固體載體顆粒在改善藥物制劑加工性中的應(yīng)用
【專利說明】固體載體顆粒在改善藥物制劑加工性中的應(yīng)用
[0001] 本申請是中國專利申請?zhí)?00980115840. X，申請日2009年5月1日，發(fā)明名稱為 "固體載體顆粒在改善藥物制劑加工性中的應(yīng)用"的分案申請。
[0002] 本發(fā)明的優(yōu)先權(quán)
[0003] 本申請要求2008年5月2日提交的美國臨時專利申請?zhí)朥S61/049,935、2009年 2月6日提交的美國臨時專利申請?zhí)朥S61/150, 655和2009年2月6日提交的美國臨時專 利申請?zhí)朥S61/150, 652的優(yōu)先權(quán)。通過引用將這些申請各自的全部內(nèi)容引入本文。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 國際專利申請公開號W0 03/037379討論了基于高熱產(chǎn)生的二氧化硅的顆粒物質(zhì) 在一些具體藥物組合物中的應(yīng)用。還討論了由顆粒物質(zhì)和其他物質(zhì)（例如藥物活性成分） 組成的被吸附物質(zhì)。
[0006] 國際專利申請公開號W0 2008/010921描述了通過抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶改 善共同給予藥物的藥代動力學(xué)的化合物和藥物組合物。一種這樣的抑制劑是式（I)的化合 物。
[0008] 令人遺憾的是，式（I)的化合物的固態(tài)特性使得它難以大規(guī)模操作和加工。例如， 其低玻璃化溫度、吸濕性和缺乏結(jié)晶性及其不能自由流動的特性使得它特別難以加工和配 制（例如配制成片劑）。
[0009]目前需要式（I)的化合物的改進(jìn)制劑并且需要商業(yè)化規(guī)模加工和配制式（I)的化 合物的改進(jìn)方法。這種改進(jìn)的工藝和方法會消除與加工和配制所述化合物相關(guān)的一種或多 種目前的困難。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 當(dāng)將式（I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽與一些具體固體載體顆粒（例如二氧 化硅衍生物）合并時，得到的組合具有令人意外的改善的物理特性。例如，盡管事實(shí)是實(shí) 施例2中的式（I)的化合物和起始膠態(tài)二氧化硅物質(zhì)實(shí)際上具有吸濕性，但是得到的組合 具有相當(dāng)?shù)偷奈鼭裥?。另外，得到的組合是能自由流動的粉末，具有式（I)化合物的高裝 載值（loading value)、可接受的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、快速藥物釋放特性和極佳的可壓縮性 (compressibility)。因此，得到的組合可以被輕易加工成固體劑型（例如片劑），其具有良 好的藥物釋放特性、低片劑脆碎度（friability)、良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性和少量殘留溶 劑。本發(fā)明的組合物代表促進(jìn)用于治療病毒感染例如HIV的式（I)的化合物商業(yè)化研發(fā)的 顯著進(jìn)步。
[0012] 因此，本發(fā)明在一個實(shí)施方案中提供了組合物，其包含各自具有表面和/或孔的 多個固體載體顆粒；和在所述固體載體顆粒孔中或其上的式（I)的化合物：
[0014] 或其藥學(xué)可接受的鹽。
[0015] 本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中還提供了方法，其包括合并式（I)的化合物、適合的 溶劑和多個固體載體顆粒，得到混合物。這種混合物用于制備包含式（I)的化合物的藥物 制劑。
[0016] 本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了片劑，其包含：1)式（I)的化合物和2)多個固 體載體顆粒。
[0017] 本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了藥物組合物，其包含：多個固體載體顆粒；式 (la)的化合物；富馬酸替諾福韋醋；恩曲他濱；和埃替拉韋（elvitegravir)。
[0018] 本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中提供了用于制備本發(fā)明的組合物的方法和中間體混 合物。
[0019] 本發(fā)明還提供了抑制細(xì)胞色素P-450的方法，其包括對有這種治療需要的哺乳動 物（例如人）給予本發(fā)明藥學(xué)可接受的組合物。
[0020] 本發(fā)明提供了用于醫(yī)學(xué)療法的本發(fā)明組合物（例如用于抑制劑哺乳動物細(xì)胞色 素p-450)和本發(fā)明組合物在制備用于抑制哺乳動物例如人細(xì)胞色素P-450的藥物中的應(yīng) 用。
[0021] 本發(fā)明在另一個實(shí)施方案中還提供了通過本文所述方法制備的組合物。
[0022] 附圖簡述
[0023] 圖1示例了本發(fā)明藥物制劑的制備和本發(fā)明的加工方法。
[0024] 圖2顯示了來自實(shí)施例2的本發(fā)明有代表性組合物的吸濕度（water uptake)數(shù) 據(jù)。
[0025] 圖3顯示了來自實(shí)施例3的本發(fā)明有代表性組合物的可壓縮性數(shù)據(jù)。
[0026] 圖4示例了本發(fā)明藥物制劑的制備和本發(fā)明的加工方法。
[0027] 圖5示例了本發(fā)明藥物制劑的制備和本發(fā)明的加工方法。
[0028] 圖6示例了本發(fā)明另一種藥物制劑的制備和本發(fā)明的另一種加工方法。
[0029] 發(fā)明詳述
[0030] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解式（I)的化合物可以以旋光和外消旋形式存在并且以 這種形式被分離。一些化合物可以展示出多態(tài)現(xiàn)象。應(yīng)理解本發(fā)明包括式（I)的化合物的 任一外消旋、旋光、多晶型或立體異構(gòu)體形式或其混合物，其具有本文所述的有用特性，本 領(lǐng)域眾所周知如何制備旋光形式（例如通過經(jīng)重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過由旋光原 料合成、通過手性合成或通過使用手性固定相的色譜分離。
[0031] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，摻入本發(fā)明組合物的式（I)的化合物富含式（la)的 立體異構(gòu)體：
[0033] 其為噻唑-5-基甲基（2R，5R) -5-(⑶-2- (3- ((2-異丙基噻唑-5-基）甲 基）-3-甲基脲基）-4-嗎啉代丁酰氨基）-1，6-二苯基己-2-基氨基甲酸酯。在一個實(shí)施 方案中，式（I)的化合物具有85±5%式（la)立體異構(gòu)體的富集濃度。在另一個實(shí)施方案 中，式（I)的化合物具有90±5%式（la)立體異構(gòu)體的富集濃度。在另一個實(shí)施方案中，式 (I)的化合物具有95±2%式（la)立體異構(gòu)體的富集濃度。在另一個實(shí)施方案中，式（I) 的化合物具有99±1%式（la)立體異構(gòu)體的富集濃度。在另一個實(shí)施方案中，式（I)的化 合物是式（la)的純立體異構(gòu)體。
[0034] 固體裁體
[0035] 可以將式（I)的化合物與任意適合的固體載體合并，條件是得到的組合物具有比 母體化合物更易于配制的物理特性。例如，適合的固體載體包括高嶺土、膨潤土、鋰蒙脫 石、膠態(tài)娃酸鎂錯（colloidal magnesium-aluminum silicate)、二氧化娃、三娃酸鎂、氫氧 化鋁、氫氧化鎂、氧化鎂和滑石粉。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，固體載體可以包含硅酸鈣 (例如Zeopharm)或偏娃酸鎂錯（例如Neusilin)。本文所用的固體載體上"裝載的"包括 但不限于涂覆在固體載體孔中及其表面上的式（I)的化合物。
[0036] 用于本發(fā)明組合物的適合的二氧化硅衍生物和制備這種二氧化硅衍生物的方法 包括國際專利申請公開號W0 03/037379及其中引述的參考文獻(xiàn)中所述的那些。典型地，這 些二氧化硅衍生物包括顆粒狀親水性熱解二氧化硅，其具有10 - 120微米的平均粒徑和 40 - 400m2/g的BET表面積（根據(jù)使用氮的DIN 66 131測定）。二氧化硅衍生物還典型 地具有約0. 5 - 2. 5mL/g的孔體積，其中小于約5%的總孔體積具有小于約5nm的孔徑，其 余的是間隙孔和粗孔隙（macropore)。另外，二氧化娃衍生物典型地具有約3. 6-約8. 5的 pH 和約220-約700g/L的裝填密度（tamped density)。
[0037] 特別用于本發(fā)明組合物和方法的具體二氧化硅物質(zhì)是購自Evonik Degussa AG， Dusseldorf，Germany的AEROPERL?300(熱解二氧化娃）。然而，也可以使用具有與本 文所述二氧化硅物質(zhì)類似物理和化學(xué)特性的其他物質(zhì)。
[0038] 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，二氧化硅顆粒具有20-40微米的平均粒徑。在本發(fā) 明的一個實(shí)施方案中，二氧化硅顆粒具有至少150m2/g的BET表面積。在本發(fā)明的一個實(shí) 施方案中，二氧化硅顆粒具有至少200m2/g的BET表面積。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，二 氧化硅顆粒具有至少250m2/g的BET表面積。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，二氧化硅顆粒 具有至少275m 2/g的BET表面積。
[0039] 在本發(fā)明的組合物中，式（I)的化合物典型地被涂覆在熱解二氧化硅顆粒的孔中 及其表面上。已經(jīng)測定至多約60% (w/w)的式（I)的化合物可以典型地被裝載在這些二氧 化娃顆粒上。這種高載荷能力（loading capaci ty)有益于藥物應(yīng)用。在本發(fā)明的一個實(shí) 施方案中，式（I)的化合物與二氧化硅顆粒的重量百分比是20% ±15%。在本發(fā)明的一個 實(shí)施方案中，式（I)的化合物與二氧化硅顆粒的重量百分比是50% ±10%。在本發(fā)明的一 個實(shí)施方案中，式（I)的化合物與二氧化硅顆粒的重量百分比是45% ±15%。在本發(fā)明的 一個實(shí)施方案中，組合物中（式II化合物的重量）與（固體載體、例如二氧化硅衍生物的 重量）之比是約0.8-約1.2。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，組合物中（式II化合物的 重量）與（固體載體、例如二氧化硅衍生物的重量）之比是約1. 〇±〇. 5。
[0040] 適合于作為藥物給予的本發(fā)明組合物典型地包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形 劑。
[0041] 裝載
[0042] 可以使用任意適合的方法將式（I)的化合物裝載在固體載體上。例如，可以通過 下列步驟將式（I)的化合物裝載在固體載體上：
[0043]a)將化合物的溶液（例如化合物在醇溶劑、例如乙醇中的溶液）噴霧在固體載體 上，例如如下文實(shí)施例1所述；
[0044] b)合并式⑴的化合物、適合的溶劑（例如揮發(fā)性溶劑，例如二氯甲烷）和固體載 體；蒸發(fā)溶劑；和分離得到的固體物質(zhì)；或
[0045] c)合并式⑴的化合物和適合的揮發(fā)性溶劑（例如鹵代徑，例如二氯甲烷）和固 體載體；添加抗溶劑（例如高度非極性溶劑，例如己烷或庚烷），分離得到的固體物質(zhì)（如 實(shí)施例4示例的）。
[0046] 圖1示例了根據(jù)本發(fā)明方法制備包含式⑴的化合物的藥物制劑?？梢詫⑹剑↖) 的化合物與適合的溶劑和多個二氧化硅顆粒合并，得到混合物。任選可以將式（I)的化合 物與適合的溶劑合并，同時混合。典型地，合并前式（I)的化合物與二氧化硅顆粒的重量百 分比約為50% ±10%。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，合并前式（I)的化合物與二氧化硅顆 粒的重量百分比約為20% ±10%。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，合并前式（I)的化合物 與二氧化硅顆粒的重量百分比約為30% ±10%?？梢允褂檬剑↖)的化合物在其中可溶的 任意溶劑。典型地，該溶劑包括揮發(fā)性有機(jī)溶劑，例如（q-c;)醇（例如乙醇）。
[0047]如下文實(shí)施例4所示例的，還可以通過下列步驟將式（I)的化合物載入二氧化硅 物質(zhì)：將該化合物溶于適合的溶劑，得到包含化合物I的溶液；將二氧化硅顆粒加入到該溶 液中，得到混合物；任選攪動或攪拌該混合物；向該混合物中加入抗溶劑；和分離在二氧化 硅顆粒上包含式（I)的化合物的固體混合物。適合的溶劑包括有機(jī)溶劑，例如酮類（例如 丙酮）、醇類（例如乙醇）和鹵代烴（例如二氯甲烷）。適合的抗溶劑包括高度非極性溶劑 (例如己烷或庚烷）。可以通過任意適合的分離技術(shù)（例如過濾）分離最終的固體混合物。 [0048]可以將一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑與所述混合物合并，得到第二種混合物。 這些藥學(xué)可接受的賦形劑可以包括填充劑、黏合劑和崩解劑。為了改善所述混合物在隨后 水制粒工藝中的可加工性，有益的是選擇與這種水工藝相容的填充劑和崩解劑。例如，發(fā)現(xiàn) 微晶纖維素（填充劑）和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（崩解劑）與隨后的水制粒工藝特別相容。 還發(fā)現(xiàn)羥丙基纖維素（黏合劑）與隨后的制粒工藝特別相容。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中， 微晶纖維素與第二種混合物的總重的重量百分比約為50% ±20%。在本發(fā)明的一個實(shí)施 方案中，羥丙基纖維素與第二種混合物的總重的重量百分比為2% ±1%。在本發(fā)明的一個 實(shí)施方案中，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量百分比為5% ±2%。在加入藥學(xué)可接受的賦形劑 后，例如，可以使用機(jī)械混合器，例如高剪切造粒機(jī)（Niro-Fielder，型號PMA-25)混合第二 種混合物。
[0049] 可以將水加入到第二種混合物中，得到濕顆粒，然后例如可以使用20目篩對其進(jìn) 行松團(tuán)（de-agglomerated)。例如，使用流化床干燥機(jī)（Fluid Air，型號20)干燥，得到包含 固體顆粒的干燥物質(zhì)。在一個實(shí)施方案中，如根據(jù)干燥失重（L0D)測定的，所述干燥物質(zhì)具 有低于約10. 0%的含水量。在另一個實(shí)施方案中，如根據(jù)干燥失重（L0D)測定的，所述干燥 物質(zhì)具有低于約5.0%的含水量。在另一個實(shí)施方案中，如根據(jù)干燥失重（L0D)測定的，所 述干燥物質(zhì)具有低于約1.0%的含水量。例如，可以使用40目篩或適合的研磨機(jī)（Quadro CoMil，型號197/S)減小這些顆粒的大小，得到第三種混合物。
[0050] 可以將適合的藥學(xué)可接受的潤滑劑/助流劑（例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、 硬脂酸鋅或預(yù)膠化淀粉）與第三種混合物合并，得到第四種混合物。在一個實(shí)施方案中，硬 脂酸鎂與第四種混合物總重的重量百分比是1% ±0. 5%。
[0051] 在一個實(shí)施方案中，