噴霧用凝膠型皮膚·粘膜附著型制劑及使用它的給藥系統(tǒng)的制作方法
【專利說明】噴霧用凝膠型皮膚粘膜附著型制劑及使用它的給藥系統(tǒng)
[0001] 本申請是申請日為2007年4月20日、申請?zhí)枮?00780014284. 8、發(fā)明名稱為"噴 霧用凝膠型皮膚?粘膜附著型制劑及使用它的給藥系統(tǒng)"的發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及含有藥物活性物質(zhì)的凝膠型皮膚?粘膜附著制劑、及使用含有藥物活 性物質(zhì)的粘性凝膠型皮膚?粘膜附著制劑的給藥系統(tǒng)，其中，使用凝膠制劑用噴霧容器（上 方排壓真空式噴霧容器），可以任意設(shè)定噴霧容器的給藥方向。特別是涉及一種作為噴鼻用 的、將噴霧容器的給藥方向設(shè)定為任意方向、使用鼻腔噴霧容器將該制劑噴霧到鼻腔內(nèi)、可 以使凝膠基質(zhì)分布并滯留在大范圍的鼻腔內(nèi)的制劑及使用該制劑的給藥系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0003] 作為以往的藥物的給藥方式，將液體制劑填充到噴霧容器中，然后將其噴霧到內(nèi) 腔、體表上的粘膜及皮膚來進(jìn)行給藥的方法被廣泛利用。特別是鼻腔內(nèi)給藥型制劑被廣泛 利用。在此所使用的藥物局限于用于鼻炎治療等以局部作用為目標(biāo)的藥物，最近，以全身作 用為目標(biāo)的藥物的給藥途徑備受矚目。目前已有的以全身作用為目標(biāo)的鼻腔內(nèi)給藥型制劑 的市售品有：布托啡諾及舒馬曲坦等低分子藥物、以及降鈣素及去氨加壓素等肽類藥物，并 且一直在大量嘗試期待吸收改善及速效性的藥物的經(jīng)鼻給藥應(yīng)用。
[0004] 作為用于粘膜的噴霧給藥型制劑、尤其是鼻腔內(nèi)給藥型制劑的優(yōu)點(diǎn)，例如有：⑴ 可以迅速吸收，從而可以期待速效性、（2)可以避免肝臟的首過效應(yīng)引起的藥物的分解、（3) 可以避免胃酸及消化道酶等引起的消化道中的藥物分解、（4)可以提高生物利用度，從而使 藥物的用量減少、（5)和注射相比為無創(chuàng)（非侵襲性）給藥途徑、（6)可以自己對患處進(jìn)行 治療、（7)可以使藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，另一方面，作為鼻腔內(nèi)給藥型 制劑的缺點(diǎn)，例如有：（1)可以給予鼻腔的給藥量被限定在1次25~200 y L、（2) lkD以上 的高分子量的化合物通過該給藥途徑難以被吸收、（3)鼻腔的病理狀態(tài)會影響吸收、（4)鼻 腔的狀態(tài)具有個(gè)體差異、（5)作為粘膜纖毛清除系統(tǒng)的異物排除系統(tǒng)會影響藥物吸收、（6) 鼻腔內(nèi)存在酶屏障、（7)藥物對鼻粘膜有刺激等。
[0005] 鼻腔是與口腔一同與外界接觸的初始部位，具有非常優(yōu)良的異物排除功能和抗感 染功能。這些功能的異?；钚曰蛴纱藢?dǎo)致的功能消失會導(dǎo)致鼻炎、鼻過敏等。特別是花 粉癥，已成為深刻的社會問題。為了治療這些鼻局部疾病，含有血管收縮劑、抗過敏劑、類固 醇劑等的點(diǎn)鼻劑被廣泛銷售。
[0006] 另一方面，含有分子量1000~3000的生理活性肽或水溶性肽的經(jīng)鼻吸收型制劑 也有市售品。這些水溶性高分子藥物通過經(jīng)口給藥是無效的，只有做成注射劑來給藥才是 有效的給藥方法，但是在經(jīng)鼻給藥中，可以獲得幾％~數(shù)十％左右的高生物利用度。其主要 原因是：作為水溶性高分子藥物的吸收路徑的鼻粘膜上皮層的透過性比消化道及其它粘膜 的透過性高很多。由此，以全身作用為目標(biāo)的水溶性高分子藥物的經(jīng)鼻吸收型制劑作為替 代注射劑的無創(chuàng)給藥劑型是非常有用的。
[0007] 近年來，一直在利用鼻粘膜上皮層的透過性比其它部位的粘膜透過性好的特點(diǎn)來 設(shè)計(jì)和開發(fā)用于緩和劇烈疼痛的麻藥性鎮(zhèn)痛藥及偏頭痛藥的經(jīng)鼻吸收制劑。這樣的含有中 樞神經(jīng)作用型藥物的經(jīng)鼻吸收制劑由于可以比口服給藥制劑更迅速的發(fā)揮其藥效、且可以 自己給藥，因此可以顯著地提高患者的QOL。鼻腔存在與淋巴類組織類似的NALT (鼻咽相關(guān) 淋巴組織）。目前，作為利用鼻子的免疫應(yīng)答性高的特點(diǎn)的流感疫苗或白喉疫苗等針對可通 過空氣傳染的病毒的疫苗的給藥途徑，正在設(shè)計(jì)和開發(fā)鼻腔內(nèi)給藥型制劑。由此，利用鼻腔 的解剖生理學(xué)的特點(diǎn)來進(jìn)行鼻腔內(nèi)給藥型制劑的開發(fā)被寄予了很大的希望，為了設(shè)計(jì)和開 發(fā)鼻腔內(nèi)給藥型制劑，必須理解鼻粘膜和其周邊組織的解剖生理學(xué)特征，從而進(jìn)行制劑設(shè) 計(jì)。
[0008] 鼻腔內(nèi)給藥型制劑中，由于鼻腔的清除率很大，因此需要下很多功夫。以往的制劑 劑型包括鼻腔軟膏型制劑、液滴型制劑、噴霧型制劑、粉末型制劑等。這些制劑以達(dá)到如下 所述的目的來進(jìn)行設(shè)計(jì)和開發(fā)：謀求通過提高制劑在鼻腔內(nèi)的分散性從而使活性藥物與鼻 粘膜的接觸時(shí)間增大，或謀求通過提高藥物在鼻腔內(nèi)的滯留性（附著性）從而使活性藥物 與鼻粘膜的接觸時(shí)間增大，由此來使活性藥物在鼻腔內(nèi)有效地發(fā)揮其效果、使鼻腔吸收藥 物（專利文獻(xiàn)1)。
[0009] 鼻腔軟膏型制劑由于通常通過手指進(jìn)行涂敷，因此不衛(wèi)生，并且僅通過手指進(jìn)行 涂敷不能使藥物到達(dá)鼻腔深部的粘膜，從而難以給予固定量的活性藥物。
[0010] 液滴型制劑在過去是最簡單而簡便的方法，但由于其不僅無法給藥正確的量，而 且會通過粘膜纖毛清除而迅速地從鼻腔向咽喉一側(cè)被除去。
[0011] 噴霧型制劑通過泵將藥液制劑吸上來，之后以霧狀噴到鼻腔內(nèi)，因此比液滴型制 劑具有更好的分散性。
[0012] 粉末型制劑用于在溶液中易分解的藥物及可以確保其在鼻腔內(nèi)的滯留性的情況。 但是，在對鼻腔給藥時(shí)，有時(shí)出現(xiàn)不適感或粘膜障礙性、且粒子的均勻化等的制劑設(shè)計(jì)難。
[0013] 在這些鼻腔內(nèi)給藥型制劑中，由于噴霧型制劑使用方便且使用感良好，因此是最 常用的劑型。噴霧型制劑中，通過擴(kuò)大活性藥物與鼻粘膜的接觸面積、延長接觸時(shí)間，即改 善滯留性的方式，進(jìn)行了各種提高藥效和吸收性的嘗試。
[0014] 通常的噴霧型制劑中，為了避免藥物被鼻前庭捕獲或從鼻孔流出，廣泛地建議在 噴霧操作時(shí)用鼻子吸氣，然而認(rèn)為，實(shí)際上，在吸氣時(shí)，鼻腔瓣的彈性組織進(jìn)一步變窄，大部 分藥物從鼻子被運(yùn)送到口腔而咽下。
[0015] 此處通常所使用的液體噴霧裝置是利用泵將內(nèi)裝藥液通過管吸上來的液體噴霧 型制劑，該使用通常在角度0~25°的范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用（參照圖3)。這是由于：由于通常 需要使用于將裝在容器中的液體吸上來的管的頂端與藥液接觸，因此需要將頭往前傾以使 噴霧容器的給藥角度接近于0°的方式來使用并給藥。但是，該給藥方法中，沒有粘度和附 著性的通常的液體制劑或低粘度的液體制劑會直接流到鼻孔外，另一方面，在將頭向后仰、 噴霧容器的給藥角度為約65°~90°的狀態(tài)下使用時(shí)，通常的液體噴霧型制劑中，藥液沖 擊到鼻腔內(nèi)的被稱為鼻甲或鼻中隔的壁上，由于沒有附著性，因而從下鼻道流出，大部分流 入口腔中而被吞下。從下鼻道流出的缺點(diǎn)認(rèn)為可以通過添加后述的附著性高分子作為制劑 基質(zhì)而得到一定程度的改善，但是使用附著性高分子時(shí)，由于噴霧制劑粒子的粒徑變大、噴 霧容器的噴射角度變窄，因而不能使藥物廣范圍地分散，并且由于鼻腔內(nèi)的粒子之間的碰 撞，藥物成為更大粒子并與壁碰撞，結(jié)果使相當(dāng)?shù)牟糠直贿\(yùn)送到口腔而被咽下。通過進(jìn)一步 提高給藥角度進(jìn)行噴霧，有望使藥物分散到鼻甲的廣范圍內(nèi)，但是會使通常的噴霧型制劑 中的用于將藥液吸上來的管的頂端不能與藥液接觸，在將頭傾斜來給藥的給藥角度的調(diào)整 方面有一定的限度。
[0016] 此外，上述液體噴霧裝置由于制成了會吸入外界空氣的系統(tǒng)，因此必須使用一定 量的防腐劑等。
[0017] 并且，鼻腔噴霧裝置噴出的制劑的粒徑在謀求藥物的清除率的改善上是需要考慮 的因素之一。即，人的鼻腔具有約150~180cm2的面積，直線測定從外鼻孔到鼻咽的距離 為12~14cm，為了保護(hù)鼻腔的下呼吸道，鼻腔成為最優(yōu)化的狹窄的、復(fù)雜的幾何結(jié)構(gòu)，鼻腔 內(nèi)的鼻腔瓣的狹小間隙相當(dāng)于鼻腔的空氣阻力整體的一半。并且，鼻腔瓣的后部具有被鼻 甲分隔成狹縫狀的空間，在此，被噴霧的制劑粒子速度下降，和鼻粘膜接觸而分散。但是，在 彎曲復(fù)雜的鼻腔內(nèi)，被噴霧出的制劑粒子直接碰撞到鼻腔內(nèi)的壁上而被捕獲、沉積。也就是 說，將制劑噴射到鼻腔內(nèi)時(shí)，幾乎所有粒徑5 ym以上的制劑粒子都被鼻腔捕獲，碰撞到鼻 腔內(nèi)的鼻甲粘膜并被捕獲而沉積的制劑粒子由于覆蓋粘膜的纖毛細(xì)胞的纖毛運(yùn)動而被運(yùn) 送到后方，經(jīng)過后鼻腔、咽喉最終被咽下或從口腔排出。對該纖毛和粘液的將活性藥物當(dāng)作 異物除去（粘膜纖毛清除）的對策在鼻腔內(nèi)給藥型制劑的設(shè)計(jì)上是極其重要的方面，鼻粘 膜中的藥物的效果和吸收性主要通過鼻粘膜的捕獲部位的藥物的滯留性（制劑的附著性） 和透過性來決定。給予到鼻腔內(nèi)的有效捕獲部位的藥物，主要是通過粘膜纖毛清除而向食 管、氣管方向被除去、和通過鼻粘膜向鼻粘膜細(xì)胞側(cè)的吸收方向被除去，由此，作為它們的 并發(fā)反應(yīng)而從給藥捕獲部位消失。從有效捕獲部位向食管、氣管方向的除去速度快時(shí)，向吸 收方向的清除率降低，生物利用率減少。另一方面，通過使被噴霧出的制劑的粒徑變小，可 以使鼻腔內(nèi)藥物到達(dá)部位的范圍變廣，但提高了藥物到達(dá)肺的危險(xiǎn)性，因此需要考慮它們 之間的平衡性，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的事實(shí)。因此，為了增大向吸收方向的清除率， 使噴出制劑以最優(yōu)選的粒徑、適當(dāng)?shù)膰娚浣嵌?、均勻的密度進(jìn)行噴射且附加藥物的滯留性 即制劑的鼻粘膜附著性，在改善吸收上是很重要的，并且有必要添加附著性高分子作為制 劑基質(zhì)來改善吸收。
[0018] 噴鼻制劑的噴霧中，理論上可以使用噴霧容器將噴霧制劑粒子控制在50ym以 下、邊吸入噴霧邊使用噴霧將藥物送達(dá)到鼻腔瓣的后部，但是，使用50ym以下的微粒時(shí)， 一半以上的微粒被送達(dá)到支氣管、肺，鼻腔內(nèi)捕獲的藥物損失，同時(shí)出現(xiàn)不良的副作用。并 且噴霧容器之類的機(jī)器價(jià)格昂貴，沒有廉價(jià)且可以簡便地使制劑覆蓋整個(gè)鼻腔內(nèi)的粒徑的 有效系統(tǒng)。
[0019] 本發(fā)明人等為了改善噴霧型制劑的藥物在鼻腔內(nèi)的滯留性，發(fā)明了適用于粘膜或 皮膚的可進(jìn)行噴霧的噴霧用凝膠基質(zhì)，并提案有可作為適用于粘膜部位即鼻腔的、展開性 優(yōu)良的鼻腔噴霧型制劑使用的噴霧用凝膠基質(zhì)及在該基質(zhì)中混合活性藥物而成的噴霧用 凝膠劑（專利文獻(xiàn)1)。
[0020] 但是，即使配制用于提高滯留性的高粘度的噴霧用凝膠劑，也存在由噴霧操作引 起的其粘度降低的問題，這是已知的問題點(diǎn)。
[0021] 此外，該噴霧用凝膠制劑由于具有高粘度，因此在作為噴霧型制劑使用時(shí)附著在 噴霧容器中的側(cè)壁上而不被噴射到容器的外面，從而容器內(nèi)制劑殘留的殘留率比通常的液 體制劑高，并且由于內(nèi)裝制劑的液體不容易迅速地在噴霧容器內(nèi)流動，因此噴射角度急劇 變化等時(shí)，有時(shí)難以確保固定量的穩(wěn)定的噴霧量。并且，還具有以下缺點(diǎn)：從其粒度分布出 發(fā)，制劑粒子通過噴霧難以到達(dá)鼻腔深部；及不能調(diào)節(jié)噴射角度，難以以均勻的密度噴霧出 藥物。
[0022] 此外，在通過將藥物噴霧到皮膚上進(jìn)行給藥的制劑中，對于其制劑的滯留性、噴霧 容器的給藥角度等，存在和上述噴鼻制劑類似的問題。
[0023] 專利文獻(xiàn)1 :日本特許第2011069號

【發(fā)明內(nèi)容】

[0024] 發(fā)明要解決的課題
[0025] 如上所述，關(guān)于針對鼻腔、眼、耳、口腔、直腸、陰道、尿道等的粘膜的噴霧給藥型制 劑、特別是點(diǎn)鼻噴霧型制劑，為了改善藥液的滯留性，通過將藥液做成噴霧用凝膠基質(zhì)，可 以一定程度地改善藥液的滯留性，但如果使用以往的鼻腔噴霧容器來噴出藥液，由于其滯 留性，從容器噴出的噴霧則伴隨有如上所述的高殘存率及不穩(wěn)定的噴霧量等障礙，并且藥 液自身通過噴霧操作粘度會降低，需要對其進(jìn)行改善。此外，以往的鼻腔噴霧裝置由于會吸 入外界空氣，因此需要使用一定量的防腐劑等，在安全性及制造成本等方面需要得到改善。
[0026] 進(jìn)而，針對復(fù)雜的鼻腔內(nèi)結(jié)構(gòu)，為了使噴霧制劑覆蓋鼻甲的大范圍，使噴霧容器的 給藥角度符合鼻腔內(nèi)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行給藥等的方法被認(rèn)為是有效的，但是，目前的鼻腔噴霧型 制劑中，給藥的角度也有一定限度