柚皮素和柚皮苷在腫瘤放射治療中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥產(chǎn)品技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種柚皮素（naringenin)和柚皮 苷（naringin)在腫瘤放射治療中的應(yīng)用，特別是制備腫瘤放射治療增敏同時(shí)降低放射性 損傷的制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 放射治療（放療）是腫瘤治療中不可缺少的手段之一。在所有惡性腫瘤病人中， 大約60-70%的患者在其治療過(guò)程中要接受放射治療。有不少腫瘤可以通過(guò)放療手段治愈， 如：早期的舌癌、鼻咽、喉癌、食管癌和宮頸癌的放療治愈率為90%左右[Hogle WP, Semin Oncol Nurs, 22(4) :212-220,（2006)]。但是放療在殺滅腫瘤的同時(shí)，會(huì)引起正常組織（包括 放射罩內(nèi)正常組織及遠(yuǎn)處組織如骨髓）的非目標(biāo)效應(yīng)，這也是制約放療療效的主要原因。 盡管通過(guò)改善放療設(shè)備，提高放療精確度，配合使用放療增敏劑及聯(lián)合化療等手段，仍未取 得滿意的療效。其主要原因是正常組織不能耐受放射性損傷，影響了放療劑量的進(jìn)一步提 高，嚴(yán)重者可能危及患者的生命。尤其在胸部腫瘤放療中，如肺癌，食管癌，乳腺癌和縱膈腫 瘤的放射治療，放射性肺損傷是臨床上最常見(jiàn)并發(fā)癥。
[0003] 放射性肺損傷一般表現(xiàn)為早期放射性肺炎和后期放射性肺纖維化兩個(gè)階段，這種 損傷不僅會(huì)降低局部腫瘤控制率，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，由此造成的呼吸衰竭是放射 性損傷的主要致死原因之一；不僅如此，放射性肺損傷引起的局部缺氧、炎癥反應(yīng)、血管再 生、局部微環(huán)境的改變以及免疫抑制等能促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[van den Brenk，H. A et al，Br J Radiol, 47 (558) :p. 332-336,（1974)]。由此看來(lái)，臨床上對(duì)放射性肺損傷的 治療尤為重要，但是缺乏對(duì)放射性肺損傷的有效治療藥物，通常是經(jīng)驗(yàn)性使用大劑量糖皮 質(zhì)激素和抗炎藥進(jìn)行對(duì)癥處理。這些措施不但沒(méi)有提高放療的治療效果反而引起許多副反 應(yīng)，如大量糖皮質(zhì)激素的長(zhǎng)期使用造成機(jī)體的免疫抑制有促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。尋 找既能預(yù)防和治療放射性肺損傷，又能降低或阻止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的藥物是腫瘤放療亟待 解決的關(guān)鍵難題。
[0004] 通常認(rèn)為放療引起的效果主要是DNA損傷或者自由基的誘發(fā)發(fā)揮了殺傷腫瘤的 作用[Muruve DA et al, Nature, 452 (7183): 103-107,（2008)]，DNA 碎片及活性氧也誘發(fā) 了后續(xù)的炎癥反應(yīng)，激活的巨噬細(xì)胞合成和分泌大量炎癥因子，如TNF-a、IL-10、IL-8 等，大量的TNF-a和纖維連接素共同形成初期的急性肺炎，同時(shí)還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞增 殖并分泌大量膠原；且肺照射造成肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA斷裂細(xì)胞死亡以及R0S/RNS 水平升高的氧化損傷會(huì)引起HIF的蓄積，加速腫瘤細(xì)胞HIF轉(zhuǎn)錄翻譯并上調(diào)HIF的活性 [Lerman，0.Z.，et al.，Blood, 116 (18): 3669-3676,（2010)]。脈管內(nèi)皮細(xì)胞（EC)由于缺氧 刺激產(chǎn)生大量的趨化因子SDF，與受體CXCR4結(jié)合，促使BMDCs被募集到炎癥損傷和缺血 局部[Du, R.，et al.，Cancer Cell, 13 (3) : 206-220,（2008)]。大量研宄顯示 BMDCs 對(duì)腫瘤 新生血管的形成和生長(zhǎng)至關(guān)重要，這些微環(huán)境的變化為腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移提供了有利的條 件。
[0005] 放療后經(jīng)歷了早期持續(xù)的免疫應(yīng)答會(huì)引起慢性炎癥，隨后將開(kāi)啟組織重建及修復(fù) 過(guò)程，正常的組織修復(fù)，炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)促使肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF- 0 及組織連接生長(zhǎng)因子CTGF的大量分泌，TGF-0是一種多功能性的細(xì)胞因子，參與調(diào)控細(xì)胞 的增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，是纖維化發(fā)生過(guò)程中最直接的細(xì)胞因子[Sime，P. J.，et al.，Am J Pathol, 153(3) :825-832,（1998).]。不過(guò)放療后的組織修復(fù)過(guò)程與正常組織受 損的修復(fù)不同，放療引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能失調(diào)，演變成血管病變，組織缺氧后產(chǎn)生不可 控的增殖期，最后導(dǎo)致放射誘發(fā)的晚期纖維化形成。
[0006]臨床研宄表明：常用的糖皮質(zhì)激素類藥物如地塞米松，由于具有顯著的免疫抑制 作用可有效緩解放射引起的早期肺炎，但最終會(huì)導(dǎo)致放療效果的減弱并可加重放療引起的 肺纖維化[Laura S.，et al.，Immunity, 42 (4)，767 - 777，（2015)]。另外一些研宄顯示飲 食中具有顯著抗氧化作用的黃酮，多酚類及維生素E等也具有明顯的放射保護(hù)作用，但是 這些抗氧化劑對(duì)放療的保護(hù)作用往往因?yàn)槠涮砑雍髮?dǎo)致放射治療作用的減弱[Sakamoto K，et al.，Br J Radiol.46(547):538 - 540,（1973)]或者促進(jìn)了腫瘤的復(fù)發(fā)而最終放棄 [Prasad KN, et al.，Nutr Cancer. 26(1):11 - 19，(1996)]。
[0007] 現(xiàn)有的防治放射性肺損傷藥品，對(duì)放射性肺損傷有一定保護(hù)作用，但往往會(huì)減弱 放療的治療效果，而這又是臨床很難于取舍的問(wèn)題。因此，臨床急需既能夠防治放射引起的 肺損傷，又不影響放療效果的藥物。
[0008] 黃酮類化合物（結(jié)構(gòu)通式如式1所示）具有抗氧化清除自由基的作用，此類化合 物可以通過(guò)酚羥基與自由基反應(yīng)生成較穩(wěn)定的半醌式自由基從而終止自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。國(guó) 內(nèi)外學(xué)者均發(fā)現(xiàn)了黃酮類化合物中的大豆異黃酮如染料木素具有顯著的抗氧化清除自由 基的作用，對(duì)放療引起的損傷具有一定的保護(hù)作用，但在某些激素相關(guān)的腫瘤中染料木素 具有促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移的作用。這一研宄發(fā)現(xiàn)對(duì)染料木素的未來(lái)臨床應(yīng)用可能受到諸多限制 [El Touny LH, et al. , Cancer Res. 69(8):3695-703, (2009)]〇
[0010] 式1 :黃酮類化合物結(jié)構(gòu)通式。
[0011] 柚皮苷（結(jié)構(gòu)如式2所示，naringin)又稱柚苷、異橙皮苷等，分子式C27H32014， 分子量580. 53,主要存在蕓香科植物葡萄柚、橘、橙的果皮和果肉中，也是中草藥骨碎補(bǔ)、枳 實(shí)、枳殼、橘紅的主要有效成分。
[0012]
[0013] 式2:柚皮苷結(jié)構(gòu)式。
[0014] 柚皮素（naringenin，結(jié)構(gòu)如式3所示）是柚皮苷的苷元，也是柚皮苷產(chǎn)生藥 理作用的結(jié)構(gòu)部分，分子式C15H1205,分子量272. 25,具有抗菌、抗炎解痙和利膽等作用 [12-14]，黃酮類結(jié)構(gòu)及柚皮素和柚皮苷的結(jié)構(gòu)式如下：
[0016]式3:柚皮素結(jié)構(gòu)式。
[0017] 黃酮類化合物中的B環(huán)是其抗氧化清除自由基的主要活性部位，當(dāng)該環(huán)存在臨位 羥基時(shí)，抗氧化能力會(huì)大大提尚；2, 3位雙鍵有利于B環(huán)失去電子后形成更穩(wěn)定的自由基；4 位羰基可以與臨位羥基形成氫鍵，是自由基中間體更穩(wěn)定；3,5位羥基屬于增效酚羥基。因 此，柚皮素及柚皮苷不具備大豆異黃酮等的顯著抗氧化作用[Tufi6nM.J，et al.，Current Drug Metabolism,, 10, 256-271, (2009)]〇
[0018] 通過(guò)系統(tǒng)的研宄，我們前期發(fā)現(xiàn)柚皮素及柚皮苷通過(guò)調(diào)控TGF-0的分泌發(fā)揮 抗纖維化及腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[CN 101322700B;DuGJ，etal?，CancerRes 69(7):3205 -3212,（2009) ;Lou CJ，et al，PL0S one, 7(12)，e50956, (2012)]，與免疫相關(guān)的炎性細(xì)胞因 子的釋放發(fā)揮其防治放射引起的肺損傷及腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，且不影響放射對(duì)腫瘤的治療作 用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明涉及黃酮類小分子化合物在對(duì)腫瘤放射性治療增敏/增效的同時(shí)降低放 射性損傷方面的應(yīng)用。
[0020] 本發(fā)明還涉及黃酮類小分子化合物在制備對(duì)腫瘤放射性治療增敏/增效的同時(shí) 降低放射性損傷藥物的應(yīng)用。
[0021] 本發(fā)明還涉及黃酮類小分子化合物通過(guò)調(diào)控與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子的釋放的功 能，從而對(duì)腫瘤放射性治療的增敏/增效及減少肺損傷方面的應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明還涉及黃酮類小分子化合物在制備調(diào)控與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子的釋放的 制劑的應(yīng)用。
[0023] 所述的黃酮類小分子化合物為：柚皮素、橙皮素、木犀草素、及芹菜素等，優(yōu)選為柚 皮素或柚皮苷。
[0024] 所述的針對(duì)腫瘤的放射性治療為臨床適用的放射性治療方法，例如，
[0025] 體外放射性治療或體內(nèi)放射性治療；
[0026] 立體定向放射治療；
[0027] 直接電