本發(fā)明涉及通?？捎米麽槍θ慕z蟲(Dirofilaria immitis)的試劑的化合物及其鹽。本發(fā)明還涉及包括向需要治療的動物給予所述化合物及其鹽的治療。
發(fā)明背景
心絲蟲(Heartworm)感染是由絲蟲有機(jī)體犬心絲蟲引起的。至少70種蚊子可以作為中間宿主；伊蚊屬、按蚊屬和庫蚊屬是最常見的作為載體的屬。顯性感染(patent infection)在許多野生和伴侶動物物種中是可能的。野生動物庫包括狼、郊狼、狐貍、加利福尼亞灰海豹、海獅和浣熊。在伴侶動物中，心絲蟲感染主要在狗中診斷，而在貓和雪貂中較不常見。在包括美國、加拿大、澳大利亞、拉丁美洲和南歐在內(nèi)的大多數(shù)具有溫帶、亞熱帶或熱帶氣候的國家中已報(bào)道了心絲蟲病。在伴侶動物中，感染風(fēng)險(xiǎn)在安置于室外的狗和貓中最大，但任何室內(nèi)或室外的狗或貓都能夠被感染。
當(dāng)以受感染的宿主為食時(shí)，蚊子載體物種獲得微絲蚴(新生幼蟲階段)。一旦被蚊子攝入，發(fā)生微絲蚴發(fā)展進(jìn)入第一幼蟲階段(L1)。然后，根據(jù)環(huán)境溫度，它們在1至4周內(nèi)在蚊子內(nèi)積極地蛻皮進(jìn)入第二幼蟲階段(L2)和再次到感染性第三階段(L3)。當(dāng)成熟時(shí)，感染性幼蟲遷移到蚊子的下唇。當(dāng)蚊子進(jìn)食時(shí)，感染性幼蟲通過下唇尖端與少量血淋巴噴到宿主的皮膚上。幼蟲遷移到咬傷中，開始其生命周期的哺乳動物部分。在犬科動物和其他易感宿主中，感染性幼蟲(L3)在3至12天內(nèi)蛻皮進(jìn)入第四階段(L4)。在皮下組織、腹部和胸部逗留約2個(gè)月后，L4幼蟲在第50至70天經(jīng)歷其最終蛻皮成為童蟲(young adult)，在初始感染后約70至120天到達(dá)心臟和肺動脈。
唯一可用的心絲蟲殺成蟲劑是美拉索明二鹽酸鹽，它對兩種性別的成熟(成蟲)和未成熟的心絲蟲有效。心絲蟲感染可用大環(huán)內(nèi)酯類預(yù)防來防止。建議全年預(yù)防，因?yàn)闈撛诘膰?yán)重后果，不論動物的居住狀態(tài)(housing status)。對所有品種的狗開出的大環(huán)內(nèi)酯類預(yù)防劑伊維菌素、米爾倍霉素肟、莫昔菌素和塞拉菌素的制劑都是安全和有效的。伊維菌素/雙羥萘酸噻吩嘧啶(鉤蟲和蛔蟲)和米爾倍霉素(鉤蟲、蛔蟲和鞭蟲)也提供對腸線蟲的控制。在批準(zhǔn)的劑量下，米爾倍霉素快速殺死微絲蚴，并且面對高微絲蚴濃度，可能發(fā)生休克反應(yīng)。因此，不應(yīng)當(dāng)在無密切監(jiān)測下給予米爾倍霉素作為具有大量微絲蚴的狗的預(yù)防劑。伊維菌素以24μg/kg，PO，每月一次用于貓是安全和有效的。塞拉菌素和吡蟲啉/莫昔菌素的組合的制劑被標(biāo)注用于狗和貓。
特別是由于對現(xiàn)有藥物具有抗性的可能性，持續(xù)需要尋找對犬心絲蟲(其包括有機(jī)體的任何非成年動物階段)有活性的新藥物，所述藥物可以用于治療犬心絲蟲感染(所述治療可以通過預(yù)防感染或治療性地減輕感染)。
發(fā)明概述
簡言之，本發(fā)明涉及通常可用于治療犬心絲蟲感染的化合物及其鹽?；衔镌诮Y(jié)構(gòu)上對應(yīng)于式I：
(I)。
在式(I)中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺?；?、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、氨基磺?；⑼檠趸驶?、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基硫烷基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
X1選自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。所述-NH-任選地被選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環(huán)基和碳環(huán)基烷基的取代基取代。任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
X2選自直鏈C3-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基、直鏈C3-C5-炔基和C4-C6-碳環(huán)基。所述直鏈C3-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基、直鏈C3-C5-炔基和C4-C6-碳環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的烷基取代。
X3選自-CH2-、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基和碳環(huán)基的取代基取代。所述-NH-任選地被選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環(huán)基和碳環(huán)基烷基的取代基取代。-NH-的任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
X4選自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任選地被選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環(huán)基和碳環(huán)基烷基的取代基取代。-NH-的任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
X5選自-CH2-、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基和碳環(huán)基的取代基取代。
X6是連接基。所述連接基是烴基，其中：(a)所述連接基包含一個(gè)或多個(gè)氮原子；和(b)所述烴的一個(gè)或多個(gè)碳任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、硫代羰基、鹵素、羥基和烷氧基的取代基取代。所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的3-6個(gè)原子的鏈。鏈原子中的1-2個(gè)是氮。所述連接基不具有使X5與X7橋連的少于3個(gè)原子的鏈。
X7選自鍵、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任選地被烷基取代。所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的烷基取代。
Z1選自N和CH。所述CH被選自鹵素、硝基、氰基、氨基磺?；?、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺?；碗s芳基磺?；娜〈〈?。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榛蛲榛?、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺?；碗s芳基磺?；芜x地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和烷基的取代基取代；且所述氨基磺?；芜x地被至多兩個(gè)獨(dú)立選擇的烷基取代。
Z2選自N和CH。所述CH任選地被選自氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
Z3、Z4和Z5各自獨(dú)立地選自N和CH。所述CH任選地被選自鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
本發(fā)明還部分地涉及治療動物、特別是狗的犬心絲蟲感染的方法。所述方法包括向所述動物給予至少一種本發(fā)明的化合物或鹽。
本發(fā)明還部分地涉及試劑盒。所述試劑盒包含裝在容器(小瓶、袋、盒、小袋、注射器、泡罩等)中的至少一種本發(fā)明的化合物或鹽。此外，所述試劑盒包含至少一種其他組分，例如另一種成分(例如，賦形劑或活性成分，即適于任何醫(yī)療用途的成分，優(yōu)選抗蠕蟲成分)，用于組合所述化合物或鹽與另一種成分的說明書和/或儀器，用于給予所述化合物或鹽的說明書和/或儀器，和/或診斷工具。
應(yīng)當(dāng)注意，用于本發(fā)明的化合物還可以用于治療由一種或多種選自以下的蠕蟲引起的蠕蟲感染：裸頭絳蟲屬(Anaplocephala spp.)；復(fù)孔絳蟲屬(Dipylidium spp)；裂頭締蟲屬(Diphyllobothrium spp.)；棘球絳蟲屬(Echinococcus spp.)；蒙尼茨絳蟲屬(Moniezia spp.)；帶絳蟲屬(Taenia spp.)；雙腔吸蟲屬(Dicrocoelium spp.)；片吸蟲屬(Fasciola spp.)；同盤吸蟲屬(Paramphistomum spp.)；裂體吸蟲屬(Schistosoma spp.)；鉤口線蟲屬(Ancylostoma spp.)；Anecator spp.；雞蛔蟲屬(Ascaridia spp.)；蛔蟲屬(Ascaris spp.)；布魯絲蟲屬(Brugia spp.)；仰口線蟲屬(Bunostomum spp.)；毛細(xì)線蟲屬(Capillaria spp.)；夏氏線蟲屬(Chabertia spp.)；Cooperia spp.；杯口屬(Cyathostomum spp.)；杯環(huán)屬(Cylicocyclus spp.)；雙冠屬(Cylicodontophorus spp.)；杯冠線蟲屬(Cylicostephanus spp.)；噴口線蟲屬(Craterostomum spp.)；網(wǎng)尾線蟲屬(Dictyocaulus spp.)；棘唇線蟲屬(Dipetalonema spp.)；心絲蟲屬(Dirofilaria spp.)；龍線蟲屬(Dracunculus spp.)；蟯蟲屬(Enterobius spp.)；類絲蟲屬(Filaroides spp.)；麗線蟲屬(Habronema spp.)；血矛線蟲屬(Haemonchus spp.)；異刺線蟲屬(Heterakis spp.)；豬圓形線蟲屬(Hyostrongylus spp.)；后圓線蟲屬(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口線蟲屬(Necator spp.)；細(xì)頸線蟲屬(Nematodirus spp.)；一鉤蟲屬(Nippostrongylus spp.)；結(jié)節(jié)線蟲屬(Oesophagostomum spp.)；盤尾屬(Onchocercaspp.)；胃線蟲屬(Ostertagia spp.)；尖尾線蟲屬(Oxyuris spp.)；副蛔蟲屬(Parascarisspp.)；冠線蟲屬(Stephanurus spp.)；圓線蟲屬(Strongylus spp.)；比翼線蟲屬(Syngamus spp.)；弓蛔蟲屬(Toxocara spp.)；類圓線蟲屬(Strongyloides spp.)；背帶線蟲屬(Teladorsagia spp.)；弓蛔線蟲屬(Toxascaris spp.)；毛線蟲屬(Trichinellaspp.)；鞭蟲屬(Trichuris spp.)；毛圓線蟲屬(Trichostrongylus spp.)；三齒線蟲屬(Triodontophorous spp.)；鉤蟲屬(Uncinaria spp.)和吳策線蟲屬(Wuchereria spp.)。
申請人的發(fā)明的其他益處對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說通過閱讀本說明書將是顯而易見的。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述
該優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述僅旨在使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員熟悉申請人的發(fā)明、其原理及其實(shí)際應(yīng)用，使得本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員可以以其大量形式調(diào)整和應(yīng)用本發(fā)明，如同它們可以最適合于具體應(yīng)用的要求。盡管指示本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但該詳細(xì)描述及其具體實(shí)施例僅是為了說明的目的。因此，本發(fā)明不限于本說明書中所述的優(yōu)選實(shí)施方案，并且可以進(jìn)行各種修改。
I.根據(jù)本發(fā)明使用的化合物
根據(jù)本發(fā)明使用的化合物在結(jié)構(gòu)上通常對應(yīng)于式(I)：
(I)。
式(I)的取代基如下所定義：
A.R1、R2、R3、R4和R5的優(yōu)選實(shí)施方案
R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、氨基磺?；?、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基硫烷基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基硫烷基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硝基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基-C1-C6-烷基硫烷基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基-C1-C6-烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基和鹵代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。在一些這樣的實(shí)施方案中，芳基各自是苯基，且雜芳基各自是5-至6-元雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基和鹵代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和鹵代-C1-C6-烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、異丁氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和4-三氟甲基芐氧基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基和C1-C6-烷基。在一些這樣的實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基和叔丁基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和鹵素。在一些這樣的實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、氯和氟。在其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和氟。在仍其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和氯。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和氰基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和三氟甲基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、苯基和C1-C6-烷基苯基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和C1-C6-烷基。在一些這樣的實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、甲基、乙基、正丙基和叔丁基。在其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和甲基。在其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和乙基。在其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和正丙基。在仍其他實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自氫和叔丁基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的一個(gè)是氫；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的四個(gè)各自不是氫。在一些這樣的實(shí)施方案中，R3為不是氫的取代基之一。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)各自是氫；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的三個(gè)各自不是氫。在一些這樣的實(shí)施方案中，R3為不是氫的取代基中的一個(gè)。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，R2、R3和R4為各自不是氫的三個(gè)取代基。在其他實(shí)施方案中，R1、R3和R5為各自不是氫的取代基。在仍其他實(shí)施方案中，R1、R3和R4為各自不是氫的取代基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的三個(gè)各自是氫；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的兩個(gè)各自不是氫。在一些這樣的實(shí)施方案中，R3為不是氫的取代基中的一個(gè)。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，R2和R3為各自不是氫的兩個(gè)取代基。在其他實(shí)施方案中，R1和R3為各自不是氫的兩個(gè)取代基。在其他實(shí)施方案中，R1和R2為各自不是氫的兩個(gè)取代基。
在一些實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5中的四個(gè)各自是氫；且R1、R2、R3、R4和R5中剩余的一個(gè)不是氫。在一些這樣的實(shí)施方案中，R3為不是氫的取代基。
在一些實(shí)施方案中，所有R1、R2、R3、R4和R5各自是氫。
在一些實(shí)施方案中，R3選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、硝基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基。所述烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基、芳基烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基硫烷基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R3選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、硝基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基-C1-C6-烷基硫烷基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-C1-C6-烷氧基、雜芳基硫烷基和雜芳基-C1-C6-烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基和鹵代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。在一些這樣的實(shí)施方案中，芳基各自是苯基，且雜芳基各自是5-至6-元雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，R3選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基和鹵代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R3選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和鹵代-C1-C6-烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R3選自氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、異丁氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和4-三氟甲基芐氧基。
在一些實(shí)施方案中，R3是氯。
在一些實(shí)施方案中，R3是氟。
在一些實(shí)施方案中，R3是氰基。
在一些實(shí)施方案中，R3是甲基。
在一些實(shí)施方案中，R3是乙基。
在一些實(shí)施方案中，R3是正丙基。
在一些實(shí)施方案中，R3是叔丁基。
在一些實(shí)施方案中，R3是三氟甲基。
B.X1的優(yōu)選實(shí)施方案
X1選自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。此處，所述-NH-任選地被選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環(huán)基和碳環(huán)基烷基的取代基取代。任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，X1選自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NH-。此處，所述-NH-任選地被選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳環(huán)基和C3-C6-碳環(huán)基-C1-C6-烷基的取代基取代。任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，X1是-O-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X1是任選地被C1-C6-烷基取代的-NH-。為了說明，在一些這樣的實(shí)施方案中，X1是-NH-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，例如，X1是-N(CH3)-。此處，化合物由下式包括：
。
C.X2的優(yōu)選實(shí)施方案
X2選自直鏈C3-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基、直鏈C3-C5-炔基和C4-C6-碳環(huán)基。所述直鏈C3-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基、直鏈C3-C5-炔基和C4-C6-碳環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的烷基取代。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述直鏈C3-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基、直鏈C3-C5-炔基和C4-C6-碳環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，X2選自直鏈C3-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基和直鏈C3-C5-炔基。所述直鏈C3-C5-烷基、直鏈C3-C5-烯基、和直鏈C3-C5-炔基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，X2是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代的直鏈C3-C4-烷基。
在一些實(shí)施方案中，X2是直鏈C3-烷基(即，正丙基)。在這些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X2是直鏈C4-烷基(即，正丁基)。在這些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X2是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代的直鏈C3-C4-烯基。
在一些實(shí)施方案中，X2是直鏈C3-C4-烯基。
在一些實(shí)施方案中，X2是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代的直鏈C3-C4-炔基。
在一些實(shí)施方案中，X2是直鏈C3-C4-炔基。
在一些實(shí)施方案中，X2是任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代的C4-C6碳環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，X2是選自環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和苯基的環(huán)結(jié)構(gòu)。任一這種基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，X2是環(huán)丁基。在一些這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X2是環(huán)戊基。在一些這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X2是環(huán)己基。在一些這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
D.X3的優(yōu)選實(shí)施方案
X3選自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基和碳環(huán)基的取代基取代。所述-NH-任選地被選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環(huán)基和碳環(huán)基烷基的取代基取代。-NH-的任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，X3選自-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6-烷基和環(huán)烷基(例如，C3-C6-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)的取代基取代。所述-NH-任選地被選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳環(huán)基和C3-C6-碳環(huán)基-C1-C6-烷基的取代基取代。-NH-的任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，X3是-O-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X3是-CH2-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
E.X4的優(yōu)選實(shí)施方案
X4選自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任選地被選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環(huán)基和碳環(huán)基烷基的取代基取代。-NH-的任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，X4選自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基和烯基的取代基取代。所述-NH-任選地被選自烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、碳環(huán)基和碳環(huán)基烷基的取代基取代。-NH-的任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，X4選自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6-烷基和C2-C6-烯基的取代基取代。所述-NH-任選地被選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳環(huán)基和C3-C6-碳環(huán)基-C1-C6-烷基的取代基取代。-NH-的任一這種取代基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，X4是-CH2-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X4是被至多兩個(gè)獨(dú)立地選擇的C1-C6-烷基取代的-CH2-。例如，在一些實(shí)施方案中，X4是被甲基取代的-CH2-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，X4是被兩個(gè)甲基取代的-CH2-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X4是被至多兩個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-鹵代烷基取代的-CH2-。例如，在一些實(shí)施方案中，X4是被三氟甲基取代的-CH2-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，X4是被兩個(gè)三氟甲基取代的-CH2-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X4是-NH-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X4是被選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳環(huán)基和C3-C6-碳環(huán)基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些這樣的實(shí)施方案中，X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些實(shí)施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X3是-C(O)-，且X4是被選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳環(huán)基和C3-C6-碳環(huán)基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些這樣的實(shí)施方案中，X3是-C(O)-，且X4是-NH-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，X3是-C(O)-，且X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
F.X5的優(yōu)選實(shí)施方案
X5選自-O-、-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自烷基和碳環(huán)基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X5選自-O-、-CH2-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-和-S(O)2-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6-烷基和環(huán)烷基(例如，C3-C6-環(huán)烷基，例如環(huán)丙基)的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X5是-C(O)-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，X5是-C(S)-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在仍其他實(shí)施方案中，X5是-S(O)2-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在仍還其他實(shí)施方案中，X5是-CH2-。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X5是-C(O)-，且X4是被選自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-碳環(huán)基和C3-C6-碳環(huán)基-C1-C6-烷基的取代基取代的-NH-。在一些這樣的實(shí)施方案中，X5是-C(O)-，且X4是-NH-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，X5是-C(O)-，且X4是被C1-C6-烷基取代的-NH-。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，X4是-N(CH3)-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
一般而言，X5和X3中不超過一個(gè)是任選取代的-CH2-。
G.X6的優(yōu)選實(shí)施方案
X6是連接基。所述連接基是烴基，其中：(a)所述連接基包含一個(gè)或多個(gè)氮原子，和(b)所述烴的一個(gè)或多個(gè)碳任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、羥基和烷氧基的取代基取代。所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的3-6個(gè)原子的鏈。鏈原子中的1-2個(gè)是氮。所述連接基不具有使X5與X7橋連的少于3個(gè)原子的鏈。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基是烴基，除了：(a)所述連接基包含一個(gè)或多個(gè)氮原子，和(b)所述烴的一個(gè)或多個(gè)碳任性地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、羥基和C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基是烴基，除了：(a)所述連接基包含一個(gè)或多個(gè)氮原子，和(b)所述烴的一個(gè)或多個(gè)碳任選地被氧代取代。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基是烴基，除了：(a)所述連接基包含一個(gè)或多個(gè)氮原子，和(b)所述烴的一個(gè)碳被氧代取代。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基是烴基，除了包含一個(gè)或多個(gè)氮原子。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含不超過一個(gè)氮原子。
在其他實(shí)施方案中，所述連接基包含不超過和不少于兩個(gè)氮原子。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的3至5個(gè)原子的鏈。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的3-原子的鏈。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的4-原子的鏈。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述連接基不具有使X5與X7橋連的少于4個(gè)原子的鏈。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的5-原子的鏈。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述連接基不具有使X5與X7橋連的少于5個(gè)原子的鏈。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的6-原子的鏈。在一些這樣的實(shí)施方案中，所述連接基不具有使X5與X7橋連的少于6個(gè)原子的鏈。
在一些實(shí)施方案中，X6選自由表I中所示的那些組成的連接基組：
表I
X6連接基的實(shí)例
、、、
、、、
、、、
、、、
和。
任一這種基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C6-烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的3-原子的鏈。為了說明，下面是一些例示這種連接基的來自表I的結(jié)構(gòu)：
。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的4-原子的鏈。為了說明，下面是一些例示這種連接基的來自表I的結(jié)構(gòu)：
。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的5-原子的鏈。為了說明，下面是一些例示這種連接基的來自表I的結(jié)構(gòu)：
。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基包含至少一個(gè)使X5與X7橋連的6-原子的鏈。為了說明，下面是一個(gè)例示這種連接基的來自表I的結(jié)構(gòu)：
。
在一些實(shí)施方案中，表I中的結(jié)構(gòu)未被任何C1-C6-烷基或氧代取代。
在一些實(shí)施方案中，X6不包含環(huán)。在一些這樣的實(shí)施方案中，X6是選自下列的連接基：
和。
任一這種基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X6是表I中的單-或雙-環(huán)結(jié)構(gòu)之一。所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X6是表I中的4-至7-元單環(huán)結(jié)構(gòu)之一。所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X6是表I中的4-至7-元單環(huán)結(jié)構(gòu)之一。所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X6是表I中的4-至7-元單環(huán)結(jié)構(gòu)之一。所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些這樣的實(shí)施方案中，X5是-C(O)-，且化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，X5是-C(O)-，X4是-N(H)-，且化合物由下式包括：
。
在仍其他實(shí)施方案中，X5是-C(O)-，X4是-N(CH3)-，且化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，X6是：
。
在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氧代和硫代羰基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，所述連接基的一個(gè)或多個(gè)碳原子被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和氧代的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，X6是表I中的單-或雙-環(huán)結(jié)構(gòu)之一，且所述環(huán)結(jié)構(gòu)的一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子被獨(dú)立地選自甲基和氧代的取代基取代。為了說明，在一些實(shí)施方案中，所述環(huán)原子被氧代取代基取代。這種實(shí)例中的連接基可以是，例如：
。
此處，化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，例如，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子被甲基取代。為了說明，這種實(shí)例中的連接基可以是，例如：
。
此處，化合物由下式包括：
。
為了進(jìn)一步說明，所述連接基可以替代地是，例如：
。
此處，化合物由下式包括：
。
在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，X5是-C(O)-。在那些實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
H.X7的優(yōu)選實(shí)施方案
X7選自鍵、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。并且所述-NH-任選地被烷基取代。所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，X7選自鍵、-O-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-。所述-NH-任選地被C1-C6-烷基取代。并且所述-CH2-、-CH2CH2-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-O-CH2-、-CH2-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S(O)-CH2-、-CH2-S(O)-、-S(O)2-CH2-和-CH2-S(O)2-任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，X7是鍵。在這樣的實(shí)施方案中，化合物由下式包括：
。
I.Z1、Z2、Z3、Z4和Z5的優(yōu)選實(shí)施方案
Z1選自N和CH。所述CH被選自鹵素、硝基、氰基、氨基磺?；⑼榛?、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⒎蓟?、芳基硫烷基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺酰基和雜芳基磺?；娜〈〈Ｋ鐾榛?、烷氧基、烷氧基羰基、烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺?；碗s芳基磺酰基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和烷基的取代基取代。所述氨基磺酰基任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立選擇的烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，Z1選自N和CH。所述CH被選自鹵素、硝基、氰基、氨基磺?；?、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；⒎蓟?、芳基硫烷基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺?；碗s芳基磺酰基的取代基取代。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；1-C6-烷基硫烷基、芳基、芳基硫烷基、芳基亞磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基、雜芳基硫烷基、雜芳基亞磺?；碗s芳基磺?；芜x地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和C1-C6-烷基的取代基取代。所述氨基磺酰基任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代。在一些這樣的實(shí)施方案中，芳基各自是苯基，且雜芳基各自是5-至6-元雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，Z1是N。這種實(shí)施方案由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
在一些實(shí)施方案中，Z1是被選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
在一些實(shí)施方案中，Z1是被吸電子取代基取代的CH。這種取代基包括，例如，鹵素、硝基、氰基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基和鹵代-C1-C6-烷基硫烷基。
在一些實(shí)施方案中，Z1是被鹵素取代的CH。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，Z1是被氯取代的CH。這些實(shí)施方案由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
在一些實(shí)施方案中，Z1是被硝基取代的CH。這種實(shí)施方案由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
在一些實(shí)施方案中，Z1是被氰基取代的CH。這種實(shí)施方案由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
在一些實(shí)施方案中，Z1是被鹵代-C1-C6-烷氧基取代的CH。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，Z1是被氟-C1-C6-烷氧基取代的CH。為了說明，Z1可以是，例如，三氟甲氧基取代的CH，使得該化合物由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
在一些實(shí)施方案中，Z1是被鹵代-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，Z1是被氟-C1-C6-烷基硫烷基取代的CH。為了說明，Z1可以是，例如，三氟甲基硫烷基取代的CH，使得該化合物由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
Z2選自N和CH。所述CH任選地被選自氰基、鹵素、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，Z2選自N和CH。所述CH任選地被選自氰基、鹵素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基和鹵代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，Z2是N。這種實(shí)施方案由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
在一些實(shí)施方案中，Z2是被選自氰基、鹵素、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基和鹵代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。
在一些實(shí)施方案中，Z2是被鹵代-C1-C6-烷基取代的CH。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，Z2是被三氟甲基取代的CH。這種實(shí)施方案由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
Z3、Z4和Z5各自獨(dú)立地選自N和CH。所述CH任選地被選自鹵素、氰基、硝基、烷基、烷氧基、烷基硫烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基和鹵代烷基硫烷基的取代基取代。
Z3、Z4和Z5各自獨(dú)立地選自N和CH。所述CH任選地被選自鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫烷基、鹵代-C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷氧基和鹵代-C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，Z3、Z4和Z5中的一個(gè)是CH。
在一些實(shí)施方案中，Z3、Z4和Z5中的兩個(gè)各自獨(dú)立地選自N和CH，所述CH任選地被C1-C6-烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，Z3、Z4和Z5中的一個(gè)是CH；且Z3、Z4和Z5中剩余的兩個(gè)各自獨(dú)立地選自N和CH，所述CH任選地被C1-C6-烷基取代。
在一些實(shí)施方案中，Z3、Z4和Z5中的一個(gè)是CH；且Z3、Z4和Z5中剩余的兩個(gè)各自獨(dú)立地選自N、CH和C(CH3)。
在一些實(shí)施方案中，Z3、Z4和Z5中的兩個(gè)各自是CH。
在一些實(shí)施方案中，Z3、Z4和Z5均各自是CH。這種實(shí)施方案由如下結(jié)構(gòu)包括：
。
在一些實(shí)施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的兩個(gè)各自是N。在其他實(shí)施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中僅一個(gè)是N。并且在還其他實(shí)施方案中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5都不是N。
J.各種具體優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)例
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在一些這樣的實(shí)施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)各自是氫。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的三個(gè)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和鹵代-C1-C6-烷基的取代基取代。
X1選自-O和-NH-。所述-NH-任選地被C1-C6-烷基取代。
X2選自環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
X3選自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4選自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代。所述-NH-任選地被C1-C6-烷基取代。
X5選自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-和-S(O)2-。
X6選自由下列組成的連接基組：
、、、
、和。
此處，任一這種基團(tuán)任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
Z1是被選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
Z2是任選地被鹵代-C1-C6-烷基取代的CH。
Z3、Z4和Z5中的一個(gè)是CH。Z3、Z4和Z5中剩余的兩個(gè)獨(dú)立地選自N和CH，其中所述CH任選地被C1-C6-烷基取代。
這些實(shí)施方案包括的化合物包括，例如：
。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在一些這樣的實(shí)施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)各自是氫。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的三個(gè)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素和鹵代-C1-C6-烷基的取代基取代。
X1是任選地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
X3選自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4選自-CH2-和-NH-。所述-CH2-任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立選擇的C1-C6-烷基取代。所述-NH-任選地被C1-C6-烷基取代。
X5選自-CH2-和-C(O)-。
X6選自由以下組成的連接基組：
、和。
任一這種基團(tuán)任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自C1-C6-烷基和氧代的取代基取代。
Z1是被選自鹵素、硝基、氰基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基的取代基取代的CH。所述C1-C6-烷氧基和C1-C6-烷基硫烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。
Z2是任選地被鹵代-C1-C6-烷基取代的CH。
Z3、Z4和Z5各自是CH。
在這些實(shí)施方案的一些中，X7是鍵，使得化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
這些實(shí)施方案包括的化合物包括，例如：
。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在一些這樣的實(shí)施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的三個(gè)各自獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、異丁氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和4-三氟甲基芐氧基。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的兩個(gè)各自是氫。
X1選自-O-、-NH-和-N(CH3)-。
X2選自環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
X3選自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4選自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-NH-和-N(CH3)-。
X5選自-CH2-、-C(S)-、-C(O)-和-S(O)2-。
X6選自由以下組成的連接基組：
、、、
、和。
任一這種基團(tuán)任選地被至多兩個(gè)獨(dú)立地選自甲基和氧代的取代基取代。
Z1是被選自氯、硝基、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH。
Z2是任選地被三氟甲基取代的CH。
Z3、Z4和Z5中的兩個(gè)獨(dú)立地選自N、CH和C(CH3)。Z3、Z4和Z5中剩余的一個(gè)是CH。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在一些這樣的實(shí)施方案中：
R1、R2、R3、R4和R5中的三個(gè)各自獨(dú)立地選自氫、氯、氟、氰基、硝基、甲基、叔丁基、正丙基、三氟甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、異丁氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和4-三氟甲基芐氧基。R1、R2、R3、R4和R5中剩余的兩個(gè)各自是氫。
X1選自-NH-和-N(CH3)-。
X3選自-CH2-、-O-和-C(O)-。
X4選自-CH2、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-、-NH-和-N(CH3)-。
X5選自-CH2-和-C(O)-。
X6選自由以下組成的連接基組：
、和。
任一這種基團(tuán)任選地被至多兩個(gè)甲基取代。
Z1是被選自氯、硝基、氰基、三氟甲氧基和三氟甲基硫烷基的取代基取代的CH。
Z2是任選地被三氟甲基取代的CH。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于選自如下的式：
和。
在一些這樣的實(shí)施方案中：
R3選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基和鹵代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
R1、R2、R4和R5中的至少兩個(gè)各自是氫。R1、R2、R4和R5中剩余的兩個(gè)各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基。所述C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、苯氧基和芐氧基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷基和鹵代-C1-C6-烷氧基的取代基取代。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，化合物在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式：
。
在一些實(shí)施方案中，將化合物定義為在結(jié)構(gòu)上對應(yīng)于下式之一：
和。
在一些這樣的實(shí)施方案中，X4是任選地被C1-C6-烷基取代的-NH-。
在一些實(shí)施方案中，化合物選自：
。
這些化合物在申請人進(jìn)行的至少一個(gè)毒性研究中顯示沒有不期望的毒性水平。在一些實(shí)施方案中，化合物選自：
。
K.異構(gòu)體
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以具有兩個(gè)或更多個(gè)構(gòu)象結(jié)構(gòu)。例如，下列化合物可以具有順式或反式構(gòu)型：
。
在一些實(shí)施方案中，該化合物具有反式構(gòu)型，使得該化合物由下式包括：
。
在其他實(shí)施方案中，該化合物具有順式構(gòu)型，使得該化合物由下式包括：
。
除非另有陳述，不指示特定構(gòu)象的化合物結(jié)構(gòu)旨在包括該化合物的所有可能的構(gòu)象異構(gòu)體的組合物，以及包含少于所有可能的構(gòu)象異構(gòu)體的組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是手性化合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是非手性化合物。
II.根據(jù)本發(fā)明使用的化合物的鹽
上述化合物的鹽可以因一種或多種鹽的物理性質(zhì)而是有利的，例如在不同溫度和濕度下的藥物穩(wěn)定性；結(jié)晶性質(zhì)；和/或在水、油或其他溶劑中期望的溶解性。在一些情況下，鹽可以用作化合物的分離、純化和/或拆分的助劑。酸和堿鹽通?？梢酝ㄟ^例如使用本領(lǐng)域中各種已知的方法分別將化合物與酸或堿混合而形成。就化合物的鹽旨在在體內(nèi)(即，向動物)給予以用于治療益處的意義而言，鹽優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的。
一般而言，可以通過使游離堿化合物與大約化學(xué)計(jì)量量的無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)制備酸加成鹽。制備藥學(xué)上可接受的鹽的通常適合的無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。制備藥學(xué)上可接受的鹽的通常適合的有機(jī)酸的實(shí)例一般包括例如脂族、脂環(huán)族、芳族、芳脂族、雜環(huán)、羧酸和磺酸類有機(jī)酸。通常適合的有機(jī)酸的具體實(shí)例包括膽酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(撲酸)、烷基磺酸(例如，乙磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羥基乙磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、β-羥基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、煙酸、2-萘磺酸、草酸、棕櫚酸、果膠酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，所述鹽包括三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽。在其他實(shí)施方案中，所述鹽包括鹽酸鹽。
一般而言，可以通過使游離酸化合物與大約化學(xué)計(jì)量量的無機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)制備堿加成鹽。堿加成鹽的實(shí)例可以包括，例如，金屬鹽和有機(jī)鹽。金屬鹽例如包括堿金屬(Ia族)鹽、堿土金屬(IIa族)鹽和其他生理學(xué)上可接受的金屬鹽。這種鹽可以由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制成。例如，可以將游離酸化合物與氫氧化鈉混合來形成這種堿加成鹽。有機(jī)鹽可以由胺類，例如三甲胺、二乙胺、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普魯卡因制成。堿性含氮基團(tuán)可以用如下試劑季銨化，例如C1-C6-烷基鹵化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基的溴化物)等。
III.使用本發(fā)明的化合物和鹽的治療方法
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述化合物及其鹽特別可用于治療犬心絲蟲的感染。預(yù)期本發(fā)明的化合物和鹽可用于治療一系列動物，特別是哺乳動物，例如野生動物如狼、郊狼、狐貍和浣熊以及伴侶動物如狗、貓和雪貂。
可以口服給予本發(fā)明的化合物和鹽。例如，可以將所述化合物或鹽直接或作為預(yù)混合物的部分加入到預(yù)期的接受者飼料中?；蛘?，可以將所述化合物或鹽作為例如單獨(dú)的固體劑型(例如，片劑、硬或軟膠囊、顆粒、粉末等)、糊劑或液體劑型(例如，溶液、懸浮液、糖漿等)給予。
劑型可以包含一種或多種適合的賦形劑。這種賦形劑通常包括例如甜味劑、調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、惰性稀釋劑(例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉或高嶺土)、制粒和崩解劑(例如，玉米淀粉或藻酸)、粘合劑(例如，明膠、阿拉伯膠或羧甲基纖維素)和潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)。化合物可以與賦形劑預(yù)混合或作為單獨(dú)的實(shí)體提供，例如，待在給藥部位混合(特別是取決于賦形劑的類型、所需的穩(wěn)定性、運(yùn)輸要求、所需的易用性等)。特定用途的固體分散體可以基于聚合物或接枝共聚物，例如聚乙二醇、聚乙烯基己內(nèi)酰胺、聚乙酸乙烯酯和/或其組合的聚合物或接枝共聚物，其適應(yīng)固體分散體技術(shù)，例如熱熔融擠出、噴霧干燥和頂部噴霧造粒。聚合物可以用作根據(jù)本發(fā)明使用的活性化合物的載體。特別是將這種化合物(約5g)和適應(yīng)固體分散體技術(shù)的接枝共聚物例如聚乙烯基己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(約10g)的混合物均質(zhì)化約20分鐘。然后使用在約200℃下預(yù)熱的擠出設(shè)備進(jìn)行粉末混合物的擠出。然后將所得擠出物冷卻至室溫；使用球磨機(jī)研磨成細(xì)粉約30分鐘。最后分離約12g的粉末狀擠出物。
液體組合物通常包含溶劑，例如二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、二乙二醇單乙基酯、二甲基亞砜和乳酸乙酯中的一種或多種。溶劑優(yōu)選具有足夠的化學(xué)性質(zhì)和量以保持化合物或鹽在正常儲存條件下溶解。在一些情況下，可能期望組合物包含一種或多種防腐劑。防腐劑的存在可以例如允許組合物儲存更長時(shí)間。組合物中的每種賦形劑優(yōu)選是藥學(xué)上可接受的。
預(yù)期本發(fā)明的化合物和鹽可以替代地通過非口服途徑給予，例如直腸、通過吸入(例如，通過霧或氣霧劑)、經(jīng)皮(例如，通過透皮貼劑)、腸胃外(例如，皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射等)。
一般而言，本發(fā)明的組合物以向感染部位提供治療有效量的化合物或鹽的劑型給予。“治療有效量”是一種量，其足以預(yù)防、改善、抑制或根除一種或多種靶病原體感染(其可以在病原體的任何階段)，所述預(yù)防、改善、抑制或根除一種或多種靶病原體感染等于“治療靶病原體感染”。特別是對犬心絲蟲而言，通過治療感染，可治療(即預(yù)防、改善、抑制或治愈)心絲蟲病，即由犬心絲蟲感染引起的任何病癥。通常，治療有效量被定義為達(dá)到有效控制感染部位的一種或多種靶病原體的濃度所需的量。感染部位的濃度優(yōu)選至少等于化合物或其鹽對靶病原體的MIC100水平(最小抑制濃度，即抑制100%靶病原體的運(yùn)動性的濃度)。就化合物或鹽與其他一種或多種活性成分(例如，一種或多種其他抗蠕蟲劑)一起給予的程度而言，劑量優(yōu)選包含一定量的化合物或鹽，以及一定量的其他一種或多種活性成分，其構(gòu)成治療有效量。
化合物或鹽的單次給予可足以治療犬心絲蟲的感染。雖然這種單劑量通常是優(yōu)選的，但預(yù)期可以使用多劑量。當(dāng)口服給予化合物或鹽時(shí)，治療感染的總劑量通常大于約0.01mg/kg(即，每千克體重的化合物或鹽的毫克數(shù))。在一些這樣的實(shí)施方案中，總劑量為約0.01至約100mg/kg、約0.01至約50mg/kg、約0.1至約25mg/kg或約1至約20mg/kg。對于狗，例如，劑量通常為約1至約15mg/kg、約8至約12mg/kg或約10mg/kg。相同的劑量范圍可適用于其他給藥途徑。例如，在一些實(shí)施方案中，相同的劑量范圍用于皮下給藥。然而，在化合物或鹽腸胃外給藥，特別是靜脈內(nèi)給藥的一些情況下，所需的劑量可能較低。例如，在一些這樣的實(shí)施方案中，劑量為約0.01至約50mg/kg、約0.01至約15mg/kg或約0.1至約10mg/kg。對于狗，例如，合適的靜脈內(nèi)劑量可以是約0.01至約10mg/kg、約0.1至約5mg/kg或約1mg/kg。
如果化合物或鹽通過注射腸胃外給藥，則劑型中化合物或鹽的濃度優(yōu)選足以在腸胃外給藥可接受的體積內(nèi)提供所需治療有效量的化合物或鹽。
影響優(yōu)選劑量的因素可包括例如預(yù)期接受者的類型(例如，物種和品種)、年齡、大小、性別、飲食、活動和狀況；給藥途徑；藥理學(xué)考慮，例如所給予的特定組合物的活性、功效、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)特征；以及化合物或鹽是否作為活性成分組合的一部分給予。因此，化合物或鹽的優(yōu)選量可以變化，并且因此可以偏離上述典型劑量。確定這種劑量調(diào)整一般在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及可用于藥物組合物的組合，其包含a)一種或多種根據(jù)本發(fā)明使用的化合物和b)一種或多種結(jié)構(gòu)與組分a)不同的活性化合物?；钚曰衔颾)優(yōu)選為抗蠕蟲化合物，更優(yōu)選選自奧弗麥菌素(例如，伊維菌素、塞拉菌素、多拉菌素、阿維菌素和依普菌素)；米爾倍霉素(莫昔菌素和米爾倍霉素肟)；苯并咪唑前體(例如，苯硫氨酯、萘托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，例如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯咪唑和堪苯達(dá)唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑(氧化物)、甲苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、帕苯達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、氟苯達(dá)唑和三氯苯達(dá)唑)；咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氫嘧啶(莫侖太爾和噻嘧啶)，有機(jī)磷酸酯(例如，敵百蟲、哈羅松、敵敵畏和萘酞磷)；水楊酰苯胺(例如，氯氰碘柳胺、羥氯柳苯胺、氯苯碘柳胺和氯硝柳胺)；硝基酚化合物(例如，硝羥碘芐腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺(例如，氯舒隆)；吡嗪并異喹啉(例如，吡喹酮和依西太爾)；雜環(huán)化合物(例如，哌嗪、乙胺嗪、二氯酚和吩噻嗪)；砷劑(例如，硫乙胂胺、美拉沙胺和砷酸胺)；環(huán)縮肽(例如，emodepside)；paraherquamides(例如，得曲恩特)；氨基-乙腈化合物(例如monepantel、AAD 1566)；和脒化合物(例如，阿米登太和三苯雙脒)(包括所有藥學(xué)上可接受的形式，例如鹽)。
在預(yù)期的組合治療中，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以在其他一種或多種活性成分之前、同時(shí)和/或之后給予。此外，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以在與其他一種或多種活性成分相同的組合物中和/或與其他一種或多種活性成分分開的組合物中給予。此外，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物和其他一種或多種活性成分可以通過相同和/或不同的給藥途徑給予。
實(shí)施例
以下實(shí)施例僅僅是說明性的，而不以任何方式限制本公開的其余部分。
實(shí)施例1.制備用于本發(fā)明的化合物的分析方案
申請人制備了用于本發(fā)明的多種化合物。使用各種分析型高效液相色譜(“HPLC”)和質(zhì)譜(“MS”)方案表征和驗(yàn)證身份和純度。如下討論這些方案。
系統(tǒng)I
在一些情況下，化合物分析使用具有帶脫氣器(G1379A)的二元泵(G1312A)、多孔板自動進(jìn)樣器(G1367A)、柱加熱爐(G1316A)、二極管陣列檢測器(G1315B)、帶ESI-源的質(zhì)譜檢測器(G1946D SL)和蒸發(fā)光檢測器(Sedex 75)的HPLC/MSD 1100(Agilent，Santa Clara，CA，USA)進(jìn)行。該系統(tǒng)使用四種不同的柱和檢測方法：
方案I-A
用于該方案的柱是具有4.6mm直徑、30mm長度和3.5μm填料的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃(環(huán)境溫度)下操作該柱。注射體積是5.0μL，流速是1.0ml/min，運(yùn)行時(shí)間是8min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在溶劑A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正離子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-B
用于該方案的柱是具有4.6mm直徑、50mm長度和3μm填料的Atlantis dC18(Waters，Milford，MA，USA)。在30℃下操作該柱。注射體積是2.0μL，流速是1.0ml/min，運(yùn)行時(shí)間是10min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在溶劑A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正離子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-C
用于該方案的柱是具有4.6mm直徑、50mm長度和3μm填料的Atlantis dC18。在30℃下操作該柱。注射體積是2.0μL，流速是1.5ml/min，運(yùn)行時(shí)間是6min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在溶劑A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(85-1000m/z)，正離子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-D
用于該方案的柱是具有4.6mm直徑、30mm長度和3.5μm填料的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃(環(huán)境溫度)下操作該柱。注射體積是5.0μL，流速是1.0ml/min，運(yùn)行時(shí)間是8min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在溶劑A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正離子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-E
用于該方案的柱是Chromolith Fast Gradient，RP-18e，2mm直徑和50mm長度。在35℃下操作該柱。注射體積是1.0μL，流速是1.2ml/min，運(yùn)行時(shí)間是3.5min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正離子；和ELSD(Sedex 75)。
方案I-F
用于該方案的柱是Chromolith Fast Gradient，RP-18e，2mm直徑和50mm長度。在35℃下操作該柱。注射體積是1.0μL，流速是1.2ml/min，運(yùn)行時(shí)間是3.5min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在210和254nm的UV；ESI/MS(100-1000m/z)，正離子；和ELSD(Sedex 75)。
系統(tǒng)II
在一些情況下，化合物分析使用具有帶脫氣器(G1379A)的二元泵(G1312A)、多孔板自動進(jìn)樣器(G1367A)、柱加熱爐(G1316A)、二極管陣列檢測器(G1315B)、帶APCI-源的質(zhì)譜檢測器(G2445D SL)和蒸發(fā)光檢測器(Alltech ELSD2000)的LC/MSD Trap 1100(Agilent，Santa Clara，CA，USA)進(jìn)行。該系統(tǒng)使用三種不同的柱和檢測方法：
方案II-A
用于該方案的柱是具有4.6mm直徑、30mm長度和3.5μm填料的Zorbax SB-C18(Agilent)。在30℃下操作該柱。注射體積是5.0μL，流速是1.0ml/min，運(yùn)行時(shí)間是8min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在溶劑A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在210和254nm的UV；和APCI/MS(80-1000m/z)，正離子。
方案II-B
用于該方案的柱是具有4.6mm直徑、50mm長度和2.5μm填料的XBridge C18(Waters)。在40℃下操作該柱。注射體積是2.0μL，流速是1.0ml/min，運(yùn)行時(shí)間是10min(包括平衡)。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在溶劑A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在254和210nm的UV；和APCI/MS(100-1500m/z)，正離子。
方案II-C
用于該方案的柱是具有4.6mm直徑、50mm長度和5.0μm填料的Gemini? C18 (Phenomenex Inc.，CA)。在35℃下操作該柱。注射體積是2.0μL，流速是1.0ml/min。使用具有以下梯度的兩種洗脫劑：
分析前，將樣品在溶劑A和B的1:1混合物中稀釋。檢測方法是在270nm的UV；和APCI/MS(100-800m/z)，正和負(fù)離子。
實(shí)施例化合物
用于本發(fā)明的化合物或其鹽通常描述于WO2009/077527中。WO2009/077527的實(shí)施例2至57(第57-108頁)作為用于本發(fā)明的化合物的實(shí)施例以及其制備方法并入本申請中。對于在WO2009/077527的表II(第108-137頁)中例示的實(shí)施例58至265也是如此。
下文描述了用于本發(fā)明的化合物的其他實(shí)施例。第一種新化合物(實(shí)施例266)如下制備：
將4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2g；7.7mmol)懸浮于二氯甲烷(25mL)中，并在攪拌下緩慢加入氯乙酸酐(1.35g；7.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。140min反應(yīng)時(shí)間后，加入額外的氯乙酸酐(575mg；3.3mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物用aq. 0.2M鹽酸(2×30mL)和aq. 1M氫氧化鈉(50mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到所需的粗產(chǎn)物(2.1g；6.2mmol)，其原樣用于下一步驟。
將2-氯-1-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]乙酮(23g；68mmol)和4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]環(huán)己醇(20.7g；68mmol)溶于四氫呋喃(6mL)和二氯甲烷(300mL)的混合物中。加入碘化鈉(10.3g；68mmol)和氫氧化鈉(9.8g；238mmol)，并將所得混合物在回流下攪拌6.5h。冷卻至室溫后，加入水(300mL)，并將兩相攪拌10min。分離有機(jī)相，并用1M鹽酸(200mL)、aq. sat. 氯化鈉(2×250mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到所需的粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶，得到純形式的所需產(chǎn)物。使用方案I-F確認(rèn)結(jié)構(gòu)。計(jì)算質(zhì)量= 605；實(shí)測質(zhì)量= 605；HPLC保留時(shí)間= 2.16min(化合物266)。
下一種化合物(實(shí)施例267)如下制備：
將N-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(2g；8.2mmol)懸浮于二氯甲烷(25mL)中，并在攪拌下緩慢加入氯乙酸酐(1.44g；8.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。90min反應(yīng)時(shí)間后，反應(yīng)混合物用aq. 0.2M鹽酸(2×30mL)和aq. 1M氫氧化鈉(50mL)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到所需的粗產(chǎn)物(2.5g；7.8mmol)，其原樣用于下一步驟。
將2-氯-1-[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]-1-哌啶基]乙酮(24.2g；75mmol)和4-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺基]環(huán)己醇(23g；75mmol)溶于四氫呋喃(5mL)和二氯甲烷(250mL)的混合物中。加入碘化鈉(11.4g；75mmol)和氫氧化鈉(10.9g；264mmol)，并將所得混合物在回流下攪拌5h。冷卻至室溫后，加入水(250mL)，并將兩相攪拌5min。分離有機(jī)相，并將水相用二氯甲烷萃取兩次(每次250mL)。合并的有機(jī)層用aq. sat. 氯化鈉(500mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓濃縮，得到所需的粗產(chǎn)物。從乙醇中重結(jié)晶，得到純形式的所需產(chǎn)物(18.5g；31mmol)。使用方案I-E確認(rèn)結(jié)構(gòu)。計(jì)算質(zhì)量= 588；實(shí)測質(zhì)量= 588；HPLC保留時(shí)間= 2.24min(化合物267)。
實(shí)施例268.測定針對犬心絲蟲的活性
將從犬心絲蟲感染的狗中回收的微絲蚴在無菌條件下接種在96孔板中。從受感染的蚊子中回收犬心絲蟲的L3幼蟲，并允許蛻皮為化合物測試所需的L4階段。將 L4幼蟲在無菌條件下接種在96孔板中。將化合物的DMSO溶液加入到含寄生蟲的平板中。加入化合物后，將寄生蟲溫育3天，然后評估存活力。殺微絲蚴(Microfilaricidal)活性報(bào)告為半數(shù)最大有效濃度(EC50)。對L4幼蟲的影響報(bào)告為導(dǎo)致完全喪失運(yùn)動性的最低劑量(MIC100)。
根據(jù)實(shí)施例267、263 (參見WO2009/077527)、247 (參見WO2009/077527)、195 (參見WO2009/077527)、194 (參見WO2009/077527)、183 (參見WO2009/077527)、180 (參見WO2009/077527)、160 (參見WO2009/077527)、57 (參見WO2009/077527)、13 (參見WO2009/077527)和12 (參見WO2009/077527)的化合物顯示針對犬心絲蟲微絲蚴的EC50值小于10μM。根據(jù)實(shí)施例266、249 (參見WO2009/077527)、196 (參見WO2009/077527)、189 (參見WO2009/077527)、178 (參見WO2009/077527)、174 (參見WO2009/077527)、172 (參見WO2009/077527)、170 (參見WO2009/077527)、11 (參見WO2009/077527)和10 (參見WO2009/077527)的化合物顯示針對犬心絲蟲微絲蚴的EC50值小于5μM。
根據(jù)實(shí)施例266、267、194 (參見WO2009/077527)、57 (參見WO2009/077527)和11 (參見WO2009/077527)的化合物顯示針對犬心絲蟲的L4幼蟲的MIC100值小于10μM。根據(jù)實(shí)施例263 (參見WO2009/077527)、247 (參見WO2009/077527)、195 (參見WO2009/077527)、189 (參見WO2009/077527)、183 (參見WO2009/077527)、180 (參見WO2009/077527)、178 (參見WO2009/077527)、174 (參見WO2009/077527)、160 (參見WO2009/077527)、13 (參見WO2009/077527)和12 (參見WO2009/077527)的化合物顯示針對犬心絲蟲的L4幼蟲的MIC100值小于5μM。
定義
術(shù)語“烷基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指通常含有1至約20個(gè)碳原子，更通常1至約8個(gè)碳原子，且甚至更通常1至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即，僅含有碳和氫的取代基)。這種取代基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和辛基。
術(shù)語“烯基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵和通常2至約20個(gè)碳原子，更通常約2至約20個(gè)碳原子，甚至更通常約2至約8個(gè)碳原子，且仍甚至更通常約2至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基取代基。這種取代基的實(shí)例包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))；2-丙烯基；3-丙烯基；1,4-戊二烯基；1,4-丁二烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；和癸烯基。
術(shù)語“炔基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指含有一個(gè)或多個(gè)三鍵和通常2至約20個(gè)碳原子，更通常約2至約8個(gè)碳原子，且甚至更通常約2至約6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基取代基。這種取代基的實(shí)例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
術(shù)語“碳環(huán)基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指通常含有3至14個(gè)碳環(huán)原子(“環(huán)原子”是鍵合在一起以形成環(huán)狀部分的一個(gè)或多個(gè)環(huán)的原子)的飽和環(huán)(即，“環(huán)烷基”)、部分飽和環(huán)(即，“環(huán)烯基”)或完全不飽和(即，“芳基”)烴基取代基。碳環(huán)基可以是單環(huán)，其通常含有3至6個(gè)環(huán)原子。這種單環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基和苯基。碳環(huán)基替代地可以是彼此稠合的多個(gè)(通常為2或3個(gè))環(huán)，例如萘基、四氫萘基(也稱為“1,2,3,4-四氫化萘基”)、茚基、異茚基、茚滿基、聯(lián)環(huán)癸基、蒽基、菲、苯并萘基(benzonaphthenyl)(也稱為“菲那烯基(phenalenyl)”)、芴基、十氫化萘基和降蒎烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指通常含有3至14個(gè)碳環(huán)原子的飽和環(huán)狀烴基取代基。環(huán)烷基可以是單個(gè)碳環(huán)，其通常含有3至6個(gè)碳環(huán)原子。這種單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基(或“環(huán)丙烷基”)、環(huán)丁基(或“環(huán)丁烷基”)、環(huán)戊基(或“環(huán)戊烷基”)和環(huán)己基(或“環(huán)己烷基”)。環(huán)烷基替代地可以是彼此稠合的多個(gè)(通常為2或3個(gè))碳環(huán)，例如十氫化萘基或降蒎烷基。
術(shù)語“芳基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指通常含有6至14個(gè)碳環(huán)原子的芳族碳環(huán)基。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基和茚基。
在一些情況下，烴基(例如，烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基)的碳原子數(shù)由前綴“Cx-Cy-”指示，其中x是基團(tuán)中碳原子數(shù)的最小值，而y是最大值。因此，例如，“C1-C6-烷基”是指含有1至6個(gè)碳原子的烷基取代基。進(jìn)一步說明，C3-C6-環(huán)烷基是指含有3至6個(gè)碳環(huán)原子的飽和烴基環(huán)。
術(shù)語“氫”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指氫基團(tuán)(或“氫基”)，且可以描述為-H。
術(shù)語“羥基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-OH。
術(shù)語“硝基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-NO2。
術(shù)語“氰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-CN，其還可以描述為：
。
術(shù)語“氧代”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指氧代基團(tuán)，且可以描述為：
。
術(shù)語“羧基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-C(O)-OH，其還可以描述為：
。
術(shù)語“氨基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-NH2。
術(shù)語“鹵素”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指氟基團(tuán)(“氟”，其可以描述為-F)、氯基團(tuán)(“氯”，其可以描述為-Cl)、溴基團(tuán)(“溴”，其可以描述為-Br)或碘基團(tuán)(“碘”，其可以描述為-I)。典型地，優(yōu)選氟或氯，其中通常特別優(yōu)選氟。
如果將取代基描述為“取代的”，則非氫取代基替代了該取代基的碳、氮、氧或硫上的氫。因此，例如，取代的烷基取代基是烷基取代基，其中至少一個(gè)非氫取代基替代了該烷基取代基上的氫。為了說明，一氟烷基是被一個(gè)氟取代的烷基，二氟烷基是被兩個(gè)氟取代的烷基。應(yīng)認(rèn)識到，如果取代基上存在多于一個(gè)取代，則各非氫取代基可以相同或不同(除非另有陳述)。
如果將取代基描述為“任選取代的”，則取代基可以是(1)未取代的或(2)取代的。如果將取代基描述為任選地被至多特定數(shù)量的非氫取代基取代，則該取代基可以是(1)未取代的；或(2)被至多該特定數(shù)量的非氫取代基或被至多取代基上可取代位置的最大數(shù)量取代，以較低者為準(zhǔn)。因此，例如，如果將取代基描述為任選地被至多3個(gè)取代基取代的雜芳基，則具有少于3個(gè)可取代位置的任意雜芳基任選地被至多僅與雜芳基具有的可取代位置一樣多的非氫取代基取代。為了說明，四唑基(當(dāng)通過單鍵與單一非氫部分鍵合時(shí)，其僅具有一個(gè)可取代位置)任選地被至多一個(gè)非氫取代基取代。為了進(jìn)一步說明，如果將氨基氮描述為任選地被至多2個(gè)非氫取代基取代，則伯氨基氮任選地被至多2個(gè)非氫取代基取代，而仲氨基氮任選地被至多僅一個(gè)非氫取代基取代。
前綴“鹵代”表示前綴所連接的取代基被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代。例如，鹵代烷基是指具有替代了氫的鹵素或替代了相同數(shù)量的氫的多個(gè)鹵素的烷基取代基。鹵代烷基的實(shí)例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,1,1-三氟乙基。為了進(jìn)一步說明，“鹵代烷氧基”是指烷氧基取代基，其中鹵素替代了氫，或多個(gè)鹵素替代了相同數(shù)量的氫。鹵代烷氧基取代基的實(shí)例包括氯甲氧基、1-溴乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也稱為“全氟甲基氧基”)和1,1,1,-三氟乙氧基。應(yīng)認(rèn)識到，如果取代基被多于一個(gè)鹵素取代，則所述鹵素可以相同或不同(除非另有陳述)。
術(shù)語“羰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-C(O)-，其還可以描述為：
。
該術(shù)語還旨在包括水合羰基取代基，即-C(OH)2-。
術(shù)語“氨基羰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-C(O)-NH2，其還可以描述為：
。
術(shù)語“氧基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指醚取代基，且可以描述為-O-。
術(shù)語“烷氧基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指烷基醚取代基，即-O-烷基。這種取代基的實(shí)例包括甲氧基(-O-CH3)、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語“烷基羰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-C(O)-烷基。例如，“乙基羰基”可以描述為：
。
術(shù)語“烷氧基羰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-C(O)-O-烷基。例如，“乙氧基羰基”可以描述為：
。
術(shù)語“碳環(huán)基羰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-C(O)-碳環(huán)基。例如，“苯基羰基”可以描述為：
。
類似地，術(shù)語“雜環(huán)基羰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-C(O)-雜環(huán)基。
術(shù)語“硫烷基(sulfanyl)”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指硫醚取代基，即醚取代基，其中二價(jià)硫原子替代了醚氧原子。這種取代基可以描述為-S-。這種例如“烷基-硫烷基-烷基”是指烷基-S-烷基。
術(shù)語“硫醇基”或“巰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指硫氫基取代基，且可以描述為-SH。
術(shù)語“硫代羰基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指羰基，其中硫替代了氧。這種取代基可以描述為-C(S)-，且還可以描述為：
。
術(shù)語“磺?；?單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-S(O)2-，其還可以描述為：
。
因此，例如，“烷基-磺酰基-烷基”是指烷基-S(O)2-烷基。
術(shù)語“氨基磺?；?單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-S(O)2-NH2，其還可以描述為：
。
術(shù)語“亞磺?；?單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指-S(O)-，其還可以描述為：
。
因此，例如，“烷基-亞磺?；?烷基”是指烷基-S(O)-烷基。
術(shù)語“雜環(huán)基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指通常含有總計(jì)3至14個(gè)環(huán)原子的飽和(即，“雜環(huán)烷基”)、非芳族部分飽和(即，“雜環(huán)烯基”)或雜環(huán)芳族(即，“雜芳基”)環(huán)結(jié)構(gòu)。至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子(通常是氧、氮或硫)，其余環(huán)原子一般獨(dú)立地選自通常由碳、氧、氮和硫組成的組。
雜環(huán)基可以是單環(huán)，其通常含有3至7個(gè)環(huán)原子，更通常3至6個(gè)環(huán)原子，且甚至更通常5至6個(gè)環(huán)原子。單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基(thienyl)(也稱為“噻吩基(thiophenyl)”和“硫代呋喃基”)、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基(也稱為“azoximyl”)、1,2,5-噁二唑基(也稱為“呋咱基”)和1,3,4-噁二唑基)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基、噁三唑基(包括1,2,3,4-噁三唑基和1,2,3,5-噁三唑基)、吡啶基、二嗪基(包括噠嗪基(也稱為“1,2-二嗪基”)、嘧啶基(也稱為“1,3-二嗪基”)和吡嗪基(也稱為“1,4-二嗪基”))、三嗪基(包括s-三嗪基(也稱為“1,3,5-三嗪基”)、as-三嗪基(也稱為1,2,4-三嗪基)和v-三嗪基(也稱為“1,2,3-三嗪基”))、噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基和1,2,6-噁噻嗪基)、氧雜環(huán)庚三烯基、硫雜環(huán)庚三烯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基(dihydrothienyl)(也稱為“二氫噻吩基(dihydrothiophenyl)”)、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)(也稱為“四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)”)、異吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、異咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫雜環(huán)戊烯基、氧雜硫雜環(huán)戊烯基、氧雜硫雜環(huán)戊烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、二噁唑基(包括1,2,3-二噁唑基、1,2,4-二噁唑基、1,3,2-二噁唑基和1,3,4-二噁唑基)、吡喃基(包括1,2-吡喃基和1,4-吡喃基)、二氫吡喃基、四氫吡喃基、哌啶基、哌嗪基、噁嗪基(包括1,2,3-噁嗪基、1,3,2-噁嗪基、1,3,6-噁嗪基(也稱為“pentoxazolyl”)、1,2,6-噁嗪基和1,4-噁嗪基)、異噁嗪基(包括o-異噁嗪基和p-異噁嗪基)、噁二嗪基(包括1,4,2-噁二嗪基和1,3,5,2-噁二嗪基)、嗎啉基、氮雜環(huán)庚三烯基和二氮雜環(huán)庚三烯基。
雜環(huán)基替代地可以是2或3個(gè)稠合在一起的環(huán)，例如，吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3,4-b]-吡啶基、吡啶并[3,2-b]-吡啶基、吡啶并[4,3-b]-吡啶基和萘啶基)、蝶啶基、噠嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并噠嗪基或4H-喹嗪基。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的多環(huán)雜環(huán)基是吲嗪基、吡喃并吡咯基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡啶基和4H-喹嗪基。
稠合環(huán)雜環(huán)基的其他實(shí)例包括苯并稠合雜環(huán)基，例如，苯并呋喃基(也稱為“香豆酮基”)、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基(也稱為“吲哚噁嗪基(indoxazinyl)”)、苯并[c]異噁唑基(anthranilyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(也稱為“苯并噻吩基(benzothiophenyl)”、“硫代萘基”和“苯并硫代呋喃基”)、異苯并噻吩基(isobenzothienyl)(也稱為“異苯并噻吩基(isobenzothiophenyl)”、“異硫代萘基”和“異苯并硫代呋喃基”)、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、異吲唑基(也稱為“苯并吡唑基”)、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮雜萘基(包括喹啉基(也稱為“1-氮雜萘基”)和異喹啉基(也稱為“2-氮雜萘基”))、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也稱為“1,2-苯并二嗪基”)和喹唑啉基(也稱為“1,3-苯并二嗪基”))、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基、吖啶基、異吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)(也稱為“假吲哚基(pseudoindolyl)”)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、色滿基、異色滿基、硫代色滿基、異硫代色滿基、色烯基、異色烯基、硫代色烯基、異硫代色烯基、苯并二噁烷基、四氫異喹啉基、苯并噁嗪基(包括1,3,2-苯并噁嗪基、1,4,2-苯并噁嗪基、2,3,1-苯并噁嗪基和3,1,4-苯并噁嗪基)、苯并異噁嗪基(包括1,2-苯并異噁嗪基和1,4-苯并異噁嗪基)、苯并噁二嗪基和呫噸基。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的苯并稠合雜環(huán)基是苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮雜萘基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、咔唑基、吖啶基、異吲哚基、假吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、色滿基、異色滿基、硫代色滿基、苯并二噁烷基、四氫異喹啉基、苯并噁嗪基、苯并異噁嗪基和呫噸基。
術(shù)語“2-稠合環(huán)”雜環(huán)基(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指含有兩個(gè)稠合環(huán)的飽和的、非芳族部分飽的或雜芳基。這種雜環(huán)基包括，例如，苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、噠嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、吡啶基、異吲哚基、假吲哚基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、吡唑并噠嗪基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、色滿基、異色滿基、硫代色滿基、異硫代色滿基、色烯基、異色烯基、硫代色烯基、異硫代色烯基、苯并二噁烷基、四氫異喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并異噁嗪基。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的2-稠合環(huán)雜環(huán)基包括苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、吡啶基、異吲哚基、假吲哚基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二噁烷基、四氫異喹啉基、4H-喹嗪基、苯并噁嗪基和苯并異噁嗪基。
術(shù)語“雜芳基”(單獨(dú)或與另外一個(gè)或多個(gè)術(shù)語組合)是指通常含有5至14個(gè)環(huán)原子的芳族雜環(huán)基。雜芳基可以是單環(huán)或多個(gè)(通常2或3個(gè))稠合環(huán)。這種部分包括，例如，5-元環(huán)例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁噻唑基和噁三唑基；6-元環(huán)例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基和噁噻嗪基；7-元環(huán)例如氧雜環(huán)庚三烯基和硫雜環(huán)庚三烯基；6/5-元稠合環(huán)系例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基、吡喃并吡咯基、苯并噁二唑基、吲哚基、異吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡嗪基和咪唑并噠嗪基；和6/6-元稠合環(huán)系例如喹啉基、異喹啉基、吡啶并吡啶基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基、蝶啶基、噠嗪并四嗪基、吡嗪并四嗪基、嘧啶并四嗪基、苯并咪唑并噻唑基、咔唑基和吖啶基。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的5-元環(huán)包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡唑基和咪唑基；優(yōu)選的6-元環(huán)包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基；優(yōu)選的6/5-元稠合環(huán)系包括苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基和嘌呤基；和優(yōu)選的6/6-元稠合環(huán)系包括喹啉基、異喹啉基和苯并二嗪基。
碳環(huán)基或雜環(huán)基可以任選地被例如一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、羧基、氧代、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、環(huán)烷基烷氧基烷基和環(huán)烷基烷氧基羰基。更通常，碳環(huán)基或雜環(huán)基可以任選地被例如一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-C(O)-OH、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基羰基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷氧基、環(huán)烷基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基和環(huán)烷基-C1-C6-烷氧基羰基。所述烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基烷氧基烷基或芳基烷氧基羰基取代基可以進(jìn)一步被例如一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。這種任選取代基的芳基和環(huán)烷基部分通常是含有3至6個(gè)環(huán)原子，且更通常是含有5至6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)。
芳基或雜芳基可以任選地被例如一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、氨基、氨基烷基、烷基、烷基硫烷基、羧基烷基硫烷基、烷基羰基氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基烷基硫烷基、烷氧基羰基烷基硫烷基、羧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、碳環(huán)基、碳環(huán)基烷基、碳環(huán)基氧基、碳環(huán)基硫烷基、碳環(huán)基烷基硫烷基、碳環(huán)基氨基、碳環(huán)基烷基氨基、碳環(huán)基羰基氨基、碳環(huán)基烷基、碳環(huán)基羰基氧基、碳環(huán)基氧基烷氧基碳環(huán)基、碳環(huán)基硫烷基烷基硫烷基碳環(huán)基、碳環(huán)基硫烷基烷氧基碳環(huán)基、碳環(huán)基氧基烷基硫烷基碳環(huán)基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫烷基、雜環(huán)基烷基硫烷基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基羰基氧基、雜環(huán)基氧基烷氧基雜環(huán)基、雜環(huán)基硫烷基烷基硫烷基雜環(huán)基、雜環(huán)基硫烷基烷氧基雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基烷基硫烷基雜環(huán)基。更通常，芳基或雜芳基可以例如任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、-OH、-CN、-NO2、-SH、-C(O)-OH、氨基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷基硫烷基、羧基-C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基硫烷基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基硫烷基、羧基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷氧基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基硫烷基、芳基-C1-C6-烷基硫烷基、芳基氨基、芳基-C1-C6-烷基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基氧基、芳氧基-C1-C6-烷氧基芳基、芳基硫烷基-C1-C6-烷基硫烷基芳基、芳基硫烷基-C1-C6-烷氧基芳基、芳氧基-C1-C6-烷基硫烷基芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫烷基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基硫烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基-C1-C6-烷基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氧基、雜芳基、雜芳基-C1-C6-烷基、雜芳氧基、雜芳基硫烷基、雜芳基-C1-C6-烷基硫烷基、雜芳基氨基、雜芳基-C1-C6-烷基氨基、雜芳基羰基氨基和雜芳基羰基氧基。此處，任一這種取代基中與碳鍵合的一個(gè)或多個(gè)氫可以例如任選地被鹵素替代。此外，這種任選取代基的任意環(huán)烷基、芳基和雜芳基部分通常是含有3至6個(gè)環(huán)原子，且更通常含有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)。
與多組分取代基連接的前綴僅應(yīng)用于第一個(gè)組分。為了說明，術(shù)語“烷基環(huán)烷基”含有兩種組分：烷基和環(huán)烷基。因此，C1-C6-烷基環(huán)烷基上的C1-C6-前綴是指烷基環(huán)烷基的烷基組分含有1-6個(gè)碳原子；C1-C6-前綴不描述環(huán)烷基組分。
如果將取代基描述為“獨(dú)立選擇的”，則彼此獨(dú)立地選擇每一取代基。因此，每一取代基可以與其他選擇的一個(gè)或多個(gè)取代基相同或不同。
當(dāng)詞語用于描述取代基時(shí)，最右側(cè)描述的取代基組分是具有自由價(jià)的組分。為了說明，被甲氧基乙基取代的苯具有如下結(jié)構(gòu)：
。
正如可以見到的，乙基與苯鍵合，且甲氧基是取代基組分，它是距苯最遠(yuǎn)的組分。作為進(jìn)一步的說明，被環(huán)己基硫烷基丁氧基取代的苯具有如下結(jié)構(gòu)：
。
當(dāng)化學(xué)式用于描述一價(jià)取代基時(shí)，式左側(cè)上的破折號表示具有自由價(jià)的取代基部分。為了說明，被-C(O)-OH取代的苯具有如下結(jié)構(gòu)：
。
當(dāng)化學(xué)式用于描述所示化學(xué)結(jié)構(gòu)兩種其他組分(右側(cè)和左側(cè)組分)之間的二價(jià)(或“連接”)組分時(shí)，連接組分最左側(cè)的破折號表示與所示結(jié)構(gòu)上的左側(cè)組分鍵合的連接組分的部分。另一方面，最右側(cè)的破折號表示與所示結(jié)構(gòu)右側(cè)組分鍵合的連接組分的部分。為了說明，如果所示化學(xué)結(jié)構(gòu)是X-L-Y，且L描述為-C(O)-N(H)-，則該化學(xué)物質(zhì)是：
。
當(dāng)單獨(dú)存在時(shí)，破折號不用于表征三價(jià)組分。因此，例如，在本專利中，將三價(jià)氮確定為“N”并且將與氫鍵合的三價(jià)碳確定為“CH”。
詞語“包含(comprise、comprises、comprising)”應(yīng)被解釋為包含(inclusively)而不是排他性的。這種解釋旨在與這些詞語在美國專利法中給出的解釋相同。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”以形容詞的形式用于指所修飾的名詞適用于藥物產(chǎn)品中。當(dāng)其用于例如描述鹽或賦形劑時(shí)，其表征所述鹽或賦形劑與組合物的其他成分相容，并且對預(yù)期的接受動物無害，就程度而言，其一種或多種有害效果不會超過所述鹽的一種或多種有益效果。
優(yōu)選實(shí)施方案的上述詳細(xì)描述僅旨在使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員熟悉本發(fā)明、其原理及其實(shí)際應(yīng)用，使得本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員可以以其大量形式調(diào)整和應(yīng)用本發(fā)明，如同它們可以最適合于具體應(yīng)用的要求。因此，本發(fā)明不限于上述實(shí)施方案，并且可以進(jìn)行各種修改。