本發(fā)明涉及含有作為2,3-丁二醇的同分異構(gòu)體的內(nèi)消旋(meso)-2,3-丁二醇的組合物，該組合物不僅有效抑制細(xì)菌，而且即使不包括化學(xué)防腐劑，也具有優(yōu)異的防腐能力。
背景技術(shù)：
：微生物是我們周邊常有的生命體，不僅有對(duì)人類有用的有益微生物，而且也有引起誘發(fā)疾病、產(chǎn)生惡臭、產(chǎn)生美觀上厭惡感等問(wèn)題的有害微生物。特別是，頭發(fā)(hair)、身體(body)、手(hand)、腳(foot)等人身上也因外部環(huán)境而存在微生物，寵物的毛等也存在大量微生物。另外，蔬菜、水果、魚(yú)類等食品、食品的料理工具、餐具類或烹飪場(chǎng)所也存在微生物，衛(wèi)生間等也存在微生物，微生物在我們周邊無(wú)處不在。因此，為了安全且衛(wèi)生的生活，需要用于微生物的殺菌和洗滌的抗菌劑，從而探索了多種抗菌劑的開(kāi)發(fā)。另外，皮膚外用劑組合物有可能會(huì)被在制備過(guò)程中產(chǎn)生的微生物而污染，使用中被手指等皮膚接觸而菌污染或使用中被水而污染等多種途徑被微生物污染。因此，為了抑制并消滅組合物內(nèi)的微生物的繁殖且提高產(chǎn)品的可保存性，需要配入防腐劑等。通常使用的防腐劑有，例如對(duì)羥苯甲酸酯(通稱為“對(duì)羥苯甲酸酯類”)、咪唑烷基脲、苯氧乙醇或氯苯甘醚等。這些化學(xué)防腐劑作為用于皮膚外用劑組合物的防腐物質(zhì)，表現(xiàn)出有效性。但是，配入組合物內(nèi)的這些化學(xué)防腐劑就會(huì)引起皮膚刺激、過(guò)敏，嚴(yán)重時(shí)也會(huì)引起皮膚毒性。雖然可以制備不配入對(duì)羥苯甲酸酯類或苯氧乙醇等防腐劑的皮膚外用劑組合物，但是此時(shí)為了確保防腐能力，需要其他措施及設(shè)備。例如，進(jìn)行無(wú)菌制備或者限制內(nèi)容量或使用期限，根據(jù)情況，還需要使用分裝少量的容器或不能更換的容器(無(wú)備用管、帶有分發(fā)器(dispenser)的容器等)等復(fù)雜的設(shè)備，存在經(jīng)濟(jì)性差的問(wèn)題。另外，部分二醇(diol)類的防腐能力廣為人知，在使用例如1,2-丁二醇、1,2-己二醇時(shí)，由于具有優(yōu)異的防腐能力，也可以部分地使用。但是，由于1,2-丁二醇、1,2-己二醇存在皮膚刺激、刺激感等安全性的問(wèn)題，作為化妝品等外用劑的保存用途時(shí)，其使用上受限?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)：專利文獻(xiàn)1：韓國(guó)專利公開(kāi)10-2011-0058237號(hào)(2011年6月1日公開(kāi))專利文獻(xiàn)2：韓國(guó)專利公開(kāi)10-2003-0026065號(hào)(2003年3月31日公開(kāi))技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為此，本發(fā)明的發(fā)明人尋找能夠有效抑制皮膚及周邊環(huán)境存在的細(xì)菌且對(duì)皮膚的安全性高的防腐物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)消旋-2,3-丁二醇具有優(yōu)異的抗菌能力和防腐能力且對(duì)皮膚刺激性低，由此完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明的目的是提供抗菌用組合物，該組合物由于抗菌能力高，能夠即使以少量使用也能有效抑制細(xì)菌。另外，本發(fā)明的另外目的是提供皮膚外用劑組合物，該組合物包括防腐劑成分，該防腐成分具有高防腐能力，能夠替代以往的化學(xué)防腐劑，而且對(duì)皮膚具有高安全性和高使用感。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供含有由下述化學(xué)式1表示的內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的組合物?！净瘜W(xué)式1】?jī)?nèi)消旋(meso)-2,3-丁二醇本發(fā)明提供內(nèi)消旋-2,3-丁二醇在抗菌用組合物中作為抗菌劑的用途。另外，本發(fā)明提供內(nèi)消旋-2,3-丁二醇在皮膚外用劑組合物中作為防腐劑的用途。發(fā)明效果本發(fā)明涉及的含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的組合物，即使少量使用，也能表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌效果，因此，能夠減輕及改善由細(xì)菌和霉菌感染的各種濕疹等皮膚疾病。另外，本發(fā)明涉及的含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的皮膚外用劑組合物，即使不使用以往的因刺激性強(qiáng)而對(duì)皮膚安全性降低的化學(xué)防腐劑，也能表現(xiàn)出充分的防腐能力，而且具有優(yōu)異的對(duì)皮膚的穩(wěn)定性和使用感的優(yōu)點(diǎn)，因此可廣泛使用于化妝品領(lǐng)域等。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的組合物。特別地，本發(fā)明提供含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的抗菌用組合物；更特別地，本發(fā)明提供含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的抗菌用洗滌劑組合物。另外，本發(fā)明提供作為防腐劑而含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的皮膚外用劑組合物。2,3-丁二醇是一般來(lái)說(shuō)通過(guò)發(fā)酵來(lái)生產(chǎn)，也可以通過(guò)克雷伯氏肺炎菌(Klebsiellapneumoniae)、多粘芽孢桿菌(Bacilluspolymyxa)、產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)等細(xì)菌來(lái)生產(chǎn)，也可以通過(guò)戊糖(Pentoses)、木糖(Xylose)以及阿拉伯糖(Arabinose)等原料來(lái)化學(xué)合成。特別地，在化妝品等皮膚外用劑中，2,3-丁二醇通常作為潤(rùn)膚劑(emollient)、保濕劑(humectants)或濕潤(rùn)劑(wettingagent)等成分包括在組合物中而使用。2,3-丁二醇在立體化學(xué)上可分為三種同分異構(gòu)體。也就是，內(nèi)消旋(meso)-2,3-丁二醇、S,S-2,3-丁二醇、R,R-2,3-丁二醇，這些各自結(jié)構(gòu)如下述化學(xué)式1至化學(xué)式3所示。【化學(xué)式1】?jī)?nèi)消旋(meso)-2,3-丁二醇【化學(xué)式2】S,S-2,3-丁二醇【化學(xué)式3】R,R-2,3-丁二醇本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在2,3-丁二醇的三種立體同分異構(gòu)體中，特別是內(nèi)消旋-2,3-丁二醇與其他立體異構(gòu)體相比，具有抗菌能力高、防腐能力更優(yōu)異且對(duì)皮膚的刺激性更低的特性。因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物通過(guò)使用具有抗菌能力的內(nèi)消旋-2,3-丁二醇，可提供即使少量使用也能表現(xiàn)出優(yōu)異抗菌能力的組合物。并且，作為化學(xué)防腐劑的替代方案，本發(fā)明涉及的組合物將具有抗菌能力的內(nèi)消旋-2,3-丁二醇作為防腐劑使用，從而與使用以往的對(duì)羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲、苯氧乙醇等化學(xué)防腐劑以及1,2-丁二醇、1,2-己二醇等二醇類的組合物相比，可提供刺激感小的組合物。另外，根據(jù)所期望的使用用途，調(diào)節(jié)內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的配入量，即使不配入化學(xué)防腐劑，也能確保充分的防腐性和可保存能力，特別是使用于化妝品品時(shí)，對(duì)皮膚的安全性和使用性優(yōu)異，與化妝品品的其他成分的親和性也更加優(yōu)異。本發(fā)明中，“抗菌”是指對(duì)細(xì)菌、霉菌以及酵母等所有污染微生物的抵抗性，也就是包括全部抗細(xì)菌、抗真菌等意思；“抗菌能力”是指對(duì)這些污染微生物的防御能力。本發(fā)明中，“皮膚外用劑組合物”的概念是包括通常用于皮膚外部的所有組合物，是指可廣泛使用于例如，基礎(chǔ)化妝品、彩妝化妝品、毛發(fā)用化妝品(包括身體用產(chǎn)品)等各種化妝品，或者軟膏劑等的多種醫(yī)藥品或醫(yī)藥之外產(chǎn)品等的組合物，本發(fā)明個(gè)別提供這些形態(tài)的外用組合物。本發(fā)明中，“防腐”是指阻止細(xì)菌、霉菌以及酵母等污染微生物在產(chǎn)品內(nèi)繁殖而污染產(chǎn)品，從而引起物質(zhì)變質(zhì)的現(xiàn)象，因而可長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定保存組合物；“防腐能力”是指防止這些污染微生物等周圍污染源污染產(chǎn)品而引起物質(zhì)變質(zhì)的能力。本發(fā)明中，為了有效發(fā)揮所期待的效果，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的混合量可以為0.001重量％以上，優(yōu)選為0.5重量％以上，具體地說(shuō)1.0重量％以上，更優(yōu)選為1.5重量％以上。另外，考慮組合物內(nèi)其他成分以有效含量配入和配入內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的有效性，內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的含量可限制為20重量％以下、或10重量％以下。另外，更優(yōu)選是，在含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的抗菌用組合物中，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的含量可以為2.0至10重量％。此外，更優(yōu)選是，在作為防腐劑含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的皮膚外用劑組合物中，以組合物的總重量為基準(zhǔn)，內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的含量可以為1.5至4重量％。本發(fā)明的組合物中使用的內(nèi)消旋-2,3-丁二醇可通過(guò)常規(guī)公知方法來(lái)制備后配入組合物；也可以將市售品配入組合物。本發(fā)明中的外用劑組合物在僅僅考慮上述本發(fā)明所期待的效果時(shí)，沒(méi)有必要在本發(fā)明外用劑組合物內(nèi)添加其他抗菌劑或防腐劑，但是在不損害上述效果的范圍內(nèi)，可以在本發(fā)明外用組合物內(nèi)添加配入外用劑組合物常用的其他抗菌劑。另外，本發(fā)明的組合物中，在不降低上述所期待的效果時(shí)，根據(jù)外用劑組合物的性質(zhì)，可以將通常外用劑中配入的成分配入，例如保濕劑、紫外線吸收劑、維生素類、動(dòng)植物提取成分、消化劑、美白劑、血管擴(kuò)張劑、收斂劑、清涼劑、激素等。本發(fā)明的組合物可以為皮膚外用劑組合物，具體地，可以是化妝品組合物、藥學(xué)組合物等。另外，上述組合物可以劑型化為例如，彩妝化妝品類、化妝水、面霜、護(hù)膚水、精華素或面膜等形態(tài)，具體地，柔膚水、收斂化妝水、營(yíng)養(yǎng)化妝水、護(hù)膚水、眼霜、營(yíng)養(yǎng)霜、按摩膏、潔面霜、洗面奶、卸妝水、散粉、粉底霜、粉底、精華素或面膜等形態(tài)，其劑型沒(méi)有特別限定。另外，在各劑型中，根據(jù)其他組合物的種類或使用目的等，本領(lǐng)域人員容易選定其他成分以配入。另外，本發(fā)明的組合物為抗菌用組合物時(shí)，優(yōu)選可劑型化為洗滌劑組合物，雖然對(duì)其劑型沒(méi)有特別限定，但是可以具體地劑型化為手消毒劑、洗手液、沐浴露、潔面霜、清潔凝膠、洗面奶、卸妝水、肥皂、濕紙巾等形態(tài)。此外，本發(fā)明的組合物可以劑型化為容易使用于周邊環(huán)境的形態(tài)，例如，噴霧劑、濕紙巾等形態(tài)。下面通過(guò)本發(fā)明的優(yōu)選試驗(yàn)例，進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，下述試驗(yàn)例等是為了確認(rèn)本發(fā)明的效果而舉例的，本發(fā)明的范疇并不限定于此。試驗(yàn)例1：抗菌能力的試驗(yàn)為了比較根據(jù)二醇類的羥基位置和立體配向的抗菌能力，測(cè)定下表1所述的試劑，即1,3-丁二醇等六種二醇類的抗菌能力?？咕芰Φ臏y(cè)定試驗(yàn)針對(duì)大腸桿菌(Escherichiacoli；ATCC8739)、綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa；ATCC9027)、金黃色葡萄球菌(Staphlyococcusaureus；ATCC6538)、白念珠菌(Candidaalbicans；ATCC10231)以及黑曲霉(Aspergillusniger；ATCC16404)等細(xì)菌、酵母以及霉菌實(shí)施。各物質(zhì)以0.01～10％的濃度加入到胰蛋白酶大豆肉湯(TrypticSoybroth)培養(yǎng)基和沙氏葡萄糖(SD)培養(yǎng)基后，將培養(yǎng)液制備成液相，將上述細(xì)菌、酵母以及霉菌接種后，在25～32℃培養(yǎng)24～72小時(shí)，觀察菌的狀態(tài)。使接種初期的菌數(shù)顯著減少的濃度為最小抑菌濃度(MIC)，并測(cè)定抗菌能力，其結(jié)果如下表1所示。表1從上表1的結(jié)果可以確認(rèn)，二醇類的抗菌能力根據(jù)羥基的位置而不同，本發(fā)明中使用的內(nèi)消旋-2,3-丁二醇具有優(yōu)異的抗菌能力。劑型例1～4和對(duì)比劑型例1～4：營(yíng)養(yǎng)化妝水(護(hù)膚水類)按下表2的組成，利用通常方法準(zhǔn)備含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的劑型例1至劑型例9和不加入內(nèi)消旋-2,3-丁二醇(對(duì)比劑型例1)、代替內(nèi)消旋-2,3-丁二醇加入以往的1,2-己二醇(對(duì)比劑型例2和對(duì)比劑型例3)或加入常規(guī)化學(xué)防腐劑-對(duì)羥基苯甲酸甲酯(對(duì)比劑型例4)的對(duì)比劑型例1至對(duì)比劑型例4的試劑。表2試驗(yàn)例2：防腐能力的試驗(yàn)為了評(píng)價(jià)防腐能力，在20g的上述劑型例1至劑型例9和對(duì)比劑型例1至對(duì)比劑型例4的化妝品中，添加大腸桿菌(Escherichiacoli；ATCC8739)、金黃色葡萄球菌(Staphlyococcusaureus；ATCC6538)以及綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa；ATCC99027)等的混合菌液進(jìn)行混合，使每試劑的初期濃度為106cfu(菌落形成單位，colonyformingunit)/g。將這些在22.5℃恒溫槽中培養(yǎng)4周，以1、7、14、21以及28天為間隔，將各化妝品取1g，測(cè)定生成菌數(shù)，其結(jié)果如下表3所示。在霉菌的情況下，將桔青霉菌(Penicilliumcitrinum；ATCC9849)、黑曲霉(Aspergillusniger；ATCC16404)的混合菌液添加混合，使每試劑的初期濃度為106cfu/g，然后在25℃恒溫槽中培養(yǎng)，以7天為間隔，觀察有沒(méi)有變臭和有沒(méi)有產(chǎn)生試劑表面的菌絲及孢子，其結(jié)果如下表3所示。表3-：八周沒(méi)有變臭及沒(méi)有產(chǎn)生菌絲、孢子，良好+：四周以內(nèi)在容器壁或蓋上發(fā)生霉菌++：四周以內(nèi)變臭及部分表面發(fā)生霉菌+++：四周以內(nèi)變臭及整個(gè)表面發(fā)生霉菌通過(guò)上表3的結(jié)果可以確認(rèn)，使用內(nèi)消旋-2,3-丁二醇的劑型例可表現(xiàn)出防腐效果，特別是，以1.5重量％以上的量含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇(劑型例3和劑型例4)時(shí)，就會(huì)表現(xiàn)出與使用以往的1,2-己二醇防腐劑的對(duì)比劑型例2和對(duì)比劑型例3相似程度或與其相比更優(yōu)異程度的防腐能力；以4重量％以上的量含有內(nèi)消旋-2,3-丁二醇(劑型例6至劑型例9)時(shí)，就會(huì)表現(xiàn)出與使用以往的對(duì)羥基苯甲酸甲酯防腐劑的對(duì)比劑型例4相似程度的非常優(yōu)異的防腐能力。試驗(yàn)例3：使用性(刺激感)的試驗(yàn)針對(duì)劑型例6和對(duì)比劑型例1至對(duì)比劑型例4的試劑，進(jìn)行評(píng)價(jià)刺激感的實(shí)驗(yàn)。具體地說(shuō)，以15名評(píng)審員為對(duì)象，將劑型例6和對(duì)比劑型例1至對(duì)比劑型例4的試劑分別以0.5ml隨意更換使用。將相應(yīng)試劑涂抹在皮膚后，評(píng)價(jià)“灼熱”和“熱辣”等刺激感，其結(jié)果如下表4所示?！对u(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》0～0.4：None(沒(méi)有)0.4～1.0：Slight(微弱)1.1～2.0：Moderate(普通)2.1～3.0：Severe(嚴(yán)重)表4試驗(yàn)物質(zhì)劑型例6對(duì)比劑型例1對(duì)比劑型例2對(duì)比劑型例3對(duì)比劑型例4灼熱0.190.200.320.380.92熱辣0.620.540.790.940.85平均0.410.370.560.660.89如上表4所示，與使用以往1,2-己二醇的對(duì)比劑型例2、對(duì)比劑型例3和使用以往對(duì)羥基苯甲酸甲酯防腐劑的對(duì)比劑型例4相比，劑型例6中作為防腐劑使用更多量的內(nèi)消旋-2,3-丁二醇，但是刺激感程度明顯更小。試驗(yàn)例4：皮膚刺激試驗(yàn)為了評(píng)價(jià)2,3-丁二醇的立體異構(gòu)體的內(nèi)消旋(Meso)-2,3-丁二醇、S,S-2,3-丁二醇、R,R-2,3-丁二醇和羥基位置不同而類似的1,3-丁二醇、1,2-丁二醇以及以往使用的二醇-1,2-己二醇對(duì)人體皮膚的安全性，實(shí)施24小時(shí)貼布試驗(yàn)。貼布是在被試驗(yàn)者的背上部附著，將20μl的已準(zhǔn)備的試驗(yàn)物質(zhì)利用IQchamber(chemotechique，Sweeden)進(jìn)行貼布。附著貼布并經(jīng)過(guò)24小時(shí)后，除去貼布。除去貼布后30分鐘之后，實(shí)施第一次判讀，并且在經(jīng)過(guò)24小時(shí)之后，實(shí)施第二次判讀。為了確認(rèn)試劑對(duì)皮膚刺激的強(qiáng)度，根據(jù)皮膚的良性反應(yīng)程度，給予加權(quán)值，求出皮膚平均反應(yīng)度，判定試劑對(duì)皮膚的刺激。皮膚平均反應(yīng)度通過(guò)下述數(shù)學(xué)式1算出，判定標(biāo)準(zhǔn)如下表5所示，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表6所示?！緮?shù)學(xué)式】表5評(píng)分皮膚刺激強(qiáng)度不足1(GradeI)無(wú)刺激1以上且不足3(GradeII)輕刺激3以上且不足5(GradeIII)重刺激5以上(GradeIV)強(qiáng)刺激表6試驗(yàn)物質(zhì)含量(％)評(píng)分精制水1000.321,3-丁二醇300.521,2-丁二醇302.48S,S-2,3-丁二醇302.12R,R-2,3-丁二醇301.45內(nèi)消旋-2,3-丁二醇300.411,2-己二醇202.54從上述表6的結(jié)果可以看出，內(nèi)消旋-2,3-丁二醇即使使用比1,2-己二醇更多的量，也能表現(xiàn)出更低的皮膚刺激數(shù)值，并且與作為其他立體異構(gòu)體的S,S-2,3-丁二醇、R,R-2,3-丁二醇相比，表現(xiàn)出了更低的皮膚刺激數(shù)值。通過(guò)上述試驗(yàn)例，本發(fā)明涉及的皮膚外用劑組合物使用作為立體化學(xué)性同分異構(gòu)體的內(nèi)消旋-2,3-丁二醇，從而即使不使用以往的化學(xué)防腐劑或1,2-己二醇，也具有優(yōu)異的防腐能力，而且與以往的化學(xué)防腐劑或1,2-己二醇相比，對(duì)皮膚的刺激或刺激感水平非常低，能改善使用感，并且抗菌能力優(yōu)異，存在即使少量使用也能有效抑制細(xì)菌的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3