技術(shù)特征：

1.改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述疫苗制劑包含：

-至少一種輪狀病毒血清型；

-至少一種賦形劑，其選自單獨(dú)或組合的糖、緩沖劑、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑、鹽、填充劑、活化劑、去污劑、表面活性劑、抗酸劑、摻和劑。

2.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述輪狀病毒血清型選自至少一種這樣的輪狀病毒毒株，所述輪狀病毒毒株選自牛、恒河猴、人、綿羊、恒河猴/人重配株或牛/人重配株。

3.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述輪狀病毒血清型選自單獨(dú)或組合的人-牛輪狀病毒重配株血清型G1、G2、G3、G4和P1。

4.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中

-所述糖選自麥芽糖糊精、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇和海藻糖；

-所述緩沖劑選自HEPES、Tris、磷酸鹽或組氨酸；

-所述結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑是選自Zn(II)和Ca(II)的二價(jià)離子蛋白質(zhì)；

-所述鹽是氯化鈉(NaCl)；

-所述填充劑選自低粒度糖球/藥物球(NPS)、麥芽糖糊精、山梨糖醇、甘露糖醇、葡聚糖或乳糖；

-所述活化劑選自精氨酸、谷氨酸、谷氨酸鈉；

-所述去污劑選自這樣的分散劑，所述分散劑選自吐溫20和吐溫80；

-所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉(SDS)、聚乙二醇(PEG)400、PEG-300、PEG-400和PEG-600、普朗尼克68和F127；

-具有預(yù)定的酸中和能力的所述抗酸劑選自HEPES、檸檬酸鹽、組氨酸、碳酸鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鈣、碳酸氫鉀、氫氧化鋁、氫氧化鎂；

-所述摻和劑是這樣的糖和糖醇，所述糖和糖醇選自單獨(dú)或與所述抗酸劑組合的環(huán)糊精、麥芽糖糊精、右旋糖、葡萄糖、甘露糖醇、淀粉、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇和乳糖。

5.如權(quán)利要求4所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述酸中和能力的范圍為0.4至0.5meq/劑。

6.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述制劑包含所施用的每劑范圍為8.18×10⁶至2.0×10⁶的至少一種輪狀病毒血清型，所述至少一種賦形劑的范圍為1％至15％(w/v)，所述至少一種緩沖劑的范圍為10mM至100mM，所述至少一種表面活性劑的范圍為0.001％至0.08％且pH為6-8。

7.如權(quán)利要求4所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述制劑優(yōu)選包含：

-所述糖是海藻糖或蔗糖、或其組合；

-所述緩沖劑是HEPES或組氨酸、或其組合；

-所述二價(jià)陽(yáng)離子是Ca⁺²；

-所述鹽是氯化鈉(NaCl)；

-所述填充劑是麥芽糖糊精；

-所述活化劑是谷氨酸；

-所述分散劑是吐溫20；

-所述摻和劑是麥芽糖糊精與右旋糖。

8.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述疫苗制劑包含以下范圍的成分：

9.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述輪狀病毒血清型滴度的最佳值在1×劑中為0.818×10⁷IU/mL，在10×劑中為8.18×10⁷IU/mL。

10.如權(quán)利要求10所述的制備改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑的方法，其中所述熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑表現(xiàn)出經(jīng)至少24個(gè)月不超過(guò)Log₁₀＝[0.5]的效力損失。

11.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述疫苗制劑是基于粉末或顆粒的制劑。

12.制備如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑的方法，所述方法包括以下步驟：

(a)選擇所述至少一種輪狀病毒血清型；

(b)將所述至少一種賦形劑添加到步驟(a)的所述選擇的輪狀病毒血清型，以制備具有最佳效力保留的液體進(jìn)料；

(c)在具有兩個(gè)流體噴嘴的噴霧干燥器中使用霧化氣體在預(yù)定的方法參數(shù)下對(duì)步驟(b)的所述液體進(jìn)料進(jìn)行噴霧干燥，以獲得噴霧干燥的輪狀病毒疫苗制劑；

(d)將步驟(c)的所述噴霧干燥的輪狀病毒疫苗制劑與所述至少一種摻和劑共混以獲得所述噴霧干燥的輪狀病毒疫苗制劑的可迅速分散形式；

(e)用含水稀釋劑將步驟(d)中獲得的所述噴霧干燥的輪狀病毒疫苗制劑重構(gòu)，以獲得已準(zhǔn)備好用于施用的液體輪狀病毒疫苗；

其中

-所述噴霧干燥的輪狀病毒疫苗制劑包含單價(jià)或多價(jià)輪狀病毒血清型混合物中的輪狀病毒毒株，

-所述噴霧干燥的輪狀病毒疫苗制劑在臨施用之前重構(gòu)，

-所述重構(gòu)的疫苗制劑經(jīng)口施用。

13.如權(quán)利要求12所述的制備改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑的方法，其中所述方法參數(shù)及其操作范圍包括：

14.如權(quán)利要求12所述的制備改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑的方法，其中所述方法參數(shù)及其最佳范圍包括：

15.如權(quán)利要求12所述的制備改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑的方法，其中所述霧化氣體選自氮、氬、二氧化碳或大氣、或其組合，純度不小于95％v/v，且水分含量不大于2％。

16.如權(quán)利要求12所述的制備改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑的方法，其中用所述摻和劑單獨(dú)地或與所述抗酸劑組合地以如下方式進(jìn)行所述共混，其中：

-所述摻和劑單獨(dú)地或與所述抗酸劑組合地賦予不低于50℃的Tg，

-所述抗酸劑的酸中和能力的范圍為2.0mEq/g至5.0mEq/g粉末。

17.如權(quán)利要求12所述的制備改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑的方法，其中所述疫苗制劑在重構(gòu)后穩(wěn)定24小時(shí)。

18.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗以小于Log₁₀＝[0.5]的效力損失在37℃下保持效力4周，且在2℃至8℃下保持效力24個(gè)月。

19.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗以小于L0g₁₀＝[0.5]的效力損失在37℃下保持效力24周，且在2℃至8℃下保持效力24個(gè)月。

20.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中所述熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗以小于Log₁₀＝[0.5]的效力損失在45℃下保持效力4周，在37℃下保持效力24周，且在2℃至8℃下保持效力24個(gè)月。

21.如權(quán)利要求1所述的改進(jìn)的熱穩(wěn)定噴霧干燥輪狀病毒疫苗制劑，其中包含具有單價(jià)和多價(jià)輪狀病毒毒株的單個(gè)或多個(gè)輪狀病毒血清型的所述疫苗制劑被適當(dāng)?shù)匕b為單劑量或多劑量。