(例如三氟胸苷、腺嘌呤、阿拉伯糖苷或碘苷)；眼科青光眼藥物治療(例如β-阻斷劑，例如噻嗎洛爾、美替洛爾、卡替洛爾、倍他洛爾或左布諾洛爾)；眼科前列腺素類似物(例如拉坦前列素)；眼科膽堿能激動(dòng)劑(例如匹魯卡品或卡巴可)；眼科α激動(dòng)劑例如溴莫尼定(bromonidine)或愛必定(iopidine)；眼科碳酸酐酶抑制劑(例如多佐胺)；以及眼科腎上腺素能激動(dòng)劑(例如腎上腺素或地匹福林)。

總體上，在此引用的各種化妝品和治療劑/藥劑可以根據(jù)如在處方信息中指定的它們的標(biāo)準(zhǔn)或通用劑量來(lái)使用，伴以可商購(gòu)的藥物形式(還參見醫(yī)師手冊(cè)(The Physician′s Desk Reference)2006版中的處方信息)。

實(shí)例

以下實(shí)例僅僅出于說(shuō)明的目的，并不旨在是限制性的。在實(shí)例中描述的具體實(shí)施例可以易于在不偏離本發(fā)明的精神的情況下修改。

實(shí)例1安慰劑配制品-A的產(chǎn)生

以下程序用于產(chǎn)生一批本發(fā)明的安慰劑配制品(不含活性成分)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不偏離本發(fā)明精神的情況下易于設(shè)想其較小的變型。配制品的成分列于下文。

1.用氮?dú)庖源蠹s5L/min的流速吹掃10L夾套反應(yīng)器持續(xù)30min。

2.將1.2Kg的礦物油，輕質(zhì)，NF(Mineral Oil，Light，NF)裝入10L反應(yīng)器中。

3.將0.24Kg的SEPINEO^TM P 600裝入10L反應(yīng)器中。攪拌直到呈均質(zhì)，然后關(guān)閉攪拌。

4.將16g伊咪脲，NF(Imidurea，NF)裝入壓力罐中。

5.將6.544Kg的凈化水裝入適當(dāng)?shù)膲毫拗胁⑶覕嚢柚钡剿泄腆w均溶解。

6.將10L反應(yīng)器在100rpm進(jìn)行攪拌。

7.設(shè)置從壓力罐到10L反應(yīng)器的輸送線路。注：對(duì)10L反應(yīng)器的攪拌停止。

8.將壓力罐的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到10L反應(yīng)器中。

9.將10L反應(yīng)器在200rpm開始攪拌。在200rpm混合6分鐘(檢查粒度)；在200rpm混合12分鐘(檢查粒度)；并且在250rpm混合18分鐘(檢查粒度)。10.將10L反應(yīng)器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到寬口容器中，標(biāo)記為安慰劑配制品A。

實(shí)例2安慰劑配制品-B的產(chǎn)生

以下程序用于產(chǎn)生一批本發(fā)明的安慰劑配制品(不含活性成分)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不偏離本發(fā)明精神的情況下易于設(shè)想其較小的變型。配制品的成分列于下文。

1.用氮?dú)庖源蠹s5L/min的流速吹掃10L夾套反應(yīng)器持續(xù)30min。

2.將0.75Kg的礦物油，輕質(zhì)，NF(Mineral Oil，Light，NF)裝入10L反應(yīng)器中。

3.將0.15Kg的SEPINEO^TM P 600裝入10L反應(yīng)器中。攪拌直到呈均質(zhì)，然后關(guān)閉攪拌。

4.將10g伊咪脲，NF(Imidurea，NF)裝入壓力罐中。

5.將0.50KgHP，USP/NF，EP裝入壓力罐中。

6.將3.59Kg的凈化水裝入適當(dāng)?shù)膲毫拗胁⑶覕嚢柚钡焦腆w均溶解。

7.設(shè)置從壓力罐到10L反應(yīng)器的輸送線路。注：對(duì)10L反應(yīng)器的攪拌停止。

8.將壓力罐的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到10L反應(yīng)器中。

9.將10L反應(yīng)器在250rpm開始攪拌。對(duì)乳劑在開始混合12分鐘和25分鐘后取樣，并且通過光學(xué)顯微鏡監(jiān)測(cè)粒度。

10.將10L反應(yīng)器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到寬口容器中，標(biāo)記為安慰劑配制品B。

實(shí)例3針對(duì)四種化合物的局部配制品的產(chǎn)生

使用兩種固體活性藥物成分(sAPI)化合物2和化合物1(具有或不具有HP)來(lái)制備總計(jì)四種局部配制品：

·化合物2(1％)于安慰劑配制品A(無(wú)HP)中

·化合物2(1％)于安慰劑配制品B(10％HP)中

·化合物1(1％)于安慰劑配制品A(無(wú)HP)中

·化合物1(1％)于安慰劑配制品B(10％HP)中

·環(huán)孢菌素A(0.1％)于安慰劑配制品B(10％HP)中

·環(huán)孢菌素A(1％)于安慰劑配制品B(10％HP)中

·二丙酸倍他米松(0.01％)于安慰劑配制品B(10％HP)中

·二丙酸倍他米松(0.1％)于安慰劑配制品B(10％HP)中

·二丙酸倍他米松(1％)于安慰劑配制品B(10％HP)中

對(duì)于每種配制品，使用以下通用程序：

1.稱取150mg的sAPI，并且放置在混合板的磨砂玻璃一側(cè)上。

2.預(yù)稱取14.85g的根據(jù)實(shí)例1或2制備的安慰劑配制品(具有或不具有HP)。

3.將相等體積份的安慰劑放置在sAPI頂部，并且用金屬小鏟處理sAPI，將注意力放在最小化粒度上。

4.一旦顆粒足夠小，則添加另外一份安慰劑，并且充分混合/研磨。

5.將預(yù)混合的部分從載玻片的磨砂玻璃一側(cè)轉(zhuǎn)移到載玻片的光滑玻璃一側(cè)。

6.將其余安慰劑乳膏劑配制品與含sAPI乳膏劑進(jìn)行混合，充分共混，并且將材料轉(zhuǎn)移到小瓶中以用于在室溫下儲(chǔ)存。

化合物1和化合物2兩者均是JAK家族激酶的小分子抑制劑。它們的結(jié)構(gòu)連同許多其他類似化合物披露于WO 2011/068881和WO 2011/068881中，它們中的每一個(gè)可以用作本發(fā)明局部配制品中的API。

二丙酸倍他米松(BMS DPP)是具有抗炎和免疫抑制能力的“超高效力”皮質(zhì)類固醇。盡管其準(zhǔn)確的作用機(jī)制尚不清楚，但它被用于治療炎癥皮膚病癥，例如皮炎、濕疹和銀屑病。

環(huán)孢菌素A(還稱作環(huán)孢素，分子量約1202)是廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥的免疫抑制藥物。認(rèn)為它可通過干擾T細(xì)胞的活性和生長(zhǎng)而降低免疫系統(tǒng)的活性。環(huán)孢菌素由FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療骨髓移植中移植物抗宿主(GVH)疾病，并且用于預(yù)防腎臟、心臟和肝臟移植物的排斥。在美國(guó)它還被批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病，作為眼科乳劑用于治療干眼癥，以及作為用于在腺病毒角膜結(jié)膜炎之后持續(xù)性錢幣狀角膜炎的治療劑。除了這些適應(yīng)癥外，環(huán)孢素還用于嚴(yán)重的特應(yīng)性皮炎、木村病、壞疽性膿皮病、慢性自身免疫性蕁麻疹、急性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥中，并且罕見地用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和相關(guān)疾病中，特別是在嚴(yán)重情況下。環(huán)孢菌素還已被用于幫助治療對(duì)類固醇治療沒有反應(yīng)的急性嚴(yán)重潰瘍性結(jié)腸炎的患者；并且用作具有非感染性病因的后葡萄膜炎或中間型葡萄膜炎的治療劑。它有時(shí)還在獸醫(yī)病例中開進(jìn)處方，特別是在免疫介導(dǎo)的溶血性貧血的極端病例中。

實(shí)例4針對(duì)化合物1和化合物2測(cè)試局部配制品

此實(shí)例證實(shí)所希望的藥理作用可以使用主題局部配制品通過優(yōu)化各種參數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)，這些參數(shù)包括載藥量、溶解度、配制品組成、以及滲透促進(jìn)劑(PE)的存在。使用各種體外釋放方法通過監(jiān)測(cè)API通過動(dòng)物皮膚或人造膜的通量來(lái)評(píng)價(jià)配制品。

具體而言，通過以下方式評(píng)估各種參數(shù)對(duì)API通量的影響：使用不同的合成膜和無(wú)毛小鼠皮膚，改變API的濃度和滲透促進(jìn)劑的存在或不存在；比較體外通量與體內(nèi)暴露；以及評(píng)價(jià)并比較體外技術(shù)。

在離體通量研究中，適合使用無(wú)毛小鼠皮膚(以及人類尸體皮膚)來(lái)理解配制品變量對(duì)API轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。然而，為了發(fā)現(xiàn)用于人類應(yīng)用的足夠的配制品并使動(dòng)物資源的使用最小化，可以使用許多可商購(gòu)的人造膜來(lái)模擬皮膚滲透。在此實(shí)例中，此類膜用于許多體外擴(kuò)散技術(shù)中，這些膜包括弗朗茨池組件和板，以輔助預(yù)測(cè)局部配制品的體內(nèi)性能。在此呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)還指導(dǎo)配制品開發(fā)并提供體內(nèi)性能的深刻理解。

安慰劑凝膠乳膏劑配制品基本上是根據(jù)實(shí)例1的方法來(lái)制備。簡(jiǎn)單地，將成批安慰劑配制品通過用輕質(zhì)礦物油和SEPINEO^TM P 600牌水溶脹微滴(HSD)聚合物來(lái)裝填具有適當(dāng)?shù)臄嚢铇慕?jīng)N₂吹掃的反應(yīng)器、并且混合直到均勻來(lái)制備。將伊咪脲溶解于凈化水中，并且將混合物添加至輕質(zhì)礦物油和SEPINEO^TM P 600牌水溶脹微滴(HSD)聚合物共混物中。將混合物攪拌直到呈均質(zhì)。這樣制備的安慰劑配制品具有約15％(w/w)輕質(zhì)礦物油、3％(w/w)SEPINEO^TM P 600牌水溶脹微滴(HSD)聚合物、0.2％伊咪脲，并且其余(約81.8％(w/w))是凈化水。

活性藥物配制品是通過將API和不同的PE(例如HP牌PE)人工添加至上述安慰劑配制品中來(lái)制備。將API和PE通過用研缽和研杵或者在軟膏板上使用小鏟磨細(xì)而摻入受試安慰劑凝膠-乳膏劑配制品中。

制備總計(jì)8種配制品，區(qū)別在于API的最終濃度、以及PE(如果存在的話)的同一性。參見下表。

配制品說(shuō)明和組成

上述不同配制品的光學(xué)顯微鏡檢查(數(shù)據(jù)未示出)顯示增加HP含量使得較大量的化合物1溶解。因此，在TRANSCUTOL HP^TM的存在下剩余的飽和溶液預(yù)期會(huì)增加體外通量并且增加所得到的皮膚暴露。

使用弗朗茨池和板，用聚碳酸酯、或聚酯膜、以及無(wú)毛小鼠皮膚進(jìn)行擴(kuò)散測(cè)定。使用HPLC分析體外樣品。

具體而言，對(duì)于弗朗茨池中的體外釋放測(cè)試，將豎直擴(kuò)散池用接受介質(zhì)(具有2％BSA的磷酸鹽緩沖液)填充。然后對(duì)接受介質(zhì)進(jìn)行攪拌，除了設(shè)置和取樣外。溫度保持在32.5±2.0℃。然后將人造膜連同劑量晶片、待評(píng)價(jià)的配制品以及玻璃密封蓋放置于池的頂部上。一式三份進(jìn)行配制品滲透性測(cè)試。將樣品以不同的編程間隔收集，并且取樣是由系統(tǒng)進(jìn)行的自動(dòng)化過程。將新鮮介質(zhì)推入池的底部，同時(shí)從池的頂部進(jìn)行取樣。以序列方式對(duì)所有孔進(jìn)行取樣，由儀器記錄每個(gè)樣品的時(shí)間。

對(duì)于在板中的體外釋放測(cè)試，使用兩隔室孔系統(tǒng)，其中具有膜的內(nèi)部孔作為配制品隔室，并且外孔用接量介質(zhì)(具有2％BSA的磷酸鹽緩沖液)填充。然后在具有搖床的溫控孵育器中對(duì)板進(jìn)行搖動(dòng)。手動(dòng)將樣品用移液器以預(yù)定間隔取出。在每次取樣后將新介質(zhì)添加至接受孔中以補(bǔ)充體積損失。系統(tǒng)參數(shù)提供于下表中。

系統(tǒng)參數(shù)和比較

總體上，通過確定每個(gè)單位時(shí)間跨過已知表面積的膜的擴(kuò)散的溶質(zhì)的量計(jì)算通量。存在許多計(jì)算此值的方式。我們測(cè)量在已知體積的接受介質(zhì)中的溶質(zhì)濃度，并且計(jì)算隨實(shí)驗(yàn)的時(shí)間歷程擴(kuò)散的總量。因此，在此的計(jì)算是：

Q＝擴(kuò)散的總量(μg)

A＝膜面積(cm²)

t＝時(shí)間(小時(shí))

結(jié)果示于圖1-7C中。數(shù)據(jù)顯示：具有PE的體外飽和系統(tǒng)比不飽和/低劑量配制品具有更大的通量；并且在飽和系統(tǒng)中的PE選擇未顯現(xiàn)為實(shí)質(zhì)性地影響轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，顯示合成膜組成顯著地影響體外擴(kuò)散。然而，配制品誘導(dǎo)的通量的相對(duì)等級(jí)次序保持恒定?？梢葬槍?duì)化合物1用弗朗茨池組件建立在體外擴(kuò)散與體內(nèi)PK數(shù)據(jù)之間的正相關(guān)。

通過用于NLT的滾轉(zhuǎn)持續(xù)48小時(shí)來(lái)平衡在介質(zhì)中的API(即化合物1)、用0.45μm濾器過濾并且隨后通過HPLC分析來(lái)進(jìn)行溶解度測(cè)量。評(píng)價(jià)的介質(zhì)包括：水；PBS(pH 7.4)；具有2％BSA的PBS(pH 7.4)；10％HP牌PE于水中；10％DMI于水中；以及10％IPM于水中。結(jié)果示于圖1中。

為了評(píng)估滲透促進(jìn)劑對(duì)API體內(nèi)遞送到皮膚(局部遞送)以及遞送到血漿(全身遞送)的作用，將177.8mg的主題局部配制品(177.8μL的1％化合物1凝膠-乳膏劑、或約1.778mg的化合物1)施用至剃毛皮膚的4cm²區(qū)域。在局部施用后約24小時(shí)的時(shí)間期間，獲得血漿PK數(shù)據(jù)。參見圖9A以及下表中的結(jié)果。

數(shù)據(jù)清晰示出PE的存在增加了在皮膚和血漿兩者中的API濃度。

化合物2作為API，針對(duì)局部配制品重復(fù)相同的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果如下表所示。還參見圖9B。

可以易于設(shè)想上述實(shí)驗(yàn)程序的變型。例如，對(duì)于使用無(wú)毛小鼠皮膚或人類皮膚的實(shí)驗(yàn)，考慮到真皮和/或皮下組織層是高度血管化的并且存在高淋巴引流的事實(shí)，可以在實(shí)驗(yàn)之前分離真皮和/或皮下組織層。另外，可以對(duì)在每個(gè)人類皮膚層中的API定量，以便評(píng)估向不同皮膚層局部遞送的API的滲透。在這樣的人類/動(dòng)物皮膚樣品中的API濃度可以使用不同的儀器分析。最終，降低配制品中的API負(fù)載量，聯(lián)合改變PE和濃度，可以有助于更好地使配制品分級(jí)。

以配制品A給予的化合物2局部配制品(177.8mg/動(dòng)物)

實(shí)例5用環(huán)孢菌素A(CsA)局部乳膏劑配制品對(duì)FITC誘導(dǎo)的接觸性超敏反應(yīng)(CHS)的預(yù)防性局部治療

接觸性超敏反應(yīng)(CHS)是針對(duì)小化學(xué)半抗原的免疫學(xué)應(yīng)答。在致敏階段期間，真皮樹突細(xì)胞(DC)和朗格漢斯細(xì)胞占據(jù)半抗原肽綴合物，并且將其進(jìn)行加工并遷移至引流淋巴結(jié)，在引流淋巴結(jié)處它們將抗原(Ag)呈遞至天然T細(xì)胞，導(dǎo)致Ag-特異性記憶T細(xì)胞的形成。隨后與相同化學(xué)品的接觸導(dǎo)致記憶T細(xì)胞活化、并將炎癥細(xì)胞募集到過敏原暴露的位點(diǎn)處。此誘發(fā)應(yīng)答顯現(xiàn)為皮膚炎癥，在臨床背景中這被稱為過敏性接觸性皮炎。小化學(xué)半抗原之一是FITC。認(rèn)為FITC-誘導(dǎo)的CHS與Th2細(xì)胞的活化顯著相關(guān)。在用FITC致敏的小鼠中用FITC激發(fā)皮膚時(shí)，認(rèn)為FITC-特異性T細(xì)胞被募集到皮膚處并且產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子(包括IL-4)。

此實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在FITC表皮施用之前，主題配制品可以預(yù)防性地將相對(duì)大的環(huán)孢菌素A(CsA)分子(MW 1202)有效地遞送跨過皮膚。

測(cè)試的配制品：

根據(jù)實(shí)例3制備不同濃度(0.01％、0.1％、和1％w/w)的環(huán)孢菌素A局部乳膏劑配制品。

實(shí)驗(yàn)方案

簡(jiǎn)單地，在第0天，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的耳朵用FITC致敏。在第6天，在FITC激發(fā)之前一小時(shí)，對(duì)治療組動(dòng)物(0.01％、0.1％、和1％治療組)的耳朵先提供主題配制品的局部治療。具體而言，在FITC表皮施用之前，將總計(jì)20μL(10μL內(nèi)耳、和10μL外耳)的局部治療劑在每個(gè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的耳朵周圍按摩。類似地處理安慰劑組動(dòng)物，除了在配制品中不包含CsA。在實(shí)驗(yàn)期間原始組動(dòng)物不接受治療。在第7天，在FITC激發(fā)后約24小時(shí)，測(cè)量所有動(dòng)物的耳厚度(以mm計(jì))。

測(cè)試結(jié)果

用預(yù)防性地在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)局部配制品進(jìn)行兩個(gè)單獨(dú)的研究。在研究1中，預(yù)防性地在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)以劑量依賴性方式分別以19％、32％和58％的效應(yīng)減少了耳皮膚厚度。類似地，在研究2中，預(yù)防性地在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)以劑量依賴性方式分別以20％、37％和75％的效應(yīng)減少了耳皮膚厚度。因此，在組合來(lái)自研究1和研究2的數(shù)據(jù)之后，預(yù)防性地在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的CsA(0.01％、0.1％和1％)分別以19％、34％和67％的效應(yīng)減少了耳皮膚。圖10示出來(lái)自兩個(gè)研究的組合的數(shù)據(jù)。

明顯地，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析示出CsA甚至在測(cè)試的最低劑量(0.01％)下仍是有效的，其中相比于對(duì)照動(dòng)物，預(yù)防性地在FITC激發(fā)之前約1小時(shí)通過0.01％CsA治療的動(dòng)物的耳皮膚厚度增加具有小的但是在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的(p＜0.001)降低。在測(cè)試的最高劑量(1％)下，在對(duì)照動(dòng)物中約50％的耳皮膚厚度增加被阻止。參見圖10。

對(duì)于三個(gè)給藥組(0.01％、0.1％、和1％)對(duì)比安慰劑組，進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)分析。發(fā)現(xiàn)CsA的總血液濃度在三個(gè)治療組中是相對(duì)可比的(例如在0.01％和1％組之間約2-3倍增加)，盡管在使用的局部配制品中有100-倍濃度差異。相比之下，在0.01％治療組中，CsA的總耳皮膚濃度是約776ng/mL，對(duì)比在1％治療組中CsA的總耳皮膚濃度是20,812ng/mL(27-倍增加)。參見圖11A。數(shù)據(jù)表明主題配制品不僅有效于局部遞送，而且具有API到中央循環(huán)中的最低“滲漏”。數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明主題配制品局部地遞送API，以便以劑量依賴性方式實(shí)現(xiàn)治療功效。在圖11B中參見劑量與功效之間的線性關(guān)系。

實(shí)例6用環(huán)孢菌素A(CsA)局部乳膏劑配制品在FITC誘導(dǎo)的接觸性超敏反應(yīng)(CHS)中的局部治療

此實(shí)驗(yàn)被設(shè)計(jì)為解決以下問題：如果在皮膚已經(jīng)首先被擾亂(例如通過FITC表皮施用)之后施用配制品的話，皮膚屏障是否需要針對(duì)大分子例如CsA更充分地滲透皮膚有缺陷，或者換言之使用相對(duì)大的分子例如CsA的局部治療是否可以實(shí)現(xiàn)更有效的皮膚屏障滲透。

實(shí)驗(yàn)設(shè)置基本和實(shí)例5中的相同，除了將FITC激發(fā)和第6天局部治療的順序顛倒(即，F(xiàn)ITC激發(fā)是在第6天的局部治療之前一小時(shí)進(jìn)行)。結(jié)果示于圖12中.在測(cè)試的劑量(1％)下，在對(duì)照動(dòng)物中約57％的耳皮膚厚度增加被阻止，該結(jié)果與使用在FITC激發(fā)之前施用的相同(1％)局部配制品的結(jié)果是可比的。

為了進(jìn)一步研究在FITC激發(fā)后1小時(shí)治療窗對(duì)于CD4⁺ T細(xì)胞浸潤(rùn)或遷移到組織內(nèi)是否太早而不能判斷治療效果，在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中將1小時(shí)延遲治療窗增加至FITC激發(fā)后6小時(shí)。

在圖13中的結(jié)果示出：(1)在FITC激發(fā)后6小時(shí)施用的CsA(0.1％和1％)分別將耳皮膚厚度減少35％和44％；以及(2)在FITC激發(fā)后1小時(shí)或6小時(shí)施用的1％CsA在減少耳厚度上是稍微可比的，分別為57％對(duì)比44％。

實(shí)例7用二丙酸倍他米松(BMS DPP)局部乳膏劑配制品對(duì)FITC-誘導(dǎo)的接觸性超敏反應(yīng)(CHS)的預(yù)防性局部治療

與實(shí)例5相似，該實(shí)例證實(shí)在主題配制品中的BMS DPP可以用于預(yù)防性地治療FITC-誘導(dǎo)的CHS。

根據(jù)實(shí)例3制備不同濃度(0.005％、0.01％、0.1％、和1％w/w)的二丙酸倍他米松(BMS DPP)局部乳膏劑配制品。使用與實(shí)例5中使用的方案基本相同的實(shí)驗(yàn)方案，除了使用具有BMS DPP(取代CsA)的主題配制品。

用在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的BMS DPP(0.005％、0.01％、0.1％和1％)局部配制品進(jìn)行兩個(gè)研究。在研究1中，在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的BMS DPP(0.01％、0.1％和1％)將耳皮膚厚度分別減少77％、93％和95％。在研究2中，在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的BMS DPP(0.005％、0.01％和0.1％)將耳皮膚厚度分別減少61％、73％和93％。在第二個(gè)研究中，并非重復(fù)相同的濃度，使用較低濃度的0.005％局部配制品，因?yàn)?.1％和1％兩者均有效地阻斷在第一個(gè)研究中由FITC誘導(dǎo)的耳皮膚厚度。在組合了來(lái)自研究1和研究2的數(shù)據(jù)之后，在FITC激發(fā)之前1小時(shí)施用的BMS DPP(0.005％、0.01％、0.1％和1％)分別以61％、75％、93％、和95％的效應(yīng)減少了耳皮膚厚度。結(jié)果示于圖14中。

PK研究數(shù)據(jù)示于圖15中。應(yīng)注意，因BMS DPP在血漿中不穩(wěn)定的事實(shí)，BMS DPP的總血液濃度不能檢測(cè)到。

實(shí)例8用二丙酸倍他米松(BMS DPP)局部乳膏劑配制品對(duì)FITC-誘導(dǎo)的接觸性超敏反應(yīng)(CHS)的局部治療

類似地，進(jìn)行與實(shí)例6相同的實(shí)驗(yàn)，以測(cè)試在初始FITC激發(fā)后在BMS DPP治療中的4-小時(shí)延遲是否仍然有效。實(shí)驗(yàn)設(shè)置基本與實(shí)例7中的設(shè)置相同，除了在第6天的BMS DPP治療是在FITC激發(fā)后6小時(shí)給予，并且結(jié)果示于圖16中。

再次，用在FITC激發(fā)后4小時(shí)施用的BMS DPP局部配制品進(jìn)行兩個(gè)研究。在研究1中，在FITC激發(fā)后4小時(shí)施用的BMS DPP(0.1％和1％)將耳皮膚厚度分別減少95％和96％。在研究2中，在FITC激發(fā)后4小時(shí)施用的BMS DPP(0.01％和0.1％)將耳皮膚厚度分別減少92％和96％。在第二個(gè)研究中，并非重復(fù)相同的濃度，使用較低濃度的0.01％局部配制品，因?yàn)?.1％和1％兩者實(shí)際上均阻斷在第一個(gè)研究中由FITC誘導(dǎo)的耳皮膚厚度。第二個(gè)研究示出當(dāng)在FITC激發(fā)后4小時(shí)施用時(shí)，即使在0.01％，BMS DPP仍有效地阻斷由FITC誘導(dǎo)的耳皮膚厚度。將來(lái)自研究1和研究2的數(shù)據(jù)組合，在FITC激發(fā)后4小時(shí)施用的主題配制品中的BMS DPP(0.01％、0.1％和1％)分別以92％、95％、和96％的效應(yīng)減少了耳皮膚厚度。

將每個(gè)在此引用或指示的專利、專利申請(qǐng)、公開、文本和文獻(xiàn)文章/報(bào)告通過引用以其全部?jī)?nèi)容特此清楚地結(jié)合。

雖然已經(jīng)在不同具體的和說(shuō)明的實(shí)施例方面描述了本發(fā)明，但技術(shù)人員將理解可以在不偏離本發(fā)明精神的情況下作出各種修飾、取代、省略和改變。