支架是血管內(nèi)假體，其可被用來治療在動物血管腔內(nèi)的閉塞。支架通常為管狀形態(tài)且在縱向兩端敞通。假體以癟縮形狀被放入身體中，通常被放入血管腔中，隨后當處于治療位點時被膨展至擴張形態(tài)。這樣的支架已被確立為優(yōu)選的脈管疾病治療方法，所述脈管疾病發(fā)生在冠狀動脈及周邊脈管中。

當被妥善安放時，支架可被用于創(chuàng)立適當?shù)难芮粩U張以允許適當?shù)难芮涣鲃?，這是這種治療的主要目的。但是，這種外來體的存在可能隨后引發(fā)可能具有不希望的效果的幾種生物反應(yīng)中的一種或多種。對血管支架安放的一種正常反應(yīng)是愈合次序，其從血小板激活和血纖維蛋白形成開始，直至最終由平滑肌細胞替代血纖維蛋白，隨著新內(nèi)膜形成而有效包裹支架。此血管重塑愈合過程有利于形成一層包圍植入體的天然組織。但是，支架安放的不希望有的作用是產(chǎn)生足夠大的內(nèi)膜以致再閉合患病血管，使得附加血管治療成為必需的。永久型支架的存在將會改變天然血管運動動態(tài)。在靜止條件下，由剛性支架支承的血管部段在相鄰部段遇到增強運動時受到約束。通過隨后改變具有永久型植入體的天然血管的運動，并不罕見地在血管腔內(nèi)在支架兩端位置處看到大的再狹窄。因此，采用下述血管假體是符合期望的，其將會提供對擴張閉塞的必要支承直到完成充分的血管愈合，隨后將會以不使血管組織周圍的組織發(fā)炎的方式生物降解。

傳統(tǒng)的血管假體由耐用材料如不銹鋼、鎳鈦合金和鈷鉻合金構(gòu)成，其被設(shè)計成在動物受體或人類受體的整個壽命期間內(nèi)保持其結(jié)構(gòu)完整性?？缮锝到獾牟牧峡梢宰鳛檫@些耐用材料的替代品獲得?？缮锔g的聚合物例如可被用來制造在展開時有足夠強度的血管假體，以克服與患病血管的急性阻塞相關(guān)的徑向力。Igaki等人(美國專利US6,045,568)已經(jīng)披露了一種腸腔支架，其通過編織生物可吸收的聚合物纖維如聚乳酸纖維的單紗線來形成。此裝置在脹展時可能在血管中保持其形狀達幾周。Kaplan(美國專利US5,342,348)披露了一種聚合物支架，其擴展體腔且也釋放對防止再狹窄有效的生物活性物質(zhì)。由聚合物構(gòu)造的可生物降解的支架將在體腔內(nèi)擴張時在遇到含水體液情況下開始降解。降解可以通過體解或通過表面腐蝕發(fā)生。聚合物假體可能在精確擴張患病血管方面不產(chǎn)生最佳性能，因為被用于其結(jié)構(gòu)的聚合物材料具有固有彈性回彈。重要的是支架從壓縮狀態(tài)被擴展至更大直徑，這種更大直徑是將血管腔保持在開通狀況下所需要的。支架須提供足夠承載強度以保持血管開通一段時間以允許體腔組織的血管再形成。

為了避免不必要的血管損傷，也期望在球囊膨脹和移除之后只有支架略微回彈(反彈)以便不得不在其膨脹時盡量超出期望最終直徑不多地擴展支架。因此，更高的回彈特性將會要求更大的血管擴張和隨后潛在不希望有的血管損傷。已經(jīng)為了制造內(nèi)置假體被考慮進來的金屬材料包含鎂、鐵和鋁。這些基礎(chǔ)元素可以利用稀土和其它金屬被合金化。不同于聚合物，可以選擇金屬來盡量減小彈性回彈。金屬也可以通過合金化、熱處理和冷加工技術(shù)被改良以產(chǎn)生較高強度，這將導(dǎo)致增強的血管徑向支承。因此緣故，可生物降解的金屬已經(jīng)被用作代替聚合物的材料來構(gòu)成血管內(nèi)置假體。Heublein(美國專利US7,879,367和德國專利)描述了一種由金屬鎂材料制造的醫(yī)用植入體。在滿足其暫時支承功能之后，植入體按照預(yù)定速度被腐蝕降解。Atanososka(美國專利US7,998,192)描述了一種內(nèi)置假體，其包括限定出流道的主體，主體能夠保持血管開放性，主體包括鐵或鐵合金，其還具備包含氧化鐵的納米結(jié)構(gòu)化表面。不同于永久金屬植入體，由未被保護的可生物降解的金屬制造的植入體可以在身體內(nèi)擴展后不久開始腐蝕。電解質(zhì)侵入金屬結(jié)構(gòu)將導(dǎo)致金屬氧化。逐漸氧化削弱了結(jié)構(gòu)強度，這種強度削弱還通過由該裝置的彎曲、脈動活動、扭曲和拉伸引起的動作引發(fā)的疲勞被加快。

為了控制擴展的內(nèi)置假體的降解速度，可能需要借助至少一種阻擋手段對裸金屬結(jié)構(gòu)提供保護。有機或無機的表面涂層可被用來在植入體的裸金屬面和腐蝕性體流體之間提供阻擋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認識到，無論對植入體表面施加的何種處理都應(yīng)該被選擇成植入體仍能充分生物降解，即便是施加處理。因此，由Weber(美國專利US 8,128,689)所述的、具有生物穩(wěn)定無機層的可生物腐蝕的內(nèi)置假體可能導(dǎo)致：可生物降解的植入裝置在置入動物體之后和在底下的支架結(jié)構(gòu)的隨后腐蝕之后具有施加了表面處理的永久殘余物。Kappelt(美國公開號2008/0243242)描述了一種在由可生物腐蝕的鎂合金制造的植入體上制造禁止腐蝕涂層的方法，該方法包括提供植入體和利用含各種離子的含水溶液或醇轉(zhuǎn)化溶液處理植入體表面。Kurze(美國公開號2012/0156477)詳細說明了一種保護鎂的方法，做法是將由鎂構(gòu)成的裝置安放在裝有潮濕二氧化碳的反應(yīng)容器內(nèi)以制造由碳酸鎂構(gòu)成的涂層。熟悉冶金學(xué)的人們知道無機涂層可以通過在空氣或可控環(huán)境中用熱氣氧化表面而在金屬支架表面上形成。也可以采用陽極化方法和電鍍法，連同特殊阻隔漆和覆層的浸涂或噴涂、上漆、搪瓷化和氣相沉積法。鑒于希望保持可完全生物降解的植入體，特定的無機涂層應(yīng)該連同可生物腐蝕的植入體基材一起在有限時間內(nèi)代謝掉。所述的禁止腐蝕表面處理應(yīng)該造成該裝置在生理環(huán)境中的腐蝕被暫時禁止而不是完全抑制。因為內(nèi)置假體遇到與血管運動相關(guān)的力，任何可被施加的無機涂層不應(yīng)干擾植入體在其自然生理環(huán)境內(nèi)撓曲的能力。

可生物降解的聚合物也可以被用來形成針對可生物降解的基材裝置的腐蝕阻擋層。這些聚合物可以被流延、噴涂、包覆模制或浸涂施加到待保護表面上。它們可被施加至整個表面或希望保護的表面局部。這樣的可生物降解的醫(yī)用聚合物目前在整形術(shù)應(yīng)用如骨螺釘和板中被發(fā)現(xiàn)。它們也在用于治療腫瘤和其它人體失調(diào)的微粒藥物給送產(chǎn)品中被發(fā)現(xiàn)。通常，抗增殖藥物或抑制免疫藥物將與呈藥物涂層形式的聚合物混合并布置在血管植入體的某些或全部表面上以消除或緩和作為血管術(shù)后再狹窄前兆的內(nèi)膜平滑肌細胞持續(xù)增長。也可以采用其它治療藥物，包含抗生素、類固醇、生長因子、抗凝血化合物。可被用來涂覆生物吸收性內(nèi)置假體的聚合物的代表性例子包括但不限于聚己內(nèi)酯、聚乙烯酯、聚(D,L乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚原酸酯、聚酐、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚氨酯、硅烷、油和脂肪酸。為了將聚合物固定至基材，促粘劑如液態(tài)硅烷配方可以在聚合物施加之前被施加。Gale(美國專利US8,172,897)描述了用于制造可植入的裝置的方法和裝置，其中，可生物降解的聚合物區(qū)域接觸純金屬區(qū)或近似純金屬區(qū)。在一個實施方式中，聚合物和可生物腐蝕的金屬顆粒的混合物被用來涂覆該裝置。Wilcox(美國公開號2009/0240323)也指出了，聚合物可以被施加至具有鎂芯的植入體以給芯結(jié)構(gòu)提供特定降解時間。

內(nèi)置假體一旦在動物體血管中膨展就經(jīng)受與血管運動形狀和動態(tài)血管的力。心動周期內(nèi)的心肌收縮例如將產(chǎn)生植入體原位彎曲運動、扭曲、伸縮。另外，呈血管徑向脈動形式的脈動運動將會造成植入體直徑的反復(fù)增減。生理力的組合導(dǎo)致局部應(yīng)變區(qū)，其可能在整個植入體主體范圍內(nèi)發(fā)生。為了防止裂口和隨后的生理流體侵入，施加至植入體的任何腐蝕阻擋層將會需要該阻擋層是充分彈性或足夠薄的，以克服由反復(fù)應(yīng)變造成的運動疲勞。無機阻擋層如氧化物可以是固有脆性的且在遇到彎曲、扭曲或側(cè)向位移時傾向于開裂并形成伸入底下基材的裂口。當被脹展且安放到生理溶液中時，電解質(zhì)侵蝕到這些裂口中將開始侵襲和腐蝕底下的基材材料。因此，布置一個附加阻擋層是有利的，其在第一有機或無機阻擋層上是極具彈性的，它將用于密封并保護可能露出底下結(jié)構(gòu)的任何裂口。這樣的阻擋層組合必須足夠厚以延緩植入體腐蝕，但不能在圍繞植入裝置的血管組織中促成過度發(fā)炎和肉芽腫。

單次添加無機阻擋層至金屬表面通?？赡懿蛔阋詥为毞乐惯^早腐蝕，因為在臨床使用中在固有脆性的阻擋材料中出現(xiàn)了裂紋。添加單個較厚彈性阻擋層至金屬表面可能不足以單獨阻止過早腐蝕，因為在許多情況下該彈性阻擋層可以吸收生理流體且被水合，造成隨后的流體電解質(zhì)侵蝕植入體的金屬表面。單個彈性厚阻擋層如可生物降解的聚合物可能因其它原因是不希望有的。厚阻擋層將在其被施加至遞送球囊或系統(tǒng)時使得整個植入體直徑的尺寸增大。較粗的安裝植入體可能更難以被臨床專家遞送至患病血管。還有，較大的發(fā)炎反應(yīng)可能源于使用較厚的可生物降解的聚合物層因為巨噬細胞和細胞成分滲透并新陳代謝掉降解材料。對于可生物降解的金屬假體的最佳耐蝕保護于是至少利用薄的彈性有機層或本文所述的多個保護層來得到。

建議一種用于脈管安放的可膨脹的假體，其包括或由管狀的可生物降解的金屬結(jié)構(gòu)、覆蓋該結(jié)構(gòu)的表面的可生物降解的有機層和覆蓋該有機表面層的可選的可生物降解的聚合物涂層構(gòu)成。

本發(fā)明包括可膨脹的假體，如呈管狀可生物降解的金屬結(jié)構(gòu)形式的支架，其具有基體金屬結(jié)構(gòu)。管狀可生物降解的金屬結(jié)構(gòu)可以由合適的可生物降解的金屬如鎂、鐵、鋅、鋁或類似物以及按重量百分比主要含有以上元素之一且混有其它微量金屬的這些金屬的合金形成。

在一個例子中，本發(fā)明包括可膨脹的假體如具有基體金屬結(jié)構(gòu)的支架，其由鎂合金構(gòu)成，該鎂合金按重量百分比主要含有鎂元素并混有其它微量金屬。一種代表性材料是來自英國Magnesium Elektron的合金ZRE1。該材料是含有鋅、鋯和稀土金屬的鎂合金。該內(nèi)置假體由所述合金的激光切割管形成并且隨后被電拋光至期望形狀。

在第一實施例中，該裝置隨后被放入Thermo-Scientific公司的已被加熱到426攝氏度的FD1545M型爐子約8分鐘且隨后被移除。現(xiàn)在，已經(jīng)在該裝置表面上形成氧化物保護層，其具有鱗片外觀，當在250放大倍率的掃描電子顯微鏡中觀察時能看到圍繞每個鱗片的邊界。替代的表面處理也已被施加而產(chǎn)生薄保護層，其是通過將該裝置放入具有施以惰性氣體如氬氣或氮氣的等離子體的腔室內(nèi)且將至少一種有機硅化合物如液態(tài)有機硅化合物即六甲基二硅氧烷(HMDSO)噴入該腔室而獲得的二甲基硅氧烷單元和組合的均勻薄涂層。類似化合物如二烯基六甲基二硅氧烷(DVTMDSO)將會產(chǎn)生更柔軟的二甲基硅氧烷單元和組合的薄層。含有SiOx成分的玻璃狀涂層也可以在等離子體腔室內(nèi)被施加。另一種相似的沉積方法可以被用來形成很薄的由碳元素構(gòu)成的類金剛石涂層(DLC)。

可生物降解的聚合物涂層于是形成在該裝置的整個表面上。聚合物可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的幾種中的一種。代表性例子是來自荷蘭Purac的聚己內(nèi)酯PC-12。聚(L-丙交酯)、聚(d,l丙交酯)、三亞甲基碳酸酯、聚乙交酯及其混合物和共聚物可適用于形成具有良好密封性能的可生物降解的涂層的目的。聚合物的其它例子如本文以下所述。附加的聚合物層將最好具有大于15％的斷裂伸長率和至少20MPa的抗拉強度。聚合物材料的選擇和聚合物涂層厚度應(yīng)被設(shè)計成針對植入體有效使用壽命提供期望的降解時間。該聚合物已經(jīng)溶于合適的溶劑如丙酮、氯仿、二氯甲烷或其它合適的化學(xué)物質(zhì)中。理想的溶劑將在隨后干燥步驟中采用所施加的真空和熱被幾乎完全除去。根據(jù)該裝置的臨床應(yīng)用，治療藥物可以位于此涂層中。涂層配方可以通過噴涂、蘸涂、流延、氣相沉積、注射器手工施加或其它手段來施加。在本例子中，Sono-tek公司的120千赫微霧噴嘴被用來沉積10至35微米厚的聚合物涂層到裝置的所有表面。

根據(jù)制造商的判斷，含藥層隨后可以被涂覆到內(nèi)置假體表面上。該藥物可以溶在溶劑中，溶劑隨后被直接施加至植入體表面，其中該藥物將至少部分進入到先前施加的聚合物涂層中。該藥物也可以被加入包含聚合物的涂層配方中，在此，藥物與聚合物之比為約5％至約90％，取決于所用的具體聚合物還有施加方法。

為了評估本發(fā)明的一個方面，制作出三個單獨涂覆樣品組。第一樣品組包含20毫米長的鎂支架，該支架被安裝到球囊遞送導(dǎo)管上。第二樣品組包含鎂支架，其通過采用噴涂方法被涂覆有聚己內(nèi)酯聚合物配方。這些樣品隨后在真空爐內(nèi)在50攝氏度溫度和27英寸汞柱真空度下被干燥48小時的時間。第三組樣品與第二組相似地被處理。但是，在施加聚合物之前通過將支架樣品放入被預(yù)熱至426攝氏度且含有環(huán)境氧氣的爐子內(nèi)達5分鐘時間對裸金屬支架施加附加熱處理加工。

在聚己內(nèi)酯聚合物施加之前，未經(jīng)處理和經(jīng)過處理的支架的表面測量利用Auger分析來進行，Auger分析采用了具有3千伏施加電壓的PHI 600型光譜學(xué)系統(tǒng)。未被熱處理的那些支架揭示出最小氧化物層，而經(jīng)過熱處理的那些層揭示出具有約400埃的鎂氧化物表面深度的氧化物層。

所有三個樣品組被投放展開到硅氧烷管中，硅氧烷管的尺寸和物理屬性將與冠狀動脈相關(guān)。所述管通過受熱泵送回路被填充豬血清。硅氧烷管按照對應(yīng)于人體左前降動脈的角度和運動周期被反復(fù)彎曲。植入體被定期目測觀察，并且其外觀被數(shù)字化記錄。

支架樣品在測試設(shè)備中保持循環(huán)30天，即代表在人體冠狀動脈中的1個月生命的時間。在此時間結(jié)束時，所述管從設(shè)備中被取出且用去離子水被沖洗。仍內(nèi)留有支架的管被放入測試夾具中且利用Imada25型壓縮測試儀被壓破，其測壓元件具有額定25牛頓壓縮力。使未經(jīng)處理的那些支架破裂且在測試第一周后未保留任何殘余徑向力。只用聚己內(nèi)酯聚合物處理過的支架組保留將展開支架壓縮至其展開直徑的約80％所需的約2.3牛頓徑向力。在涂覆聚己內(nèi)酯聚合物前用初始熱處理處理過的支架組保留將展開支架壓縮至其展開直徑的約80％所需要的約2.9牛頓徑向力。熱處理步驟的添加被表明是造成在此離體測試中的支架徑向力相比于那些未經(jīng)熱處理的支架增大約26％的原因。

在本發(fā)明的另一例子中，鎂支架首先在室溫被浸泡在1摩爾濃度碳酸氫鈉溶液中達三分鐘時間。此時，支架表面從主要鎂金屬合金成分被化學(xué)氧化至氫氧化鎂。這些支架隨后在去離子水中被清洗1分鐘以去除殘余電解質(zhì)，隨后被干燥。它們隨后被安放在被預(yù)熱到426攝氏度的絕熱爐中達5分鐘，隨后被取出以冷卻至室溫。在熱處理過程中，支架表面氫氧化鎂材料被轉(zhuǎn)化為鎂氧化物和水蒸汽。借助Auger分析利用具有3千瓦施加電壓的PHI 600型光譜學(xué)系統(tǒng)對處理后支架的表面測量結(jié)果揭示出160埃鎂氧化物最小表面厚度。

為了測試鎂氧化物表面涂層在腐蝕性環(huán)境中保護支架的能力，涂覆樣品被放入填充有磷酸鹽緩沖鹽水的玻璃指管內(nèi)，與未經(jīng)處理的支架樣品一樣。指管被保持在室溫下。每個容器內(nèi)的樣品被目測監(jiān)視是否有腐蝕跡象。一天后，氣泡已經(jīng)在未經(jīng)處理的支架的表面上形成，所述支架目測黯淡無光。在兩星期之后，未經(jīng)處理的支架已經(jīng)支架上的許多位點蝕透金屬。但兩個星期后，經(jīng)過處理的支架沒有顯示出任何可見的黯污、發(fā)出氣泡或材料腐蝕，表明所述處理產(chǎn)生了表面耐蝕保護作用。

在本發(fā)明支架的第三例子中，20毫米長的鎂合金制管涂覆有被涂覆表面處理層或硅氧烷薄層，其利用等離子增強化學(xué)氣相沉積法來施加。包括聚二甲基硅氧烷(PDMS)和其它有機硅烷化合物在內(nèi)的硅氧烷材料被優(yōu)選作為保護層，因為它們可以在等離子體工藝過程中被均勻施加并且在施加時相比于無機氧化物如二氧化硅或相比于類金剛石碳涂層具有較高的延展性。硅氧烷的延展性或柔性可以通過改變工藝參數(shù)被改變或調(diào)整，所述工藝參數(shù)包括施加等離子體功率、硅氧烷前體性質(zhì)、氣體與流體之比、時間、腔室壓力和噴入速度。硅氧烷材料也是疏水性的，因此對植入裝置的基體金屬提供了對周圍流體電解質(zhì)的有效阻隔作用。硅氧烷薄層可以隨時間生物降解，尤其在堿環(huán)境或堿含水環(huán)境中。Mettler MT5精密天平被用來確定每個約60毫克支架的平均涂層重量，在涂層沉積之前和之后都測量重量。

經(jīng)過處理的支架的表面的隨后測量結(jié)果利用借助具有3千伏施加電壓的PHI 600型光譜學(xué)系統(tǒng)的Auger分析揭示出所施加的涂層的表面厚度約為300納米。

一組硅氧烷涂覆支架和一組無硅氧烷涂覆支架在被設(shè)定至27英寸汞柱真空和50攝氏度的真空室內(nèi)干燥達48小時之后被進一步涂覆一層重量是4毫克的附加聚己內(nèi)酯可生物降解的聚合物且隨后被稱重以確定涂覆材料重量。還將一個160毫克聚乳酸聚合物和160毫克雷帕霉素藥物的附加藥物層施加至這兩組。這兩種支架聚合物涂層都利用Sono-tek公司的超聲噴嘴來施加，該噴嘴垂直于支架引導(dǎo)噴射錐，支架安裝在尺寸約等于支架內(nèi)徑的芯桿上。在涂覆過程結(jié)束后，這些支架在被設(shè)定至27英寸汞柱真空度的真空室內(nèi)在室溫下被干燥48小時，隨后被稱重以確定藥物涂覆材料的重量。

來自三個單獨組的支架利用Blockwise Engineering RMD型壓接裝置被安裝至22毫米血管成形術(shù)球囊。這些組具有下述結(jié)構(gòu)。第一組由只涂有硅氧烷表面處理層的鎂支架形成。第二組由只涂有聚己內(nèi)酯聚合物和混合的雷帕霉素與PLA藥物層的鎂支架形成。第三組由涂有硅氧烷還有附加的聚己內(nèi)酯涂層和附加的混合雷帕霉素和PLA藥物層的鎂支架形成。所有安裝支架利用填充有去離子水的B.Braun充氣裝置以直徑按照3-5％每100毫米汞柱施加壓力被單獨膨脹至18ATM而進入硅氧烷管。在展開之后，這些支架通過透明管并采用光學(xué)顯微鏡在20倍放大率下被評估涂層開裂情況，這種開裂可能源于受力區(qū)的延展運動，尤其在支架支撐部的內(nèi)冠部的區(qū)域內(nèi)。所述管通過受熱的泵送回路被填充豬血清。硅氧烷管按照對應(yīng)于人體左前降動脈的角度和運動周期被反復(fù)彎曲。該植入體被定期目測觀察并且其外觀被數(shù)字化記錄下來。

保持支架樣品在測試設(shè)備中循環(huán)30天，即代表在人體冠狀動脈中1個月生命的時間。在此時間結(jié)束時，所述管從設(shè)備中被取走且用去離子水沖洗。仍內(nèi)留有支架的管被放入試驗夾具中且用Imada 25型壓縮測試儀被壓破，其測壓元件具有25牛頓額定壓力。經(jīng)過薄表面處理層處理的支架組保留將展開支架壓縮至其展開直徑的約80％所需要的約2.0牛頓徑向力。用可生物降解的聚合物層處理過的支架組保留將展開支架壓縮至其展開直徑的約80％所需要的約3.0牛頓的徑向力。用薄表面處理層和可生物降解的聚合物處理過的支架組保留將展開支架壓縮至其展開直徑的約80％所需要的約4.5牛頓的徑向力。因而確定了薄表面處理層與較厚的可生物降解的聚合物層的組合是造成保持基體金屬對豬血漿的超過30天時間的最佳耐蝕保護的原因。

對于本發(fā)明，薄層等離子體施加過程可以被適當改進以獲得期望的機械性能和表面性能。薄層涂層可以針對附著、防潮性、表面硬度或柔韌性被優(yōu)化。其蒸氣被用來創(chuàng)立所述層的液態(tài)單體材料可以選自簡單的有機溶劑、氟化有機化合物或有機硅化合物。也可采用氣態(tài)單體材料例如甲烷或乙烯。在優(yōu)選實施例中，液態(tài)單體選自有機溶劑和有機硅化合物，并且最優(yōu)選地選自有機硅化合物。合適的有機溶劑/化合物可以選擇以下化合物，例如苯、甲苯-2,4-二異氰酸酯、2-吡絡(luò)烷酮、四甲基錫、醋酸乙烯酯、苯乙烯、乙炔和p-甲苯胺。合適的有機硅化合物包括六甲基二硅氧烷、二乙烯基四甲基二硅氧烷、甲基三甲氧基硅烷、四甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、四甲基硅烷、四甲氧基硅烷。包含六氟苯、四氟乙烯、六氟丙烯、三氟氯乙烯、八氟環(huán)丁烷、全氟丁烯-2和氟乙烯的氟化材料可以被單獨施加或與有機溶劑或有機硅化合物一起施加，以增強延展性或隔絕性。除了液態(tài)單體外，氣體單體例如甲烷和乙烯已經(jīng)被成功施加來防止基材材料過早腐蝕。上述的單體可以被單獨使用或組合使用以獲得期望性能。“施加”的層的數(shù)量應(yīng)該被優(yōu)化以提供足夠的厚度和最小殘余應(yīng)力。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該可生物降解的有機層包括或者由有機化合物構(gòu)成，其通過將單體蒸氣噴入被施有等離子體的腔室來施加。單體蒸氣由前一段落所述的單體化合物產(chǎn)生。

在一個優(yōu)選實施例中，該可生物降解的有機層包括由硅氧烷層構(gòu)成，該層最好通過將單體蒸氣噴入被施有等離子體的腔室中來施加，其中，該單體蒸氣最好由以下化合物中的至少一種來形成，即，六甲基二硅氧烷、二乙烯基四甲基二硅氧烷、甲基三甲氧基硅烷、四甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、四甲基硅烷和四甲氧基硅烷。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，該可生物降解的有機層是均勻的聚甲基硅氧烷層，其通過將HMDSO(六甲基二硅氧烷)或者DVTMDSO(二乙烯基四甲基二硅氧烷)蒸氣噴入被施有等離子體的腔室來施加。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例中，該可生物降解的有機層是均勻的聚甲基硅氧烷層，其通過將HMDSO(六甲基二硅氧烷)蒸氣噴入被施有等離子體的腔室來施加。在又一個優(yōu)選實施例中，該可生物降解的有機層是均勻的聚甲基硅氧烷層，其通過將DVTMDSO(二乙烯四甲基二硅氧烷)蒸氣噴入被施有等離子體的腔室來施加。

為了施加可生物降解的有機層，等離子增強CVD相比于其它所用方法例如高溫CVD或化學(xué)浴浸泡是尤其有利的，這是因為它可以在很溫和條件下發(fā)生例如低溫和“干燥”過程中，這不利于內(nèi)置假體表面的腐蝕。結(jié)果，內(nèi)置假體的底下的基體材料不變。還有，許多使用前體將無法撐過嚴酷條件例如很高溫度并且將在正確使用之前在等離子體中分解，由此將形成無序的含碳層，上述層不能提供本文所述的優(yōu)點。另外，利用本文所述的有機化合物前體或有機硅化合物前體，PECVD產(chǎn)生均勻的厚度并且可以被施用到具有復(fù)雜形狀的全部表面例如支架。PECVD還產(chǎn)生很致密連續(xù)的層，其完全包封底下的內(nèi)置假體如支架。另外，有機化合物或有機硅化合物的前體與等離子體的連用產(chǎn)生了下述涂層，其彈性相比于由無機前體和/或其它更嚴酷方法產(chǎn)生的彈性高。這樣的高彈性可以在一層可生物降解的聚合物被施加在可生物降解的有機保護層上時被提高。

包括覆蓋該結(jié)構(gòu)的表面的可生物降解的有機層和覆蓋該有機表面層的可生物降解的聚合物涂層的內(nèi)置假體尤其能夠不僅保持對基體金屬的最佳保護，也因為增強的保護層彈性而能夠承受存在于脈動脈管環(huán)境內(nèi)的力。

利用施加至該裝置更少量的可生物降解的聚合物額外嘗試獲得對鎂支架充分的耐蝕保護。20毫米長的由鎂合金管制造的支架被涂覆表面處理層或有機硅氧烷薄層，該有機硅氧烷薄層從利用等離子體增強氣相沉積法施加的1,3二乙烯基四甲氧基硅烷(DVTMDSO)蒸氣和氬氣載體氣體的等離子沉積中得到。相比于從HMDSO單體得到的薄層，從DVTMDSO單體得到的薄層已知更具韌性且更快速沉積在基材上。在此評估中，這些支架先利用氬氣等離子體在0.3毫巴壓力下在40千赫等離子體腔室內(nèi)以約200瓦施加功率被清潔10分鐘。清潔之后，處于23攝氏度溫度的液態(tài)DVTMDSO單體在0.6毫巴壓力和200立方厘米/分鐘流速下被氣化并被噴入具有100瓦施加功率輸出的等離子體腔室。所述層被施加至支架達90分鐘，隨后結(jié)束該加工過程。Mettler MT5精密天平被用來確定用于每個約600毫克支架的平均涂層重量，測量涂層沉積之前和之后的重量。

具有涂覆DVTMDSO衍生薄層的支架的一組支架被分開，這組的一半在設(shè)定至27英寸汞柱真空和50攝氏度的真空室內(nèi)干燥長達48小時之后被進一步涂覆重量僅為2毫克的聚己內(nèi)酯可生物降解的聚合物的附加層且隨后被稱重以確定涂覆材料重量。又一個160毫克聚乳酸聚合物和160毫克雷帕霉素藥物的附加藥物層被施加至這兩組。這兩種支架聚合物涂層利用Sono-tek公司的超聲噴嘴來施加，所述超聲噴嘴垂直于支架引導(dǎo)噴射錐，該支架安裝在芯桿上，芯桿的大致尺寸約為支架內(nèi)徑。在涂覆過程完成后，支架在設(shè)定至27英寸汞柱真空的真空室內(nèi)在室溫下被干燥48小時，隨后被稱重以確定聚己內(nèi)酯和藥物涂覆材料的重量。

就像在先前評估中那樣，來自這兩組的支架利用Blockwise Engineering RMD型壓接器被安裝至22毫米血管成形術(shù)球囊上。所有安裝的支架利用填充有去離子水的B.Braun充氣裝置以直徑按照3-5％每100毫米汞柱加壓被單獨膨展至18ATM而進入硅氧烷管。所述管通過被加熱的泵送回路被填充豬血清。硅氧烷管按照對應(yīng)于人體左前降動脈的角度和運動周期被反復(fù)彎曲。植入體被定期目測觀察且其外觀被數(shù)字記錄下來。

在14天期限結(jié)束時，所述管從設(shè)備中被取出并用去離子水沖洗。仍內(nèi)裝有支架的器皿在Olympus SZ30型光學(xué)顯微鏡下被評估。用薄表面處理層和藥物/聚合物層處理過的支架組被觀察到在該裝置的總共20毫米長度上平均出現(xiàn)8個裂口。用薄表面處理層、可生物降解的聚合物層和藥物/聚合物層處理過的支架組被觀察到在該裝置的總共20毫米長度上平均出現(xiàn)2個裂口。雖然DVTMDSO獲得的薄層的質(zhì)量顯著增大，但薄表面處理層與較厚的可生物降解的聚合物層的組合是造成保持基體金屬避免豬血漿侵蝕作用的最佳保護的原因。

重要關(guān)注的是，只通過增大基體金屬上的表面處理單層的厚度或通過增大基體金屬上的可生物降解的聚合物單層的厚度，可能無法獲得最佳保護。在本發(fā)明實施例中，薄表面處理層足夠柔韌以致裂紋或裂口將不會在裝置臨床應(yīng)用中形成在該薄層內(nèi)，可能不需要隨后的可生物降解的聚合物層。這樣的充分保護可以在可生物降解的有機層的厚度范圍為約20納米至約5微米時得到。附加施加可生物降解的聚合物例如可以能是防止流體電解質(zhì)侵入支架基體金屬且引起腐蝕過程所需要的。在這樣的情況下，內(nèi)置假體有利地具備有附加的彈性和耐蝕保護。

圖1示出在安裝在球囊導(dǎo)管上之前的根據(jù)本發(fā)明的血管內(nèi)置假體。

圖2示出具有主表面保護層和附加聚合物鈍化涂層的血管內(nèi)置假體單絲的橫剖視圖。

圖3示出具有主表面保護層和附加聚合物鈍化涂層和另一附加含藥涂層的血管內(nèi)置假體單絲的橫剖視圖。

圖4是用于制造在本發(fā)明實施例中指出的多個保護層的制造工序的示意圖。

圖5是在表面上的等離子增強化學(xué)氣相沉積(PECVD)涂覆的示意圖。

圖6示出聚合物鈍化材料或藥物或藥物與聚合物的組合物的均勻涂層的施加手段。

圖7示出鎂制血管內(nèi)置假體絲的單個彎曲部分的掃描電子顯微鏡圖像。

圖8示出鎂制血管內(nèi)置假體絲的單個彎曲部分的掃描電子顯微鏡圖像，其具有出現(xiàn)在橫截面外邊界處的施加的表面保護層。

圖9示出鎂制血管內(nèi)置假體絲的單個彎曲部分的掃描電子顯微鏡圖像，其具有出現(xiàn)在橫截面外邊界處的固有的表面保護層。

圖10示出鎂制血管內(nèi)置假體絲的單個彎曲部分的掃描電子顯微鏡圖像，其具有根據(jù)本發(fā)明的施加的表面保護層和聚合物鈍化層和藥物洗脫聚合物層。

圖11示出由鎂合金構(gòu)成的血管內(nèi)置假體的表面元素分析。

圖12示出鎂合金制血管內(nèi)置假體的表面元素分析，其已經(jīng)在可控環(huán)境中被熱處理以形成固有的表面氧化物層。

圖13示出鎂合金制血管內(nèi)置假體的表面元素分析，其已通過等離子增強化學(xué)氣相沉積法被處理以形成綜合含有硅和氧的施加的表面保護層。

圖14示出鎂合金制血管內(nèi)置假體的表面元素分析，其已通過等離子增強化學(xué)氣相沉積法被處理以形成綜合含有碳、硅和氧的施加的表面保護層。

圖15示出投放有內(nèi)置假體的豬心臟左前降動脈的血管造影術(shù)圖像，該內(nèi)置假體已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明所述的方法被處理，這是在內(nèi)置假體已經(jīng)投放展開在心臟中28天后所產(chǎn)生的。

圖16示出內(nèi)置假體的X光圖像，該內(nèi)置假體是由鎂連同其它材料構(gòu)成的且按照未對基體材料提供充分保護的方式被處理，這是在內(nèi)置假體已被投放展開至動物心臟冠狀動脈中28天后所提供的。

圖17示出內(nèi)置假體的X光圖像，該內(nèi)置假體由鎂構(gòu)成且按照與本發(fā)明所明確規(guī)定的方法和工藝過程被處理以對基體材料提供充分保護，這是在內(nèi)置假體已被投放展開到動物心臟冠狀動脈中28天后所提供的。

圖18示出鎂制血管內(nèi)置假體絲的單個彎曲部分的掃描電子顯微鏡圖像，其具有施加的硅氧烷材料的表面保護層，該假體已被膨展至3.0mm直徑并且揭示出保護層中的裂紋。

圖19是被預(yù)先施加至鎂制內(nèi)置假體的表面的保護層中的單個裂紋的放大圖像。該裝置已被膨展至3.0mm直徑。

圖20示出鎂制膨展的內(nèi)置假體的掃描電子顯微鏡圖像，其已涂覆有利用單體DVTMDSO被等離子體沉積涂覆的硅氧烷材料。

圖21示出鎂制內(nèi)置假體和含有不同涂層配置形式的內(nèi)置假體的徑向強度對比，這是在生理相關(guān)環(huán)境中承受彎曲和脈動重復(fù)循環(huán)達28天時間之后得到的。

參見圖1，示出了內(nèi)置假體(1)，它大致呈管狀并由內(nèi)徑面和具有附加面的外徑面構(gòu)成，它是通過從由基體材料制造的管上除去材料來形成的。該裝置由波形環(huán)或蛇形環(huán)(2)構(gòu)成，在通過基體材料結(jié)合處相連的它們之間有開放空隙(3)，從而蛇形環(huán)可以彼此無關(guān)地被大致操縱。內(nèi)置假體一般通過選擇性減材手段由管狀基體材料制造，也可以通過焊接蛇形金屬絲環(huán)、由金屬絲件組裝來制造該裝置，或通過由圖案化的扁平坯塊來形成。內(nèi)置假體由生物吸收性材料制造，其可能在接受熒光成像時不足以目測對比，因此需要添加一種或多種不透射線的標記特征(4)。

在制造完成后，該裝置將從其制造直徑被壓縮至安裝在經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)球囊上所需要的較小直徑。在將來臨床應(yīng)用中，導(dǎo)管球囊將完全膨展開且支架直徑將超過其制造直徑而達到更大的展開直徑。熟悉內(nèi)置假體設(shè)計的人員將認識到，該裝置的特定結(jié)構(gòu)的塑性變形將是促成直徑從其最初狀態(tài)轉(zhuǎn)變至其最終狀態(tài)所需要的。這種裝置的有限元分析啟示了，通過已知的工程方法該塑性變形可能在作為應(yīng)變百分比所計算的5％至20％的范圍內(nèi)。對保護表面處理或涂層的安放的重要考慮是所施加的且與外表面直接接觸的任何材料也將會在該表面遇到塑性變形或者將會斷裂且露出底下的金屬基體材料。

參見圖2和圖3，示出具有多個保護層的內(nèi)置假體的橫剖視圖?；w材料(5)由生物吸收性金屬構(gòu)成。基體材料(5)的例子包括但不限于鎂和鎂合金、鐵和鐵合金、鋁和鋁合金、鋅和鋅合金。一種這樣的材料(5)是Elektron ZRE1鎂合金，它從英國曼徹斯特的Magnesium Elektron UK獲得。此材料由含有2.0％-3.0％鋅、0.4％-1.0％鋯和2.5％-4.0％稀土元素的鎂構(gòu)成。該金屬的160MPa的抗拉強度和110MPa的屈服強度提供了足以形成內(nèi)置假體以支持血管內(nèi)置裝置的徑向支承要求的強度。這樣的材料可以通過冶金手段被進一步改良以提供優(yōu)化的耐蝕性能或拉伸性能。加工硬化和回火熱處理是用于以優(yōu)選方式控制或使金屬晶粒取向的示例性手段，以便延長給定生物吸收性金屬或金屬合金的抗疲勞使用壽命或增大抗拉強度。本發(fā)明中的裝置形狀如此形成，即它將會在展開直徑范圍內(nèi)承受生理徑向載荷。在血管輸送系統(tǒng)內(nèi)的該裝置的柔韌性、生物吸收速度、潛在給藥特性和實體尺寸也是在裝置設(shè)計改進中的其它設(shè)計考慮內(nèi)容。

在圖2和圖3中設(shè)有兩個保護層(6,7)用于防止內(nèi)置假體提前腐蝕。鎂和鋁的耐蝕保護是一門成熟的科學(xué)技術(shù)。按照標準ASTM D1732的第一級的重鉻酸鹽處理和按照標準ASTM D1732第二級的電鍍陽極化處理是按照商品名Dow#7和Dow#9的用于鎂的標準工業(yè)處理方式。用于鎂的HAE工藝為涂覆裝置提供了良好的耐磨性能和出色的耐蝕性能，如通過在工業(yè)標準測試中長達許多消失暴露在噴鹽作用下所測定的那樣。工藝是陽極化處理工藝I，具有表面滲透和致密的鎂氧化物涂層形成，該涂層覆蓋基體金屬表面以防止環(huán)境腐蝕和潛在的電蝕。這些傳統(tǒng)鈍化處理可能對施用至靜止的或不可變形的部件上是有利的，其通常不被用于植入式的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。植入式的內(nèi)置假體裝置的幾項要求排除了傳統(tǒng)的且良好確立的鎂鈍化方法的使用。首先，被認為有毒的、引起發(fā)炎的、造成血栓的或者妨礙組織愈合的任何工藝材料都不適于植入體使用。這些材料將包含鉻酸鹽、鎳和高錳酸鹽化合物。其次，內(nèi)置假體在制造、投放展開和植入期間經(jīng)受塑性變形和動態(tài)運動。通過硬度要求或過大厚度要求抑制該裝置的有效運動或變形的任何涂層或保護層將是代價過高的。最后，在被設(shè)計成是可生物降解的或可生物吸收的裝置中，涂層連同用以構(gòu)成所述裝置的基體材料最終必須被動物宿主新陳代謝掉。

保護層(6)被認定是致密的薄鈍化層，其通過防止來自周圍動物組織的流體的侵蝕提供基體材料(5)的主要耐蝕保護。該保護層被認定主要是鈍化手段用以防止植入裝置過早腐蝕。就此而言，該主層是非多孔性的且是鄰近的，覆蓋了植入體的整個表面以提供徹底的耐蝕保護。它未被用來遞送藥物或加強附著性能或促進由另一涂層或基體裝置本身釋放藥物。該層(6)的厚度可以通過一種或多種在電子行業(yè)中常見的用來測量薄層的方法來測量。被切斷的裝置的掃描電子顯微鏡成像可以揭示外涂層和所述層的尺寸。分光鏡裝置如Auger元素表面分析可以被用來確定層厚。干涉測量手段或者光譜反射手段也可以被用來確定某些透明涂層的涂覆厚度。例如Filmetrics公司(圣地亞哥，加利佛尼亞州)的F40型層厚測量工具可以被用來測量在血管植入體表面上的小到1微米直徑面積上的涂覆厚度。層(6)的有效厚度范圍為約20納米至約5微米，從約20納米至約1微米的厚度范圍被發(fā)現(xiàn)是尤其有效的。

層(6)可以被沉積，或者可能牽涉到基體材料滲透或轉(zhuǎn)換為更穩(wěn)定但可生物腐蝕的層。需要所述層(6)在降解之前提供對基體金屬的暫時的長達預(yù)定時間的充分保護。熟悉血管植入體的人們將會認識到，致密層(6)應(yīng)該只厚到足以提供有效臨時阻隔即可，而不要太多。增大層(6)的厚度將會增大界面應(yīng)力，其發(fā)生在基材承受彎曲運動時，彎曲運動將增大所述層脫層或開裂且隨后露出基體材料(5)的潛在可能。太厚的層(6)也可能使內(nèi)置假體(1)具有不希望有的剛性，于是可能削弱在臨床應(yīng)用中遞送并展開該裝置的能力。

合適的保護層(6)可形成在內(nèi)置假體的基體金屬(5)表面上，做法是在氧環(huán)境中使其受熱。當鎂是基體金屬時，在400攝氏度至440攝氏度范圍內(nèi)的熱處理將足以在該裝置受熱達到3分鐘至10分鐘時間時形成表面氧化物。伴隨著只想處理金屬表面的意圖，要小心不使該裝置承受過高溫度或過長加熱時間作用，其將會改變晶粒結(jié)構(gòu)或冶金而影響到裝置的拉伸性能或疲勞性能。

較厚的表面氧化物可以在內(nèi)置假體上通過首先用碳酸氫鈉腐蝕表面且接著進行熱處理來形成。首先制備出在去離子水中的0.5摩爾碳酸氫鈉NaHCO₃溶液。接著，未被處理的金屬裝置在室溫下被浸泡在此溶液中達3分鐘至5分鐘。在用去離子水水清洗和完全空氣干燥后，該裝置接受在400℃至440℃范圍內(nèi)的熱處理，所述溫度范圍將足以在該裝置受熱長達3分鐘至10分鐘的時間時形成具有更大厚度的表面氧化物。

或者，合適的保護層可以通過有機材料和/或硅氧烷材料的等離子輔助沉積在內(nèi)置假體的金屬(5)基面上形成。利用至少一種噴射的合適的單體化合物來實現(xiàn)等離子輔助沉積。至少一種合適的單體化合物可以選自以下組，該組包含或由以下物質(zhì)構(gòu)成：苯，甲苯-2,4-二異氰酸酯，2-吡絡(luò)烷酮，四甲基錫，醋酸乙烯酯，苯乙烯，乙炔，p-甲苯胺，六甲基二硅氧烷，二乙烯基四甲基二硅氧烷，甲基三甲氧基硅烷、四甲基硅氧烷，六甲基二硅氧烷，四甲基硅烷，四甲氧基硅烷，六氟苯，四氯乙烯，六氟丙烯，三氟氯乙烯，八氟環(huán)丁烷，全氟丁烯-2，氟乙烯，甲烷和乙烯。在優(yōu)選例子中，合適的保護層可以通過等離子輔助沉積在內(nèi)置假體的基體金屬(5)表面上形成，利用本文所建議的噴射的有機硅化合物如六甲基二硅氧烷(HMDSO)液體。在此過程中，在具有少量有機硅化合物混合物如HMDSO的氬氣中的大氣壓等離子體放電被用來沉積由結(jié)鏈和未結(jié)鏈的二甲基硅氧烷分子構(gòu)成的薄層以形成硅氧烷阻隔層。所形成的層是具有良好附著于基體金屬基材上的附著能力和柔韌性的有效防潮層。此加工過程進一步受益于低溫環(huán)境。不同于單獨裝置的噴涂，許多裝置可以同時按照很均勻的沉積厚度被涂覆。用于硅氧烷層沉積的設(shè)備可以從加利福尼亞州貝爾蒙特的Plasma Technology Systems或者德國維斯馬爾的Materion有限公司獲得。相似地，等離子體加工過程可以被用來沉積類似于二氧化硅的玻璃狀層。但二氧化硅層或SiO_x層的延展性可以更硬并且可產(chǎn)生更大裂紋，所述裂紋在該裝置被壓縮到遞送球囊且膨展至臨床適當直徑時可被看到。當合適的前體材料被加入等離子體沉積室內(nèi)時，薄保護層(6)也可以通過包括聚丙烯或聚乙烯的烴類材料的等離子沉積來形成。

適用于通過有機材料和/或硅氧烷材料的等離子體輔助沉積在內(nèi)置假體的基體金屬(5)表面上形成保護層的溫和的工藝參數(shù)如下所列。關(guān)于RF頻率，適用10KHz至2.5GHz范圍。在等離子體腔室內(nèi)，可以施加的壓力的范圍為從0.01托至2托。沉積只需相對低的功率，其范圍為10瓦至700瓦。另外，可施加在從約23攝氏度(約為室溫)至約60攝氏度范圍內(nèi)的低溫以沉積有機保護層。那些溫度適于防止基體材料和展開的有機材料受損。通常，載體氣體選自從0.17sccm至42sccm的氣體流速的氬氣、氮氣、氧氣和二氧化碳。

當該裝置在被使用時壓縮和膨展時，該裝置的某些結(jié)構(gòu)可能經(jīng)受約15％的初始結(jié)構(gòu)尺寸的塑性變形。覆蓋該裝置的致密的薄保護層(6)必然隨后變形了一個等同值，該等同值可能導(dǎo)致裂開和隨后露出基體材料(5)。在臨床應(yīng)用中，展開的裝置可以經(jīng)受彎曲運動、脈動動作、拉伸和扭曲，取決于投放展開的解剖學(xué)位置。這些生理活動可以進一步加重可能有的任何裂紋或裂口。如果薄保護層(6)未顯示出足夠的彈性，則可能更嚴重地發(fā)生開裂和隨后露出基體材料(5)。

因此，根據(jù)本發(fā)明來安放可生物降解的聚合物層(7)是有利的，其將會進一步保護該裝置并在裂紋情況下形成在薄保護層(6)上的柔性密封，所述裂紋可能發(fā)生在投放使用和臨床應(yīng)用中。可被用來形成聚合物層(7)以涂覆生物吸收性內(nèi)置假體的聚合物的代表性例子包括但不限于聚己內(nèi)酯、聚乙烯酯、聚(D,L乳酸)、聚(L丙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚原酸酯、聚酐、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚氨酯、硅氧烷、油和脂肪酸。聚合物層(7)應(yīng)該是生物相容性的且不應(yīng)在被植入動物體時引起發(fā)炎。該聚合物應(yīng)可溶于標準溶劑，標準溶劑隨后可通過在加熱環(huán)境中的真空干燥從該裝置中被蒸發(fā)掉。該聚合物所具有的玻璃轉(zhuǎn)變點T_g應(yīng)該高于用以制造最終裝置的任何工藝，包括消毒過程。聚合物層(7)應(yīng)具有合適的柔韌性以保持其連貫且在該裝置投放展開時或在裝置臨床使用中不產(chǎn)生裂紋。它也應(yīng)該具有足夠的機械強度以保持其形狀且在制造、投放展開過程或裝置臨床壽命中不變形。最后，該聚合物必須在該裝置的預(yù)定臨床使用壽命內(nèi)是可生物降解的。

示例性的聚合物層(7)由PC-12聚己內(nèi)酯形成，其拉伸彈性模量的范圍是0.2-0.3GPa，抗拉強度是25-30MPa，斷裂伸長率值大于300％，以及12至24個月的降解時間。在本發(fā)明的一個替代實施例中，可以采用聚合物的混合物。給彈性聚合物如聚己內(nèi)酯摻混更剛性的聚合物如聚L丙內(nèi)酯可能產(chǎn)生更好的性能組合，其包含機械強度、柔韌性、斷裂伸長率或與特定裝置應(yīng)用相關(guān)的降解時間。另外，可以混合或者共聚所述可生物降解的聚合物以優(yōu)化所需的有益性能。

治療藥物可以被添加至聚合物層(7)，或者附加的藥物或藥物與聚合物組合物層(8)可以被施加至聚合物層(7)。已知的是，治療藥物可以有利地減小其中已被放入血管內(nèi)置假體的病變血管再狹窄的發(fā)生率，血管內(nèi)置假體已被放入其中。合適的藥物包括但不限于具有抗增殖性、免疫抑制性、抗腫瘤性、抗凝血性或者其它臨床有益性能的藥物。示例性的抗血小板劑、纖溶劑或血栓溶劑是肝素、阿司匹林、水蛭素、噻氯匹定、尿激酶及其混合物。雷帕霉素族的大環(huán)三烯分子被常用在藥物洗脫支架應(yīng)用中。這類藥物本身或與可生物降解的聚合物涂層相結(jié)合地包含選自以下組的那些藥物，該組包括化合物雷帕霉素、比奧莫司A9、依維莫司、佐它莫司、CRC-015、奴佛莫司(Novolimus)、他克莫司和麥歐莫司(Myolimus)及其組合物。用于藥物洗脫內(nèi)置假體的抗癌藥物包括紫杉酚、紫杉醇、阿霉素、反義化合物及其組合物。

藥物可被加入作為藥物基體的聚合物層(7)。在植入后，藥物擴散出聚合物基體且最好隨著至少長達4周的時間、在某些情況下甚至長達3個月或更長時間推移擴散到周圍組織中，理想地匹配于術(shù)后再狹窄、平滑肌肉細胞增生、血栓癥或其組合的時間進程。除了擴散外，該藥物也可以隨著聚合物降解或溶解被釋放，使得藥物更容易被周圍組織得到?；w材料所用的藥物與聚合物之比的范圍可以從最好0重量％至70重量％，取決于藥物效力和作用方式和所用聚合物材料的物理特性。如果聚合物層(7)含藥物，則任何添加劑可能影響到聚合物的性能，并且相增大藥物與聚合物之比可能使材料的降解時間或結(jié)構(gòu)完整性以及其充分覆蓋和密封薄保護層(6)和基體材料(5)的能力下降。本發(fā)明的一些實施例將具有附加的藥物或藥物與聚合物組合物(8)。在此配置形態(tài)下，所述藥物或者藥物與聚合物組合物(8)完全獨立于聚合物層(7)，并且藥物釋放動力學(xué)將不會影響下面的聚合物層(7)的性能?？杀挥脕硇纬伤幬锖途酆衔飳?8)的代表性聚合物例子包括但不限于聚己內(nèi)酯、聚乙烯酯、聚(D,L乳酸)、聚(L-丙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯)、聚原酸酯、聚酐、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚氨酯、硅烷、油和脂肪酸。聚合物層(7)的厚度最好從1微米至30微米。所述藥物或者藥物與聚合物組合物(8)的厚度最好從1微米至10微米。應(yīng)該不需要添加附加的擴散控制層至聚合物層(7)或者聚合物層(8)。

需要一連串制造步驟來創(chuàng)建本發(fā)明。圖4的示意圖示出創(chuàng)建本發(fā)明的一個實施例所需要的步驟順序。重量測量步驟被夾在每個處理過程之間以幫助評估每個步驟所產(chǎn)生的質(zhì)量。

圖5示出在下述實施例中被用來沉積薄保護層(6)的典型設(shè)備的示意圖，在此，該層由本文所建議的單體單元形成，例如六甲基二硅氧烷(HMDSO)液態(tài)單體溶液，其被噴入等離子體腔室中。惰性氣體(9)如氮氣或氬氣被用作載體氣體且被用來由舉例所選的液態(tài)HMDSO(11)的儲液產(chǎn)生氣體蒸氣，而在此建議的其他單體化合物將以同樣的方式運行。物質(zhì)流控制器(10)被用于調(diào)整氣體流動。組合的蒸氣和載體氣體被引入等離子體封閉裝置(12)。在該封閉裝置(12)內(nèi)，一個或多個內(nèi)置假體(18)安放在兩個電極(19)之間。一個電極被接至交流電源(16)，另一電極通過電阻(17)被接地。壓力計(13)測量內(nèi)室壓力，其可以通過物質(zhì)流動控制器(10)和閥(14)那側(cè)的真空泵(15)調(diào)節(jié)氣體被調(diào)整。在電極兩側(cè)通電以在近大氣壓下產(chǎn)生等離子體，隨后沉積例如二甲基硅氧烷分子和分子的自由基和這些分子的組合。除其他因素外，沉積層的厚度取決于所加功率、載體氣體內(nèi)的單體濃度、氣體流速。例如具有200納米至400納米厚度的硅氧烷層將具有25MPa的典型抗拉強度和130-150應(yīng)變％的最終斷裂值。硅氧烷層是熟悉醫(yī)用裝置涂層的人員所知道的，是延展性有限的有效的防潮層。

僅薄保護層(6)就可對內(nèi)置假體的基體材料(5)提供有效的耐蝕保護。在優(yōu)選實施例中可以施加附加的聚合物層(7)，它部分或完全覆蓋該保護層(6)。施加聚合物層(7)的設(shè)備如圖6所示。涂層配方可以通過噴涂、浸涂、流延、氣相沉積、用注射器人工施加或其它手段來施加。在優(yōu)選實施例中，來自Sono-tek公司(米爾頓,紐約)的120kHz微霧噴嘴(22)被用來沉積聚合物涂層厚度在10微米至35微米之間的涂層到所有裝置表面。聚合物和溶劑(21)的溶液通過壓力機構(gòu)被供至合適的噴涂噴嘴(22)。溶劑溶液中的聚合物濃度的范圍可以從10mg/ml至100mg/ml，它可以被調(diào)整以獲得最佳液滴尺寸。壓縮空氣或惰性氣體可被用來引導(dǎo)噴射液滴或在噴射流中分隔液滴。被選用于該配方的溶劑應(yīng)最好完全溶解該聚合物以產(chǎn)生清澈溶液，而看不到未溶物。具有高蒸氣壓的溶劑允許在被放在加熱真空室中從噴射聚合物中輕易除去，如放在來自VWR International(Sheldon Manufacturing,Cornelius,俄勒岡州)的1410M型成套設(shè)備中設(shè)置溫度為25攝氏度至55攝氏度之間的溫度和施加在15英寸汞柱至29英寸汞柱之間的真空度條件下達在1小時至72小時之間的時間。

應(yīng)優(yōu)選這樣的溶劑，其沒有在血管組織中顯示出有毒反應(yīng)或發(fā)炎反應(yīng)?？煽紤]用在本發(fā)明實施例中的溶劑例子包括但不限于丙酮、氯仿、乳酸乙酯、二氯甲烷、二氯甲烷及其組合物。溶劑(23)中的聚合物液滴均勻分散在已就位且隨后被轉(zhuǎn)動或平移至正確姿態(tài)來接納液滴的假體裝置的所有表面上以產(chǎn)生均勻表面涂層。治療藥物可被添加至聚合物和溶劑(21)的溶液中。

圖7-10是本發(fā)明優(yōu)選實施例在各不同組裝階段中的掃描電子顯微鏡圖像。圖7是由鎂合金制造的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)的圖像。圖8是由鎂合金制造的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)的圖像，其已涂覆有二甲基硅氧烷分子的薄保護層，該層的厚度為約250納米。圖9是由鎂合金制造的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)的圖像，其也具有薄保護層。該層通過在室溫下將該裝置浸泡在碳酸氫鈉溶液中達五分鐘時間且隨后在去離子水中清洗并干燥至干透來形成。隨后，該裝置在爐子中在426攝氏度被加熱五分鐘以在裝置表面上形成穩(wěn)定的氧化物層。圖10示出由鎂合金制造的內(nèi)置假體結(jié)構(gòu)的圖像，其含有多個保護層，所述保護層在此例子中包括薄保護層(6)、聚合物層(7)和含藥聚合物層(8)。

圖11-14示出鎂合金支架表面和按照根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施例依次處理的支架的表面元素分析掃描。所述面掃描利用來自Physical Electronics公司(Chanhassen,明尼蘇達州)的PHI 600型分光鏡進行，其被加以3千伏電壓。圖11示出由鎂合金制造的未經(jīng)處理的內(nèi)置假體的面掃描。在裝置表面上的主要元素是鎂。圖12示出由鎂合金制造的內(nèi)置假體的面掃描，其已被放入處于426攝氏度的受熱腔室內(nèi)達5分鐘。從面掃描中看到約200埃厚的氧化物層，這是由氧元素存在所指出，其在未經(jīng)處理的鎂合金支架的面掃描中是看不到的。圖13示出由鎂合金制造的內(nèi)置假體的表面的掃描，其已被放入等離子體腔室內(nèi)并在存在硅和氧分子情況下接受活性氣體等離子體達15分鐘。從面掃描中看到約1至2微米厚的類玻璃的SiO_x層，因為由存在硅和氧而指出，其在未處理的鎂支架的面掃描中是看不到的。圖14示出由鎂合金制造的內(nèi)置假體的表面，其已被放入等離子體腔室內(nèi)且在存在硅、碳和氧原子情況下接受活性氣體等離子體達15分鐘時間。從面掃描中看到一層約500納米至800納米厚的硅氧烷分子，這是由存在碳、硅、氧所指出的，其在由未經(jīng)處理的鎂支架的面掃描中是看不到的。

圖15示出活體豬心臟左前降冠狀動脈的血管造影照片，在該豬心臟中投放了內(nèi)置假體，其已經(jīng)根據(jù)本發(fā)明所述的方法被處理。植入裝置通過首先利用本文所述的材料和方法用聚己內(nèi)酯聚合物的保護層涂覆由鎂合金制造的支架來制造。它隨后被涂覆由雷帕霉素衍生藥物CRC-015與聚合物d,lPLA結(jié)合構(gòu)成的藥物和聚合物涂層。在受熱的真空室內(nèi)除去所有溶劑之后，該裝置安裝在遞送球囊上且被包封在保護膜包裝中且隨后用環(huán)氧乙烷氣體被消毒。

該裝置被投放展開至動物心臟中，并且在初次手術(shù)后28天形成血管造影照片。在此稍后時刻內(nèi)置假體提供了足夠的血管開放度，如動物心臟左前降動脈的近側(cè)部分的血管橫截面的對比圖像所示。

無法按照血管愈合所需時間維持充分支承的可生物降解的內(nèi)置假體可能斷裂并顯示出壓縮和直徑減小。血管內(nèi)腔可直接因支架壓縮的緣故而被縮小。圖16示出由含有其它材料的鎂構(gòu)成的植入的內(nèi)置假體的X光圖像，該內(nèi)置假體按照未提供對基體材料的充分保護的方式被處理，該圖像在內(nèi)置假體被投放展開至動物心臟冠狀動脈后28天提供。相比之下，按照血管完全愈合所需時間維持充分支承的可生物降解的內(nèi)置假體將會保持其直徑并應(yīng)在血管完全愈合后開始斷裂。圖17示出由鎂構(gòu)成的內(nèi)置假體的X光圖像，該內(nèi)置假體按照與在此所明確規(guī)定的方法和工藝過程被處理以提供對基體材料的充分保護，該圖像在內(nèi)置假體已被投放展開到動物心臟冠狀動脈后28天提供。該裝置承受由周圍血管組織施加于其的載荷的能力是其搭架特性的象征。載荷可以是徑向力、彎曲力、軸向壓縮力、軸向拉力、扭力或這些力的組合?？缮锝到獾膬?nèi)置假體的結(jié)構(gòu)因局部腐蝕而斷裂將會削弱搭架能力以及裝置韌性變形。如在圖17的X光圖像中看到的外植裝置看上去沒有分離斷口并且基本保持其在植入時的初始直徑。

如果內(nèi)置假體不具有耐蝕保護或所采取的耐蝕保護不足，于是，來自植入體周圍的血管組織的流體電解質(zhì)將會滲透該裝置的基體金屬并且將會發(fā)生基體金屬氧化。如果施加了薄保護層且因裝置膨展或源自生理運動的材料疲勞而在所述層內(nèi)形成裂紋或裂口，則將會發(fā)生流體電解質(zhì)將侵蝕至基體金屬。即便該薄保護層內(nèi)的裂紋很小，腐蝕過程也將開始，但該過程與完全沒有保護相比將被延緩。圖18是具有由鎂合金形成的基體金屬的可生物降解的內(nèi)置假體的掃描電子顯微圖像。在制造和涂覆有來自氣化HMDSO單體的硅氧烷薄層時的該裝置的初始直徑為約2.0mm。當該裝置隨后被安裝到輸送導(dǎo)管球囊上時，它將具有約1.3mm的新直徑。最后在臨床應(yīng)用中，該裝置將通過球囊被膨展至約3.0mm最終直徑。在最大膨展直徑情況下，可以在圖18和圖19所示的高放大倍率下在裝置結(jié)構(gòu)中看到極其微小的裂口。這些裂口的寬度一般在0.1微米至1.0微米的范圍內(nèi)，長度在1微米至50微米的范圍內(nèi)。如果基材要被彎曲，則所施加的層的厚度是一項重要考慮內(nèi)容。在普通應(yīng)用中，較大的涂層厚度將產(chǎn)生更高的裂口密度。當被施加至可生物降解的內(nèi)置假體的表面時，該薄保護層的厚度大致在約20納米至約5微米的范圍內(nèi)，優(yōu)選在50納米至約3微米的范圍內(nèi)，更好的是在75納米至1微米的范圍內(nèi)，最好是在200納米至600納米的范圍內(nèi)，以產(chǎn)生最少的裂紋或裂口。較厚的涂層可以產(chǎn)生更高的裂口密度，因此不是優(yōu)選的。在0至20納米范圍內(nèi)的較薄涂層無法承受動物體流體電解質(zhì)、酶或巨噬細胞作用的有害作用。改變液態(tài)單體物質(zhì)可以提供減少裂紋的有益效果。例如，在圖20中，被用來形成硅氧烷涂層的液態(tài)單體被變?yōu)镈VTMDSO，一種含乙烯的化學(xué)物質(zhì)，其在等離子體沉積中產(chǎn)生更柔軟的涂層。在此情況下沒有在支架膨展時可看到的裂紋。

因為在展開時的過大應(yīng)變和源于生理重復(fù)運動的疲勞，不希望有的裂口可能提前形成，引發(fā)基體金屬腐蝕過程。因此，也施加一個可生物降解的聚合物涂層可能是極其有益的，該聚合物涂層可以比薄保護層厚并且可以更有彈性以保護薄保護層并有效防止或封閉隨著時間推移可生成在薄保護層內(nèi)的不希望有的微裂紋和裂縫。圖21是四組由鎂合金構(gòu)成的可生物降解的內(nèi)置假體的試驗結(jié)果的曲線圖。三組中的裝置被涂覆了薄保護層。在一組中，施加了由約250納米涂層厚度的硅氧烷構(gòu)成的薄保護層。在另一組中，施加了薄的硅氧烷保護層和較厚的聚己內(nèi)酯層。具有聚己內(nèi)酯聚合物層的一組也接受了薄的藥物洗脫涂層，該藥物洗脫涂層160微克由聚交酯聚合物和160微克雷帕霉素藥構(gòu)成。所有樣品組被膨展至3.0mm進入硅氧烷管，該硅氧烷管尺寸和物理屬性將會與冠狀動脈相關(guān)。所述管通過被加熱的泵送回路被填充豬血清。硅氧烷管按照對應(yīng)于人體左前降動脈的角度和運動周期被彎曲。植入體被定期目測觀察，其外觀被數(shù)字化記錄下來。支架樣品在試驗設(shè)備中被保持循環(huán)30天，這是代表在人體冠狀動脈中的一個月壽命的期限。在此期限結(jié)束時，所述管從設(shè)備中被取出并用去離子水沖洗。仍內(nèi)留支架的管被放入試驗夾具中并通過Imada型25壓縮測試儀以額定25牛頓壓力的測壓元件被壓破。未經(jīng)處理的那些支架目測破裂，未能保持足夠大的殘余徑向力。用薄的硅氧烷保護層處理過的支架組保留將展開支架壓縮至其展開直徑的約80％所需要的約2.0牛頓的徑向力。用薄的硅氧烷保護層和可生物降解的聚合物處理過的支架組保留將展開支架壓縮至其展開直徑的約80％所需要的約4.5牛頓的徑向力。