發(fā)明背景Chk-1是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，其參與對DNA損傷和復制壓力做出響應的細胞周期檢驗點的誘導[Clin.Can.Res.2007；13(7)]。細胞周期檢驗點是控制細胞周期轉換的順序和時機的調(diào)控通路。由于p53腫瘤抑制蛋白的缺陷，大多數(shù)癌細胞具有受損的G1檢驗點活化。Hahnetal.，”Rulesformakinghumantumorcells”N.Engl.J.Med.2002；347：1593-603和Hollsteinetal.，“p53mutationsinhumancancers”Science1991；253：49-53)報道腫瘤與p53基因的突變有關，p53基因是一種在約50％的所有人類癌癥中發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因。Chk-1的抑制消除了內(nèi)部S期和G2/M期的檢驗點，并且已經(jīng)表明選擇性地增加腫瘤細胞對眾所周知的DNA損傷劑的敏感性。這種增敏作用已經(jīng)得到證實的DNA損傷劑的實例包括吉西他濱、培美曲塞(Pemetrexed)、阿糖胞苷、伊立替康、喜樹堿、順鉑、卡鉑[Clin.CancerRes.2010，16，376]、替莫唑胺[JournalofNeurosurgery2004，100，1060]、多柔比星[Bioorg.Med.Chem.Lett.2006；16：421-6]、紫杉醇[WO2010149394]、羥基脲[Nat.Cell.Biol.2005Feb；7(2)：195-20]、硝基咪唑缺氧-靶向藥物(nitroimidazolehypoxia-targetteddrug)TH-302(Mengetal.，AACR，2013AbstractNo.2389)和電離輻射[Clin.CancerRes.2010，16，2076]。還參見McNeely，S.，etal.的綜述文章“CHEKagain：RevisitingthedevelopmentofCHK1inhibitorsforcancertherapy，Pharmacology&Therapeutics(2014)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.10.005。最新公開的數(shù)據(jù)還表明Chk-1抑制劑可能與PARP抑制劑[CancerRes.；66：(16)]、Mek抑制劑[Blood.2008September15；112(6)：2439-2449]、法尼基轉移酶抑制劑[Blood.2005Feb15；105(4)：1706-16]、雷帕霉素[Mol.CancerTher.2005Mar；4(3)：457-70]、Src抑制劑[Blood.2011Feb10；117(6)：1947-57]和WEE1抑制劑(Chaudhurietal.，Haematologica，2013.093187)協(xié)同作用。對化療和放射療法的抗性是常規(guī)療法的一個臨床問題，其與Chk-1參與的DNA損傷響應的激活有關(Chk-1的激活與膠質母細胞瘤中的放射抗性有關[Nature；2006；444(7)：756-760]，Chk-1的抑制作用增加了肺癌腦轉移對放射療法的敏感性[Biochem.Biophys.Res.Commun.2011March4；406(1)：53-8])。還預期Chk-1抑制劑作為單一試劑或作為聯(lián)合試劑可能在治療其中DNA損傷的組成性活化及檢驗點通路導致基因組不穩(wěn)定的腫瘤細胞中是有用的。這種顯型與急性髓性白血病(AML)患者樣品中復雜的核型有關[CancerResearch2009，89，8652]。用小分子抑制劑或RNA干擾對于Chk-1激酶的體外拮抗作用(antagonisation)極大地降低了高-DNA損傷水平AML樣品的克隆源性(clonogenic)性質。相反，Chk-1抑制對于正常的造血祖細胞沒有任何影響。此外，最近的研究表明，腫瘤微環(huán)境推動遺傳不穩(wěn)定[Nature；2008；(8)：180-192]及Chk-1的損失增強了細胞對缺氧/復氧的敏感性[CellCycle；2010；9(13)：2502]。在成神經(jīng)細胞瘤中，激酶組RNA干擾篩選證實Chk-1的損失抑制了八種成神經(jīng)瘤細胞系的生長。缺乏范可尼貧血DNA修復的腫瘤細胞已經(jīng)顯示對于Chk-1抑制的敏感性[MolecularCancer2009，8：24]。已經(jīng)顯示Chk-1特異性抑制劑PF-00477736抑制三十個卵巢癌細胞系[Bukczynskaetal，23rdLorneCancerConference]和三陰性乳腺癌細胞的生長[CancerScience2011，102，882]。而且，PF-00477736在MYC癌基因驅動的鼠科動物自發(fā)癌癥模型中顯示出選擇性單一試劑活性[Ferraoetal，Oncogene(15August2011)]。在B細胞淋巴瘤的體外和體內(nèi)小鼠模型中，經(jīng)由RNA干擾或選擇性小分子抑制劑的Chk-1抑制都導致MYC-過表達細胞的細胞凋亡[etal.，ClinicalCancerResearch，OnlineFirstSeptember20，2011]。體內(nèi)數(shù)據(jù)表明Chk-1抑制劑具有治療MYC-驅動惡性腫瘤比如B細胞淋巴瘤/白血病、成神經(jīng)細胞瘤和某些乳腺癌和肺癌的用途。也報道尤因氏肉瘤細胞系對于Chk激酶抑制劑是敏感的(McCallaetal.，KinaseTargetsinEwing’sSarcomaCellLinesusingRNAi-based&InvestigationalAgentsScreeningApproaches，MolecularTargets2013，Boston，USA)。還報道降低DNA修復通路活性的突變可以與Chk1抑制作用導致協(xié)同致死相互作用。例如，破壞RAD50復合物和ATM信號傳導的突變提高了對于Chk1抑制的響應性[Al-Ahmadieetal.，SyntheticlethalityinATM-deficientRAD50-mutanttumorsunderlieoutlierresponsetocancertherapy]。同樣地，缺乏范可尼貧血同源DNA修復通路將導致對于Chk1抑制的敏感[Chenetal.，Chk1inhibitionasdastrategyfortargetingfanconianemia(FA)DNArepairpathwaydeficienttumors.Mol.Cancer20098：24，Duanetal.，F(xiàn)anconianemiarepairpathwaydysfunction，apotentialtherapeutictargetinlungcancer.FrontiersinOncology20144：1]。而且，Rad17基因產(chǎn)物功能喪失的人類細胞對于Chk1抑制敏感[Shenetal.，SyntheticlethalinteractionbetweentumorsuppressorRAD17andChk1kinaseinhumancancercells.2014SACNASNationalConferenceAbstract]。為了開發(fā)Chk-1激酶的抑制劑，進行了多種嘗試。例如，WO03/10444和WO2005/072733(均以Millennium的名義申請)公開了作為Chk-1激酶抑制劑的芳基/雜芳基脲化合物。US2005/215556(Abbott)公開了作為激酶抑制劑的大環(huán)脲。WO02/070494、WO2006014359和WO2006021002(均以Icos的名義申請)公開了作為Chk-1抑制劑的芳基脲和雜芳基脲。我們之前的申請WO/2011/141716和WO/2013/072502都公開了作為Chk-1激酶抑制劑的取代的吡嗪基-苯基脲。WO2005/009435(Pfizer)和WO2010/077758(EliLilly)公開了作為Chk-1激酶抑制劑的氨基吡唑。本發(fā)明本發(fā)明提供具有作為Chk-1激酶抑制劑活性的化合物。因此，在第一個實施方案(實施方案1.0)中，本發(fā)明提供式(0)的化合物或其鹽、N-氧化物或互變異構體：其中：T1選自N和CH；T2選自N、CH和CF；R1選自氫、氟、C1-4烴基和C1-4烴氧基；R2選自氫、氟、C1-4烴基和C1-4烴氧基；R3選自氫、甲基、氟、氯和溴；M1和M2中一個為基團R4，選自氫、甲基、氟、氯和溴；且M1和M2中另一個為-A-R7部分；R5選自氫、氰基、C1-3烷基、環(huán)丙基、氯、羧基和C1-3烷氧基羰基；R6選自氫、氟、C1-4烷基；和任選地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自選自氫和C1-4烷基，或者NRdRe形成任選地含有選自N、O和S及S的氧化形式的第二雜原子環(huán)成員的4至7元飽和的雜環(huán)，所述飽和的雜環(huán)任選地被一個或多個選自氧代、甲基、羥基和氟的取代基取代；A選自：(i)鍵；(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自獨立地為氫或甲基，且x為1至4；(iii)氧原子；(iv)基團NRr，其中Rr為氫或甲基；和(v)長度為2至10個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺?；?sulphinyl)和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基、氟C1-4烴基、羥基C1-4烴基、C1-2烷氧基C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；R7選自氫；R11SO2-；氨基；NH-Hyd1；N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其中Cyc1為3至10個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代；條件是當A為鍵、(CRpRq)x、氧原子或NRr時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員；R8選自：·鹵素；·氧代；·氰基；·硝基；·具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb為：·氫；·具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·無環(huán)C1-12烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；鹵素；氰基；硝基；羧基；氨基；單-或二-C1-8非芳族烴基氨基；具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；其中所述無環(huán)C1-12烴基基團的一個或多個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc為：·氫；·具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·無環(huán)C1-12烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；鹵素；氰基；硝基；羧基；氨基；單-或二-C1-8非芳族烴基氨基；具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；其中所述無環(huán)C1-12烴基基團的一個或多個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NH、N-C1-4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1-4烷基)C(O)、C(O)N(C1-4烷基)代替；X1為O、S或NRc；和X2為＝O、＝S或＝NRc；其中R9選自R8，條件是當取代基R9含有碳環(huán)或雜環(huán)基團時，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團為未取代的或被一個或多個取代基R10取代；R10選自鹵素、氧代、氰基和無環(huán)C1-6烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；鹵素；氰基；羧基；氨基；單-或二-C1-2烷基氨基；其中所述無環(huán)C1-6烴基基團的一個碳原子但不是所有碳原子任選地被O、S、SO、SO2、NH或NMe代替；R11選自氨基、Hyd1、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；Hyd1為非芳族C1-6烴基基團，任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1-6烴基基團的一個或兩個碳原子可以任選地被O、NH、N-Hyd2、C(＝O)、S、SO或SO2代替，條件是所述烴基基團的至少一個碳原子得到保留；Hyd2為C1-4烴基基團；并且其中在由烴基部分組成或含有烴基部分的任何基團中，烴基部分為任選地含有一個或多個碳碳單鍵、碳碳雙鍵或碳碳三鍵或其組合的烴基。本發(fā)明的特定實施方案如下實施方案1.01至1.107中所列出的。1.01根據(jù)實施方案1.0的化合物，其中T2為N。1.02根據(jù)實施方案1.01的化合物，其中T1和T2都為N。1.03根據(jù)實施方案1.0至1.02中任一項的化合物，其中M2為-A-R7部分。1.04根據(jù)實施方案1.0至1.03中任一項的化合物，其中R5選自氫、氰基、C1-3烷基、環(huán)丙基和氯。1.05根據(jù)實施方案1.04的化合物，其中R5選自氫、氰基、C1-3烷基和環(huán)丙基。1.06根據(jù)實施方案1.05的化合物，其中R5選自氫、氰基和甲基。1.07根據(jù)實施方案1.0至1.06中任一項的化合物，其中R6選自氫、C1-4烷基；和任選地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自選自氫和C1-4烷基，或NRdRe形成任選地含有選自N、O和S及S的氧化形式的第二雜原子環(huán)成員的4至7元飽和的雜環(huán)，所述飽和的雜環(huán)任選地被一個或多個選自氧代、甲基、羥基和氟的取代基取代。1.08根據(jù)實施方案1.0至1.07中任一項的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自獨立地氫或甲基，且x為1至4；(iii)氧原子；(iv)基團NRr，其中Rr為氫或甲基；和(v)長度為2至10個鏈成員的飽和的鏈，含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)。1.09根據(jù)實施方案1.0至1.08中任一項的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)CH2；(iii)氧原子；和(iv)長度為2至10個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)。1.1根據(jù)實施方案1.0的化合物，其中所述化合物為式(1)化合物、或其鹽、N-氧化物或互變異構體：其中：A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至10個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；R1選自氫、氟、C1-4烴基和C1-4烴氧基；R2選自氫、氟、C1-4烴基和C1-4烴氧基；R3選自氫、甲基、氯和溴；R4選自氫、甲基、氯和溴；R5選自氫、氰基和甲基；R6選自氫、C1-4烷基；和任選地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自選自氫和C1-4烷基，或NRdRe形成任選地含有選自N、O和S及S的氧化形式的第二雜原子環(huán)成員的4至7元飽和的雜環(huán)，所述飽和的雜環(huán)任選地被一個或多個選自氧代、甲基、羥基和氟的取代基取代；R7選自氫；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其中Cyc1為3至10個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員；R8選自：·鹵素；·氧代；·氰基；·硝基；·具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb為：·氫；·具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·無環(huán)C1-12烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的基團取代：羥基；氧代；鹵素；氰基；硝基；羧基；氨基；單-或二-C1-8非芳族烴基氨基；和具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；其中所述無環(huán)C1-12烴基基團的一個或多個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；Rc為：·氫；·具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·無環(huán)C1-12烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；鹵素；氰基；硝基；羧基；氨基；單-或二-C1-8非芳族烴基氨基；和具有3至12個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1、2、3或4個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；其中所述無環(huán)C1-12烴基基團的一個或多個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NH、N-C1-4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1-4烷基)C(O)、C(O)N(C1-4烷基)代替；X1為O、S或NRc；和X2為＝O、＝S或＝NRc；其中R9選自R8，條件是當取代基R9含有碳環(huán)或雜環(huán)基團時，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團為未取代的或被一個或多個取代基R10取代；R10選自鹵素、氧代、氰基和無環(huán)C1-6烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；鹵素；氰基；羧基；氨基；單-或二-C1-2烷基氨基；其中所述無環(huán)C1-6烴基基團的一個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NH或NMe代替；R11選自氨基、Hyd1、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；Hyd1為非芳族C1-6烴基基團，任選地被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1-6烴基基團的一個或兩個碳原子可以任選地被O、NH、N-Hyd2、C(＝O)、S、SO或SO2代替，條件是所述烴基基團的至少一個碳原子得到保留；Hyd2為C1-4烴基基團；并且其中在由烴基部分組成或含有烴基部分的任何基團中，烴基部分為任選地含有一個或多個碳碳單鍵、碳碳雙鍵或碳碳三鍵或其組合的烴基。1.2根據(jù)實施方案1.0至1.1中任一項的化合物，其中R1選自氫、氟、C1-3烴基和C1-3烴氧基。1.3根據(jù)實施方案1.2的化合物，其中R1選自氫、氟、C1-2烴基和C1-2烴氧基。1.4根據(jù)實施方案1.3的化合物，其中R1選自氫、氟、甲基和甲氧基。1.5根據(jù)實施方案1.1的化合物，其中R1選自氫和C1-4烴氧基。1.6根據(jù)實施方案1.5的化合物，其中R1選自氫和甲氧基。1.7根據(jù)實施方案1.6的化合物，其中R1為氫。1.8根據(jù)實施方案1.6的化合物，其中R1為甲氧基。1.9根據(jù)實施方案1.0至1.8中任一項的化合物，其中R2選自氫、氟、C1-3烴基和C1-3烴氧基。1.9A根據(jù)實施方案1.9的化合物，其中R2選自氫、氟和C1-3烴氧基。1.10根據(jù)實施方案1.9的化合物，其中R2選自氫、氟、C1-2烴基和C1-2烴氧基。1.11根據(jù)實施方案1.10的化合物，其中R2選自氫、氟、甲基和甲氧基。1.12根據(jù)實施方案1.0至1.8中任一項的化合物，其中R2選自氫和C1-4烴氧基。1.13根據(jù)實施方案1.12的化合物，其中R2選自氫和甲氧基。1.14根據(jù)實施方案1.13的化合物，其中R2為氫。1.15根據(jù)實施方案1.13的化合物，其中R2為甲氧基。1.16根據(jù)實施方案1.0至1.1中任一項的化合物，其中R1和R2中一個為氫，且另一個為甲氧基。1.17根據(jù)實施方案1.1的化合物，其中R1和R2都為甲氧基。1.18根據(jù)實施方案1.0至1.1中任一項的化合物，其中R1和R2都為氫。1.19根據(jù)實施方案1.0至1.18中任一項的化合物，其中R3選自氫和氯。1.20根據(jù)實施方案1.0至1.19中任一項的化合物，其中R4選自氫、甲基和氯。1.21根據(jù)實施方案1.19或實施方案1.20的化合物，其中R3和R4中一個為氫，且另一個為氯。1.22根據(jù)實施方案1.19或實施方案1.20的化合物，其中R3和R4都為氫。1.23根據(jù)實施方案1.0至1.1中任一項的化合物，其中R1為甲氧基且R2、R3和R4都為氫。1.24根據(jù)實施方案1.0至1.1中任一項的化合物，其中R1和R2都為甲氧基，且R3和R4都為氫。1.25根據(jù)實施方案1.0至1.1中任一項的化合物，其中R1、R2、R3和R4都為氫。1.26根據(jù)實施方案1.0至1.1中任一項的化合物，其中R1為甲氧基，R2為氫，R3為氯和R4為氫。1.27根據(jù)實施方案1.0至1.26中任一項的化合物，其中R5選自氫和氰基。1.28根據(jù)實施方案1.27的化合物，其中R5為氰基。1.29根據(jù)實施方案1.27的化合物，其中R5為氫。1.30根據(jù)實施方案1.0至1.29中任一項的化合物，其中R6選自氫、甲基和甲氧基。1.30A根據(jù)實施方案1.30的化合物，其中R6為氫。1.30B根據(jù)實施方案1.1至1.30A中任一項的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自獨立地為氫或甲基，且x為1至3；(iii)氧原子；(iv)基團NRr，其中Rr為氫或甲基；和(v)長度為2至8個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基、羥基-C1-4烴基、C1-2烷氧基C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵、CRpRq或氧原子時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.30C根據(jù)實施方案1.30B的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自獨立地為氫或甲基，且x為1至3；(iii)氧原子；(iv)基團NRr，其中Rr為氫或甲基；和(v)長度為2至6個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺?；突酋；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基、羥基-C1-4烴基、C1-2烷氧基C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵、CRpRq或氧原子時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.30D根據(jù)實施方案1.30C的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自獨立地為氫或甲基，且x為1；(iii)氧原子；(iv)基團NRr，其中Rr為氫或甲基；和(v)長度為2至6個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺?；突酋；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵、CRpRq或氧原子時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.30E根據(jù)實施方案1.30D的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)CRpRq，其中Rp和Rq各自獨立地為氫或甲基；(iii)氧原子；和(v)長度為2至6個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵、CRpRq或氧原子時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.30F根據(jù)實施方案1.30E的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)CRpRq，其中Rp和Rq各自獨立地為氫或甲基；(iii)氧原子；和(v)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵、CRpRq或氧原子時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.30G根據(jù)實施方案1.30F的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)CH2；(iii)氧原子；和(v)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，含有氮或氧的單個雜原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代；條件是當A為鍵、CH2或氧原子時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.30H根據(jù)實施方案1.30G的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)CH2；(iii)氧原子；和(v)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，具有式-(CRvRw)m-J-(CRxRy)n-；其中J為NRz、O或NHC(＝O)；Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自為氫或甲基；m為0、1、2或3，且n為0、1、2或3，其中m和n之和不大于4，或者當J為NH(＝O)時，則m和n之和不大于3；條件是R7不為氫。1.30J根據(jù)實施方案1.30H的化合物，其中A選自：(i)鍵；(ii)CH2；(iii)氧原子；和(v)長度為2至4個鏈成員的飽和的鏈，具有式-(CRvRw)m-J-(CRxRy)n-；其中J為NRz、O或NHC(＝O)；Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自為氫或甲基；m為0、1或2，且n為0、1或2，其中m和n之和不大于3，或者當J為NH(＝O)時，則m和n之和不大于2；條件是R7不為氫。1.30K根據(jù)實施方案1.0至1.30C中任一項的化合物，當A為(CRpRq)x時，則x為1、2或3。1.30L根據(jù)實施方案1.0至1.30C中任一項的化合物，當A為(CRpRq)x時，則x為1或2。1.30M根據(jù)實施方案1.0至1.30C中任一項的化合物，當A為(CRpRq)x時，則x為1。1.31根據(jù)實施方案1.30B的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至8個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺?；突酋；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.32根據(jù)實施方案1.31的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至6個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺?；突酋；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.33根據(jù)實施方案1.32的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，其含有至少一個碳原子鏈成員、至少一個選自氮和氧的雜原子鏈成員和任選地一個或多個其它碳原子鏈成員和/或選自氮、氧、硫、亞磺酰基和磺?；碾s原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的兩個烴基取代基可以任選地連接形成三至五個環(huán)成員的環(huán)；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員。1.34根據(jù)實施方案1.33的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，含有氮或氧的單個雜原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是R7不為氫。1.35根據(jù)實施方案1.34的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，含有氮的單個雜原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自＝O、C1-4烴基和氟的取代基取代；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是R7不為氫。1.36根據(jù)實施方案1.35的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，含有氮的單個雜原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個選自甲基和氟的取代基取代；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是R7不為氫。1.37根據(jù)實施方案1.36的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，含有氮的單個雜原子鏈成員；所述飽和的鏈任選地被一個或多個甲基取代；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是R7不為氫。1.38根據(jù)實施方案1.37的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至5個鏈成員的飽和的鏈，具有式-(CRvRw)m-NH-(CRxRy)n-；其中Rv、Rw、Rx和Ry各自為氫或甲基；m為0、1、2或3，且n為0、1、2或3，其中m和n之和不大于4；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是R7不為氫。1.39根據(jù)實施方案1.38的化合物，其中A選自：(i)鍵；和(ii)長度為2至4個鏈成員的飽和的鏈，具有式-(CRvRw)m-NH-(CRxRy)n-；其中Rv、Rw、Rx和Ry各自為氫或甲基；m為0、1或2，且n為0、1或2，其中m和n之和不大于3；條件是當A為鍵時，則R7為Cyc1；以及，條件是R7不為氫。1.40根據(jù)實施方案1.30H、1.30J、1.38和1.39中任一項的化合物，其中不超過兩個Rv、Rw、Rx或Ry基團為甲基。1.41根據(jù)實施方案1.30B、1.30C、1.30K、1.30L、1.38和1.39中任一項的化合物，其中所有Rv、Rw、Rx和Ry都為氫。1.42根據(jù)實施方案1.41的化合物，其中一個Rv、Rw、Rx或Ry基團為甲基，且其它都為氫。1.43根據(jù)實施方案1.0至1.42中任一項的化合物，其中A為飽和的鏈。1.43A根據(jù)實施方案1.0至1.30A中任一項的化合物，其中A選自：鍵；-CH2-NH-C(＝O)-；-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-N(Me)-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CHMe)-；-(CH2)-NH-(CHMe)-(CH2)-；-NH-CH2-CH2-；-(CH2)-NH-(CMe2)-(CH2)-；-O-；-O-(CH2)-；-(CH2)-NH-；-(CH2)-NMe-；和-CH2-。1.44根據(jù)實施方案1.0至1.30A中任一項的化合物，其中A選自：鍵；-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-N(Me)-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-。1.45根據(jù)實施方案1.44的化合物，其中A為鍵。1.46根據(jù)實施方案1.44的化合物，其中A選自：-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-。1.47根據(jù)實施方案1.46的化合物，其中A選自：-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-。1.48根據(jù)實施方案1.47的化合物，其中A為-(CH2)-NH-(CH2)-。1.49根據(jù)實施方案1.47的化合物，其中A為-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-。1.50根據(jù)實施方案1.47的化合物，其中A為-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-。1.51根據(jù)實施方案1.47的化合物，其中A為-(CH2)-NH-(CHMe)-.1.51A根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-CH2-NH-C(＝O)-。1.51B根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-NH-CH2-。1.51C根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-(CH2)-N(Me)-(CH2)-(CH2)-。1.51D根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-(CH2)-NH-(CHMe)-(CH2)-。1.51E根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-NH-CH2-CH2-。1.51F根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-(CH2)-NH-(CMe2)-(CH2)-。1.51G根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-O-。1.51H根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-O-(CH2)-。1.51J根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-(CH2)-NH-。1.51K根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-(CH2)-NMe-。1.51L根據(jù)實施方案1.43A的化合物，其中A為-CH2-。1.51M根據(jù)實施方案1.0至1.30A中任一項的化合物，其中A為基團NRr，其中Rr為氫或甲基。1.51N根據(jù)實施方案1.51M的化合物，其中Rr為氫。1.51P根據(jù)實施方案1.0至1.51N中任一項的化合物，其中R7選自氫；R11SO2-；氨基；NH-Hyd1；N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其中Cyc1為3至9個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代；條件是當A為鍵、(CRpRq)x、氧原子或NRr時，則R7不為氫；以及，條件是當R7為氫時，則A具有至少四個鏈成員的鏈長且含有至少兩個雜原子鏈成員；1.52根據(jù)實施方案1.51P的化合物，其中R7選自氫；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其為3至9個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.53根據(jù)實施方案1.52的化合物，其中R7選自氫；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其為3至8個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.54根據(jù)實施方案1.53的化合物，其中R7選自氫；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其為3至7個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.55根據(jù)實施方案1.54的化合物，其中R7選自氫；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其為5或6個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至2個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.56根據(jù)實施方案1.54的化合物，其中R7選自R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基團Cyc1，其為5、6或7個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至2個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.57根據(jù)實施方案1.0至1.56中任一項的化合物，其中R7為基團Cyc1。1.57A根據(jù)實施方案1.57的化合物，其中Cyc1為3至9個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.57B根據(jù)實施方案1.57A的化合物，其中Cyc1為3至8個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.57C根據(jù)實施方案1.57B的化合物，其中Cyc1為3至7個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.57D根據(jù)實施方案1.57C的化合物，其中Cyc1為3至7個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，其中0至2個環(huán)成員選自O和N，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.57E根據(jù)實施方案1.57D的化合物，其中Cyc1為碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團，選自：環(huán)丙烷、苯基、四氫呋喃、四氫吡喃、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和1，4-二氮雜環(huán)庚烷(diazepane)，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族或非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.58根據(jù)實施方案1.56的化合物，其中R7選自R11SO2-；氨基、NH-Hyd1和N(Hyd1)2。1.59根據(jù)實施方案1.56的化合物，其中R7為R11SO2-。1.60根據(jù)實施方案1.56的化合物，其中R7選自氨基、NH-Hyd1和N(Hyd1)2。1.61根據(jù)實施方案1.0至1.57中任一項的化合物，其中A-R7部分不是任選取代的聯(lián)苯基基團。1.61A根據(jù)實施方案1.0至1.57中任一項的化合物，當A為鍵且R7為Cyc1時，Cyc1為非芳族碳環(huán)或雜環(huán)基團。1.61B根據(jù)實施方案1.0至1.57、1.61和1.61A中任一項的化合物，其中Cyc1為5至9個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述碳環(huán)或雜環(huán)芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.62根據(jù)實施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一項的化合物，其中Cyc1為任選地被一個或多個取代基R8取代的苯環(huán)。1.63根據(jù)實施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一項的化合物，其中Cyc1為5至9個環(huán)成員的雜環(huán)芳族基團，其中0至3個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述雜環(huán)芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.64根據(jù)實施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一項的化合物，其中Cyc1為4至7個環(huán)成員的雜環(huán)非芳族基團，其中1至2個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述雜環(huán)非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.65根據(jù)實施方案1.64的化合物，其中Cyc1為5、6或7個環(huán)成員的雜環(huán)非芳族基團，其中1或2個環(huán)成員選自O、N和S及其氧化形式，所述雜環(huán)非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.66根據(jù)實施方案1.64的化合物，其中Cyc1為雜環(huán)非芳族基團，選自：氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-S-二氧化物、氮雜環(huán)庚烷(azepane)、二氮雜環(huán)庚烷、四氫呋喃和四氫吡喃，所述雜環(huán)非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.67根據(jù)實施方案1.66的化合物，其中Cyc1選自吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、氮雜環(huán)庚烷和二氮雜環(huán)庚烷，所述雜環(huán)非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.68根據(jù)實施方案1.67的化合物，其中Cyc1選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉，所述雜環(huán)非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.69根據(jù)實施方案1.68的化合物，其中Cyc1選自哌啶和嗎啉，所述雜環(huán)非芳族基團任選地被一個或多個取代基R8取代。1.70根據(jù)實施方案1.69的化合物，其中Cyc1為任選地被一個或多個取代基R8取代的哌啶。1.71根據(jù)實施方案1.69的化合物，其中Cyc1為任選地被一個或多個取代基R8取代的嗎啉。1.71A根據(jù)實施方案1.68的化合物，其中Cyc1為任選地被一個或多個取代基R8取代的哌嗪。1.72根據(jù)實施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一項的化合物，其中Cyc1選自苯環(huán)、哌啶和嗎啉，各自任選地被一個或多個取代基R8取代。1.73根據(jù)實施方案1.1至1.57和1.61至1.72中任一項的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·溴；·氧代；·氰基；·具有3至7個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中0、1、2或3個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb。1.74根據(jù)實施方案1.73的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·溴；·氧代；·氰基；·具有3至6個環(huán)成員的碳環(huán)基團，所述碳環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1、2或3個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb。1.75根據(jù)實施方案1.1至1.57和1.61至1.74中任一項的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·溴；·氧代；·氰基；·具有3至7個環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團，其中0、1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb為：·氫；·具有3至7個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·無環(huán)C1-6烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；氟；氰基；羧基；氨基；單-或二-C1-2烴基氨基；和具有3至7個環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團，其中0、1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；其中所述無環(huán)C1-6烴基基團的一個或兩個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2、OC(＝O)、CONH、NHCO；CON(Me)和N(Me)CO代替；Rc為氫或C1-4烴基；X1為O、S或NRc；和X2為＝O、＝S或＝NRc；其中R9選自R8，條件是R9不含有碳環(huán)或雜環(huán)基團。1.76根據(jù)實施方案1.75的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·溴；·氧代；·氰基；·具有3至6個環(huán)成員的碳環(huán)基團，所述碳環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb為：·氫；·具有3至6個環(huán)成員的碳環(huán)基團，所述碳環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中0、1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·無環(huán)C1-4烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；氟；氰基；羧基；氨基；單-或二-C1-2烴基氨基；和具有3至6個環(huán)成員的碳環(huán)基團和具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；其中所述無環(huán)C1-6烴基基團的一個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2、OC(＝O)、CONH、NHCO；CON(Me)和N(Me)CO代替；Rc為氫或C1-4烷基；X1為O、S或NRc；和X2為＝O、＝S或＝NRc；其中R9選自氟、氯、溴、氧代、氰基、C1-4烷基、C3-4環(huán)烷基、環(huán)丙基甲基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲酰基、單-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基磺?；?、單-或二-C1-4烷基氨基磺?；1-4烷基磺酰胺基，并且當R9由C1-4烷基組成或含有C1-4烷基時，則C1-4烷基任選地被一個或多個氟原子或C1-2烷氧基取代。1.77根據(jù)實施方案1.76的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·溴；·氧代；·氰基；·具有3至6個環(huán)成員的碳環(huán)基團，所述碳環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb為：·氫；·具有3至6個環(huán)成員的碳環(huán)基團，所述碳環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中0、1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·無環(huán)C1-4烴基基團，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；氟；氰基；羧基；氨基；單-或二-C1-2烴基氨基；和具有3至6個環(huán)成員的碳環(huán)基團和具有4至7個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；其中所述無環(huán)C1-6烴基基團的一個碳原子但不是所有碳原子可以任選地被O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2、OC(＝O)、CONH、NHCO；CON(Me)和N(Me)CO代替；Rc為氫或C1-4烷基；X1為O、S或NRc；和X2為＝O、＝S或＝NRc；其中R9選自、氟、氯、溴、氧代、氰基、C1-4烷基、C3-4環(huán)烷基、環(huán)丙基甲基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲?；?或二C1-4烷基氨基甲?；被酋；?、單-或二-C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基，并且當R9為由C1-4烷基組成或含有C1-4烷基時，則C1-4烷基任選地被一個或多個氟原子或C1-2烷氧基取代。1.78根據(jù)實施方案1.77的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·溴；·氧代；·氰基；·具有3至5個環(huán)成員的碳環(huán)基團；·具有5至6個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb為：·氫；·具有3至5個環(huán)成員的碳環(huán)基團；·具有5至6個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；·C1-4烷基，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；氧代；氟；氰基；氨基；單-或二-甲基氨基；和具有3至5個環(huán)成員的碳環(huán)基團和具有5至6個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S及其氧化形式的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；Rc為氫或甲基；其中，(i)當碳環(huán)或雜環(huán)基團為非芳族時，則R9選自氟、氧代、氰基、C1-4烷基、C3-4環(huán)烷基、環(huán)丙基甲基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲?；?、單-或二-C1-4烷基氨基甲?；?、氨基磺酰基、單-或二-C1-4烷基氨基磺?；1-4烷基磺酰胺基，并且當R9由C1-4烷基組成或含有C1-4烷基時，則C1-4烷基任選地被C1-2烷氧基取代；和(ii)當碳環(huán)或雜環(huán)基團為芳族時，則R9選自氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、C3-4環(huán)烷基、環(huán)丙基甲基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲酰基、單-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基磺?；?、單-或二-C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基，并且當R9由C1-4烷基組成或含有C1-4烷基時，則C1-4烷基任選地被一個或多個氟原子或C1-2烷氧基取代。1.79根據(jù)實施方案1.78的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·溴；·氧代；·氰基；·具有5至6個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個取代基R9取代；和·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO或SO2；Rb為：·環(huán)丙基；·具有5至6個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個甲基取代基R9取代；·C1-4烷基，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氧代；氟；氰基；氨基；單-或二-甲基氨基；環(huán)丙基；具有5至6個環(huán)成員的雜環(huán)基團，其中1或2個環(huán)成員為選自O、N和S的雜原子環(huán)成員，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團任選地被一個或多個甲基取代基R9取代；1.79A根據(jù)實施方案1.76的化合物，其中R8選自：·氟；·氯；·氧代；·氰基；·基團Ra-Rb；Ra為鍵、O、CO或SO2；Rb選自：·環(huán)丙基；和·C1-4烷基，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：羥基；甲氧基；氧代；氟；氰基；氨基；單-或二-甲基氨基；環(huán)丙基。1.79B根據(jù)實施方案1.79的化合物，其中R8選自氟、C1-3烷基、環(huán)丙基羰基、二甲基氨基乙酰基、氨基羰基甲基和羥乙基。1.79C根據(jù)實施方案1.79的化合物，其中R8選自C1-4烷基。1.79D根據(jù)實施方案1.79C的化合物，其中R8選自C1-3烷基。1.79E根據(jù)實施方案1.79D的化合物，其中R8選自甲基、乙基和異丙基。1.79F根據(jù)實施方案1.79E的化合物，其中R8為甲基。1.79G根據(jù)實施方案1.79E的化合物，其中R8為乙基。1.79H根據(jù)實施方案1.79E的化合物，其中R8為異丙基。1.80根據(jù)實施方案1.77的化合物，其中：(i)Cyc1為非芳族基團，并且R8不存在或選自C1-4烴基、C1-4烴基磺酰基、氧代、二-C1-4烴基氨基-C1-4烷?；缓虲1-4烴基羰基；或(ii)Cyc1為芳族基團，且R8不存在或選自C1-4烴基；鹵素；C1-4烴氧基；氰基；亞甲基二氧基；氨基甲?；?；單-或二-C1-4烷基氨基甲?；?；含有1或2個選自O、N和S的雜原子5-或6-元飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個或多個C1-4烷基取代基取代；其中C1-4烴基和C1-4烴氧基基團各自的烴基部分任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氟、羥基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、氧代、和C1-2烷基。1.81根據(jù)實施方案1.80的化合物，其中：(i)Cyc1為非芳族基團，并且R8不存在或選自C1-4烴基、C1-4烴基磺?；?、氧代、二-C1-4烴基氨基乙酰基和和C1-4烴基羰基；或(ii)Cyc1為芳族基團，且R8不存在或選自C1-4烴基、鹵素、C1-4烴氧基、氰基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和亞甲基二氧基，其中C1-4烴基和C1-4烴氧基基團各自的烴基部分任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：氟、羥基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、氧代和C1-2烷基。1.82根據(jù)實施方案1.81的化合物，其中：(i)Cyc1為非芳族基團，并且R8不存在或選自C1-4烷基、C1-4烷基磺?；?、氧代、二-C1-4烷基氨基乙?；铜h(huán)丙基羰基；或(ii)Cyc1為芳族基團，并且R8不存在或選自C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和亞甲基二氧基。1.83根據(jù)實施方案1.82的化合物，其中：(i)Cyc1為非芳族基團，并且R8不存在或選自甲基、甲基磺?；?、氧代、N，N-二甲基氨基乙?；铜h(huán)丙基羰基；或(ii)Cyc1為芳族基團，并且R8不存在或選自氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和亞甲基二氧基。1.84根據(jù)實施方案1.83的化合物，其中：(i)Cyc1為非芳族雜環(huán)基團，并且R8不存在或選自甲基和環(huán)丙基羰基；或(ii)Cyc1為苯環(huán)，并且R8不存在或選自氟。1.85根據(jù)實施方案1.0至1.57E和1.61至1.84中任一項的化合物，其中R7中存在0、1、2、3或4個取代基R8。1.86根據(jù)實施方案1.85的化合物，其中R7中存在01、2或3個取代基R8。1.87根據(jù)實施方案1.86的化合物，其中R7中存在0、1或2個取代基R8。1.88根據(jù)實施方案1.87的化合物，其中R7中存在0個取代基R8。1.89根據(jù)實施方案1.87的化合物，其中R7中存在1個取代基R8。1.90根據(jù)實施方案1.87的化合物，其中R7中存在2個取代基R8。1.91根據(jù)實施方案1.86的化合物，其中R7中存在3個取代基R8。1.92根據(jù)實施方案1.0至1.57中任一項的化合物，其中R7選自：(i)苯基，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：甲基、氟、氯、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、亞甲基二氧基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、乙?；?、氨基甲?；⒓谆被柞；投谆被柞；?ii)環(huán)己基、嗎啉-4-基、嗎啉-2-基、4-環(huán)丙基羰基嗎啉-2-基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-異丙基哌嗪基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基磺?；?哌啶-4-基、1-環(huán)丙基羰基哌啶-1-基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、4-甲基-二氮雜環(huán)庚烷-1-基、4，4-二氟哌啶基、吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基、吡咯烷酮-1-基和四氫吡喃-4-基。1.92A根據(jù)實施方案1.0至1.57中任一項的化合物，其中R7選自：(i)苯基，任選地被一個或多個選自下述的取代基取代：甲基、氟、氯、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、亞甲基二氧基、嗎啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、乙?；?、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；投谆被柞；?ii)環(huán)丙基、環(huán)己基、吡啶基、甲基氮雜環(huán)丁烷基、氟甲基氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、環(huán)丙基羰基嗎啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、二甲基哌嗪基、乙基甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、異丙基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、氟哌啶基、二氟哌啶基、氟乙基哌啶、氟甲基哌啶基、二氟甲基哌啶基、二氟乙基哌啶基、氟異丙基哌啶基、二甲基哌啶基、乙基哌啶基、甲氧基乙基哌啶基、羥乙基哌啶基、異丙基哌啶基、氨基羰基甲基哌啶基、甲基磺?；哙せ?、環(huán)丙基羰基哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、甲基二氮雜環(huán)庚烷基、乙基二氮雜環(huán)庚烷基、異丙基二氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、異丙基吡咯烷基、二氟吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、乙基氨基、N-異丙基-N-甲基氨基。1.92B根據(jù)實施方案1.92A的化合物，其中R7選自：苯基；環(huán)丙基、2-吡啶基、1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基、3-氟-1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基、嗎啉-4-基、嗎啉-2-基、4-環(huán)丙基羰基嗎啉-2-基、哌嗪基、2-甲基哌嗪-4-基、1，2-二甲基哌嗪-4-基、1-乙基-2-甲基-哌嗪-4-基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-異丙基哌嗪基、哌啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-氟哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-氟-1-乙基哌啶-4-基、3-氟-1-乙基哌啶-4-基、3-氟-1-甲基哌啶-4-基、3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基、3，3-二氟-1-乙基哌啶-4-基、4-氟-1-異丙基哌啶-4-基、3-氟-1-異丙基哌啶-4-基、2，6-二甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-羥乙基)-哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-氨基羰基甲基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基、1-環(huán)丙基羰基哌啶-1-基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、4-甲基二氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-乙基二氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-異丙基二氮雜環(huán)庚烷-1-基、4，4-二氟哌啶基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-異丙基吡咯烷-3-基、3，3-二氟吡咯烷基、吡咯烷酮-1-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-4-基、乙基氨基和N-異丙基-N-甲基氨基。1.93根據(jù)實施方案1.92的化合物，其中R7選自苯基、氟苯基、4-嗎啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-環(huán)丙基羰基哌啶-4-基。1.94根據(jù)實施方案1.1的化合物，其中R1為氫或甲氧基；R2為氫或甲氧基；R3為氫；R4為氫；R5為氫或氰基；R6為氫；A選自鍵、-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-；和R7選自苯基、4-氟苯基、4-嗎啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-環(huán)丙基羰基-哌啶-4-基。1.95根據(jù)實施方案1.1的化合物，其中R1為甲氧基；R2為氫或甲氧基；R3為氫；R4為氫；R5為氰基；R6為氫；A選自鍵、-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-；和R7選自苯基、4-氟苯基、4-嗎啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-環(huán)丙基羰基哌啶-4-基。1.96根據(jù)實施方案1.95的化合物，其中：R1為甲氧基；R2為氫或甲氧基；R3為氫；R4為氫；R5為氰基；R6為氫；A選自鍵、-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-；和R7選自苯基、4-氟苯基、4-嗎啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-環(huán)丙基羰基哌啶-4-基。1.97根據(jù)實施方案1.96的化合物，其中：R1為甲氧基；R2為氫或甲氧基；R3為氫；R4為氫；R5為氰基；R6為氫；和(i)當A為鍵時，R7為1-甲基-4-哌啶基；或(ii)當A為-(CH2)-NH-(CH2)-時，R7選自苯基、4-氟苯基和1-環(huán)丙基羰基哌啶-4-基；或(iii)當A為(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-時，R7為4-嗎啉基；或(iv)當A為-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-時，R7為苯基；或(v)當A為-(CH2)-NH-(CHMe)-時，R7為4-氟苯基。1.97A根據(jù)實施方案1.0的化合物，其中：R1為甲氧基；R2為氫；R3為氫；R4為氫；R5為氰基；R6為氫；A為鍵；和R7為任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的哌嗪基。1.97B根據(jù)實施方案1.97A的化合物，其中R7為任選地被一個或兩個C1-4烷基取代基取代的哌嗪基，條件是取代基中碳原子的總數(shù)不超過四個。1.97C根據(jù)實施方案1.97A或1.97B的化合物，其中R7為哌嗪基，其為(i)未取代的；或(ii)被選自甲基、乙基和異丙基的取代基單取代的；或(iii)被兩個甲基取代基二取代的。1.97D根據(jù)實施方案1.97A或1.97B的化合物，其中R7為哌嗪基，其為(ii)被選自甲基、乙基和異丙基的取代基單取代的；或(iii)被兩個甲基取代基二取代的。1.97E根據(jù)實施方案1.97D的化合物，其中R7為哌嗪基，其為被選自甲基、乙基和異丙基的取代基在其氮原子上單取代的。1.97F根據(jù)實施方案1.97D的化合物，其中R7為哌嗪基，其為被選自甲基、乙基和異丙基的取代基在其碳原子上單取代的。1.97G根據(jù)實施方案1.97C的化合物，其為被兩個甲基取代基在其單個碳原子上二取代的。1.98根據(jù)實施方案1.0或實施方案1.1的化合物，其選自：5-[5-(4-芐基氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(carbonitrile)；5-[5-(4-芐基氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈；5-{5-[4-(芐基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；5-{5-[4-(2-芐基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；5-{5-[4-(芐基氨基-甲基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；5-[5-(4-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；5-[5-(4-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；5-(5-{4-[(4-氟-芐基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-1H-吡唑-3-基氨基)-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；5-(5-{2-甲氧基-4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-1H-吡唑-3-基氨基)-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；(5-{2-甲氧基-4-[(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-1H-吡唑-3-基)-吡嗪-2-基-胺(例如鹽酸鹽)；5-{5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；5-[5-(4-{[(1-環(huán)丙烷-羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如鹽酸鹽)；N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氫吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(2-嗎啉基乙基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(2-嗎啉基乙基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙?；鵠-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(1R)-1-甲基-2-嗎琳子基-乙基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(1，1-二甲基-2-嗎啉基-乙基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-氟-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈；6-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-甲腈；N-[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-胺；5-[[5-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；2-氟-4-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]芐腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2-吡啶基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-異丙氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(3-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-2-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-氯-N-[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]吡嗪-2-胺；5-氯-N-[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]吡嗪-2-胺；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-羧酸；5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(2S，6S)-2，6-二甲基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-(2-甲氧基-4-四氫吡喃-4-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；2-氟-4-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]芐腈；6-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-甲腈；5-[[5-[2-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈；5-[[5-[2-異丙氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；N-[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-胺；5-[[5-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(異丙基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(1-異丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；2-[4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-1-哌啶基]乙酰胺；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(四氫吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(3-氟-1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[5-氯-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[5-氯-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[3-氯-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[3-氯-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氫呋喃-3-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(四氫呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(四氫吡喃-4-基甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(四氫吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-(2-甲氧基-4-嗎啉基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-異丙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(1-乙基-4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-氟-1-異丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(3-氟-1-異丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(乙基氨基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(環(huán)丙基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3S)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3R)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3(R，S)，4(R，S))-3-氟-1-甲基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(3，3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(1-乙基-3，3-二氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[1-(2-羥乙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[異丙基(甲基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-(嗎啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽；5-[[5-[2-甲氧基-4-(噁唑-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-異丙基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-異丙基-4-哌啶基)氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-(2-氟-6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-乙基嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2S)-4-甲基嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2S)-4-乙基嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-(2，6-二甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2，6-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2R)-1-異丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2S)-1-異丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(環(huán)丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(3R)-四氫呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(3S)-四氫呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3R)-4-異丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-異丙基-4-哌啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-異丙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3S)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3R)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(4-異丁基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(異丁基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(2R)-4-異丙基嗎啉-2-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(1-異丙基-4-哌啶基)甲基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(2S)-4-異丙基嗎啉-2-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2R)-1-異丙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(2S)-1-異丙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3S)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3R)-1-異丙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3S)-3-異丙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-[(3R)-3-異丙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；5-[[5-[4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；及其鹽和互變異構體。1.99根據(jù)實施方案1.1至1.98中任一項的化合物，具有至多1000，例如小于750的分子量。1.100根據(jù)實施方案1.99的化合物，具有小于700的分子量。1.101根據(jù)實施方案1.100的化合物，具有小于650的分子量。1.102根據(jù)實施方案1.101的化合物，具有小于600或小于550的分子量。1.103根據(jù)實施方案1.102的化合物，具有小于530，例如至多525的分子量。1.104根據(jù)實施方案1.1的化合物，其為下述實施例1至12中任一個的標題化合物。1.105根據(jù)實施方案1.1至1.104中任一項的化合物，其為鹽的形式。1.106根據(jù)實施方案1.105的化合物，其中所述鹽為酸加成鹽。1.107根據(jù)實施方案1.105或實施方案1.106的化合物，其中所述鹽為藥學上可接受鹽。定義在本申請中，除非另外指明，否則適用下述定義。術語“非芳族碳環(huán)或雜環(huán)基團”包含不具有芳香特性的不飽和的環(huán)系、部分飽和的和完全地飽和的碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)系。術語“不飽和的”和“部分飽和的”指其中環(huán)結構含共有多于一個價鍵的原子的環(huán)結構，即，所述環(huán)含有至少一個多重鍵，例如C＝C、C≡C或N＝C鍵。術語“完全飽和的”指其中環(huán)原子之間沒有任何多重鍵的環(huán)。飽和的碳環(huán)基團包括如下定義的環(huán)烷基基團。部分飽和的碳環(huán)基團包括如下定義的環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。非芳族雜環(huán)基團的實例包括嗎啉、硫代嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物、哌啶、N-烷基哌啶、哌啶酮、吡咯烷、吡咯烷酮、氮雜環(huán)丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮(piperazone)、哌嗪和N-烷基哌嗪。非芳族碳環(huán)基團的實例包括環(huán)烷烴基團，比如環(huán)己基和環(huán)戊基、環(huán)烯基比如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。如本文使用的術語“烴基”以其標準IUPAC含義使用，指由碳和氫原子組成的部分，即烴部分。除了碳-氫鍵之外，烴基基團可以含有一個或多個碳碳單鍵、碳碳雙鍵或碳碳三鍵。烴基基團可以是芳族的或非芳族的。非芳族的烴基基團的實例包括烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、環(huán)烷基烯基和環(huán)烷基炔基基團。術語“烷基”涵蓋直鏈烷基和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構體。烯基的實例包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。炔基的實例包括，但不限于，乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)基團。環(huán)烷基的實例為來源于環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷的那些。環(huán)烯基的實例包括，但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。芳族烴基的實例為苯基和萘基。鹵素取代基的實例包括氟、溴和碘。氟和氯是特別優(yōu)選的。當連接至非芳族部分時，氟是優(yōu)選的。鹽本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式存在。所述鹽(如實施方案1.105至1.107中所定義的)通常是酸加成鹽。所述鹽可以由母體化合物通過常規(guī)化學方法，比如PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(Editor)，CamilleG.Wermuth(Editor)，ISBN：3-90639-02618，Hardcover，388pages，August2002中描述的方法合成。通常，這樣的鹽可以通過將化合物的游離堿形式與酸在水中或有機溶劑或兩者的混合物中反應而制備；通常，使用非水介質，比如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽(如實施方案1.106所定義的)可以用多種酸——無機酸和有機酸——形成。酸加成鹽的實例包括與選自由下述的酸形成的鹽：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基乙磺酸(isethionic)、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲基磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoic)、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及?；被岷完栯x子交換樹脂。本發(fā)明的化合物的鹽形式通常是藥學上可接受鹽，藥學上可接受鹽的實例在Bergeetal.，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中進行了討論。然而，也可以制備非藥學上可接受鹽作為中間體形式，然后再將中間體轉化為藥學上可接受鹽。這樣的非藥學上可接受鹽形式，例如，在本發(fā)明化合物的純化或分離中是有用的，也形成本發(fā)明的一部分。幾何異構體和互變異構體本發(fā)明的化合物可以存在多種不同的幾何異構體和互變異構體形式，并且提到如實施例1.0至1.107中定義的式(0)或式(1)的化合物時包括所有這樣的形式。為了避免任何疑義，當化合物可以以幾種幾何異構體或互變異構體之一的形式存在并且僅專門描述或說明了其中一種時，式(0)或式(1)或其亞組、子集、優(yōu)選例或實例均包括所有其它形式。例如，式(0)的化合物可以以如下互變異構形式A和B之一或兩者存在。盡管在本申請的化學式圖中僅僅顯示了互變異構形式A，但是應當理解本申請中的式(0)和其它式都旨在涵蓋兩種互變異構形式。光學異構體當所述化學式的化合物包含一個或多個手性中心，而且可以以兩種或多種光學異構體的形式存在時，則提及化合物時包括其所有光學異構體形式(例如對映異構體、差向異構體和非對映異構體)，單獨的光學異構體形式，或其混合物(例如外消旋混合物)或兩種或多種光學異構體的形式，除非上下文另外要求。所述光學異構體可以通過其光學活性(即+和-異構體，或d和l異構體)表征和識別，或者它們可以使用Cahn，IngoldandPrelog，參見AdvancedOrganicChemistrybyJerryMarch，4thEdition，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，pages109-114，以及也參見Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.，1966，5，385-415建立的“R和S”命名法，根據(jù)其絕對立體化學進行表征。光學異構體可以采用各種技術進行分離，包括手性色譜法(手性載體上的色譜法)，這樣的技術是本領域技術人員所熟知的。作為手性色譜法的替代方法，可以通過如下方法分離光學異構體：與手性酸(比如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯酰-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸)形成非對映異構鹽，通過優(yōu)先結晶(preferentialcrystallisation)分離非對映異構體，然后解離鹽，得到游離堿的單獨對映異構體。當本發(fā)明的化合物以兩種或多種光學異構體的形式存在時，一對對映異構體中的一個對映異構體可顯示出例如在生物活性方面優(yōu)于另一個對映異構體的優(yōu)勢。因此，在某些情況下，期望僅僅使用一對對映異構體中的一個異構體或多個非對映異構體中的一個異構體作為治療劑。因此，本發(fā)明提供包含具有一個或多個手性中心的化合物的組合物，其中式(0)或式(1)化合物的至少55％(如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)是以單一光學異構體(例如對映異構體或非對映異構體)存在。在一個一般性實施方案中，式(0)或式(1)化合物總量的99％或更高(例如基本上全部)是以單一光學異構體(例如對映異構體或非對映異構體)存在。同位素在實施方案1.0至1.107中任一項實施方案定義的本發(fā)明的化合物包含一種或多種同位素取代，提及特定元素時，包括在其范圍內(nèi)所述元素的所有同位素。例如，提及氫包括在其范圍內(nèi)的1H、2H(D)和3H(T)。類似地，提及碳和氧，則分別包括在其范圍內(nèi)的12C、13C和14C及16O和18O。所述同位素可以是放射性的或非放射性的。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述化合物不包含放射性同位素。這樣的化合物對于治療用途是優(yōu)選的。然而，在另一個實施方案中，所述化合物可包含一種或多種放射性同位素。包含這樣的放射性同位素的化合物可用于診斷用途。溶劑化物如在實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物可以形成溶劑化物。優(yōu)選的溶劑化物是通過向本發(fā)明的化合物的固態(tài)結構(例如結晶結構)中引入無毒的藥學上可接受溶劑(下文稱為溶劑化溶劑)的分子而形成的溶劑化物。這樣的溶劑的實例包括水、醇(比如乙醇、異丙醇和丁醇)和二甲亞砜?？梢允褂冒軇┗軇┑娜軇┗蛉軇┗旌衔锸贡景l(fā)明的化合物重結晶來制備溶劑化物?？梢允褂帽娝苤募夹g和標準技術，比如熱重分析(TGE)、差示掃描量熱法(DSC)和X-射線晶體學，分析所述化合物的晶體，從而確定在任何給定情況中是否已經(jīng)形成了溶劑化物。溶劑化物可以是化學計量的或非化學計量的溶劑化物。特別優(yōu)選的溶劑化物是水合物，水合物的實例包括半水合物、一水合物和二水合物。關于溶劑化物的更詳細討論及其制備和表征方法，參見Brynetal.，Solid-StateChemistryofDrugs，SecondEdition，publishedbySSCI，IncofWestLafayette，IN，USA，1999，ISBN0-967-06710-3。前藥如實施方案1.0至1.107中任一項定義的式(0)或式(1)化合物可以以前藥形式存在?！扒八帯敝傅氖牵?，在體內(nèi)轉化為如實施方案1.0至1.107中任一項所定義的式(0)或式(1)的生物學活性化合物的任何化合物。例如，某些前藥是所述活性化合物的酯(例如生理上可接受的代謝不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(＝O)OR)分解，得到活性藥物。這樣的酯可通過，例如，母體化合物中存在的任何羥基的酯化而形成，視情況，如果需要則對母體化合物中存在的任何其它反應性基團進行事先保護并且之后脫保護。此外，某些前藥被酶活化得到活性化合物，或化合物通過進一步的化學反應得到活性化合物(例如，如ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中所示)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷綴合物(glypcosideconjugate)，或可以是氨基酸酯衍生物。絡合物和包合物式(0)或式(1)或亞組、子集、優(yōu)選及其實例還涵蓋所述化合物的絡合物(例如包括與例如環(huán)糊精化合物的絡合物或包合物，或與金屬的絡合物)。生物活性式(1)及其亞組的化合物是Chk-1的有效抑制劑，因此，預期單獨或與各種化療劑或放射組合使用對于治療廣譜的增殖性疾病是有益的。優(yōu)選的式(0)或式(1)的化合物是具有對Chk-1激酶的IC50值低于0.1μM的那些化合物。特別優(yōu)選的化合物是具有對Chk-1激酶的IC50值低于0.01μM的那些化合物。仍然更優(yōu)選的化合物是具有對Chk-1激酶的IC50值低于0.001μM的那些化合物。因此，在進一步的實施方案(實施方案2.1至2.14)中，本發(fā)明提供：2.1如在實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物，用于藥物或治療。2.2如在實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物，用作Chk-1激酶抑制劑。2.3用于如實施方案2.2中定義的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有對Chk-1激酶的(例如當根據(jù)本文所述分析測定時)IC50值低于1μM。2.4用于如實施方案2.3中定義的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有對Chk-0.1激酶的IC50值低于0.1μM。2.5用于如實施方案2.3中定義的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有對Chk-1激酶的IC50值低于0.01μM。2.6用于如實施方案2.3中定義的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有對Chk-1激酶的IC50值低于0.001μM。2.7如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物，用于在增殖性疾病(比如癌癥)的治療中增強放射療法或化療的治療效果。2.8如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物，用于治療增殖性疾病(比如癌癥)。2.9如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物在制備在增殖性疾病(比如癌癥)的治療中增強放射療法或化療的治療效果的藥物中的用途。2.10如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物在制備用于治療增殖性疾病(比如癌癥)的藥物中的用途。2.11一種預防或治療增殖性疾病(比如癌癥)的方法，所述方法包括向患者施用如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物與放療或化療的組合。2.12一種預防或治療增殖性疾病(比如癌癥)的方法，所述方法包括向患者施用如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物。2.13如實施方案2.7至2.12的任一項中定義的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌癥選自癌(carcinomas)，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、胃腸系統(tǒng)癌癥或皮膚癌、造血性腫瘤(比如白血病)、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤或伯克特(Burkett)淋巴瘤；髓系造血性腫瘤，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓增生異常綜合征或早幼粒細胞白血??；甲狀腺濾泡狀癌；間充質源腫瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外圍神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑色素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮?。唤琴|棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡狀癌；尤因式肉瘤或卡波濟肉瘤。2.14根據(jù)實施方案2.13的用于用途的化合物、用途或方法，其中癌癥選自乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質瘤、尤因式肉瘤和白血病。此外，還預期本發(fā)明的Chk-1抑制劑可用于治療其中存在DNA修復機制有缺陷或細胞周期有缺陷的腫瘤，例如其中突變(例如p53中)已導致G1/SDNA損傷檢驗點丟失(參見本申請的
背景技術：
：：部分)的腫瘤。本發(fā)明的Chk-1抑制劑也可用于治療RAD17突變體腫瘤、ATM-缺乏的RAD50-突變體腫瘤和范可尼貧血。因此，在進一步的實施方案(實施方案2.15到2.24)中，本發(fā)明提供：2.15如實施方案2.7至2.14的任一項中定義的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌癥為其特征在于DNA修復機制有缺陷或細胞周期有缺陷的癌癥。2.16根據(jù)實施方案2.15的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌癥為p53陰性腫瘤或突變腫瘤。2.17如實施方案2.7至2.14的任一項中定義的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌癥為MYC癌基因驅動的癌癥。2.18根據(jù)實施方案2.16的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述MYC癌基因驅動的癌癥為B-細胞淋巴瘤、白血病、神經(jīng)母細胞瘤、乳腺癌或肺癌。2.19如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物與放療或化療聯(lián)合用于治療患有p53陰性腫瘤或突變腫瘤(例如選自乳腺癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質瘤和白血病的癌癥)患者。2.20根據(jù)實施方案2.7至2.19的任一項中用于用途的化合物，除了施用如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物之外，所述治療包括向患者施用選自阿糖胞苷、依托泊苷、吉西他濱和SN-38的化療劑。2.21如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物在制備用于治療患有特征為DNA修復機制有缺陷或細胞周期有缺陷的癌癥的患者的藥物中的用途。2.22根據(jù)實施方案2.21的用途，其中所述癌癥為p53陰性腫瘤或突變腫瘤。2.23一種用于治療患有特征為DNA修復機制有缺陷或細胞周期有缺陷的癌癥的患者(例如，人類患者)的方法，其中所述方法包括給患者施用治療有效劑量的如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物。2.24根據(jù)實施方案2.23的用途，其中所述癌癥為p53陰性腫瘤或突變腫瘤。2.25如實施方案2.7至2.14的任一項中定義的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌癥為RAD17-突變體腫瘤或ATM-缺乏的RAD50-突變體腫瘤。2.26如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物，用于治療范可尼貧血。2.27如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6中任一項定義的式(0)或式(1)化合物在制備用于治療范可尼貧血的藥物中的用途。2.28一種在有需要的受試者(例如人類受試者)中治療范可尼貧血的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的如實施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物。本發(fā)明的Chk-1抑制劑化合物可以單獨或與DNA損傷抗癌藥物與/或放射療法聯(lián)合使用，用于治療多藥耐藥性癌癥患者。當在腫瘤對藥物的最初反應之后，癌癥在經(jīng)歷藥物治療時恢復其正常的腫瘤生長速率，則認為癌癥對這種藥物有抗性。當腫瘤顯示出腫瘤質量減小或腫瘤生長速率降低，則認為腫瘤“對藥物有反應”。制備式(0)和(1)的化合物的方法式(0)和(1)化合物可以根據(jù)本領域技術人員熟知的和如本文所述的合成方法制備。因此，在另一個實施方案中(實施方案3.1)，本發(fā)明提供用于制備如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的化合物的方法，所述方法包括：(A)使式(11)的化合物或其保護形式：其中R1至R6、T1和T2為如上文定義的；與肼反應，接著當需要時除去存在的任何保護基；或(B)在堿比如金屬氫化物堿(例如氫化鈉)的存在下，使式(12)的化合物(或其吡唑-環(huán)互變異構體)：其中R1至R3、M1和M2為如上文定義的，Q為氫或保護基PG；與式(13)的化合物反應：其中R5和R6為如上文定義的，LG為離去基團或原子比如溴，接著當必要時除去任何保護基PG；此后：(C)任選地將一種式(0)或(1)的化合物轉化成另一種式(0)或(1)的化合物。在式(11)中，形成M1或M2中部分A的一部分的氮原子可以被氨基保護基所保護。當存在時，保護基是能夠保護氨基官能團以防止發(fā)生不需要的副反應的基團，這樣的保護基團的實例是本領域技術人員所熟知的，參見下文提及的參考書(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(GreeneandWuts)。一種特別優(yōu)選的保護基是叔丁氧基羰基(Boc)基團。當需要時，可以通過用酸比如鹽酸或三氟乙酸處理，很容易除去Boc基團。在方法變體(A)中，式(11)的化合物與肼的反應通常在乙酸的存在下、在極性溶劑比如乙醇或乙醇水溶液中進行，采用適度加熱，例如加熱至約60℃的溫度。式(11)的化合物，其中R1至R4、A和R7為如式(1)中定義的，可以通過方案1所示的反應順序制備。式(14)的化合物可以通過如下在下述實施例部分中所述的方法或與其類似的方法制備。在極性溶劑比如二甲亞砜、THF或DMF中、在金屬氫化物堿比如氫化鈉的存在下，使式(14)的化合物與二硫化碳和碘代甲烷反應，得到中間體(15)。然后，在極性溶劑比如THF中、在金屬氫化物堿(比如氫化鈉)的存在下，中間體(15)與氨基吡嗪(16)反應，得到化合物(11)。在方法變體(B)中，通常在非質子極性溶劑比如THF中、在金屬氫化物堿的存在下，使式(12)的化合物與吡嗪化合物(13)反應。反應通常在低溫例如約0℃下進行。離去基團LG通常為鹵素比如溴。當使用金屬氫化物堿時，Q部分優(yōu)選地為保護基PG，比如Boc基團。作為使用金屬氫化物堿的替代方式，可以使用非親核(或弱親核)堿比如N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)，在此情況下，可以從吡唑環(huán)(即Q＝氫)除去保護基。其中R1至R4、A和R7為如式(1)中定義的式(12)的化合物以及PG為保護基可以通過方案2所示的反應順序制備。式(17)的化合物可以通過如下在下述實施例部分中所述的方法或與其類似的方法制備。在烷基鋰堿比如丁基鋰的存在下，使式(17)的化合物與乙腈反應，得到式(18)的氰基化合物。該反應通常在低溫例如約-78℃下，在惰性非極性非質子溶劑比如甲苯中進行。然后，在極性溶劑比如乙醇中、在乙酸的存在下，使式(18)的氰基化合物與肼反應從而得到吡唑(19)。接著，在金屬氫化物堿比如氫化鈉的存在下反應，通過與THF中二碳酸二叔丁酯(Boc-anhydride)的反應用叔丁氧羰基(Boc)保護基保護吡唑環(huán)1-位的氮原子，得到其中PG為Boc的吡唑中間體(12)。該反應通常在低溫例如約0℃的溫度下進行。一旦形成，可以通過本領域技術人員熟知的方法，將一種式(0)或(1)的化合物或其保護的衍生物轉化成另一種式(0)或(1)的化合物。用于將一種官能團轉化成另一種官能團的合成方法的實例在標準文件比如AdvancedOrganicChemistry和OrganicSyntheses(seereferencesabove)orFiesers’ReagentsforOrganicSynthesis，Volumes1-17，JohnWiley，editedbyMaryFieser(ISBN：0-471-58283-2)中列出。在許多上述反應中，可能必需保護一個或多個基團以防止在不期望的分子位點發(fā)生反應。保護基的實例、及保護和脫保護官能團的方法可以在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.GreeneandP.Wuts；3rdEdition；JohnWileyandSons，1999)中找到。通過前述方法制備的化合物可以通過本領域技術人員熟知的多種方法中任一種分離和純化，這樣的方法的實例包括重結晶和色譜技術，比如柱色譜(例如快速色譜)和HPLC。上述式(11)至(19)中、反應方案中及下述實施例中的許多合成中間體是新的，因而代表本發(fā)明的一個進一步的方面。藥物制劑雖然活性化合物可以單獨施用時，但優(yōu)選以藥物組合物(例如制劑)形式提供。因此，在本發(fā)明的另一個實施方案(實施方案4.1)中，提供包含至少一種如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)藥學上可接受化合物和藥學上可接受賦形劑的藥物組合物。藥學上可接受賦形劑可以是，例如，載體(例如固體、液體或半固體載體)、稀釋劑或填充劑、造粒劑、包衣劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、抗氧劑、緩沖劑、助懸劑、增稠劑、調(diào)味劑、甜味劑、掩味劑或藥物組合物中通常使用的任何其它賦形劑。下面將更詳細地列出用于各種類型藥物組合物的賦形劑的實例。藥物組合物可以是適合口服給藥、腸胃外給藥、局部給藥、鼻內(nèi)給藥、眼部給藥、耳部給藥、直腸給藥、陰道內(nèi)給藥或經(jīng)皮給藥的任何形式。當組合物設計用于腸胃外給藥時，它們可被配制為靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥或通過注射、輸液或其它輸送手段直接遞送到目標器官或組織。遞送可以是通過快速推注、短期輸液或長期輸液進行，而且可以通過被動遞送或利用合適的輸液泵進行。適用于腸胃外給藥的藥物制劑包括水性和非水性無菌注射液，它們可以包含抗氧劑、緩沖劑、抑菌劑、共溶劑、有機溶劑混合物、環(huán)糊精絡合劑、乳化劑(用于形成和穩(wěn)定乳液制劑)、用于形成脂質體的脂質體組分、用于形成聚合凝膠的可膠凝化聚合物、凍干保護劑和尤其是用于穩(wěn)定可溶形式的活性成分和使制劑與目標受體血液等滲的試劑組合。用于腸胃外給藥的藥物制劑還可以采用包括懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液的形式(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations，PharmaceuticalResearch，Vol21(2)2004，p201-230)。如果藥物的pKa與制劑的pH值相差足夠遠，通過pH調(diào)節(jié)可以將可離子化的藥物分子溶解成期望的濃度。靜脈給藥和肌內(nèi)給藥的可以接受的范圍為pH2-12，但是，皮下給藥可以接受范圍為pH2.7-9.0。通過藥物的鹽形式、強酸/強堿(比如鹽酸或氫氧化鈉)，或通過緩沖溶液的形式控制溶液pH，所述緩沖溶液包括但不限于由甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)或碳酸鹽形成的緩沖液。在可注射的制劑中，通常使用水溶液和水溶性有機溶劑/表面活性劑(即，共溶劑)的組合。在可注射制劑中使用的水溶性有機溶劑和表面活性劑包括，但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙三醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲亞砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)、CremophorRH60及聚山梨醇酯80。這樣的制劑在注射前通?？梢允?但并不總是)經(jīng)過稀釋的。丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨醇酯80是市售可獲得的在可注射制劑中使用的完全有機的水混溶溶劑和表面活性劑，而且它們可以組合使用。在IV推注或IV輸注之前，通常將得到的有機制劑稀釋至少2倍?；蛘?，通過與環(huán)糊精分子絡合，可以實現(xiàn)增加的水溶解度。制劑可以存在于單位劑量或多劑量容器中，例如，密封安瓿瓶和小瓶，而且可以在冷凍干燥(凍干)的條件下儲存，只需在緊接著使用前加入無菌液體載體，例如注射用水。藥物制劑可以通過凍干式(0)或式(1)的化合物或其酸加成鹽而制備。凍干指冷凍干燥組合物的過程。因此，冷凍干燥和凍干在本申請中為同義詞。典型的方法是將所述化合物溶解，將得到制劑澄清、無菌過濾和無菌轉移到適于凍干的容器中(例如，小瓶)。在小瓶的情況下，它們被凍干塞部分塞住瓶口。制劑可以冷卻到凝固，并在標準條件下進行凍干，然后密封蓋好，形成穩(wěn)定干燥的凍干制劑。所述組合物通常具有低殘留水含量，例如基于凍干制劑重量的小于5％，例如小于1％。凍干制劑可以包含其它賦形劑，例如，增稠劑、分散劑、緩沖劑、抗氧劑、防腐劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑。典型的緩沖劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和甘氨酸?？寡鮿┑膶嵗箟难帷喠蛩釟溻c、焦亞硫酸鈉、單硫代甘油、硫脲、丁基化羥基甲苯、丁基化的羥基茴香醚和乙二胺四乙酸鹽。防腐劑可以包括苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、對羥基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、苯扎氯銨和氯化十六烷吡啶。如有必要，前面提及的緩沖劑，以及葡萄糖和氯化鈉，可用于滲透壓調(diào)節(jié)。在凍干技術中通常使用填充劑，用于促進該工藝和/或向凍干餅提供體積和/或機械完整性。填充劑指易溶于水的固體顆粒稀釋劑，當其與所述化合物或其鹽一起凍干時提供物理穩(wěn)定的凍干餅、更佳的凍干工藝及快速且完全的重構。填充劑還可以用于使溶液等滲。水溶性的填充劑可以是通常用于凍干的任何藥學上可接受惰性固體材料。這樣的填充劑包括，例如，糖比如葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇，比如山梨醇或甘露醇；氨基酸，比如甘氨酸；聚合物，比如聚乙烯吡咯烷；和多糖，比如葡聚糖。填充劑的重量和活性化合物的重量的比率通常為約1至約5，例如約1至約3，例如約1至2?？蛇x地，它們可以以濃縮并密封在合適的小瓶中的溶液形式提供。劑量形式的殺菌可以在配制工藝的適合階段通過對小瓶和其內(nèi)含物過濾殺菌或高壓滅菌來實現(xiàn)。在遞送之前，提供的制劑可要求進一步稀釋或配制，例如，稀釋成合適的無菌輸液包裝。可以由無菌粉末、顆粒劑和片劑制備臨時注射溶液和懸浮液。在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物是適于靜脈給藥(例如，注射或輸注)的形式。在另一個優(yōu)選的實施方案中，藥物組合物是適于皮下(s.c)給藥的形式。適于口服給藥的藥物劑量形式包括片劑、膠囊、囊片、丸劑、錠劑、糖漿、溶液、粉末、粒劑、酏劑和懸浮液、舌下片、糊片(wafers)或貼片和口腔貼片。包含式(1)化合物的藥物組合物可以根據(jù)已知的技術配制，參見例如Remington’sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，片劑組合物可以包含單位劑量的活性化合物與惰性稀釋劑或載體，比如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；與/或非糖衍生的稀釋劑，比如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣，或纖維或其衍生物，比如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，及淀粉，比如玉米淀粉。片劑還可包含這樣的標準成分，如粘合劑和造粒劑，比如聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑(例如可溶脹的交聯(lián)聚合物，比如交聯(lián)的羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如對羥苯甲酸酯)、抗氧劑(例如BHT)、緩沖劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)，及泡騰劑，比如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。這樣的賦形劑是熟知的，在本文中并不需要詳細討論。膠囊制劑可以是硬明膠或軟明膠品種，可以包含固體、半固體或液體形式的活性組分。明膠膠囊可以由動物明膠、或其合成或植物衍生同等物形成。固體劑型(例如片劑、膠囊等)可以有包衣或沒有包衣，但是，通常具有包衣，例如，保護膜包衣(例如蠟或清漆)或釋放控制包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可以被設計用于將活性成分釋放到胃腸道內(nèi)期望的位置。因此，可以選擇所述包衣，使其在胃腸道內(nèi)的某一pH條件下降解，從而在胃內(nèi)或在回腸內(nèi)或在十二指腸內(nèi)選擇性地釋放所述化合物。代替包衣或除包衣之外，藥物可以存在于包含釋放控制劑的固體基質中，例如釋放延遲試劑，其適于在胃腸道中多種酸性或堿性條件下選擇地釋放化合物。可選地，基質材料或釋放延遲包衣可以采用可被侵蝕的聚合物(例如馬來酸酐聚合物)，當劑量形式通過胃腸道時其基本上是連續(xù)地被侵蝕。作為進一步的替代方案，活性化合物可以配制在提供化合物釋放的滲透控制的遞送系統(tǒng)中。滲透釋放和其它延遲釋放或緩釋制劑可以根據(jù)本領域技術人員熟知的方法制備。如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物，或其前藥，可以與載體一起配制，并且以納米顆粒的形式給藥。納米顆粒提供直接滲透到細胞內(nèi)的可能。納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)描述在“NanoparticleTechnologyforDrugDelivery”，editedbyRamBGuptaandUdayB.Kompella，InformaHealthcare，ISBN9781574448573，published13thMarch2006中。用于藥物遞送的納米顆粒還描述在J.Control.Release，2003，91(112)，167-172，和Sinhaetal.，Mol.CancerTher.August1，(2006)5，1909中。藥物制劑是以“患者包”提供給患者，所述患者包含有單個包裝(通常是泡罩包裝)中的治療整個過程的藥物制劑。與藥劑師將批量供應藥物分裝成供應患者藥物的傳統(tǒng)處方相比，患者包在下述方面具有優(yōu)勢：患者總是能夠看到包含在患者包內(nèi)的包裝說明書，而在患者處方中所述說明書通常遺失。已經(jīng)顯示出，包括包裝說明書改善了患者按照醫(yī)師說明的順應性。用于局部使用的組合物包括軟膏、霜劑、噴霧劑、貼劑、凝膠、液滴和插入物(inserts)(如眼內(nèi)插入物)。這樣的組合物可以根據(jù)已知的方法進行配制。用于腸胃外給藥的組合物通常以無菌水性或油性溶液或良好懸浮液的形式提供，或可以以細碎的無菌粉末(用于用無菌注射用水臨時配制以供注射)的形式提供。用于直腸或陰道內(nèi)給藥制劑的實例包括陰道栓和栓劑，其可以例如由包含活性化合物的成形的可模壓或蠟狀材料形成。用于吸入給藥的組合物可以采用可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧的形式，也可以使用粉末吸入裝置或氣霧分配裝置以標準形式給藥。這樣的裝置是熟知的。對于通過吸入給藥，粉末制劑通常包括活性化合物和惰性固體粉末稀釋劑比如乳糖。式(0)或式(1)的化合物通常以單位劑量形式存在，因而通常包含足夠的化合物以提供期望水平的生物活性。例如，制劑可以包含1納克至2克的活性組分，例如1納克至2毫克的活性組分。在該范圍內(nèi)，特別的化合物含量子范圍是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如，1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。對于口服組合物，單位劑量形式可以包含1毫克至2克、更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克、例如100毫克至1克的活性化合物?；钚曰衔飳⒁宰銐驅崿F(xiàn)期望治療效果的量給藥至有需要的患者(例如，人類或動物患者)。治療方法預期如本文定義的實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物可以單獨使用或與使用化療劑(特別是DNA損傷劑)或放射療法的療法聯(lián)合使用，用于預防或治療各種增殖性疾病狀態(tài)或病癥。這樣的疾病狀態(tài)和病癥的實例在前文中列出。式(0)或式(1)的化合物，不管是單獨給藥或與DNA損傷劑及其它抗癌劑和療法聯(lián)合使用，通常給藥至需要的受體，例如，人類患者或動物患者，優(yōu)選人類患者。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，實施方案5.1，提供如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物與另一種化療劑例如抗癌藥的組合?？梢耘c如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)的化合物共同給藥的化療劑的實例包括：●拓撲異構酶I抑制劑·抗代謝藥·微管蛋白靶向試劑·DNA粘合劑和拓撲異構酶II抑制劑·烷化劑·單克隆抗體·抗激素·信號轉導抑制劑·蛋白酶體抑制劑·DNA甲基轉移酶·細胞因子和視黃醛衍生物·缺氧引起的DNA損傷試劑(例如替拉扎明，TH-302)可以與如實施方案1.0至1.107的任一項中定義的式(0)或式(1)化合物聯(lián)合施用的化療劑的特定實例包括：氮芥類，比如二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖和苯丁酸氮芥；亞硝基脲類，比如卡莫司汀、洛莫司汀和司莫司汀；亞乙基亞胺/甲基三聚氰胺化合物，比如三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和六甲基三聚氰胺；烷基磺酸鹽，比如白消安；三嗪類，比如達卡巴嗪抗代謝藥，比如葉酸鹽、甲氨蝶呤、三甲曲沙、5-氟脲嘧啶、氟脫氧尿苷、吉西他濱、阿糖胞苷、5-氮雜胞苷、2，2′-二氟脫氧胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、硫唑嘌呤、2′-脫氧助間型霉素、赤式羥基壬基-腺嘌呤(erythrohydroxynonyl-adenine)、磷酸氟達拉濱和2-氯脫氧腺苷；I型拓撲異構酶抑制劑，比如喜樹堿、托泊替康和依立替康；II型拓撲異構酶抑制劑，比如表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)；抗有絲分裂藥，比如紫杉醇、泰索帝(Taxotere)、長春花生物堿(例如長春堿、長春新堿、長春瑞濱)和雌莫司汀(例如磷酸雌莫司汀)；抗生素，比如放線菌素D、道諾霉素(柔紅霉素)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌、伊達比星(idarubicine)、博來霉素、光神霉素、絲裂霉素C和更生霉素；酶，比如L-天冬酰胺酶；細胞因子和生物應答調(diào)節(jié)劑，比如干擾素(α、β、γ)，白介素-2G-CSF和GM-CSF；視黃醛衍生物，比如視黃酸衍生物(例如貝沙羅汀)；放射增敏劑，比如甲硝唑、米索硝唑、去甲米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、煙酰胺、5-溴脫氧尿苷、5-碘脫氧尿苷和溴脫氧胞苷；鉑化合物，比如順鉑、卡鉑、螺鉑、異丙鉑、onnaplatin、四鉑和奧沙利鉑；蒽二酮(anthracenediones)，比如米托蒽醌；脲，比如羥基脲；肼衍生物，比如N-甲肼和丙卡巴肼；腎上腺皮質抑制劑，比如米托坦和氨魯米特；腎上腺類固醇和拮抗劑，比如潑尼松、地塞米松和氨魯米特；孕激素類，比如羥孕酮(例如己酸羥孕酮)、甲羥孕酮(例如醋酸甲羥孕酮)和甲地孕酮(例如醋酸甲地孕酮)；雌激素，比如己烯雌酚和乙炔雌二醇；抗雌激素，比如他莫昔芬；雄激素，比如睪酮(例如丙酸睪酮)和氟羥甲睪酮；抗雄激素，比如氟他胺和亮丙瑞林；非甾體抗雄激素，比如氟他胺；和信號轉導抑制劑，比如PARP抑制劑[例如，如在CancerRes.；66：(16)中公開的]、Mek抑制劑[例如，如在Blood.2008September15；112(6)：2439-2449中公開的]、法尼基轉移酶抑制劑[例如，如在Blood.2005Feb15；105(4)：1706-16中公開的]、weel抑制劑[例如，如在Haematologica2013.093187(epubaheadofprint)中公開的]、雷帕霉素和Src抑制劑[例如，如在Blood.2011Feb10；117(6)：1947-57中公開的]?？梢耘c如本文定義的實施方案1.0至1.107中的Chk-1抑制劑化合物聯(lián)合使用的化療劑的實例包括在Blasinaetal.，Mol.CancerTher.，2008，7(8)，2394-2404，Ashwelletal.，Clin.CancerRes.，2008，14(13)，4032-4037，Ashwelletal.，ExpertOpin.Investig.Drugs，2008，17(9)，1331-1340，TrendsinMolecularMedicineFebruary2011，Vol.17，No.2和ClinCancerRes；16(2)January15，2010中描述的化療劑。可以與如本文定義的實施方案1.0至1.107的Chk-1抑制劑化合物聯(lián)合使用的化療劑的具體實例包括抗代謝藥(比如卡培他濱、阿糖胞苷、氟達拉濱、吉西他濱和培美曲塞)、拓撲異構酶-I抑制劑(比如SN38、托泊替康、依立替康)、鉑化合物(比如卡鉑、奧沙利鉑(oxaloplatin)和順鉑)、拓撲異構酶-II抑制劑(比如道諾霉素、多柔比星和依托泊苷)、胸苷酸合成酶抑制劑(比如5-氟脲嘧啶)、有絲分裂抑制劑(比如多西他賽、紫杉醇、長春新堿和長春瑞濱)和烷化劑(比如絲裂霉素C)?？梢耘c如本文定義的實施方案1.0至1.107的Chk-1抑制劑化合物聯(lián)合使用的其它類型的化療劑包括誘導停滯復制叉的藥劑(參見Ashwelletal.，Clin.CancerRes.，上文)，這樣的化合物的實例包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶和羥基脲。如上所述的本發(fā)明的化合物以及其與化療劑或放射療法的組合可以長期施用，以保持有益的治療效果或可以僅僅短期施用?？蛇x地，它們可以以脈動方式或連續(xù)方式施用。本發(fā)明的化合物將以有效量施用，即單獨使用(單一療法中)或與一種或多種化療劑或放射療法聯(lián)合使用時達到期望療效的有效劑量。例如，“有效量”可以是向患有癌癥的受試者單獨施用或與DNA損傷藥物或其它抗癌藥物一起使用時，減慢腫瘤生長、改善疾病的癥狀和/或延長壽命的化合物的量。更特別地，當與放射療法、與DNA損傷藥物或其它抗癌藥物聯(lián)合使用時，本發(fā)明的Chk-1抑制劑的有效量是，當所述Chk-1抑制劑與DNA損傷抗癌藥物與/或放射療法共同施用時比當DNA損傷抗癌藥物與/或放射療法單獨施用時，獲得更大的響應的量。當作為聯(lián)合療法使用時，將“有效量”的DNA損傷藥物與/或“有效”放射劑量施用于患者，這些劑量是通常實現(xiàn)抗癌效果的劑量。本發(fā)明的Chk-1抑制劑和DNA損傷抗癌藥物，可以作為同一藥物組合物的一部分或者可選地作為單獨的藥物組合物，共同施用于受試者。當作為單獨的藥物組合物施用時，本發(fā)明的Chk-1抑制劑和DNA損傷抗癌藥物(和/或放射療法)可以同時施用或在不同時間施用，條件是保持Chk-1抑制劑的增強效果。在一個實施方案中，將如本文定義的實施方案1.0至1.107中任一項的化合物在施用DNA損傷抗癌藥之前施用(例如，在施用DNA損傷抗癌藥之前至多8小時或至多12小時或至多一天時間內(nèi)施用)。在另一個實施方案中，如本文定義的實施方案1.0至1.107中任一項的化合物是在施用DNA損傷抗癌藥之后施用(例如，在施用DNA損傷抗癌藥物之后至多8小時或至多12小時或至多一天時間內(nèi)服用)。在另一個實施方案中，如本文定義的實施方案1.0至1.107中任一項的化合物的第一劑量是在施用DNA損傷抗癌藥一天后施用，所述化合物的第二劑量是在施用DNA損傷抗癌藥兩天后施用。在一個進一步的實施方案中，如本文定義的實施方案1.0至1.107中任一項的化合物的第一劑量是在施用DNA損傷抗癌藥之后一天施用，所述化合物的第二劑量是在施用DNA損傷抗癌藥之后兩天施用，并且所述化合物的第三劑量是在施用DNA損傷抗癌藥之后三天施用。包括施用如本文定義實施方案1.0至1.107中任一項的化合物和DNA損傷抗癌藥的具體劑量方案可以是如WO2010/118390(ArrayBiopharma)中列出的，將該專利的內(nèi)容通過引用并入本文。向受試者施用本發(fā)明Chk-1抑制劑的量和(在聯(lián)合療法的情況下)DNA損傷抗癌藥物的量及放射劑量將取決于DNA損傷抗癌藥物的性質和效力、疾病或病癥的類型和嚴重程度以及受試者的特點，比如總體健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。本領域技術人員能夠根據(jù)這些因素和其它因素確定合適的劑量。常用抗癌藥物及放射療法的有效劑量是本領域技術人員熟知的。無論是在單獨治療中單獨施用或是與DNA損傷抗癌藥物聯(lián)合施用，式(0)或式(1)的化合物的典型的日劑量可以為100皮克至100毫克/kg體重，更典型地為5納克至25毫克/kg體重，更通常地為10納克至15毫克/kg體重(例如10納克至10毫克，更典型地為1微克/kg體重至20毫克/kg體重，例如1微克至10毫克/kg體重)，但當需要時，可以施用更高或更低的劑量。所述化合物可以每天施用或者，例如每2、或3、或4、或5、或6、或7、或10或14、或21或28天重復施用。然而，最終，施用的化合物的量和所使用的組合物的類型將與治療的疾病或生理條件的性質相匹配，并將由醫(yī)生決定。診斷方法在施用如實施例1.0至1.107中任一項定義的式(0)或式(1)的化合物之前，可以篩選患者，以確定患者所患或可能患有的癌癥是否是對采用Chk-1激酶抑制劑化合物或化療劑(比如DNA損傷劑)與Chk-1激酶抑制劑化合物的組合的治療敏感的癌癥。更特別地，可以篩選患者以確定患者所患或可能患有的癌癥是否是特征為DNA修復機制缺陷或細胞周期缺陷(例如由于p53突變引起的細胞周期缺陷)的癌癥、或p53陰性癌癥。特征為p53突變或p53缺失的癌癥可以采用，例如在Allredetal.，J.Nat.CancerInstitute，Vol.85，No.3，200-206(1993)中描述的方法和本申請的
背景技術：
：部分所列文章中描述的方法識別。例如，p53蛋白質可以采用免疫組織化學法，比如免疫染色法檢測。通常對選自腫瘤活檢樣本、血液樣本(脫落腫瘤細胞的分離和富集)、糞便活檢、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液或尿液的生物樣品進行診斷試驗。除了p53之外，其它DNA修復因子比如RAD17、RAD50和范可尼貧血互補群的成員的突變可以預測對于單獨的Chk1抑制劑或與其化療組合的應答。在這些DNA修復通路中包含突變的癌癥可以通過腫瘤活檢組織或循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)的DNA序列分析來識別，或者在范可尼貧血的情況下，通過使用FANCD2的抗體評價腫瘤活檢樣品中的DNAfoci形成來識別，如Duanetal.，F(xiàn)rontiersinOncologyvol.4，1-8(2014)中描述的。因此，可以使用實施方案1.0至1.107的任一項中的化合物治療經(jīng)篩選(例如，通過測試所述患者的一個或多個生物樣品)且發(fā)現(xiàn)患有特征為p53突變的癌癥或p53陰性癌癥、或包含RAD17或RAD50突變或范可尼貧血互補群成員突變的癌癥的患者亞群體成員。實施例現(xiàn)在，將參照下述實施例中說明的特定實施方案對本發(fā)明進行闡述，但是，本發(fā)明并不限于此。在實施例中，采用下述縮寫。ACN乙腈Ac2O乙酸酐AcOH乙酸AIBN偶氮二異丁腈AlCl3氯化鋁aq水性Boc2O二碳酸二叔丁酯BINAP2，2′-雙(二苯膦基)-1，1′-聯(lián)萘DAST二乙基氨基三氟化硫DCM二氯甲烷DEAD偶氮二羧酸二乙酯DIPEA二異丙基乙胺DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDCI1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺Et3N三乙胺Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HCl氯化氫HPLC高效液相色譜LCMS液相色譜-質譜LiHMDS雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰MeCN乙腈MeOH甲醇Mesyl甲磺?；鵑aBH4硼氫化鈉NaBH(AcO)3三乙酰氧基硼氫化鈉NaH氫化鈉NaHCO3碳酸氫鈉NaOH氫氧化鈉Na2SO4硫酸鈉NBSN-溴代琥珀酰亞胺NH3氨NH4Cl氯化銨NMR核磁共振PdCl2(dppf).DCM[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復合物TBAF四丁基氟化銨TBDMS叔丁基二甲基甲硅烷基THF四氫呋喃TMOA原乙酸三甲酯TMS三甲基甲硅烷基除非另外聲明，質子磁共振(1HNMR)譜是采用在400MHz運行的Bruker400儀器，并采用DMSO-d6或MeOH-d4(如所示)在27℃記錄的譜圖，并以如下方式報告：化學位移δ/ppm(多重性，其中s＝單峰，d＝雙峰，dd，雙重雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝寬峰，質子數(shù))。殘余的質子溶劑用作內(nèi)標。液相色譜和質譜是使用下面給出的系統(tǒng)和操作條件進行的。當存在具有不同同位素的原子且引用單個質量時，則所述化合物的引用質量是單一同位素質量(即35Cl；79Br等)。LCMS條件使用如下列出的方法A或方法B獲得下述實施例中給出的LCMS數(shù)據(jù)。LCMS方法A使用Waters2795AllianceHTHPLC、MicromassZQ質譜儀和Waters996光電二極管陣列UV檢測器，通過反相HPLC-MS分析樣品。LCMS使用電噴霧離子化和如下色譜系統(tǒng)：質譜儀：使用BEHC18×2.1mm，1.7微米柱進行LCMS。柱流率為0.55ml/min，使用的流動相為在水中0.1％甲酸和5mM乙酸銨(A)和在乙腈中0.1％甲酸(B)，進樣體積10μL。梯度如下所述。時間(min)％A％B0.019550.409550.8065351.2045552.5001003.3001003.319554.00955LCMS方法B使用Waters2795AllianceHPLC、AcquityQDA質譜儀和Waters996光電二極管陣列UV檢測器，通過反相HPLC分析樣品。LCMS使用電噴霧離子化和如下色譜系統(tǒng)：質譜儀：使用X-BRIDGEC18100×4.6mm，5微米柱進行LCMS。柱流率為1.0ml/min，使用的流動相為在水中0.1％甲酸(A)和甲醇(B)，進樣體積10μL。梯度如下所述。時間(min)％A％B0.0190103.0010906.0001007.01901010.009010實施例1至163制備下表1中示出的實施例1至163的化合物。它們的NMR和LCMS性質列在表2中。表1合成方法使用合成方法A至T制備實施例1至163的化合物。用于合成方法A至T的反應方案顯示如下。合成方法A合成方法B合成方法C合成方法D合成方法E合成方法F合成方法G合成方法H合成方法I合成方法J合成方法K合成方法L合成方法M合成方法N合成方法O合成方法P合成方法Q合成方法R合成方法S合成方法T合成路線A(參照實施例1進行說明：實施例15-[5-(4-芐基氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈)1A.N-(4-乙?；?3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺在0℃下，將AlCl3(36.0g，27.5mmol)分批加入到3，5-二甲氧基-苯胺(12.0g，78.4mmol)和Ac2O(20.0g，19.6mmol)在DCM(120mL)中的攪拌溶液中。攪拌該混合物15分鐘，然后使其升溫至室溫，并再繼續(xù)攪拌1小時。將反應混合物傾倒在冰上，并通過過濾收集得到的沉淀物。在減壓下干燥收集的固體，得到呈白色固體的標題化合物(5.0g，27％)。1B.1-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-乙酮將N-(4-乙?；?3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(5.0g，21.1mmol)在MeOH(50mL)和5NNaOH(50mL)水溶液中的混合物加熱回流4小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘余物分配在水(100mL)和EtOAc(50mL)之間，并用EtOAc(3×50mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(3.8g，92％)。1C.(4-乙?；?3，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯將Boc2O(6.37g，29.2mmol)加入到1-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-乙酮(6.37g，29.2mmol)和胍鹽酸鹽(1.85g，19.5mmol)在EtOH(38mL)中的攪拌溶液中。將該混合物加熱回流12小時，然后使其冷卻至室溫。加入DCM(200mL)，然后將該混合物用水(2×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用0-10％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(3.5g，61％)。1D.(4-乙?；?3，5-二甲氧基-苯基)-芐基-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將NaH(在礦物油中60％，0.57g，14.2mmol)分批加入到(4-乙?；?3，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，11.9mmol)在THF(18mL)中的攪拌溶液中，并攪拌得到的混合物30分鐘。經(jīng)10分鐘滴加芐基溴(3.04g，17.8mmol)，然后將該混合物加熱至70℃3小時。使該溶液冷卻至室溫，然后小心地加入水(40mL)，并用EtOAc(4×50mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目徑)的柱色譜(使用0-5％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(3.0g，66％)。1E.芐基-[4-(3，3-雙-甲基硫烷基-丙烯?；?-3，5-二甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯將(4-乙?；?3，5-二甲氧基-苯基)-芐基-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，7.8mmol)在DMSO(15mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(0.78g，19.5mmol)在DMSO(15mL)中的攪拌漿液中，同時保持內(nèi)部溫度在10-15℃。在10℃下攪拌10分鐘之后，加入二硫化碳(1.18g，15.6mmol)，并繼續(xù)攪拌10分鐘。在10℃下加入碘代甲烷(2.19g，15.6mmol)，然后使其升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌10分鐘。將反應混合物小心地傾倒在冰上，然后用EtOAc(4x50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目徑)上的柱色譜(使用0-17％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.7g，45％)。1F.芐基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯?；鵠-3，5-二甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將2-氨基-5-氰基吡嗪(1.25g，5.2mmol)在THF(10mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在礦物油中60％)(0.21g，5.2mmol)在THF(17mL)中的攪拌漿液中。在0℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后滴加芐基-[4-(3，3-雙-甲基硫烷基-丙烯?；?-3，5-二甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，3.48mmol)在THF(7mL)中的溶液，并將反應混合物加熱至80℃并持續(xù)12小時。使該溶液冷卻至室溫，然后小心地加入水(40mL)，并用EtOAc(3×25mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目徑)的柱色譜(使用0-70％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.9g，46％)。1G.芐基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3，5-二甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯將肼一水合物(0.077g，2.40mmol)、芐基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯?；鵠-3，5-二甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.90g，1.6mmol)和乙酸(2滴)在EtOH(0.7mL)中的攪拌溶液加熱至60℃并持續(xù)15分鐘。使該混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集沉淀的固體。將該固體用Et2O(2×5mL)洗滌，并在減壓下干燥，得到標題化合物(0.10g，12％)。1H.5-[5-(4-芐基氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈在室溫下，將三氟乙酸(1mL)滴加到芐基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3，5-二甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液中。在室溫下，攪拌該混合物3小時，然后再加熱至40℃持續(xù)2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過制備性HPLC純化，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.025g，34％)。合成路線B(參照實施例3進行說明：實施例35-{5-[4-(芐基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)3A.3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛在60℃下，攪拌2-羥基-4-硝基-苯甲醛(8.0g，47.9mmol)、碘代甲烷(10.2g，71.9mmol)和碳酸鉀(6.61g，47.9mmol)在DMF(80mL)中的混合物3小時。將冷卻的反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(6.5g，75％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。3B.4-氨基-3-甲氧基-苯甲醛將3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(6.5g，35.9mmol)、鐵粉(4.51g，80.8mmol)和NH4Cl(3.87g，71.8mmol)在MeOH(50mL)和水(50mL)中的攪拌混合物加熱回流3小時。將該冷卻的反應混合物通過硅藻土墊過濾，并用EtOAc(100ml)稀釋。將分離的有機相用水(2×50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(4.5g，83％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。3C.4-溴-3-甲氧基-苯甲醛在室溫下，攪拌4-氨基-3-甲氧基-苯甲醛(4.5g，29.8mmol)、亞硝酸正丁酯(4.6g，35.8mmol)和溴化銅(6.83g，47.7mmol)在MeCN(45mL)中的混合物12小時。將反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋，用水(200mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用0-70％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(4.2g，66％)。3D.芐基-(4-溴-3-甲氧基-芐基)-胺在室溫下，將NaBH(OAc)3(6.24g，29.4mmol)分批加入到4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(4.2g，19.6mmol)、芐胺(2.51g，23.6mmol)和乙酸(2.35g，39.3mmol)在DCM(42mL)中的攪拌溶液中。將得到的溶液攪拌12小時，然后用EtOAc(40mL)稀釋，用水(40mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用0-2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(3.8g，64％)。3E.1-[4-(芐基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮用氮氣使芐基-(4-溴-3-甲氧基-芐基)-胺(3.8g，12.5mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(5.39g，15.0mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的攪拌溶液脫氣15分鐘。將四(三苯基膦)鈀(0)(0.72g，0.62mmol)加入到該混合物中，并將得到的溶液加熱至130℃并持續(xù)16小時。使該混合物冷卻至室溫，然后用EtOAc(60mL)稀釋，用水(40mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60120目)上的柱色譜(使用0-2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化的，得到標題化合物(1.5g，45％)。3F.(4-乙?；?3-甲氧基-芐基)-芐基-氨基甲酸叔丁酯將Boc2O(1.45g，6.69mmol)加入到1-[4-(芐基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮(1.5g，5.57mmol)和Et3N(1.69g，16.7mmol)在DCM(5mL)中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物3小時。將該混合物用DCM(20mL)稀釋，用水(2×20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用0-2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.5g，73％)。3G.芐基-[4-(3，3-雙-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3-甲氧基-芐基]-氨基甲酸叔丁酯將(4-乙?；?3-甲氧基-芐基)-芐基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.1mmol)在DMSO(15mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在礦物油中60％，0.41g，10.2mmol)在DMSO(20mL)中的攪拌漿液中，同時保持內(nèi)部溫度為10-15℃。在10℃下攪拌10分鐘之后，加入二硫化碳(0.62g，8.1mmol)，并繼續(xù)攪拌10分鐘。在10℃下，加入碘代甲烷(1.15g，8.1mmol)，使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌10分鐘。將反應混合物小心地傾倒在冰上，然后用EtOAc(4×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用0-30％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(0.75g，39％)。3H.芐基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯?；鵠-3-甲氧基-芐基}-氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將2-氨基-5-氰基吡嗪(0.29g，2.4mmol)在THF(8mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在礦物油中60％，0.095g，2.4mmol)在THF(8mL)中的攪拌漿液中。在0℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后滴加芐基-[4-(3，3-雙-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3-甲氧基-芐基]-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.58mmol)在THF(7mL)中的溶液，接著將反應混合物加熱至80℃并持續(xù)12小時。使該溶液冷卻至室溫，然后小心地加入水(40mL)，并用EtOAc(3×25mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)的柱色譜(使用0-80％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.28g，32％)。3I.芐基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-芐基}-氨基甲酸叔丁酯將肼一水合物(0.024g，0.77mmol)、芐基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯酰基]-3-甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.51mmol)和乙酸(2滴)在EtOH(0.7mL)中的攪拌溶液加熱至60℃并持續(xù)15分鐘。使該溶液冷卻至室溫，然后加入水，并用EtOAc(3×25mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用0-10％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.035g，13％)。3J.5-{5-[4-(芐基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽在室溫下，將HCl在Et2O(1mL)中的4N溶液滴加至芐基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-芐基}-氨基甲酸叔丁酯(0.035g，0.06mmol)在DCM(2mL)中的攪拌溶液中。在室溫下，攪拌該混合物18小時，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，用Et2O(2×5mL)洗滌并干燥，得到呈白色固體的標題化合物(0.012g，43％)。合成路線C(參照實施例4進行說明：實施例45-{5-[4-(2-芐基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)4A.1-溴-2-甲氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯將4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(5.0g，23.3mmol)、乙酸銨(2.4g，30.2mmol)和硝基甲烷(6.3mL，116mmol)在冰醋酸(20mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)12小時。使該混合物冷卻至室溫，然后傾倒到水(100mL)中。通過過濾收集得到的固體，然后溶于DCM(80mL)中。將該溶液用鹽水(20mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(4.2g，40％)。4B.2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙胺在0℃下，將硼氫化鈉(2.9g，77.5mmol)分批加入到1-溴-2-甲氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(4.0g，15.5mmol)在MeOH(50mL)中的攪拌溶液中。使得到的溶液升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。小心地加入水(2mL)，接著小心地加入50％的乙酸水溶液(5mL)，同時保持溫度低于30℃。加入鋅粉(5.1g，77.5mmol)和飽和的NH4Cl水溶液(20mL)，并將得到的混合物加熱至50℃并持續(xù)1小時。將冷卻的混合物用DCM(50mL)稀釋，并過濾通過棉毛塞。向濾液中加入水(40mL)，并用DCM(2×50mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用8-10％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(2.0g，56％)。4C.芐基-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基]-胺在室溫下，將苯甲醛(0.83g，7.9mmol)滴加到2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙胺(2.0g，8.7mmol)和冰醋酸(0.94mL，15.8mmol)在EtOH(40mL)中的攪拌溶液中。攪拌該混合物1小時，然后分批加入NaBH(OAc)3(3.35g，15.8mmol)，并再攪拌得到的混合物4小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(50mL)，并用DCM(3x30mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物用鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用2-3.5％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.5g，59％)。4D.1-[4-(2-芐基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮用氮氣使芐基-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基]-胺(1.5g，4.68mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(2.1g，5.6mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的攪拌溶液脫氣15分鐘。向該混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.27g，0.23mmol)，并將得到的溶液加熱至100℃并持續(xù)12小時。使該溶液冷卻至室溫，加入1NHCl水溶液(6mL)，并再攪拌該混合物2小時。小心地加入飽和的NaHCO3水溶液以達到pH10，并用EtOAc(3x30mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于DCM(10mL)中，并加入在二噁烷中的3NHCl(2mL)。攪拌該溶液30分鐘，然后在減壓下除去溶劑。將得到的固體與Et2O(4×50mL)一起研磨，并干燥，得到呈其鹽酸鹽的標題化合物(1.4g，93％)。4E.[2-(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-乙基]-芐基-氨基甲酸叔丁酯將Boc2O(1.51g，6.58mmol)加入到1-[4-(2-芐基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮(1.40g，4.38mmol)和Et3N(1.23mL，8.76mmol)在DCM(30mL)中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物6小時。將該該混合物分配在DCM(30mL)和水(50mL)之間，然后用DCM(3×30mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用10-20％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.2g，71％)。4F.芐基-{2-[4-(3，3-雙-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3-甲氧基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將[2-(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)-乙基]-芐基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.60mmol)在DMSO(3mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在礦物油中60％，0.26g，6.5mmol)在DMSO(6mL)中的攪拌漿液中，同時保持內(nèi)部溫度在10-15℃。在10℃下攪拌30分鐘之后，加入二硫化碳(0.32mL，5.20mmol)，并再繼續(xù)攪拌20分鐘。在10℃下，加入碘代甲烷(0.35mL，5.72mmol)，然后使該混合物升溫至室溫，同時繼續(xù)攪拌30分鐘。小心地加入水(50mL)，并用EtOAc(3×30mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目徑)上的柱色譜(使用0-30％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.60g，47％)。4G.芐基-(2-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯?；鵠-3-甲氧基-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在室溫下，將2-氨基-5-氰基吡嗪(0.12g，0.92mmol)的溶液分批加入到NaH(在礦物油中60％)(0.040g，0.92mmol)在THF(3mL)中的攪拌漿液中。攪拌該混合物30分鐘，然后加入芐基-{2-[4-(3，3-雙-甲基硫烷基-丙烯?；?-3-甲氧基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.62mmol)(0.30g，0.62mmol)，接著將反應混合物加熱至65℃并持續(xù)12小時。使該溶液冷卻至室溫，然后小心地加入水(10mL)，并用EtOAc(3×20mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)的柱色譜(使用15-30％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.17g，49％)。4H.芐基-(2-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯將肼一水合物(0.03mL，0.60mmol)、芐基-(2-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯?；鵠-3-甲氧基-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.30mmol)和乙酸(0.05mL，0.9mmol)在EtOH(2mL)中的攪拌溶液加熱至65℃并持續(xù)3小時。使該溶液冷卻至室溫，然后加入水(20mL)，并用EtOAc(3x20mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目)上的柱色譜(使用1.5％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.095g，60％)。4I.5-{5-[4-(2-芐基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽在室溫下，將在二噁烷中的3NHCl(0.5mL)滴加到芐基-(2-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.090g，0.17mmol)在MeCN(2mL)和THF(2mL)中的攪拌溶液中。在室溫下，攪拌該混合物30分鐘，然后將該混合物加熱至50℃并持續(xù)3小時。使該混合物冷卻至室溫，并通過過濾收集沉淀的固體。將收集的固體用THF/MeCN(1∶1，1.5mL)和Et2O(10mL)洗滌并干燥，得到呈白色固體的標題化合物(0.055g，70％)。合成路線D(參照實施例11進行說明：實施例115-{5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)11A.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯用氮氣使4-溴-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.0g，16.5mmol)、1-Boc-哌啶-4-硼酸頻哪醇酯(5.1g，16.5mmol)和K2CO3(6.6g，49.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液脫氣15分鐘。在室溫下，加入PdCl2(dppf).DCM(1.0g，0.6mmol)，然后將該混合物加熱至90℃，并繼續(xù)攪拌5小時。加入水(100mL)，用EtOAc(2×50mL)萃取該混合物，然后將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用10-15％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(5.0g，87％)。11B.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在室溫下，在氫氣氛下，攪拌4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，14.4mmol)和10％Pd/C(0.5g)的混合物6小時。將該混合物過濾通過硅藻土墊，并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(4.5g，90％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。11C.2-甲氧基-4-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯在0℃下，將在二噁烷中的3NHCl(15mL)加入到4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g，12.8mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液中。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌5小時，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物與Et2O(2x10mL)一起研磨，然后分配在DCM(50mL)和飽和的NaHCO3溶液(50mL)之間。用DCM(2x50mL)萃取分離的水相，然后將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(2.5g，78％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。11D.2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯將福爾馬林(37％的甲醛水溶液)(5.0mL，50mmol)加入到2-甲氧基-4-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯(0.3g，1.1mmol)在MeOH(15mL)中的攪拌溶液中，并攪拌該混合物30分鐘。將該溶液冷卻至0℃，加入NaBH(AcO)3(3.20g，15mmol)，并在室溫下攪拌得到的溶液3小時。加入飽和的NaHCO3溶液(100mL)，并用DCM(3x75mL)萃取該混合物。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(2.5g，95％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。11E.3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙腈在-78℃下，在氮氣氛下，將LHMDS(在己烷中1M)(24mL，24mmol)滴加至在無水甲苯(50mL)中的MeCN(1.78mmol，34.2mmol)中，并在-78℃下攪拌得到的黃色溶液30分鐘。滴加2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯(1.8g，6.84mmol)在無水甲苯(50mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃，然后使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至0℃，并小心地加入水(150mL)，然后用EtOAc(2x50mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(62-120目)上的柱色譜(使用2-3％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.40g，75％)。11F.5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基胺將肼一水合物(0.22g，4.44mmol)和3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙腈(1.0g，3.67mmol)在EtOH(2mL)中的攪拌溶液加熱至85℃并持續(xù)10小時。使該溶液冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠(60-120目徑)的柱色譜(使用10％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.60g，57％)。11G.3-氨基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-吡唑-1-羧酸叔丁基酯在0℃下，將NaH(在礦物油中60％)(0.031g，0.77mmol)分批加入到5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基胺(0.20g，0.69mmol)在THF(15mL)和DMF(5mL)的混合物中的攪拌溶液中。攪拌該混合物30分鐘，然后加入Boc2O(0.17g，0.77mmol)，接著使其升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入(50mL)中，并用EtOAc(3x30mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到固體，用Et2O(8mL)洗滌，得到標題化合物(0.23g，84％)。11H.5-{5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽在0℃下，將NaH(在礦物油中60％)(0.016g，0.38mmol)分批加入到3-氨基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.75g，0.19mmol)在THF(3mL)中的攪拌溶液中。攪拌該混合物10分鐘，然后加入5-溴吡嗪-2-甲腈(0.036g，0.19mmol)，接著使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入(50mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到固體，通過制備性HPLC純化，得到呈其游離堿的標題化合物(0.03g，40％)。將該物質溶于MeCN(1mL)和THF(1mL)中，然后加入在二噁烷(0.2mL)中的3NHCl。在室溫下，攪拌該混合物30分鐘，然后在減壓下除去溶劑，得到固體，用Et2O(5mL)洗滌并干燥，得到呈白色固體的標題化合物(0.032g，98％)。合成路線E(參照實施例13進行說明：實施例13N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺)13A.2-羥基-4-甲基-苯甲酸甲酯在室溫下，經(jīng)30分鐘將濃H2SO4(200mL)滴加到2-羥基-4-甲基-苯甲酸(100g，657mmol)在MeOH(500mL)中的攪拌溶液中。將該混合物加熱回流5小時，然后使其冷卻至室溫，并小心地傾倒到冰冷的飽和NaHCO3溶液(300mL)中。用DCM(4×500mL)萃取該混合物，將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(100g，94％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。13B.2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯在0℃下，在氮氣氛下，經(jīng)30分鐘，將2-羥基-4-甲基-苯甲酸酯(100g，602mmol)在DMF(170mL)中的溶液滴加到NaH(33.8g，1.41mol)在無水DMF(330mL)中的攪拌漿液中。在0℃下，再攪拌得到的混合物30分鐘，然后經(jīng)20分鐘滴加碘代甲烷(255g，1.81mol)。將該混合物加熱至70℃并持續(xù)3小時，然后使其冷卻，并小心地傾倒入冰冷的1NHCl溶液(1500mL)中。用DCM(2×1000mL)萃取該混合物，將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用15％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(102g，94％)。13C.4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯用氮氣使2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸酯(100g，555mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(108.6g，610mmol)在四氯化碳(1300mL)中的攪拌溶液脫氣15分鐘。一次性加入α，α’-偶氮異丁腈(18.2g，111mmol)，并將得到的混合物加熱至70℃并持續(xù)15小時，然后使其冷卻至室溫。將該混合物傾倒入水(600mL)中，然后用DCM(2x800mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(144g)，使用其而無需進一步純化。13D.4-(乙酰氧基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸酯(144g，558mmol)和乙酸鉀(285g，2.9mol)在無水DMF(1440mL)中的攪拌混合物加熱至80℃并持續(xù)1小時，然后將冷卻的混合物傾倒入冰-水(5000mL)中。用DCM(2×1000mL)萃取該混合物，將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用15％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(63.0g，經(jīng)2個步驟48％)。13E.4-(羥基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在室溫下，將4-(乙酰氧基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸酯(63.0g，265mmol)在MeOH(500mL)中的溶液滴加到甲醇鈉(2.86g，52.9mmol)在MeOH(280mL)中的攪拌溶液中。攪拌該混合物兩小時，然后傾倒入2NHCl溶液(1000mL)，并用DCM(3x1000mL)萃取。將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)，得到標題化合物(49.0g，94％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。13F.2-甲氧基-4-(甲基磺酰氧基甲基)苯甲酸甲酯在0℃下，在氮氣氛下，將甲磺酰氯(2.1mL，26.8mmol)滴加到4-(羥基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸酯(5.0g，25.5mmol)和三乙胺(7.1mL，51.0mmol)在DCM(120mL)中的攪拌溶液中。在0℃下，攪拌得到的混合物兩小時，然后分配在DCM(100mL)和1NHCl(100mL)之間。將分離的有機相用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(7.6g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。13G.4-(疊氮基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將疊氮化鈉(9.0g，138mmol)和2-甲氧基-4-(甲基磺酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(7.6g，27.7mmol)在無水DMF(60mL)中的溶液加熱至70℃并持續(xù)3小時。將冷卻的反應混合物傾倒入冷水(500mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取得到的混合物。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(7.8g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。13H.4-(氨基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在室溫下，在氫氣氛下，攪拌4-(疊氮基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.8g，27.7mmol)和在碳上的10％Pd(0.78g)在MeOH(80mL)中的混合物3小時。將該混合物過濾穿過硅藻土，并在減壓下蒸發(fā)濾液，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用6-7％MeOH/氯仿)純化，得到標題化合物(3.1g，經(jīng)兩個步驟45％)。13I.4-[(環(huán)丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在室溫下，在氮氣氛下，將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.75g，11.3mmol)和羥基苯并三唑(0.14g，1.0mmol)加入到4-(氨基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.0g，10.3mmol)和環(huán)丙烷羧酸(0.82mL，10.3mmol)在DCM(85mL)中的攪拌溶液中。在室溫下，攪拌該混合物3小時，然后用DCM(150mL)稀釋，并用飽和的NaHCO3溶液(3x75mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用55％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(2.2g，82％)。13J.N-[[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)20分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，29.4mL，29.4mmol)滴加到乙腈(1.72g，42.0mmol)在無水THF(58mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后經(jīng)20分鐘滴加4-[(環(huán)丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.2g，8.4mmol)在THF(50mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌2小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x150mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到呈白色固體的標題化合物(2.0g，88％)。13K.N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺將N-[[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺(0.5g，1.8mmol)和水合肼(在水中98％，0.11g，2.20mmol)在EtOH(10mL)中的攪拌混合物加熱回流18小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其從EtOH重結晶，得到呈白色固體的標題化合物(0.35g，67％)。13L.3-氨基-5-[4-[(環(huán)丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]吡唑-1-羧酸叔丁酯在0℃下，在氮氣氛下，將N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺(0.5g，1.70mmol)在無水DMF(12mL)和無水THF(18mL)中的溶液滴加至氫化鈉(0.07g，1.70mmol)在無水THF(12mL)中的攪拌懸浮液中。在0℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后滴加Boc2O(0.37g，1.70mmol)在無水THF(10mL)中的溶液，同時保持溫度在0℃。使該反應混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1.5小時。將該溶液傾倒入冰-水(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.37g，55％)。13M.N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]環(huán)丙烷甲酰胺在0℃下，在氮氣氛下，將3-氨基-5-[4-[(環(huán)丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(185mg，4.80mmol)在無水THF(2mL)和無水DMF(1mL)混合物中的溶液滴加到氫化鈉(38mg，9.6mmol)在THF(2mL)中的攪拌懸浮液中。攪拌該混合物10分鐘，然后滴加5-溴吡嗪-2-甲腈(88mg，4.80mmol)在無水THF(1mL)中的溶液，同時保持溫度在0℃。使該混合物慢慢地升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌2小時。在傾倒入冰-水(20mL)之后，用EtOAc(5×25mL)萃取該混合物，然后將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于在EtOAc中的4NHCl(10mL)中，并攪拌30分鐘，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過制備性HPLC純化，得到呈黃白色固體的標題化合物(41mg，31％)。合成路線F(參照實施例14進行說明：實施例145-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氫吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)14A.4-甲?；?2-甲氧基-苯甲酸甲酯在氮氣氛下，將Dess-Martin過碘烷(periodinane)(81.2g，191mmol)分批加入到4-(羥基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(25.0g，128mmol)在DCM(375mL)中的攪拌溶液中。攪拌該溶液1小時，然后過濾通過硅藻土墊，同時用DCM(100mL)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用10％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(23.5g，95％)。14B.2-甲氧基-4-[(四氫吡喃-4-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯在室溫下，在氮氣氛下，將甲醇鈉(0.83g，15.4mmol)加入到四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(2.12g，15.4mmol)在MeOH(35mL)中的攪拌溶液中，并攪拌該混合物30分鐘。使該溶液通過微孔過濾器，并將得到的澄清溶液加入到4-甲?；?2-甲氧基-苯甲酸酯(3.0g，15.4mmol)在MeOH(35mL)中的攪拌溶液中。加入冰醋酸(1.8mL，30.8mmol)，并攪拌該混合物1小時，然后將該溶液冷卻至0℃，并經(jīng)15分鐘分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.79g，4.62mmol)。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌18小時，之后分配在飽和的NaHCO3溶液(200mL)和EtOAC(200mL)之間。用EtOAc(2x200mL)萃取分離的水相，然后將合并的有機萃取物用鹽水(75mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(3.1g，72％)。14C.4-[[叔-丁氧基羰基(四氫吡喃-4-基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將Boc2O(1.83g，8.40mmol)加入到2-甲氧基-4-[(四氫吡喃-4-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(2.40g，7.60mmol)和Et3N(2.15g，8.40mmol)在DCM(60mL)中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物18小時。將該混合物用DCM(200mL)稀釋，用5％棕檬酸溶液、水(2×50mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(3.1g，95％)，需進一步純化而直接使用該化合物。14D.N-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氫吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)20分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，23.1mL，23.1mmol)滴加到乙腈(1.35g，33.0mmol)在無水THF(70mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)20分鐘滴加4-[[叔-丁氧基羰基(四氫吡喃-4-基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.5g，6.6mmol)在THF(140mL)中的溶液，同時保持溫度-78℃下。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后使其升溫至室溫，同時繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x150mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合并的有機萃取物，干燥(MgSO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到呈白色固體的標題化合物(2.9g，100％)。14E.N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氫吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯將N-[[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氫吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.90g，7.5mmol)和水合肼(在水中99％，2.9g，9.0mmol)在乙醇(60mL)中的溶液加熱回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2-3％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.5g，50％)。14F.N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氫吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯將N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氫吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.2mmol)、二異丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.66g，3.6mmol)在無水1，4-二噁烷(12mL)中的攪拌溶液加熱至80℃24小時。在冷卻至室溫之后，將反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.39g，64％)。14G.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氫吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(0.4mL)加入到N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氫吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.09g，0.18mmol)在無水二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物4小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(52mg，72％)。合成路線G(參照實施例17進行說明：實施例175-[[5-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙?；鵠-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)17A.4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)20分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，90.0mL，90.0mmol)滴加到乙腈(5.3g，129mmol)在無水THF(250mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)20分鐘滴加4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例11B)(9.0g，25.8mmol)在THF(250mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(300mL)中，并用EtOAc(5×200mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用40％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到呈白色固體的標題化合物(7.0g，76％)。17B.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.0g，19.5mmol)和水合肼(在水中99％，1.17g，23.4mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加熱回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(5.1g，70％)。17C.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.6mmol)、二異丙基乙胺(0.84mL，4.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.88g，4.8mmol)在無水1，4-二噁烷(12mL)中的攪拌溶液加熱至80℃24小時。在冷卻至室溫之后，將反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用3％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.56g，73％)。17D.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈將在二噁烷中的4NHCl(25mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.56g，0.98mmol)在無水二噁烷(25mL)和無水THF(25mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與EtOAc(3x10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.54mg，100％)。17E.5-[[5-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙?；鵠-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽在室溫下，在氮氣氛下，將1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.20g，1.02mmol)和羥基苯并三唑(12mg，0.09mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.35g，0.93mmol)和N，N′-二甲基甘氨酸(96mg，0.93mmol)在DMF(4mL)中的攪拌溶液中。在室溫下，攪拌該混合物5小時，然后用DCM(150mL)稀釋，并用飽和的NaHCO3溶液(3x75mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用7％MeOH/DCM作為洗脫液)純化殘余物。將得到的固體溶于MeOH(4mL)和MeCN(8mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl溶液(0.2mL)，并攪拌得到的混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與EtOAc(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.24g，54％)。合成路線H(參照實施例60進行說明：實施例605-[[5-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)將二異丙基乙胺(0.25mL，1.46mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(使用合成路線G)(0.3g，0.73mmol)在MeOH(10mL)和MeCN(20mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入乙醛(0.1g，2.19mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.50g，2.34mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌1小時，然后傾倒入冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(4x50mL)萃取該混合物，將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用9％MeOH/DCM作為洗脫液)純化殘余物。將得到的固體溶于THF(4mL)和MeCN(4mL)的混合物中，加入4NHCl在二噁烷(1mL)中的溶液，并攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與EtOAc(3x10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(71mg，29％)。合成路線I(參照實施例22進行說明：實施例225-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)22A.4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將碳酸鉀(15.5g，112mmol)加入到4-氟-2-羥基-苯甲酸(5.0g，32.1mmol)在丙酮(100mL)中的攪拌溶液中，并在氮氣氛下，將該混合物加熱至40℃并持續(xù)20分鐘。滴加碘代甲烷(15.8g，112mmol)，然后將該混合物加熱回流20小時，接著使其冷卻至室溫。將該混合物過濾通過硅藻土，并在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(5.9g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。22B.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將碳酸鉀(1.49g，10.8mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，5.4mmol)在DMSO(10mL)中的攪拌溶液中，并在室溫下在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入N-Boc哌嗪(2.01g，10.8mmol)，然后將該混合物加熱至80℃并持續(xù)18小時。將冷卻的混合物傾倒入冰-水(100mL)中，并用EtOAc(5x150mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用45％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到呈白色固體的標題化合物(4.6g，41％)。22C.4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)40分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，46.0mL，46.0mmol)滴加到乙腈(2.69g，65.5mmol)在無水THF(100mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)20分鐘滴加4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.6g，13.1)在THF(100mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(150mL)中，并用EtOAc(5×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(5.3g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。22D.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.3g，14.8mmol)和水合肼(在水中99％，2.96g，59.2mmol)在乙醇(120mL)中的溶液加熱回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(2.0g，36％)。22E.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol)、二異丙基乙胺(0.70mL，3.9mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.71g，3.9mmol)在無水1，4-二噁烷(5mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)4小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1.5％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.32g，50％)。22F.5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.56g，0.98mmol)在無水MeCN(10mL)和無水THF(10mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物4小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與正戊烷(3x10mL)和Et2O(3x10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.24mg，100％)。22G.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)加入到5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.14g，0.34mmol)在MeOH(2mL)和MeCN(4mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下、在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入福爾馬林(在水中37-41％w/v；31mg，0.10mmol)，接著加入冰醋酸(0.04mL，0.68mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.22g，1.02mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌1小時，然后傾倒入冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(4×30mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物與EtOAc(3x5mL)一起研磨并干燥，得到黃白色固體。將該固體溶于THF(3mL)和MeCN(3mL)的混合物中，然后加入4NHCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液，并攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與正戊烷(3x10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(35mg，24％)。合成路線J(參照實施例24進行說明：實施例245-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽)24A.4-[4-[3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫下，用氮氣使4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例17B)(1.0g，2.7mmol)、5-溴-2-氰基吡啶(0.59g，3.2mmol)、碳酸銫(1.75g，5.4mmol)和(±)-BINAP(0.125g，0.2mmol)在無水二噁烷(10mL)中的攪拌懸浮液脫氣30分鐘。加入三(雙亞芐基丙酮)雙鈀(0)(0.183g，0.2mmol)，并將得到的混合物加熱至100℃并持續(xù)5小時。在冷卻至室溫之后，將反應混合物傾倒入冰-水(20mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.40g，31％)。24B.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(10mL)加入到4-[4-[3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g，0.89mmol)在無水MeCN(10mL)和無水THF(10mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3x10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.38mg，100％)。24C.5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.23mL，1.30mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽(0.27g，0.65mmol)在MeOH(4mL)和MeCN(16mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下、在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入福爾馬林(在水中37-41％w/v；0.1mL，1.3mmol)，接著加入冰醋酸(0.08mL，1.30mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.44g，2.08mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌1小時，然后傾倒入冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(3×50mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用9％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化殘余物，得到黃白色固體。將該固體溶于THF(10mL)和MeCN(10mL)的混合物中，然后加入4NHCl在二噁烷(0.2mL)中的溶液，并攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(140mg，51％)。合成路線K(參照實施例28進行說明：實施例285-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)28A.4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸在0℃下，將磷酸二氫鈉(63.1g，526mmol)和亞氯酸鈉(41.6g，460mmol)加入到4-羥基-2-甲氧基-苯甲醛(20.0g，132mmol)在DMSO(400mL)和水(300mL)混合物中的攪拌溶液中。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌6小時。將該混合物用水(1000mL)稀釋，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(1000mL)洗滌溶液，通過加入1NHCl溶液調(diào)節(jié)pH至4，并用EtOAc(6x500mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(300mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(22.0g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。28B.4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在室溫下，經(jīng)20分鐘將濃H2SO4(52mL)滴加到4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸(22.0g，131mmol)在MeOH(520mL)中的攪拌溶液中。將該混合物加熱回流2小時，然后使其冷卻至室溫，并傾倒入冰-水(300mL)中。用EtOAc(2×1000mL)萃取該混合物，將合并的有機萃取物干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用25％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(12.0g，50％)。28C.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在0-10℃下，在氮氣氛下，將偶氮二羧酸二異丙酯(5.6g，27.5mmol)加入到4-羥基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.0g，11.0mmol)、4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.6g，33mmol)和三苯基膦(7.2g，27.5mmol)在THF(100mL)中的攪拌溶液中。在40℃下超聲處理得到的混合物2小時，然后傾倒入冰-水(100mL)中。用EtOAc(2x250mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na28O4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用10％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(4.80g，100％)。28D.4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)40分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，92.0mL，92.0mmol)滴加到乙腈(5.4g，131mmol)在無水THF(250mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)20分鐘滴加4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.8g，13.1mmol)在THF(250mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(150mL)中，并用EtOAc(3×200mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(5.0g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。28E.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)和水合肼(在水中99％，0.54g，10.0mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加熱回流16小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用90％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.2g，19％)。28F.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)、二異丙基乙胺(1.4mL，7.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.43g，7.8mmol)在無水1，4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)24小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用45％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.21g，17％)。28G.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(6mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g，0.50mmol)在無水MeCN(5mL)和無水THF(5mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與EtOAc(3×2mL)和MeOH(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.20mg，100％)。28H.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈將二異丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)加入到[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.20g，0.47mmol)在MeOH(4mL)和MeCN(8mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下、在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入福爾馬林(在水中37-41％；0.08mL，0.94mmol)，接著加入冰醋酸(0.05mL，1.50mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.32g，1.50mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌1小時，然后傾倒入冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(4x50mL)萃取該混合物，并將洗滌合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用7％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化殘余物，得到黃白色固體。將該固體溶于THF(5mL)和MeCN(5mL)的混合物中，然后加入4NHCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液，并攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(68mg，69％)。合成路線L(參照實施例64進行說明：實施例645-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)64A.2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氧戊環(huán)在Dean-Stark條件下，將4-溴-2-甲氧基-苯甲醛(25.0g，117mmol)、乙二醇(9.7mL，175mmol)和對甲苯磺酸(67mg，0.35mmol)在甲苯(250mL)中的混合物加熱回流5小時。將冷卻的溶液傾倒入飽和的NaHCO3溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用5％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(6.8g，23％)。64B.4-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-甲氧基-苯基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，將n-BuLi(在己烷中1.6M，21.5mL，34.3mmol)的溶液滴加至2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(6.8g，26.4mmol)在無水THF(90mL)中的溶液中。攪拌該混合物30分鐘，然后加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.26g，26.4mmol)在THF(45mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。使該反應混合物慢慢地升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌12小時。將該反應混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用45％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(2.9g，29％)。64C.4-氟-4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，將二乙基氨基三氟化硫(1.1mL，8.4mmol)滴加至4-[4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-3-甲氧基-苯基]-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.9g，7.6mmol)在DCM(10mL)中的攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌5小時。將該混合物傾倒入飽和的碳酸鈉溶液(50mL)中，并用DCM(3x50mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用1N棕檬酸溶液(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用10％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(1.8g，70％)。64D.4-[4-(2-氰基-1-羥基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯將2-溴乙腈(1.1g，9.0mmol)在無水THF(10mL)中的溶液加入到4-氟-4-(4-甲?；?3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，5.3mmol)和鋅粉(0.69g，10.6mmol)在無水THF(10mL)中的攪拌懸浮液中，攪拌該混合物30分鐘，然后傾倒入飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用20％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.7g，84％)。64E.4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯在氮氣氛下，將Dess-Martin過碘烷(2.29g，5.4mmol)分批加入到4-[4-(2-氰基-1-羥基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.5mmol)在DCM(50mL)中的攪拌溶液中。攪拌該溶液30分鐘，然后過濾通過硅藻土墊，用DCM(50mL)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用15％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.6g，95％)。64F.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，4.3mmol)和水合肼(在水中99％，0.33g，6.5mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加熱回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用75％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.73g，44％)。64G.4-[4-[3-[(5-氨基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，1.9mmol)、二異丙基乙胺(1.0mL，5.7mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.04g，5.7mmol)在無水1，4-二噁烷(8mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)24小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用4％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.52g，56％)。64H.5-[[5-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.37g，0.75mmol)在無水MeCN(6mL)和無水THF(10mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與EtOAc(3×2mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.30g，92％)。64I.5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.08mL，1.46mmol)加入到5-[[5-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.10g，0.23mmol)在MeOH(2mL)和MeCN(8mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下，在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入福爾馬林(在水中37-41％w/v；0.014g，0.46mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.16g，0.74mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌1小時，然后傾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(4×25mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用8％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化殘余物，得到黃白色固體。將固體溶于THF(5mL)和MeCN(5mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl(0.5mL)，攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(80mgg，45％)。合成路線M(參照實施例87進行說明：實施例875-[[5-[4-(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)87A.3-羥基-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下，在氮氣氛下，將硼烷.DMS(3.3mL，34.5mmol)加入到4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(實施例11A)(10g，28.8mmol)在無水THF(100mL)中的攪拌溶液中。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌6小時，之后在0℃下，加入3N氫氧化鈉溶液(10.6mL，3.17mmol)和過氧化氫溶液(在水中30％，11.8mL，104mmol)。在50℃下，攪拌該混合物15小時，然后將冷卻的混合物傾倒入冰-水(100mL)中。用EtOAc(3x150mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用20％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(7.8g，74％)。87B.3-氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘，將二乙基氨基三氟化硫(1.8mL，13.6mmol)滴加到3-羥基-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.8mmol)在DCM(25mL)中的攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌2小時。將該混合物傾倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)中，并用EtOAc(4x100mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用1N棕檬酸溶液(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用16％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.8g，72％)。87C.4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)30分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，18.9mL，18.9mmol)滴加到乙腈(1.1g，27.0mmol)在無水THF(75mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)20分鐘滴加3-氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.4mmol)在THF(75mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌兩小時。將該混合物傾倒入冷的飽和氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(5×200mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(2.3g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。87D.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，4.3mmol)和水合肼(在水中99％，0.12g，2.4mmol)在乙醇(12mL)中的溶液加熱回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用80％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.34g，54％)。87E.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2.1mmol)、二異丙基乙胺(1.1mL，6.3mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.2g，6.3mmol)在無水1，4-二噁烷(11mL)中的攪拌溶液加熱至80℃48小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(4×60mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用70％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.70g，69％)。87F.5-[[5-[4-(3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在無水MeCN(16mL)和無水THF(16mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與EtOAc(3×2mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.30g，92％)。87G.5-[[5-[4-(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)加入到5-[[5-[4-(3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.20g，0.47mmol)在MeOH(2mL)和MeCN(8mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入乙醛(0.05mL，0.94mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.32g，1.5mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌30分鐘，然后傾倒到冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(4×50mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化殘余物。將得到的固體溶于THF(10mL)和MeCN(10mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl溶液(0.10mL)，并攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈淺黃色固體的標題化合物(75mgg，35％)。合成路線N(參照實施例97進行說明：實施例975-[[5-[4-(3，3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)97A.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯在氮氣氛下，將Dess-Martin過碘烷(29.1g，68.5mmol)分批加入到3-羥基-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例87A)(5.0g，13.7mmol)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中。攪拌該溶液30分鐘，然后過濾通過硅藻土墊，用DCM(50mL)洗滌，接著向濾液中加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(3×100mL)萃取該混合物，并用鹽水(20mL)洗滌合并的有機萃取物，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(4.9g，99％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。97B.3，3-二氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘，將二乙基氨基三氟化硫(5.4mL，40.5mmol)滴加到4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.9g，13.5mmol)在DCM(100mL)中的攪拌溶液中。使反應混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)中，并用EtOAc(4x60mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用1N棕檬酸溶液(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用10％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(2.6g，50％)。97C.4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)30分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，22.8mL，22.8mmol)滴加到乙腈(1.33g，3.25mmol)在無水THF(25mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)20分鐘滴加3，3-二氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.5mmol)在THF(25mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(2.5g，98％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。97D.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.3mmol)和水合肼(在水中99％，1.58g，31.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加熱回流15小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用50％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.8g，70％)。97E.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.2mmol)、二異丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.66g，3.6mmol)在無水1，4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)24小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.43g，69％)。97F.5-[[5-[4-(3，3-二氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在無水MeCN(16mL)和無水THF(16mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物1，1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3x5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.30g，92％)。97G.5-[[5-[4-(3，3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.12mL，0.66mmol)加入到5-[[5-[4-(3，3-二氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.15g，0.33mmol)在MeOH(1.5mL)和MeCN(6.5mL)的混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入福爾馬林(在水中37-41％w/v；0.05mL，1.06mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.22g，1.06mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌20分鐘，然后傾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(3x25mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化殘余物，得到黃白色固體。將該固體溶于THF(3mL)和MeCN(3mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl溶液(1mL)，并攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(120mg，77％)。合成路線O(參照實施例107進行說明：實施例1075-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)107A.4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯使氮氣鼓泡穿過4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.0g，16.3mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g，16.3mmol)、碳酸銫(10.6g，32.6mmol)和xantphos(3.76g，6.5mmol)在1，4-二噁烷(80mL)中的攪拌懸浮液20分鐘。加入Pd2(dba)3(2.39g，2.6mmol)，并將得到的混合物加熱至80℃并持續(xù)6小時。將冷卻的反應混合物傾倒入水(100mL)中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用30％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(4.5g，73％)。107B.4-[(N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g，3.0mmol)、Boc2O(9.8g，4.5mmol)、二異丙基乙胺(2.6mL，1.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.3mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液加熱至75℃并持續(xù)18小時。將冷卻的反應混合物傾倒入水(50mL)，并用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用20％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(2.6g，45％)。107C.4-[[N-叔丁氧基羰基-4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)30分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，37.8mL，37.8mmol)滴加到乙腈(2.2g，5.40mmol)在無水THF(100mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)30分鐘滴加4-[(N-叔-丁氧基羰基-3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，5.4mmol)、在THF(100mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后使其升溫至室溫，同時繼續(xù)攪拌2小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(2.7g，98％)，無需進一步純化直接使用該化合物。107D.4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-叔-丁氧基羰基-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[[N-叔-丁氧基羰基-4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.1mmol)和水合肼(在水中99％，0.42g，8.4mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加熱回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1.5％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.33g，32％)。107E.4-[[N-叔丁氧基羰基-4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.4mmol)、二異丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.73g，4.2mmol)在無水1，4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)24小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.47g，57％)。107F.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(5mL)加入到4-[[N-叔丁氧基羰基-4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，0.83mmol)在無水MeCN(4mL)和無水THF(4mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下攪拌得到的混合物4小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.44g，98％)。107G.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽在室溫下，在氮氣氛下，將二異丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.15g，0.34mmol)在MeOH(3mL)和MeCN(6mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并攪拌該混合物20分鐘。加入福爾馬林(在水中37-41％w/v；0.06mL，6.8mmol)和冰醋酸(0.04mL，6.8mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.23g，1.09mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌45分鐘，然后傾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(4×25mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用16％MeOH/DCM作為洗脫液)純化殘余物，得到黃白色固體。將固體溶于THF(4mL)和MeCN(4mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl溶液(0.5mL)，攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與正戊烷/Et2O的1∶1混合物(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(60mg，39％)。合成路線P(參照實施例117進行說明：實施例1175-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)117A.2-甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯將4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(25.0g，103mmol)、乙烯基(三氟)硼酸鉀(17.8g，133mmol)、1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷復合物(2.5g，3.1mmol)和三甲胺(14.3mL，103mmol)在正丙醇(250mL)中的攪拌溶液加熱回流3小時。將冷卻的反應混合物傾倒入水(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用5％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(16.4g，83％)。117B.4-[(1R)-1，2-二羥基乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在0℃下，將2-甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(3.5g，18.2mmol)加入到AD-mix-β(22.0g)在叔丁醇(70mL)和水(70mL)中的攪拌溶液中，并使得到的混合物升溫至室溫。攪拌該混合物3小時，然后加入亞硫酸鈉(6.88g，54.6mmol)，并繼續(xù)攪拌1小時。用EtOAc(3x100mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到固體。使用正戊烷(3x40mL)研磨該固體，并干燥，得到呈白色固體的標題化合物(3.5g，85％)。117C.2-甲氧基-4-[(2R)-環(huán)氧乙烷(oxiran)-2-基]苯甲酸甲酯在室溫下，在氮氣氛下，將三甲基氯硅烷(15.7mL，124mmol)滴加到4-[(1R)-1，2-二羥基乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.0g，31mmol)和原乙酸三甲酯(15.6mL，124mmol)在DCM(70mL)中的攪拌溶液中。攪拌該混合物90分鐘，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于MeOH(15mL)中，加入碳酸鉀(8.56g，62mmol)，并在室溫下在氮氣氛下攪拌所得混合物3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，并將殘余物分配在水(100mL)和EtOAc(100mL)之間。用EtOAc(2×100mL)萃取分離的水相，然后將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠的柱色譜(使用23％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(5.6g，87％)。117D.4-[(1R)-1-羥基-2-(2-羥基乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將2-甲氧基-4-[(2R)-環(huán)氧乙烷-2-基]苯甲酸甲酯(1.0g，4.8mmol)和乙醇胺(2.6mL，43.2mmoL)在THF(6mL)中的攪拌混合物加熱至60℃6小時。將冷卻的反應混合物傾倒入水(20mL)中，并用EtOAc和THF(1∶1，3×50mL)的混合物萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(0.9g，62％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。117E.4-[(1R)-2-[叔丁氧基羰基(2-羥基乙基)氨基]-1-羥基-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯將Boc2O(3.64g，16.7mmol)加入到4-[(1R)-1-羥基-2-(2-羥基乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.5g，16.7mmol)和Et3N(3.5mL，25.1mmol)在DCM(45mL)中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物3小時。將反應混合物傾倒入水(50mL)中，并用DCM(3x50mL)萃取分離的水相。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用85％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(3.45g，56％)。117F.(2R)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯在0℃下，在氮氣氛下，將偶氮二羧酸二乙酯(在甲苯中的40％溶液，10.1mL，23.3mmol)滴加至4-[(1R)-2-[叔-丁氧基羰基(2-羥基乙基)氨基]-1-羥基-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.45g，9.3mmol)和三苯基膦(3.66g，14.0mmol)在甲苯(60mL)中的攪拌溶液中。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌12小時，然后傾倒入水(100mL)中，并用EtOAc(3x25mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用32％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.85g，56％)。117G.(2R)-2-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)40分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，32.4mL，32.4mmol)滴加到乙腈(3.13mL，6.0mmol)在無水THF(150mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)30分鐘滴加(2R)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(2.1g，6.0mmol)在THF(150mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后使其升溫至室溫，同時繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(2.1g，98％)，無需進一步純化直接使用該化合物。117H.(2R)-2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯將(2R)-2-[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯(2.1g，5.8mmol)和水合肼(在水中99％，0.44g，8.7mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加熱回流12小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1.8％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.78g，36％)。117I.(2R)-2-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯將(2R)-2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯(0.78g，2.1mmol)、二異丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)、碘化鉀(0.18g，1.1mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.04g，5.7mmol)在無水1，4-二噁烷(10mL)中的攪拌混合物加熱至80℃并持續(xù)18小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用65％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.60g，61％)。117J.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(5mL)加入到(2R)-2-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯(0.6g，1.3mmol)在無水MeCN(5mL)和無水THF(5mL)的混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下攪拌得到的混合物3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.51g，98％)。117K.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-甲基嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-嗎啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.16g，0.39mmol)在MeOH(5mL)和MeCN(20mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下，在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入福爾馬林(在水中37-41％w/v；0.3mL，3.9mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.26g，1.25mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌45分鐘，然后傾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(4×25mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。將殘余物與正戊烷(3x10mL)一起研磨并干燥。將固體溶于THF(3mL)和MeCN(3mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl溶液(3mL)，并攪拌得到的混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與10％EtOAc/正戊烷/Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈米色固體的標題化合物(0.12g，73％)。合成路線Q(參照實施例123進行說明：實施例1235-[[5-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)123A.4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在0℃下，經(jīng)15分鐘期間，將氯化叔丁基二甲基甲硅烷基(9.99g，66.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液滴加至4-(羥基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.0g，25.5mmol)和咪唑(4.17g，61.2mmol)在DMF(50mL)中的攪拌溶液中。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時，然后將該混合物傾倒入水(200mL)中，并用EtOAc(2x150mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用4％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(4.1g，52％)。123R.3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-3-氧代-丙腈在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)30分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，90mL，90mmol)滴加到乙腈(5.4mL，103mmol)在無水THF(220mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)30分鐘滴加4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.0g，12.9mmol)在THF(220mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×150mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(4.8g，100％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。123C.5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-胺將3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-3-氧代-丙腈(4.8g，13.3mmol)和水合肼(在水中99％，2.7g，53.2mmol)在乙醇(180mL)中的溶液加熱回流16小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1.5％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(2.0g，40％)。123D.5-[[5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈將5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-胺(0.6g，1.8mmol)、二異丙基乙胺(0.95mL，5.4mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.99g，5.4mmol)在無水1，4-二噁烷(7.5mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)20小時。在冷卻至室溫之后，將反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1.5％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.60g，76％)。123E.5-[[5-[4-(羥基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈在0℃下，將四丁基氟化胺的溶液(在THF中1.0M，4.2mL，4.2mmol)加入到5-[[5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.6g，1.4mmol)在THF(12mL)中的溶液中。使得到的溶液升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時，然后將該混合物傾倒入水(40mL)中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(0.93g)，無需進一步純化而直接使用該化合物。123F.5-[[5-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈在氮氣氛下，將Dess-Martin過碘烷(3.69g，8.7mmol)分批加入到5-[[5-[4-(羥基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.92g，2.9mmol)在THF(50mL)中的攪拌溶液中。攪拌該溶液1小時，然后過濾通過硅藻土墊，用THF(50mL)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1.8％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.3g，33％)。123G.5-[[5-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)加入到(3R)-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(0.12g，0.94mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的攪拌懸浮液中，并攪拌該混合物20分鐘，得到無色溶液。加入5-[[5-(4-甲?；?2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.15g，0.47mmol)和冰醋酸(0.056g，0.94mmol)，并攪拌該混合物30分鐘，然后冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.32g，1.5mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌30分鐘分鐘，然后傾倒入冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(2×25mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨。將得到的固體溶于THF(1mL)和MeCN(1mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl(1mL)，攪拌得到的混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(76mg，38％)。合成路線R(參照實施例140進行說明：實施例1405-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽140A.(3R)-3-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0℃下，在氮氣氛下，將(3R)-3-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，15.5mmoL)在DMF(8mL)中的溶液加入到氫化鈉(在礦物油中60％，1.86g，4.65mmol)在DMF(10mL)中的攪拌漿液中，并攪拌得到的混合物10分鐘。經(jīng)20分鐘，滴加4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.0g，15.5mmol)在DMF(7mL)中的溶液，同時保持溫度在0℃。使得到的混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌30分鐘，之后冷卻回0℃。加入碘代甲烷(2.9mL，4.65mmol)，并使溶液升溫至室溫，繼續(xù)攪拌1小時，然后將該混合物傾倒入冰冷的水(100mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用20％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(4.3g，76％)。140B.(3R)-3-[[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)20分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，42mL，42mmol)滴加到乙腈(3.2mL，60mmol)在無水THF(50mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)30分鐘滴加(3R)-3-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.3g，12.0mmol)在THF(50mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(50mL)中，并用EtOAc(4×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(4.4g)，使用其而無需進一步純化。140C.(3R)-3-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(3R)-3-[[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g，12.0mmol)和水合肼(在水中99％，1.2g，24.0mmol)在乙醇(45mL)中的溶液加熱回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其通過在中性硅膠上的柱色譜(使用3％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(2.6g，57％)。140D.(3R)-3-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(3R)-3-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)、二異丙基乙胺(1.4mL，7.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.43g，7.8mmol)在無水1，4-二噁烷(20mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)48小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(4x50mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.90g，71％)。140E.5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(3mL)加入到(3R)-3-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.90g，1.8mmol)在無水MeCN(10mL)和無水THF(10mL)的混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物3小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其先與Et2O(3x2mL)一起研磨，接著與正戊烷(2x5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.8g，100％)。140F.5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈將二異丙基乙胺(0.08mL，0.46mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.5g，1.2mmol)在MeOH(10mL)和MeCN(15mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入乙醛(0.35mL，6.0mmol)，并再攪拌該混合物30分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.81g，3.8mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌30分鐘，然后傾倒入冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(4×50mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用10％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化殘余物，得到固體。將固體溶于THF(2mL)和MeCN(2mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl(0.5mL)的溶液，攪拌得到的混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(66mgg，12％)。合成路線S(參照實施例143進行說明：實施例1435-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)143A.4-(二乙氧基磷?；谆?-2-甲氧基-苯甲酸甲酯在密封管中，將4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.0g，23.3mmol)在亞磷酸三乙酯(12mL)中的溶液加熱至100℃并持續(xù)12小時。使該溶液冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)，得到呈黃色固體的標題化合物(7.2g，98％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。143B.4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)亞甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在0℃下，在氮氣氛下，經(jīng)10分鐘，將4-(二乙氧基磷?；谆?-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.0g，22.1mmol)在無水THF(25mL)中的溶液滴加到氫化鈉(在油中60％分散液，2.65g，66.3mmol)在無水THF(50mL)中的攪拌漿液中。攪拌得到的混合物30分鐘，然后經(jīng)10分鐘滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.4g，22.1mmol)在THF(25mL)中的溶液。使該混合物升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌1小時，然后傾倒入冰-水(100mL)中，并用EtOAc(4x100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(7.0g，91％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。143C.4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在氫氣氛下，攪拌4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)亞甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.0g，19.4mmoL)和在碳上的10％Pd(1.6g)在MeOH(140mL)中的懸浮液3小時。使該混合物過濾通過硅藻土墊，并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用30％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化殘余物，得到標題化合物(6.0g，85％)。143D.4-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)20分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，29mL，29mmol)滴加到乙腈(2.2mL，41.5mmol)在無水THF(50mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)30分鐘滴加4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，8.3mmol)在THF(30mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(50mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(3.0g，98％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。143E.4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，8.1mmol)和水合肼(在水中99％，2.1mL，40.5mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加熱回流6小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.3g，42％)。143F.4-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)、二異丙基乙胺(1.4mL，7.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.43g，7.8mmol)在無水1，4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液加熱至80℃并持續(xù)15小時。在冷卻至室溫之后，將反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌、干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用1.5％MeOH/DCM作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.70g，55％)。143G.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(5mL)加入到4-[[4-[3-[(5-氰基呲嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在無水MeCN(10mL)和無水THF(10mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3x2mL)一起研磨并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.6g，99％)。143H.5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.23mL，1.3mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.28g，0.65mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入乙醛(0.18mL，3.2mmol)，并再攪拌該混合物20分鐘，然后冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.44g，2.08mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌30分鐘，然后傾倒入冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(3×50mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用9％MeOH/DCM作為洗脫液)純化殘余物。將得到的固體溶于THF(10mL)和MeCN(10mL)的混合物中，加入4NHCl在二噁烷中的溶液(0.5mL)，并攪拌得到的混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈淺黃色固體的標題化合物(0.18g，60％)。合成路線T(參照實施例149進行說明：實施例1495-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽)149A.(2R)-2-甲?；?吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氮氣氛下，經(jīng)5分鐘，將Dess-Martin過碘烷(15.9g，37.4mmol)分批加入到(2R)-2-(羥基甲基)呲咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，24.9mmol)在DCM(75mL)中的攪拌溶液中。攪拌得到的懸浮液1小時，然后過濾穿過硅藻土墊，用DCM(100mL)洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用12％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(4.4g，89％)。149B.(2R)-2-[(E)-(對-甲苯磺?；鶃嗠禄?甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將4-甲基苯磺酰肼(3.7g，22.1mmol)加入到(2R)-2-甲?；量┩?1-羧酸叔丁酯(4.4g，22.1mmol)在EtOH(45mL)中的攪拌溶液中，并將得到的溶液加熱至90℃并持續(xù)2小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其從EtOH中重結晶，得到標題化合物(5.1g，63％)。149C.(2R)-2-[(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在110℃下，攪拌(2R)-2-[(E)-(對-甲苯磺?；鶃嗠禄?甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.6mmol)、(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.16g，5.5mmol)和K2CO3(0.95g，6.9mmol)在1，4-二噁烷(45mL)中的混合物3小時。在減壓下蒸發(fā)冷卻的反應混合物，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用13％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.4g，87％)。149D.(2R)-2-[[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在-78℃下，在氮氣氛下，經(jīng)30分鐘將LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，14mL，14mmol)滴加到乙腈(0.8g，20.0mmol)在無水THF(70mL)中的攪拌溶液中。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后，經(jīng)30分鐘滴加(2R)-2-[(4-乙?；?3-甲氧基-苯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.0mmol)在THF(70mL)中的溶液，同時保持溫度在-78℃。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘，然后升溫至室溫，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合物傾倒入冷的飽和的氯化銨溶液(50mL)中，并用EtOAc(4×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(1.9g，98％)，無需進一步純化而直接使用該化合物。149E.(2R)-2-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(2R)-2-[[4-(2-氰基乙?；?-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.8g，5.2mmol)和水合肼(在水中99％，1.04g，20.8mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加熱回流16小時。使該混合物冷卻至室溫，并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其通過在中性硅膠上的柱色譜(使用2％MeOH/CHCl3作為洗脫液)純化，得到標題化合物(1.0g，52％)。149F.(2R)-2-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯將(2R)-2-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)、二異丙基乙胺(1.4mL，8.1mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.5g，8.1mmol)在無水1，4-二噁烷(11mL)中的攪拌混合物加熱至70℃16小時。在冷卻至室溫之后，將該反應混合物傾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)，得到殘余物，通過在中性硅膠上的柱色譜(使用45％EtOAc/己烷作為洗脫液)純化，得到標題化合物(0.70g，55％)。149G.5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將在二噁烷中的4NHCl(2mL)加入到(2R)-2-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在無水MeCN(10mL)和無水THF(10mL)混合物中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌得到的混合物2小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與EtOAc(3x2mL)一起研磨，并干燥，得到呈黃白色固體的標題化合物(0.55g，91％)。149H.5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽將二異丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈鹽酸鹽(0.22g，0.53mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)混合物中的攪拌懸浮液中，并在室溫下在氮氣氛下攪拌該混合物20分鐘。加入乙醛(0.12mL，2.1mmol)，并再攪拌該混合物30分鐘，然后將該混合物冷卻至0℃，并經(jīng)10分鐘分批加入NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)。使該混合物升溫至室溫，并再攪拌一個小時，然后傾倒到冰-水(30mL)中，并加入固體NaHCO3以調(diào)節(jié)溶液的pH至8。用EtOAc(5×50mL)萃取該混合物，并將合并的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸發(fā)。通過在中性硅膠上的柱色譜(使用4％MeOH/DCM作為洗脫液)純化殘余物。將得到的固體溶于THF(5mL)和MeCN(5mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl溶液(0.2mL)，并攪拌得到的混合物30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到固體，將其與Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈淺棕色固體的標題化合物(84mg，36％)。生物活性實施例AChk-1激酶抑制活性使用下文列出的材料和方案測試本發(fā)明的化合物對于Chk-1激酶的活性。反應緩沖液：堿性反應緩沖液：20mMHepes(pH7.5)，10mMMgCl2，1mMEGTA，0.02％Brij35，0.02mg/mlBSA，0.1mMNa3VO4，2mMDTT，1％DMSO*所需的輔助因子分別加入到每個激酶反應中。反應步驟：(i)在新制備的堿性反應緩沖溶液中制備所示底物(ii)向上述底物溶液中加入任何所需的輔助因子(iii)將所示激酶加入到底物溶液中，并輕輕地混合(iv)將DMSO中的化合物加入到激酶反應混合物中(v)將33P-ATP(最終比活性0.01μCi/μl)加入到反應混合物中，以引發(fā)反應.(vi)在室溫孵育激酶反應120分鐘(vii)將反應點到P81離子交換紙(Whatman#3698-915)上(viii)在0.1％磷酸中徹底洗滌濾紙(ix)干燥濾紙，并采用閃爍計數(shù)器測量計數(shù)激酶信息：CHK-1-Genbank登記號#AF016582從昆蟲細胞提純的、N-端GST標簽的、重組全長構建體。沒有采取任何特別措施來活化該激酶。測定中的最終濃度＝0.5nM底物：CHKtide肽序列：[KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR]測定中的最終濃度＝20μM反應混合物中沒有加入任何另外的輔助因子。根據(jù)按照上述方案得到的結果，測定了實施例1-153的每種化合物對Chk-1激酶的IC50值，并顯示在表3中。ND＝未測定實施例B吉西他濱組合細胞測定用胰蛋白酶處理指數(shù)生長的MIAPaCa-2(ATCCCRL-1420)細胞以從板表面移出細胞。將約10,000個細胞/孔鋪板在96孔板的包含10％胎牛血清、1％丙酮酸鈉和1％L-GlutaMax的RPMI中。允許細胞粘附到板表面過夜。制備分別具有最終最高濃度3000nM和100nM的Chk1抑制劑測試化合物和吉西他濱的連續(xù)半對數(shù)(half-log)稀釋液。組合Chk1抑制劑和吉西他濱，以使每種濃度的Chk1抑制劑加入到每種濃度的吉西他濱中。也測試作為單獨試劑的每種藥物。將藥物加入到粘附細胞(一式兩份)中，并孵育72小時。在72小時，用PromegaCellTiterGlo試劑處理細胞約15分鐘。使用BMGPolarstarOmega平板讀數(shù)器記錄發(fā)光強度(相對光單位，RLU)。使用PRISM軟件和四-參數(shù)非線性回歸曲線擬合來計算引起總信號減少50％的單一試劑濃度(IC50)。對于組合研究，使用PRISM將RLU繪制在XY曲線圖上，吉西他濱濃度作為X軸，RLU作為Y軸。將每種濃度Chk1抑制劑的RLU作為吉西他濱濃度的函數(shù)繪圖。使用四參數(shù)非線性回歸曲線擬合來確定單獨的吉西他濱和每種濃度的Chk1的IC50。將引起單獨吉西他濱的IC50降低兩倍和10倍的Chk1抑制劑的近似濃度計算為指示協(xié)同功效。根據(jù)按照上述方案得到的結果，將對于單獨Chk1抑制劑對MIAPaca-2細胞的IC50值(Chk1IC50)、實施例1-154的每種化合物引起單獨吉西他濱的IC50降低兩倍(2xLS)和10倍(10xLS)的Chk1抑制劑的近似濃度顯示在表4中。ND＝未測定實施例C藥物制劑(i)片劑制劑包含式(I)化合物的片劑組合物是通過如下方法制備的：將50mg的化合物與作為稀釋劑197mg乳糖(BP)和作為潤滑劑的3mg硬脂酸鎂混合，采用已知的方式壓制形成片劑。(ii)膠囊制劑膠囊劑是通過如下方法制備的：將100mg式(I)的化合物與100mg的乳糖混合，并將所得混合物填充到標準不透明硬明膠膠囊中。(iii)注射制劑I可以通過下述方法制備注射施用的腸胃外組合物：將式(0)或式(1)的化合物(例如，鹽形式)溶于包含10％丙二醇的水中，得到活性化合物的濃度是1.5重量％。然后，通過過濾對溶液滅菌，裝入安瓿瓶中并密封。(iv)注射制劑II可以通過下述方法制備注射用腸胃外組合物：將式(0)或式(1)的化合物(例如，鹽形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶于水中，無菌過濾所得溶液，裝入可密封的1ml小瓶或安瓿瓶中。v)注射制劑III可以通過下述方法制備通過注射或輸注而靜脈注射遞送的制劑：將式(0)或式(1)的化合物(例如，鹽形式)以20mg/ml溶于水中。然后，將小瓶密封，并采用高壓滅菌法滅菌。vi)注射制劑IV可以通過下述方法制備通過注射或輸注而靜脈注射遞送的制劑：將式(0)或式(1)的化合物(例如，鹽形式)以20mg/ml溶于包含緩沖劑(例如pH4.6的0.2M乙酸鹽)的水中。然后，將小瓶密封，并采用高壓滅菌法滅菌。(vii)皮下注射制劑通過下述方法植被皮下施用的組合物：將式(0)或式(1)的化合物與藥用級玉米油混合，得到濃度為5mg/ml。將所述組合物滅菌，并裝到合適的容器中。viii)冷凍干燥制劑將配制的式(0)或式(1)的化合物等分試樣放入50ml小瓶中，并冷凍干燥。在冷凍干燥期間，使用一步冷凍方案(-45℃)將組合物冷凍。將溫度升高到-10℃退火，然后降低溫度到-45℃冷凍，接著在+25℃下初級干燥約3400分鐘，然后將溫度升高到50℃進行次級干燥。初級干燥和次級干燥的壓力設定為80毫托(millitor)。等同物前述實施例僅用于闡述本發(fā)明，而不應看作是對本發(fā)明的范圍的任何限制。顯然，可以對上述本發(fā)明具體實施方案和實施例中所述的內(nèi)容做出的許多修飾和變化，而并不會背離本發(fā)明的原理。所有這樣的修飾和變化均被本申請所涵蓋。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3