本發(fā)明涉及一種用于將黏性醫(yī)藥制劑給藥至鼻腔粘膜的醫(yī)療注射器用鼻腔噴霧噴嘴。

背景技術(shù)：

定量注射器型噴出器是目前推薦使用的一種鼻腔噴霧噴嘴。例如，專利文獻(xiàn)1(即，WO 2013/145789 A1)公開(kāi)了包含注射器、可壓入注射器內(nèi)的柱塞、通過(guò)將柱塞壓入注射器內(nèi)而可彈性變形的彈性變形構(gòu)件、以及用于卡止注射器且該卡止作用可由彈性變形構(gòu)件的復(fù)原力而解除的止動(dòng)部，籍此填充在單一注射器內(nèi)的流體內(nèi)容物可以通過(guò)多次地?cái)D壓和釋放柱塞而將其送出。

而且，還推薦使用非注射器型噴出器的無(wú)氣式噴霧容器(如，鼻腔噴霧容器)，用以將黏性醫(yī)藥制劑給藥至鼻腔粘膜。例如，專利文獻(xiàn)2(JP 5185109 B)公開(kāi)了一種上側(cè)排壓無(wú)氣式噴霧容器，當(dāng)噴射含有羧基乙烯基聚合物且經(jīng)施加外部剪切力處理的膠體基劑時(shí)，可使噴射角度和噴霧分布操作控制在期望范圍內(nèi)。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：WO 2013/145789

專利文獻(xiàn)2：JP 5185109

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的問(wèn)題

能夠輸送多份定量制劑的無(wú)氣式噴霧容器具有其中可容納并存儲(chǔ)多份制劑劑量的優(yōu)點(diǎn)。然而，當(dāng)醫(yī)藥制劑用作傳染病的預(yù)防或治療藥物的情況下，對(duì)于大多數(shù)的患者或疫苗接種者來(lái)說(shuō)，共用一個(gè)無(wú)氣式噴霧容器，使用時(shí)將噴嘴插入他們的鼻腔中，會(huì)讓他們感覺(jué)不舒服或不衛(wèi)生，并且還可能會(huì)引起其他傳染病(院內(nèi)傳染)。

本發(fā)明人考慮使用前述專利文獻(xiàn)1中包含含有羧基乙烯基聚合物并經(jīng)施加外部剪切力處理的膠體基劑的定量注射器型噴出器。然而，由于這種定量注射器型噴出器具有與上述專利文獻(xiàn)2中公開(kāi)的上側(cè)排壓式無(wú)氣噴霧容器不同的基本結(jié)構(gòu)，因此目前尚未實(shí)現(xiàn)制劑的靶點(diǎn)藥效所需的特定噴霧性能(比如制劑的粒徑分布、噴霧均一性以及噴射角度等)。

針對(duì)上述缺陷，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種用于將具有上述特征的粘性制劑噴霧至鼻腔粘膜的定量注射器型噴出器用噴嘴的最佳形狀和構(gòu)造，從而最終完成了本發(fā)明。

解決問(wèn)題的手段

本發(fā)明的一個(gè)方面在于，提供了一種用于醫(yī)療注射器的鼻腔噴霧噴嘴，該鼻腔噴霧噴嘴具有與存儲(chǔ)制劑的注射器筒形成流體連通的前端開(kāi)口，所述鼻腔噴霧噴嘴包含具有其上形成有噴嘴噴出孔的前端部的中空噴嘴本體、設(shè)置在所述噴嘴本體中的實(shí)心填充桿、以及形成在所述填充桿和所述噴嘴本體之間用于實(shí)現(xiàn)所述前端部和所述噴嘴噴出孔之間的流體連通的噴嘴腔，其中所述制劑包含含有粘度調(diào)節(jié)劑和羧基乙烯基聚合物且密度經(jīng)施加外部剪切力而調(diào)節(jié)的膠體基劑，其中所述噴嘴噴出孔直徑范圍為0.25mm～0.30mm。

優(yōu)選的，所述制劑包含的所述膠體基劑包含所述粘度調(diào)劑劑(比如氯化鈉或氯化鉀)、pH緩沖溶液(比如磷酸氫二鈉水合物和磷酸二氫鈉)、以及中和劑(比如L-精氨酸和氫氧化鈉)，且所述膠體基劑的粘度經(jīng)由施加外部剪切力而調(diào)節(jié)。

優(yōu)選的，所述噴嘴噴出孔實(shí)質(zhì)上不含有彎曲部，并且所述前端部沿著所述制劑的噴出方向的厚度范圍為0.20mm～0.30mm。

優(yōu)選的，所述噴嘴本體的內(nèi)壁的至少一部分形成為圓筒狀，且所述填充桿的外壁的至少一部分形成為圓筒狀并具有沿圓周方向間隔設(shè)置的多個(gè)溝槽，所述噴嘴腔設(shè)置在所述噴嘴本體的所述內(nèi)壁的所述至少一部分和所述填充桿的所述外壁的所述至少一部分之間，所述填充桿具有與所述噴嘴本體的所述前端部相對(duì)的渦流形成部。所述渦流形成部形成為使得來(lái)自所述填充桿的所述溝槽的所述制劑的流動(dòng)方向可偏離中心軸，從而形成所述制劑的渦流。優(yōu)選的，所述噴嘴本體的所述內(nèi)壁的所述至少一部分形成為在實(shí)質(zhì)上與所述噴出方向垂直的平面上的截面沿著所述噴出方向連續(xù)地或階段地縮小。

優(yōu)選的，所述膠體基劑的粘度為2500mPa·s以下，且優(yōu)選為約1000mPa·s。優(yōu)選的，從所述噴嘴噴出孔噴出的所述制劑的噴射角度范圍為45度～60度，從所述噴嘴噴出孔噴出的制劑粒子的平均粒徑的范圍為50μm～80μm。優(yōu)選的，從所述噴嘴噴出孔噴出制劑粒子中，粒徑在10μm～100μm的范圍內(nèi)的粒子的個(gè)數(shù)占粒子總個(gè)數(shù)的70％以上。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于實(shí)現(xiàn)了用以獲得包含含有粘度調(diào)劑基和羧基乙烯基聚合物且其粘度經(jīng)由施加外部剪切力而調(diào)節(jié)的膠體基劑的制劑的藥效所需的噴霧性能(粒徑分布、噴霧均一性以及噴射角度)。

附圖說(shuō)明

圖1為根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的包含鼻腔噴霧噴嘴的醫(yī)療注射器的總體結(jié)構(gòu)的部分截?cái)鄠?cè)視圖。

圖2(a)和圖2(b)分別為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的鼻腔噴霧噴嘴的總體結(jié)構(gòu)的部分截?cái)嗔Ⅲw圖，示出了填充桿插入噴嘴本體之前和之后的構(gòu)造。

圖3(a)為圖2(b)的鼻腔噴霧噴嘴的豎直截面圖，圖3(b)、圖3(c)和圖3(d)分別為沿著圖3(a)中的線B-B、線C-C以及線D-D觀察時(shí)的鼻腔噴霧噴嘴的水平截面圖。

圖4(a)和圖4(b)為噴嘴本體的前端部的截面的放大圖，其中圖4(a)中的前端部設(shè)置有彎曲部，圖4(b)中的前端部未設(shè)置彎曲部。

圖5示出了從實(shí)例1的從噴嘴噴出孔噴出的制劑的噴霧圖案。

圖6示出了從實(shí)例1的噴嘴噴出孔噴出的制劑的噴射角度。

圖7示出了從實(shí)例1的噴嘴噴出孔噴出的制劑的粒徑分布。

圖8示出了在設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑A的制劑的噴霧圖案，并還指示了基劑與鼻腔噴霧噴嘴的組合是否可以接受。

圖9示出了設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑B1的制劑的噴霧圖案。

圖10示出了設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑C1的制劑的噴霧圖案。

圖11示出了設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑C2的制劑的噴霧圖案。

圖12示出了設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑D的制劑的噴霧圖案。

圖13示出了設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑E1的制劑的噴霧圖案。

圖14示出了設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑E2的制劑的噴霧圖案。

圖15示出了設(shè)有多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴的定量注射器型噴出器中包含基劑E4的制劑的噴霧圖案。

具體實(shí)施方式

下面將參考附圖對(duì)根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療注射器用鼻腔噴霧噴嘴的實(shí)施例進(jìn)行描述。在以下描述中，方位術(shù)語(yǔ)，比如前、后、近、遠(yuǎn)等一般僅用于方便理解，而且這些術(shù)語(yǔ)的使用不意于限制本發(fā)明。而且，在所有附圖中，同樣的部件由同一附圖標(biāo)記指代。

[醫(yī)療注射器]

圖1為根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的包含鼻腔噴霧噴嘴10的醫(yī)療注射器1的部分截?cái)鄠?cè)視圖。如圖1所示，醫(yī)療注射器1大致包含：由合成樹(shù)脂或玻璃制成并且具有內(nèi)部能夠存儲(chǔ)醫(yī)藥制劑的注射器筒3的注射器本體4，以及插進(jìn)注射器本體4的注射器筒3內(nèi)的柱塞桿5。醫(yī)療注射器1還包含具有設(shè)置在柱塞桿5的遠(yuǎn)端的固定構(gòu)件5a并在注射器筒3中滑動(dòng)用以將注射器筒3中的制劑泵出注射器本體4的遠(yuǎn)側(cè)前端開(kāi)口6的活塞7、圍繞注射器本體4的近端設(shè)置的手持部8、以及用于將操作者(比如醫(yī)生)施加的力傳輸至柱塞桿5的柱塞端構(gòu)件9。醫(yī)療注射器1可以類似于前述專利文獻(xiàn)1中的定量注射器型噴出器。

需要注意的是，本發(fā)明的鼻腔噴霧噴嘴10能夠適用于通過(guò)推動(dòng)柱塞桿5(和活塞7)而將注射器筒3中的制劑泵出的任一類型的醫(yī)療注射器1，因此本發(fā)明并不限于已知構(gòu)造的醫(yī)療注射器。因此，本公開(kāi)省略關(guān)于醫(yī)療注射器(或定量注射器型噴出器)1的詳細(xì)結(jié)構(gòu)說(shuō)明，而是更詳細(xì)說(shuō)明了其中醫(yī)療注射器所用的鼻腔噴霧噴嘴10的結(jié)構(gòu)和功能。而且還應(yīng)注意的是，前述專利文獻(xiàn)1的公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式結(jié)合于本申請(qǐng)中。

[鼻腔噴霧噴嘴]

如圖1所示，醫(yī)療注射器1還包含與注射器本體4的前端開(kāi)口6相對(duì)設(shè)置的鼻腔噴霧噴嘴10、以及用于保護(hù)鼻腔噴霧噴嘴10的經(jīng)殺菌處理的前端部22免受污染物及機(jī)械沖擊影響的保護(hù)蓋50。圖2(a)和圖2(b)為示出了本發(fā)明的實(shí)施例的鼻腔噴霧噴嘴10的總體結(jié)構(gòu)的部分截?cái)嗔Ⅲw圖。如圖所示，鼻腔噴霧噴嘴10大致包含：具有形成有噴嘴噴出孔21的前端部22的中空噴嘴本體20、設(shè)置在噴嘴本體20內(nèi)的實(shí)心填充桿(填充棒)30。圖2(a)和圖2(b)分別示出了填充桿30設(shè)置或插入到噴嘴本體20內(nèi)之前和之后的噴嘴本體20的狀態(tài)。噴嘴本體20的前端部22為圓形并在其中心處設(shè)置有噴嘴噴出孔21。

圖3(a)為圖2(b)的鼻腔噴霧噴嘴10的豎直截面圖。圖3(b)、圖3(c)和圖3(d)為沿著圖3(a)中的線B-B、線C-C、及線D-D觀察時(shí)的鼻腔噴霧噴嘴10的水平截面圖。中空噴嘴本體20限定形成實(shí)質(zhì)上為圓筒狀的內(nèi)部空間24。如圖3(c)和圖3(d)所示，內(nèi)部空間24包含：靠近中空噴嘴本體20的噴嘴噴出孔21的噴嘴細(xì)徑部25、與注射器本體4的前端開(kāi)口6相對(duì)設(shè)置的噴嘴粗徑部26、以及直徑從噴嘴粗徑部26向噴嘴細(xì)徑部25連續(xù)地或階段地縮小而形成的噴嘴肩部27。

另一方面，插入噴嘴本體20的實(shí)心填充桿30，其外壁33的構(gòu)造實(shí)質(zhì)上與噴嘴本體20的內(nèi)壁23(內(nèi)部空間24)形成互補(bǔ)。如圖2(a)、圖3(c)和圖3(d)所示，桿細(xì)徑部35和桿粗徑部36包含桿肩部37，桿肩部37的直徑從桿粗徑部36向桿細(xì)徑部35連續(xù)地或階段地縮小。

優(yōu)選的，如圖3(a)所示，噴嘴本體20的內(nèi)壁23設(shè)置有凸起23a，并且填充桿30的外壁33設(shè)置有用以容納凸起23a的凹槽33a。當(dāng)填充桿30完全插入噴嘴本體20的內(nèi)部空間24時(shí)，凸起23a可以緊密嵌合在凹槽33a中，從而確保了填充桿30和噴嘴本體20之間的連接。

另外，如圖2(a)-2(b)以及圖3(a)-3(d)所示，填充桿30包含在桿細(xì)徑部35以及桿粗徑部36上以圓周方向間隔設(shè)置的多個(gè)溝槽38、39。而且填充桿30插入噴嘴本體20中，從而在噴嘴肩部27與桿肩部37之間形成間隙40(圖3(a))。因此，如圖2(b)裝配所示的鼻腔噴霧噴嘴10具有由溝槽38、39和間隙40圍成的噴嘴腔42，并形成流體連通，即，自注射器本體4的前端開(kāi)口6送出的制劑2經(jīng)過(guò)噴嘴腔42到達(dá)鼻腔噴霧噴嘴10的前端部22。

進(jìn)一步的，如圖3(b)所示，填充桿30包含與鼻腔噴霧噴嘴10的前端部22相對(duì)的渦流形成部44。渦流形成部44用于使從桿細(xì)徑部35的各溝槽38流入的制劑2在從噴嘴本體20的噴嘴噴出孔21噴出前形成渦流。尤其是，構(gòu)成渦流形成部44的桿細(xì)徑部35的端部朝向偏離噴嘴噴出孔21的豎直中心軸的方向延伸。由于制劑2從噴嘴噴出孔21噴出前形成渦流，可擴(kuò)大制劑2的噴射角度，從而可使制劑2噴霧更加均勻。

如圖3(c)-3(d)所示，優(yōu)選桿細(xì)徑部35的溝槽38的數(shù)量設(shè)計(jì)得相比于桿粗徑部36的溝槽39較少，從而增大渦流形成部44內(nèi)的制劑2從噴嘴噴出孔21噴出前的壓力。而且，由于桿粗徑部36和桿細(xì)徑部35的直徑設(shè)置為從桿粗徑部36向桿細(xì)徑部35連續(xù)地或階段地縮小，因此可容易地將鼻腔噴霧噴嘴10插入患者的鼻腔內(nèi)深處，并可容易地將制劑噴霧至患者的下鼻甲以及甚至更深部位。因此，桿細(xì)徑部35的直徑優(yōu)選為相較于患者的鼻腔開(kāi)孔足夠小，從而使患者不會(huì)產(chǎn)生畏懼感。

[進(jìn)入鼻腔的制劑的最佳噴霧]

一般來(lái)說(shuō),當(dāng)借助醫(yī)療注射器將實(shí)質(zhì)上沒(méi)有粘性的流體比如磷酸鹽緩沖溶液(PBS)通過(guò)上述實(shí)施例的鼻腔噴霧噴嘴10噴出形成噴霧，由于缺乏流體滯留性，流體會(huì)立即流出患者的鼻腔或流經(jīng)下鼻道從咽頭部流出。因此，為了使噴霧制劑滯留在患者的下鼻甲上，制劑需要具有預(yù)定的粘度。而且一般來(lái)說(shuō)，制劑的粘度可能在經(jīng)過(guò)噴霧噴嘴期間降低，因此，為了使制劑保持期望的滯留性，需要保持噴射前以及剛好噴出后的制劑的粘度。

另外，除了噴霧滯留性外，當(dāng)借助使用鼻腔噴霧噴嘴10的醫(yī)療注射器對(duì)制劑進(jìn)行噴射時(shí)，還要求具有適當(dāng)?shù)膰婌F均一性、噴霧角度以及粒徑分布(平均粒徑)等特征。具體而言，制劑的噴霧均一性是指制劑噴霧以基本均一的濃度而被分布的性狀，而且是通過(guò)在與從噴嘴噴出孔21噴出的制劑的噴出方向垂直的平面上的噴霧圖案來(lái)評(píng)價(jià)的。因此，本公開(kāi)評(píng)定：當(dāng)制劑從本發(fā)明鼻腔噴霧噴嘴10噴出形成的噴霧圖形具有如圖5示例所示的基本圓形或全錐形時(shí)，即認(rèn)為該噴霧圖形是可以接受的(簡(jiǎn)寫為“OK”)；而當(dāng)具有長(zhǎng)方形或空心錐形時(shí)則是不可以接受的(簡(jiǎn)寫為“NG”)。

噴射角度是指制劑噴霧液滴(也可以指“制劑粒子”)的最大分散角度，本公開(kāi)評(píng)定：當(dāng)制劑從本發(fā)明鼻腔噴霧噴嘴10噴出時(shí)落入40-60度之間的范圍內(nèi)時(shí)，即認(rèn)為其噴射角度是可以接受的(簡(jiǎn)寫為“OK”)。

而且一般來(lái)說(shuō)，制劑粒子太大時(shí)是不能輸送至患者的下鼻甲的，而當(dāng)其太小則可能在呼吸時(shí)被吸入患者的支氣管和/或肺部，那么，就不能達(dá)到所期望的治療效果。因此，本公開(kāi)評(píng)定：當(dāng)制劑從本發(fā)明鼻腔噴霧噴嘴10噴出時(shí)，其平均粒徑落入50～80μm的范圍之內(nèi)并且粒徑在10～100μm之間的粒子數(shù)占粒子總數(shù)的70％以上時(shí)，其平均粒徑是可以接受的(簡(jiǎn)寫為“OK”)。

[實(shí)例]

在以下詳細(xì)描述中，制造了用于醫(yī)療注射器1并具有不同尺寸和/或形狀的多個(gè)鼻腔噴霧噴嘴10，然后利用制造的鼻腔噴霧噴嘴10對(duì)含有膠體基劑的不同制劑進(jìn)行噴霧，并通過(guò)檢查粘度和/或粘度保持率(或噴霧滯留性)、噴霧均一性(或噴霧圖案)、噴射角度以及平均粒徑來(lái)評(píng)價(jià)該鼻腔噴霧噴嘴10可接受的還是不可接受的(OK或NG)。

[鼻腔噴霧噴嘴的制造]

通過(guò)改變噴嘴噴出孔21的直徑(φ)和沿著制劑的噴出方向的前端部22的厚度(d)、以及是否在前端部22上設(shè)置彎曲部(是或否)，制造出了能夠與前述實(shí)施例的醫(yī)療注射器1連接的幾個(gè)鼻腔噴霧噴嘴10a-10k。

[表1]

單位：mm

圖4(a)和4(b)為噴嘴本體20的前端部22的截面的放大圖，其中圖4(a)的前端部22設(shè)置有彎曲部46(是)，圖4(b)中的前端部22未設(shè)置彎曲部(否)。鼻腔噴霧噴嘴10a-10k中的每一個(gè)包含直徑在0.25mm-0.55mm的范圍內(nèi)的噴嘴噴出孔21、以及沿制劑的噴出方向的厚度在0.13mm-0.30mm的范圍內(nèi)的前端部22。鼻腔噴霧噴嘴10c、10g和10i的前端部22均設(shè)有彎曲部46，如圖4(a)示例所示。

[含有不同基劑的制劑的制備]

使用含有上述鼻腔噴霧噴嘴10的醫(yī)療注射器1進(jìn)行噴霧的不同制劑按照下述處方進(jìn)行制備。

[基劑A]:磷酸鹽緩沖生理鹽水(參考例)，

[基劑B]：通過(guò)調(diào)節(jié)羧基乙烯基聚合物的量以賦予給定粘度從而獲得的基劑，

[基劑C]：通過(guò)添加粘度調(diào)節(jié)劑(氯化鈉)以賦予給定粘度從而獲得的基劑，

[基劑D]:通過(guò)施加外部剪切力以賦予給定粘度從而獲得的基劑，以及

[基劑E]:通過(guò)添加粘度調(diào)節(jié)劑(氯化鈉)以及施加外部剪切力以賦予給定粘度從而獲得的基劑。

對(duì)于基劑D和E，外部剪切力可以以任何方法進(jìn)行施加，雖然并沒(méi)有限制，具體可以為通過(guò)制備基劑的各組分、將其混合均勻、以及使用間歇噴射流產(chǎn)生型高速回轉(zhuǎn)型乳化裝置使其高速旋轉(zhuǎn)的方式來(lái)施加剪切力。如此加工形成的基劑還可以在高壓蒸汽氣氛下進(jìn)行加熱和殺菌處理。

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

實(shí)例1

通過(guò)將膠體基劑和如下所述的流感疫苗的原液進(jìn)行混合，制備出了流感疫苗組合物(包含含有滅活全病毒抗原流感疫苗的膠體基劑E4的制劑)。

[表7]

[評(píng)價(jià)方法]

a)粘度/粘度保持率

根據(jù)本實(shí)施例的基劑A-E的粘度借助C型粘度計(jì)在20℃條件下測(cè)得。粘度保持率是指剛剛噴出形成噴霧的基劑A-E的粘度的殘存率。

b)噴霧均一性(噴霧圖案)

在將各基劑A-E填充至設(shè)有不同鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的醫(yī)療注射器1(定量注射器型噴出器)中后，將各基劑A-E從各個(gè)鼻腔噴霧噴嘴10a-10k朝向與噴嘴噴出孔21垂直并且與噴嘴噴出孔21間隔預(yù)設(shè)距離的紙進(jìn)行噴霧。例如，圖5示出了基劑和鼻腔噴霧噴嘴10的特定結(jié)合的可接受噴霧圖案，二者皆為圓形(而不是橢圓形)并且為均質(zhì)全錐噴霧，而不是空心錐噴霧。

c)噴射角度

在將各基劑A-E填充至設(shè)有不同鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的醫(yī)療注射器1中后，對(duì)各基劑A-E進(jìn)行噴霧。使用購(gòu)自Keyence公司的高速顯微鏡(型號(hào)：VW-9000)，測(cè)量從各個(gè)鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的噴嘴噴出孔21噴出的制劑的噴射角度。例如，圖6示出了基劑和鼻腔噴霧噴嘴10的特定組合的可接受噴射角度，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明公開(kāi)的期望或可接受噴射角度范圍設(shè)置在40-60度之間，而測(cè)得的噴射角度為50.51度。

d)平均粒徑和粒徑分布

在將各基劑A-E填充至設(shè)有不同鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的醫(yī)療注射器1(定量注射器型噴出器)內(nèi)之后，以預(yù)定速度(例如，80mm/s)擠壓柱塞桿5進(jìn)行噴霧。利用激光散射粒徑分布測(cè)量裝置來(lái)測(cè)量從鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的噴嘴噴出孔21噴出的制劑的粒徑，從而確定平均粒徑和比率或在10～100μm的范圍內(nèi)的粒子數(shù)占粒子總數(shù)的百分比例。例如，圖7示出了噴霧制劑的平均粒徑為56.60μm，在10-100μm的范圍內(nèi)的粒子數(shù)占粒子總數(shù)的百分比例為86.90％，因而基劑和鼻腔噴霧噴嘴10的特定組合是可以接受的。

在將基劑A、B1-B2、C1-C3、D以及E1-E4填充至設(shè)有不同鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的醫(yī)療注射器1(定量注射器型噴出器)內(nèi)之后，所獲得的測(cè)試結(jié)果如表8-10所示，其中：

a)粘度(V)和粘度保持率(VRR)，

b)噴霧圖案(SP)，

c)噴射角度(SA)，以及

d)平均粒徑(APS)、粒徑分布(PSD)和在10-100μm之間的粒子數(shù)所占的百分比例(PC)。

同理，圖8-15示出了填充在設(shè)有不同鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的醫(yī)療注射器1(定量注射器型噴出器)中的含有基劑A、B1、C1-C2、D和E4(8種)的制劑的噴霧圖案，還指示了各基劑和鼻腔噴霧噴嘴10的組合是否是可以接受的(簡(jiǎn)寫為“OK”和“NG”)。

[表8]

[表9]

[表10]

[評(píng)價(jià)]

如果包含a)粘度(V)和粘度保持率(VRR)、b)噴霧圖案(SP)、c)噴射角度(SA)和d)平均粒徑(APS)、粒徑分布(PSD)以及在10-100μm之間的粒子數(shù)所占的百分比例(PC)的上述參數(shù)都在期望范圍內(nèi)，那么基劑和鼻腔噴霧噴嘴的組合確定為是可以接受的(OK)，而且即使其中只有一個(gè)參數(shù)偏離期望范圍，其組合也被認(rèn)定為不可接受的(NG)。

如表2所示的具有極低粘度的基劑A和如表3所示的具有低粘度保持率的基劑B1-B2都是不適于鼻腔噴霧制劑的。

基劑C的制備是通過(guò)添加粘度調(diào)節(jié)劑(氯化鈉)以賦予如表4所示的預(yù)定粘度(例如，2400mPa·s)或1000mPa·s)，從而獲得高粘度保持率并且制劑在鼻腔中的滯留性大。基劑D的制備是通過(guò)施加外部剪切力以賦予如表5所示的預(yù)定粘度(例如，2500mPa·s)，從而獲得高粘度保持率并且制劑在鼻腔中的滯留性大。然而，填充在設(shè)有鼻腔噴霧噴嘴10a-10k的醫(yī)療注射器中含有基劑C和D的制劑的噴霧圖案僅對(duì)于鼻腔噴霧噴嘴10d和10e是可以接受的。因此，鼻腔噴霧噴嘴10僅當(dāng)其用于基劑C2并且具有直徑0.30mm的噴嘴噴出孔以及在0.13～0.20mm之間的厚度時(shí)才能達(dá)到期望的噴霧性能。

基劑E的制備是通過(guò)施加外部剪切力以賦予如表6所示的預(yù)定粘度(例如，2400mPa·s或1000mPa·s)，從而獲得高粘度保持率并且使得制劑在鼻腔中的滯留性大。然而，在前端部22的噴嘴噴出孔21上設(shè)有彎曲部的鼻腔噴霧噴嘴10b和10g沒(méi)有獲得期望的噴霧性能，多數(shù)基劑E因此被確定為不可接受的。對(duì)于基劑E3和E4，當(dāng)噴嘴噴出孔21的直徑為0.3mm且前端部22的厚度在0.13mm～0.20mm之間的范圍內(nèi)時(shí)，所有鼻腔噴霧噴嘴10都達(dá)到了期望的噴霧性能。

工業(yè)上的可利用性

如上所述，根據(jù)本發(fā)明的醫(yī)療注射器用鼻腔噴霧噴嘴實(shí)質(zhì)上改善了制劑噴霧的噴霧均一性(噴霧圖案)、噴射角度、粒徑分布(平均粒徑)，例如，這種制劑可以是經(jīng)皮接種的流感疫苗，其包含含有粘度調(diào)節(jié)劑和羧基乙烯基聚合物的膠體基劑并且其粘度經(jīng)施加外部剪切力而調(diào)節(jié)，使得制劑在患者鼻腔中的滯留性提高，從而達(dá)到較高的藥效。

附圖標(biāo)記

1：醫(yī)療注射器，2：醫(yī)藥制劑，3：注射器筒，4：注射器本體，5，柱塞桿，5a：固定構(gòu)件，6：手持部，9：柱塞端構(gòu)件，10：鼻腔噴霧噴嘴，20：噴嘴本體，21：噴嘴噴出孔，22：前端部，23：內(nèi)壁，23a：凸起，24：內(nèi)部空間，25：噴嘴細(xì)徑部，26：噴嘴粗徑部，27：噴嘴肩部，30：填充桿，33：外壁，33a：凹槽，35：桿細(xì)徑部，36：桿粗徑部，37：桿肩部，38/39：溝槽，40：間隙，42：噴嘴腔，44：渦流形成部，46：彎曲部，50：保護(hù)蓋。