在抗生素引入之前，患有急性微生物感染(例如結(jié)核病或肺炎)的病人具有低的生存機(jī)會(huì)。例如，結(jié)核病的死亡率約為50%。盡管二十世紀(jì)四十年代和五十年代抗微生物劑的引入迅速地改變了這種情況，但是細(xì)菌通過逐步獲得對(duì)普遍使用的抗生素的耐受作出響應(yīng)。目前，世界上每個(gè)國家均具有耐抗生素的細(xì)菌。事實(shí)上，在美國超過70%的引起醫(yī)院獲得性感染的細(xì)菌抵抗至少一種主要的通常用于抗感染的抗微生物劑(NatureReviews,DrugDiscovery,1,895-910(2002))。一種解決日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐受問題的方法是開發(fā)新類別的抗微生物劑。然而，直到2000年利奈唑胺的引入，已超過37年沒有新類別的抗生素上市。此外，甚至新類別抗生素的開發(fā)僅提供臨時(shí)的解決方案，而且事實(shí)上已經(jīng)有某些細(xì)菌對(duì)利奈唑胺耐受的報(bào)道(Lancet,357,1179(2001)和Lancet,358,207-208(2001))。為了開發(fā)更長期的細(xì)菌耐受問題的解決方案，很明顯需要替代方法。一種這樣的替代方法是盡可能地使給予細(xì)菌發(fā)展對(duì)重要抗生素的耐受的機(jī)會(huì)最小化。因此，可采取的策略包括限制抗生素用于治療非急性感染的使用，以及控制為了促進(jìn)生長而給動(dòng)物飼喂抗生素。然而，為了更加有效地解決問題，獲得對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生對(duì)抗生素劑的耐受的實(shí)際機(jī)制的理解是必要的。為完成這一點(diǎn)，需要首先考慮當(dāng)前的抗生素劑是如何工作以殺死細(xì)菌的?？刮⑸飫┌邢蚣?xì)菌代謝的主要組分。例如，β-內(nèi)酰胺(例如青霉素和頭孢菌素)抑制細(xì)胞壁合成，而其他劑抑制不同范圍的靶，例如DNA旋轉(zhuǎn)酶(喹諾酮類)和蛋白質(zhì)合成(例如大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類和噁唑烷酮類)?？刮⑸飫?duì)其有效的生物的范圍是多種多樣的，這取決于哪種生物嚴(yán)重依賴于被抑制的代謝步驟。此外，對(duì)細(xì)菌的作用可從僅僅抑制生長(即抑菌作用，可如參見劑如四環(huán)素類)到完全殺死(即殺菌作用，可如參見如青霉素)之間變化。細(xì)菌已經(jīng)在地球上生長了超過三十億年，并且在那個(gè)時(shí)代，需要響應(yīng)大量的環(huán)境應(yīng)激。因此可能并不意外細(xì)菌發(fā)展了看起來無窮種的可響應(yīng)抗生素劑強(qiáng)加于它們的代謝應(yīng)激的機(jī)制。事實(shí)上，細(xì)菌可產(chǎn)生耐受的機(jī)制包括與藥物的失活、作用位點(diǎn)的改變、細(xì)胞壁滲透壓的改變、靶酶的過度產(chǎn)生和被抑制步驟的旁路一樣多的不同策略。然而，已經(jīng)觀察到了對(duì)具體的試劑出現(xiàn)耐受的速度差異很大，這取決于多種因素例如試劑的作用機(jī)制(不管試劑的殺滅方式是時(shí)間依賴型還是濃度依賴型)、抵抗細(xì)菌群的效能和可利用的血清濃度的量級(jí)和持續(xù)時(shí)間。已經(jīng)提出(Science,264,388-393(1994))靶向單一酶的劑(例如利福平)是最易于發(fā)展耐受的。此外，最適度以下水平的抗微生物劑與細(xì)菌接觸越長，越可能出現(xiàn)耐受。此外，現(xiàn)在已知許多微生物感染包括在表型上耐抗微生物劑的細(xì)菌亞群(J.Antimicrob.Chemother.,4,395-404(1988);J.Med.Microbiol.,38,197-202(1993);J.Bacteriol.,182,1794-1801(2000);ibid.182,6358-6365(2000);ibid.183,6746-6751(2001);FEMSMicrobiol.Lett.,202,59-65(2001);和TrendsinMicrobiology,13,34-40(2005))。似乎有若干類型的這樣的表型耐受細(xì)菌，包括耐藥株(persisters)、靜止期細(xì)菌以及生物膜深處的那些。然而，這些類型的每一種均表征為與相同條件下對(duì)數(shù)期細(xì)菌相比其低的生長速率。營養(yǎng)饑餓和高細(xì)胞密度也是這樣的細(xì)菌的常見特征。盡管在其慢速生長狀態(tài)耐抗微生物劑，但是表型耐受細(xì)菌與遺傳型耐受的那些不同之處在于當(dāng)恢復(fù)到快速生長期時(shí)(例如更容易獲得營養(yǎng)時(shí))其恢復(fù)對(duì)抗微生物劑的易感性。感染中表型耐受細(xì)菌的存在導(dǎo)致需要延長抗微生物劑的過程，包括多次劑量。這是因?yàn)槟褪艿摹⒕徛鲋车募?xì)菌提供了當(dāng)條件允許時(shí)可轉(zhuǎn)換到快速生長期(從而有效地重新開始感染)的“潛伏”生物池。多次劑量通過逐步殺光轉(zhuǎn)換到“活化”形式的“潛伏”細(xì)菌隨時(shí)間推移解決該問題。然而，通過給予延長過程的抗微生物劑來處理“潛伏”細(xì)菌造成其自身問題。即，細(xì)菌在最適度以下濃度的抗微生物劑中延長暴露可導(dǎo)致遺傳型耐受細(xì)菌的出現(xiàn)，遺傳型耐受細(xì)菌可然后在甚至高濃度的該抗微生物劑存在下快速增殖?？刮⑸飫┑拈L過程比較短過程更可能促進(jìn)遺傳型耐受的出現(xiàn)，原因在于非增殖細(xì)菌會(huì)傾向于存活，并且重要的是，可能有增強(qiáng)的突變?yōu)槟褪艿哪芰?Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92,11736-11740(1995);J.Bacteriol.,179,6688-6691(1997);和Antimicrob.AgentsChemother.,44,1771-1777(2000))。綜上所述，對(duì)抗細(xì)菌耐受問題的新方法可以為基于其殺死“潛伏”微生物的能力篩選和開發(fā)抗微生物劑。這樣的劑的產(chǎn)生會(huì)尤其允許縮短微生物感染治療的化療方案，因此減小微生物中遺傳型耐受產(chǎn)生的頻率。下列文章公開粘菌素、多粘菌素和利福平作為用于細(xì)菌例如多重耐藥(MDR)鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)感染的聯(lián)合治療的用途(MotaouakkilS等人JInfect(2006)53274-278,BassettiM等人JAntimicrobChemo(2008)61417-420,ZhouA等人2013年10月16日AAPSJ在線出版DOI:10.1208/s12248-013-9537-8)。LeeJJ等人(AntimicrobAgents&Chemo(2013)57(8)3738-3745)公開在MDR-鮑氏不動(dòng)桿菌的體外模型中使用粘菌素與利福平的組合的結(jié)果。在一些時(shí)間段期間在一些濃度觀察到協(xié)同。提出了粘菌素借此不僅自我促進(jìn)其自身進(jìn)入細(xì)菌還借此增加利福平穿入的機(jī)制。Durante-MangoniE等人ClinInfecDis(2013)57(3)349-58關(guān)于多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的報(bào)告得出結(jié)論，由于組合組中30-天死亡率未減少，“這些結(jié)果表明，目前，在臨床實(shí)踐中利福平不應(yīng)與粘菌素常規(guī)組合。用聯(lián)合治療增加的根除鮑氏不動(dòng)桿菌的速度仍可意味著臨床益處”。TasciniC等人(AntimicrobAgents&Chemo(2013)57(8)3990-3993)公開同一組合在碳青霉烯-耐受肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中的使用?；谟欣膮f(xié)同作用，該組合在MDR-肺炎克雷伯氏菌中的使用被提出具有臨床意義。最近，已經(jīng)有關(guān)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，齊多夫定當(dāng)與慶大霉素組合時(shí)作為抗微生物劑是有活性的報(bào)道。因此，Doléans-JordheimA.等人公開(EurJClinMicrobiolInfectDis.2011Oct;30(10):1249-56)齊多夫定(AZT)對(duì)一些腸細(xì)菌具有殺菌作用，然而可誘發(fā)大腸桿菌的耐受。這些耐受與胸苷激酶基因的各種修飾有關(guān)。此外，觀察到AZT與兩種氨基糖苷類抗生素阿米卡星和慶大霉素之間在抗腸細(xì)菌方面的加和或協(xié)同作用。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了齊多夫定與以下試劑組合用于治療微生物感染的用途：選自粘菌素或多粘菌素B的多粘菌素；選自利福平、利福噴汀或利福布汀的抗結(jié)核病抗生素；和任選地，胡椒堿。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中本發(fā)明涉及包含齊多夫定與以下試劑的組合的產(chǎn)品，作為組合制劑，用于在殺死臨床上潛伏的與微生物感染相關(guān)的微生物中同時(shí)、分開或序貫使用：選自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素；選自利福平、利福噴汀或利福布汀的抗結(jié)核病抗生素；和任選地，胡椒堿。本發(fā)明另外的實(shí)施方案涉及用于治療微生物感染、優(yōu)選地殺死臨床上潛伏的與微生物感染相關(guān)的微生物的藥物組合物，包含齊多夫定與以下試劑的組合和藥學(xué)上可接受的載體：選自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素；選自利福平、利福噴汀或利福布汀的抗結(jié)核病抗生素；和任選地，胡椒堿。在每個(gè)描述的實(shí)施方案中，優(yōu)選的抗結(jié)核病抗生素為利福平。本發(fā)明因此進(jìn)一步涉及用于在治療微生物感染中同時(shí)、分開或序貫使用的包含齊多夫定、粘菌素和利福平的組合物。本發(fā)明因此還包括：齊多夫定與粘菌素和利福平或利福噴汀組合用于治療微生物感染的用途，粘菌素與齊多夫定和利福平或利福噴汀組合用于治療微生物感染的用途，和利福平或利福噴汀與粘菌素和齊多夫定組合用于治療微生物感染的用途。在本發(fā)明的每個(gè)實(shí)施方案中胡椒堿的添加為任選的。基于在，特別地，JPharmacolExpTher(2002)302(2)645-650中描述的關(guān)于胡椒堿作為人P-糖蛋白和CYP3A4二者的抑制劑的數(shù)據(jù)，認(rèn)為胡椒堿的活性對(duì)本文所定義的組合有益。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合中包含胡椒堿。本發(fā)明還基于當(dāng)與齊多夫定一起給予時(shí)選自粘菌素和多粘菌素B的多粘菌素與選自利福平、利福噴汀或利福布汀的抗結(jié)核病抗生素的組合的活性大幅改善這一意外發(fā)現(xiàn)。此外，該組合已出人意料地顯示對(duì)于對(duì)數(shù)期(即增殖)和/或臨床上潛伏的微生物表現(xiàn)出協(xié)同抗微生物活性。本發(fā)明的組合的出人意料的生物學(xué)活性提供了縮短化療方案的機(jī)會(huì)，并且可導(dǎo)致微生物耐受的出現(xiàn)減少。如下文所描述的，本發(fā)明的組合已經(jīng)證明抗耐藥細(xì)菌特別有效，開啟了給予所述組合至耐藥菌株和耐藥性建立之前的所述菌株二者的道路(即作為一線治療)。本發(fā)明的組合已經(jīng)特別證明了有效對(duì)抗革蘭氏陰性細(xì)菌，特別是耐藥革蘭氏陰性細(xì)菌。如本文所使用的，術(shù)語“組合”涵蓋分開和序貫給予抗微生物劑和麻醉劑二者。當(dāng)序貫給予所述試劑時(shí)，可首先給予任一種試劑。當(dāng)同時(shí)給予時(shí)，所述試劑可以在相同或者不同的藥物組合物中給予。輔助治療，即將一種試劑用作主要治療，而另一試劑用于輔助該主要治療時(shí)，也是本發(fā)明的實(shí)施方案。本發(fā)明的組合可用于治療微生物感染。特別地其可用于殺死增殖的和/或臨床上潛伏的與微生物感染相關(guān)的微生物。因此本文提到的治療微生物感染包括殺死增殖的和/或臨床上潛伏的與這樣的感染相關(guān)的微生物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合用于殺死臨床上潛伏的與微生物感染相關(guān)的微生物。如本文所使用的，“殺死”意指通過代謝活動(dòng)的缺乏評(píng)估的成活力的喪失。如本文所使用的，“臨床上潛伏的微生物”意指代謝上有活性的但生長速率低于感染性疾病表現(xiàn)閾值的微生物。感染性疾病表現(xiàn)的閾值是指在其之下宿主中無感染性疾病癥狀的生長速率閾值。臨床上潛伏的微生物的代謝活動(dòng)可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法確定；例如，通過測(cè)量微生物中的mRNA水平或確定其尿苷攝取速率。在這方面，當(dāng)與處于對(duì)數(shù)生長條件下的微生物(體外或體內(nèi))相比時(shí)，臨床上潛伏的微生物具有減少的但仍舊顯著的下列水平：(I)mRNA(例如mRNA水平的0.0001-50%，例如1-30，5-25或10-20%)；和/或(II)尿苷(例如[3H]尿苷)攝取(例如[3H]尿苷攝取水平的0.0005-50%，例如1-40，15-35或20-30%)。臨床上潛伏的微生物通常具有許多可識(shí)別的特征。例如，它們可為能存活的，但不可培養(yǎng)；即它們通常不能通過標(biāo)準(zhǔn)的培養(yǎng)技術(shù)檢測(cè)，但是通過諸如肉湯稀釋計(jì)數(shù)法、顯微鏡法等技術(shù)或諸如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的分子技術(shù)而可檢測(cè)和可定量。另外，臨床上潛伏的微生物為表型耐受的，因而對(duì)常規(guī)抗微生物劑的生物抑制效應(yīng)是敏感的(在對(duì)數(shù)期)(即常規(guī)抗微生物劑對(duì)其的最小抑菌濃度(MIC)基本不變的微生物)；但是對(duì)藥物誘導(dǎo)的致死具有急劇下降的易感性(例如，用任何給定的常規(guī)抗微生物劑，最小殺微生物濃度(例如最小殺菌濃度，MBC)與MIC的比率為10或更大的微生物)。如本文所使用的，術(shù)語“微生物”意指真菌和細(xì)菌。本文提及的“微生物的”、“抗微生物的”和“抗微生物地”應(yīng)相應(yīng)解釋。例如，術(shù)語“微生物的”意指真菌的或細(xì)菌的，“微生物感染”意指任何真菌或細(xì)菌感染。如上文所概述的，Doléans-JordheimA.等人公開(EurJClinMicrobiolInfectDis.2011Oct;30(10):1249-56)齊多夫定(AZT)對(duì)一些腸細(xì)菌具有殺菌作用，特別是與阿米卡星和慶大霉素組合。如本文所使用的，術(shù)語“細(xì)菌”(及其衍生詞，例如“微生物感染”)包括，但不限于，提及的下列種類和具體類型的生物(或由生物引起的感染)：革蘭氏陽性球菌，例如葡萄球菌(例如金黃色葡萄球菌(Staph.aureus)、表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staph.saprophyticus)、耳葡萄球菌(Staph.auricularis)、頭葡萄球菌頭亞種(Staph.capitiscapitis)、頭葡萄球菌解脲亞種(Staph.c.ureolyticus)、山羊葡萄球菌(Staph.caprae)、科氏葡萄球菌科氏亞種(Staph.cohniicohnii)、科氏葡萄球菌解脲亞種(Staph.c.urealyticus)、馬胃葡萄球菌(Staph.equorum)、雞葡萄球菌(Staph.gallinarum)、溶血葡萄球菌(Staph.haemolyticus)、人葡萄球菌人亞種(Staph.hominishominis)、人葡萄球菌抗新霉素?cái)⊙Y亞種(Staph.h.novobiosepticius)、豬葡萄球菌(Staph.hyicus)、中間葡萄球菌(Staph.intermedius)、路鄧葡萄球菌(Staph.lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staph.pasteuri)、解糖葡萄球菌(Staph.saccharolyticus)、施氏葡萄球菌施氏亞種(Staph.schleiferischleiferi)、施氏葡萄球菌凝聚亞種(Staph.s.Coagulans)、松鼠葡萄球菌(Staph.sciuri)、模仿葡萄球菌(Staph.simulans)、沃氏葡萄球菌(Staph.warneri)和木糖葡萄球菌(Staph.xylosus))；鏈球菌(例如，β-溶血性的化膿性鏈球菌(例如無乳鏈球菌(Strept.agalactiae)、狗鏈球菌(Strept.canis)、停乳鏈球菌停乳亞種(Strept.dysgalactiaedysgalactiae)、停乳鏈球菌馬樣亞種(Strept.dysgalactiaeequisimilis)、馬鏈球菌馬亞種(Strept.equiequi)、馬鏈球菌獸溫亞種(Strept.equizooepidemicus)、海豚鏈球菌(Strept.iniae)、豕鏈球菌(Strept.porcinus)和釀膿鏈球菌(Strept.pyogenes))、微需氧的化膿性鏈球菌(“米勒”鏈球菌(Streptococcus“milleri”)，例如咽峽炎鏈球菌(Strept.anginosus)、星群鏈球菌星群亞種(Strept.constellatusconstellatus)、咽喉鏈球菌(Strept.constellatuspharyngidis)和中間鏈球菌(Strept.intermedius))、“緩癥（mitis）”口腔鏈球菌(α-溶血性草綠色鏈球菌(alpha-haemolytic-Streptococcus“viridans”)，例如緩癥鏈球菌(Strept.mitis)、口腔鏈球菌(Strept.oralis)、血鏈球菌(Strept.sanguinis)、嵴鏈球菌(Strept.cristatus)、戈氏鏈球菌(Strept.gordonii)和副血鏈球菌(Strept.parasanguinis))、“唾液型(salivarus)”(非溶血性的，例如唾液鏈球菌(Strept.salivarius)和前庭鏈球菌(Strept.vestibularis))和“變異型(mutan)”(牙齒表面鏈球菌，例如倉鼠鏈球菌(Strept.criceti)、變異鏈球菌(Strept.mutans)、鼠鏈球菌(Strept.ratti)和表兄鏈球菌(Strept.sobrinus))菌群、少酸鏈球菌(Strept.acidominimus)、牛鏈球菌(Strept.bovis)、類鏈球菌(Strept.faecalis)、馬腸鏈球菌(Strept.equinus)、肺炎鏈球菌(Strept.pneumoniae)和豬鏈球菌(Strept.suis)，或可替代地被劃分成A、B、C、D、E、G、L、P、U或V類鏈球菌的鏈球菌)；革蘭氏陰性球菌，例如淋病奈瑟菌(Neisseriagonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟菌(Neisseriameningitidis)、灰色奈瑟氏球菌(Neisseriacinerea)、長奈瑟菌(Neisseriaelongata)、淺黃奈瑟菌(Neisseriaflavescens)、乳糖奈瑟球菌(Neisserialactamica)、粘液奈瑟球菌(Neisseriamucosa)、干燥奈瑟菌(Neisseriasicca)、微黃奈瑟菌(Neisseriasubflava)和編織奈瑟球菌(Neisseriaweaveri)；芽孢桿菌科，例如炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)、枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)、蘇云金芽孢桿菌(Bacillusthuringiensis)、嗜熱脂肪芽胞桿菌(Bacillusstearothermophilus)和蠟樣芽胞桿菌(Bacilluscereus)；腸桿菌科，例如大腸桿菌(Escherichiacoli)、腸桿菌屬(例如產(chǎn)氣腸桿菌(Enterobacteraerogenes)、集聚腸桿菌(Enterobacteragglomerans)和陰溝腸桿菌(Enterobactercloacae))、檸檬酸桿菌屬(例如弗氏檸檬酸桿菌(Citrob.Freundii)和戴氏檸檬酸桿菌(Citrob.divernis))、哈夫尼亞菌屬(例如蜂房哈夫尼亞菌(Hafniaalvei))、歐文氏菌屬(例如桃色歐文氏菌(Erwiniapersicinus))、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、沙門氏菌(腸道沙門菌(Salmonellaenterica)和傷寒沙門菌(Salmonellatyphi))、志賀氏菌屬(例如痢疾志賀菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志賀菌(Shigellaflexneri)、鮑氏志賀菌(Shigellaboydii)和宋氏志賀菌(Shigellasonnei))、克雷伯氏菌屬(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、產(chǎn)酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、解鳥氨酸克雷伯氏菌(Klebs.Ornitholytica)、植生克雷伯氏菌(Klebs.Planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.Ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.Terrigena)、肉芽腫克雷伯氏菌(Klebs.Granulomatis)(肉芽月中英膜桿菌(Calymmatobacteriumgranulomatis))和鼻硬結(jié)克雷伯氏菌(Klebs.rhinoscleromatis))、變形桿菌屬(例如奇異變形桿菌(Pr.Mirabilis)、雷極變形桿菌(Pr.Rettgeri)和普通變形桿菌(Pr.vulgaris))、普羅威登斯菌屬(例如產(chǎn)堿普羅威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普羅威登斯菌(Providenciarettgeri)和斯氏普羅威登斯菌(Providenciastuartii))、沙雷氏菌屬(例如粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratiamarcescens)和液化沙雷氏菌(Serratialiquifaciens))和耶爾森菌屬(例如小腸結(jié)腸炎耶爾森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶爾森菌(Yersiniapestis)和假結(jié)核耶爾森菌(Yersiniapseudotuberculosis))；腸球菌(例如鳥腸球菌(Enterococcusavium)、酪黃腸球菌(Enterococcuscasseliflavus)、盲腸腸球菌(Enterococcuscecorum)、殊異腸球菌(Enterococcusdispar)、耐久腸球菌(Enterococcusdurans)、糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)、屎腸球菌(Enterococcusfaecium)、黃色腸球菌(Enterococcusflavescen)、鶉雞腸球菌腸球菌(Enterococcusgallinarum)、海氏腸球菌(Enterococcushirae)、病臭腸球菌(Enterococcusmalodoratus)、蒙氏腸球菌(Enterococcusmundtii)、假鳥腸球菌(Enterococcuspseudoavium)、棉子糖腸球菌(Enterococcusraffinosus)和孤立腸球菌(Enterococcussolitarius))；螺桿菌(例如幽門螺桿菌(Helicobacterpylori)、淫亂螺桿菌(Helicobactercinaedi)和芬納爾螺桿菌(Helicobacterfennelliae))；不動(dòng)桿菌(例如鮑曼不動(dòng)桿菌(A.baumanii)、醋酸鈣不動(dòng)桿菌(A.calcoaceticus)、溶血不動(dòng)桿菌(A.haemolyticus)、約氏不動(dòng)桿菌(A.johnsonii)、瓊氏不動(dòng)桿菌(A.junii)、魯氏不動(dòng)桿菌(A.lwoffi)和抗福射不動(dòng)桿菌(A.radioresistens))；假單胞菌(例如銅綠色假單胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麥芽假單胞菌(Ps.maltophilia)(嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia))、產(chǎn)堿假單胞菌(Ps.alcaligenes)、綠針假單胞菌(Ps.chlororaphis)、熒光假單胞菌(Ps.fluorescens)、淺黃假單胞菌(Ps.luteola)、門多薩假單胞菌(Ps.mendocina)、蒙氏假單胞菌(Ps.monteilii)、稻皮假單胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孔素假單胞菌(Ps.pertocinogena)、類產(chǎn)堿假單胞菌(Ps.pseudalcaligenes)、惡臭假單胞菌(Ps.putida)和斯氏假單胞菌(Ps.stutzeri))；脆弱擬桿菌(Bacteriodesfragilis)；消化球菌(例如黑色消化球菌屬(Peptococcusniger))；消化鏈球菌;梭菌(例如產(chǎn)氣莢膜梭菌(C.perfringens)、艱難梭菌(C.difficile)、肉毒梭菌(C.botulinum)、破傷風(fēng)梭菌(C.tetani)、不同梭菌(C.absonum)、阿根廷梭菌(C.argentinense)、巴氏梭菌(C.baratii)、雙酶梭菌(C.bifermentans)、拜氏梭菌(C.beijerinckii)、丁酸梭菌(C.butyricum)、尸毒梭菌(C.cadaveris)、肉毒梭菌(C.carnis)、隱藏梭菌(C.celatum)、梭菌樣梭狀芽孢桿菌(C.clostridioforme)、匙形梭狀芽抱桿菌(C.cochlearium)、耳蝸性梭菌(C.cocleatum)、譎詐梭菌(C.fallax)、戈梭菌(C.ghonii)、乙二醇梭菌(C.glycolicum)、溶血梭菌(C.haemolyticum)、矛形梭菌(C.hastiforme)、溶組織梭菌(C.histolyticum)、吲哚梭菌(C.indolis)、無害梭菌(C.innocuum)、不規(guī)則梭菌(C.irregulare)、柔嫩梭菌(C.leptum)、泥渣梭菌(C.limosum)、惡名梭菌(C.malenominatum)、諾維梭菌(C.novyi)、乳清酸梭菌(C.oroticum)、副腐敗梭菌(C.paraputrificum)、毛狀梭菌(C.piliforme)、腐化梭菌(C.putrefasciens)、多枝梭菌(C.ramosum)、敗血性梭菌(C.septicum)、雙酶梭菌(C.sordelii)、楔形梭菌(C.sphenoides)、產(chǎn)芽孢梭菌(C.sporogenes)、近端梭菌(C.subterminale)、共生梭菌(C.symbiosum)和第三梭菌(C.tertium))；支原體(例如肺炎支原體(M.pneumoniae)、人型支原體(M.hominis)、生殖支原體(M.genitalium)和解脲支原體(M.urealyticum)；分枝桿菌(例如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鳥分枝桿菌(Mycobacteriumavium)、偶發(fā)分枝桿菌(Mycobacteriumfortuitum)、海分枝桿菌(Mycobacteriummarinum)、堪薩斯分枝桿菌(Mycobacteriumkansasii)、龜分枝桿菌(Mycobacteriumchelonae)、膿腫分枝桿菌(Mycobacteriumabscessus)、麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)、恥垢分枝桿菌(Mycobacteriumsmegmitis)、非洲分枝桿菌(Mycobacteriumafricanum)、蜂房分枝桿菌(Mycobacteriumalvei)、亞洲分枝桿菌(Mycobacteriumasiaticum)、金色分枝桿菌(Mycobacteriumaurum)、波西米亞分枝桿菌(Mycobacteriumbohemicum)、牛結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)、德氏分枝桿菌(Mycobacteriumbranderi)、冬天分枝桿菌(Mycobacteriumbrumae)、隱藏分枝桿菌(Mycobacteriumcelatum)、楚布醫(yī)院分枝桿菌(Mycobacteriumchubense)、匯合分枝桿菌(Mycobacteriumconfluentis)、出眾分枝桿菌(Mycobacteriumconspicuum)、庫氏分枝桿菌(Mycobacteriumcookii)、微黃分枝桿菌(Mycobacteriumflavescens)、加的斯分枝桿菌(Mycobacteriumgadium)、胃分枝桿菌(Mycobacteriumgastri)、日內(nèi)瓦分枝桿菌(Mycobacteriumgenavense)、戈登氏分枝桿菌(Mycobacteriumgordonae)、古德氏分枝桿菌(Mycobacteriumgoodii)、嗜血分枝桿菌(Mycobacteriumhaemophilum)、黑森分枝桿菌(Mycobacteriumhassicum)、胞內(nèi)分枝桿菌(Mycobacteriumintracellulare)、中庸分枝桿菌(Mycobacteriuminterjectum)、海得堡分枝桿菌(Mycobacteriumheidelberense)、慢生黃分枝桿菌(Mycobacteriumlentiflavum)、瑪爾摩分枝桿菌(Mycobacteriummalmoense)、微分枝桿菌(Mycobacteriummicrogenicum)、田鼠分枝桿菌(Mycobacteriummicroti)、產(chǎn)黏液分枝桿菌(Mycobacteriummucogenicum)、新金色分枝桿菌(Mycobacteriumneoaurum)、無色分枝桿菌(Mycobacteriumnonchromogenicum)、外來分枝桿菌(Mycobacteriumperegrinum)、草分枝桿菌(Mycobacteriumphlei)、瘰疬分枝桿菌(Mycobacteriumscrofulaceum)、石氏分枝桿菌(Mycobacteriumshimoidei)、猿分枝桿菌(Mycobacteriumsimiae)、斯氏分枝桿菌(Mycobacteriumszulgai)、土分枝桿菌(Mycobacteriumterrae)、抗熱分枝桿菌(Mycobacteriumthermoresistabile)、三重分枝桿菌(Mycobacteriumtriplex)、次要分枝桿菌(Mycobacteriumtriviale)、托斯卡納分枝桿菌(Mycobacteriumtusciae)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacteriumulcerans)、母牛分枝桿菌(Mycobacteriumvaccae)、沃氏分枝桿菌(Mycobacteriumwolinskyi)和蟾分枝桿菌(Mycobacteriumxenopi))；嗜血桿菌(例如流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)、杜氏嗜血桿菌(Haemophilusducreyi)、埃及嗜血桿菌(Haemophilusaegyptius)、副流感嗜血桿菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血桿菌(Haemophilushaemolyticus)和副溶血嗜血桿菌(Haemophilusparahaemolyticus))；放線桿菌(例如伴放線放線桿菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、馬駒放線桿菌(Actinobacillusequuli)、人放線桿菌(Actinobacillushominis)、林氏放線桿菌(Actinobacilluslignieresii)、豬放線桿菌(Actinobacillussuis)和脲放線桿菌(Actinobacillusureae))；放線菌(例如衣氏放線菌(Actinomycesisraelii))；布魯氏菌(例如牛布魯氏菌(Brucellaabortus)、犬布魯氏菌(Brucellacanis)、羊布魯氏菌(Brucellamelintensis)和豬布魯氏菌(Brucellasuis))；彎曲桿菌(例如空腸彎曲桿菌(Campylobacterjejuni)、大腸彎曲桿菌(Campylobactercoli)、紅嘴鷗彎曲桿菌(Campylobacterlari)和胎兒彎曲桿菌(Campylobacterfetus))；單核增生李斯特氏菌(Listeriamonocytogenes)；弧菌(例如霍亂弧菌(Vibriocholerae)和副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)、鯊魚弧菌(Vibriocarchariae)、河流弧菌(Vibriofluvialis)、弗氏弧菌(Vibriofurnissii)、霍氏弧菌(Vibriohollisae)、梅氏弧菌(Vibriometschnikovii)、擬態(tài)弧菌(Vibriomimicus)和創(chuàng)傷弧菌(Vibriovulnificus))；豬紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrixrhusopathiae)；棒狀桿菌科(例如白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、杰氏棒狀桿菌(Corynebacteriumjeikeum)和解脲棒狀桿菌(Corynebacteriumurealyticum))；螺旋體科，例如疏螺旋體屬(例如回歸熱疏螺旋體(Borreliarecurrentis)、布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)、阿氏疏螺旋體(Borreliaafzelii)、安德森疏螺旋體(Borreliaandersonii)、比賽蒂疏螺旋體(Borreliabissettii)、嘎氏疏螺旋體(Borreliagarinii)、日本疏螺旋體(Borreliajaponica)、盧西塔尼亞疏螺旋體(Borrelialusitaniae)、坦尼基疏螺旋體(Borreliatanukii)、土德疏螺旋體(Borreliaturdi)、瓦萊疏螺旋體(Borreliavalaisiana)、高加索疏螺旋體(Borreliacaucasica)、麝鼩疏螺旋體(Borreliacrocidurae)、達(dá)氏疏螺旋體(Borreliaduttoni)、格氏疏螺旋體(Borreliagraingeri)、赫氏疏螺旋體(Borreliahermsii)、西班牙疏螺旋體(Borreliahispanica)、拉氏疏螺旋體(Borrelialatyschewii)、馬氏疏螺旋體(Borreliamazzottii)、扁虱疏螺旋體(Borreliaparkeri)、波斯疏螺旋體(Borreliapersica)、特里蜱疏螺旋體(Borreliaturicatae)和委內(nèi)瑞拉疏螺旋體(Borreliavenezuelensis))和密螺旋體屬(蒼白密螺旋體的蒼白亞種(Treponemapallidumssp.pallidum)、蒼白密螺旋體的方亞種(Treponemapallidumssp.endemicum)、蒼白密螺旋體的極細(xì)亞種(Treponemapallidumssp.pertenue)和品他病密螺旋體(Treponemacarateum))；巴斯德氏菌(例如產(chǎn)氣巴斯德氏菌(Pasteurellaaerogenes)、貝氏巴斯德氏菌(Pasteurellabettyae)、犬巴斯德氏菌(Pasteurellacanis)、達(dá)可馬巴斯德氏菌(Pasteurelladagmatis)、雞巴斯德氏菌(Pasteurellagallinarum)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)、多殺巴斯德氏菌多殺亞種(Pasteurellamultocidamultocida)、多殺巴斯德氏菌雞殺亞種(Pasteurellamultocidagallicida)、多殺巴斯德氏菌敗血亞種(Pasteurellamultocidaseptica)、侵肺巴斯德式菌(Pasteurellapneumotropica)和喉巴斯德氏菌(Pasteurellastomatis))；鮑特氏菌(例如支氣管炎鮑特氏菌(Bordetellabronchiseptica)、欣氏鮑特氏菌(Bordetellahinzii)、霍氏鮑特氏菌(Bordetellaholmseii)、副百日咳鮑特氏菌(Bordetellaparapertussis)、百日咳鮑特氏菌(Bordetellapertussis)和創(chuàng)口鮑特氏菌(Bordetellatrematum))；諾卡氏菌科，例如諾卡氏菌(例如星狀諾卡氏菌(Nocardiaasteroides)和巴西諾卡氏菌(Nocardiabrasiliensis))；立克次體屬(例如立克次氏體(Ricksettsii)或貝氏柯克斯體(Coxiellaburnetii))；軍團(tuán)菌(例如不同軍團(tuán)菌(Legionallaanisa)、伯明翰軍團(tuán)菌(Legionallabirminghamensis)、博杰曼軍團(tuán)菌(Legionallabozemanii)、辛辛那提軍團(tuán)菌(Legionallacincinnatiensis)、杜氏軍團(tuán)菌(Legionalladumoffii)、菲氏軍團(tuán)菌(Legionallafeeleii)、戈?duì)柭宪妶F(tuán)菌(Legionallagormanii)、哈氏軍團(tuán)菌(Legionallahackeliae)、以色列軍團(tuán)菌(Legionallaisraelensis)、約旦軍團(tuán)菌(Legionallajordanis)、蘭辛軍團(tuán)菌(Legionallalansingensis)、長灘軍團(tuán)菌(Legionallalongbeachae)、馬氏軍團(tuán)菌(Legionallamaceachernii)、米克戴德軍團(tuán)菌(Legionallamicdadei)、橡樹嶺軍團(tuán)菌(Legionallaoakridgensis)、嗜肺軍團(tuán)菌(Legionallapneumophila)、海倫山軍團(tuán)菌(Legionallasainthelensi)、圖森山軍團(tuán)菌(Legionallatucsonensis)和沃氏軍團(tuán)菌(Legionallawadsworthii))；卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)；Cyclosporacayetanensis；溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)；藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(Giardialamblia)；陰道毛滴蟲(Trichomonasvaginalis)；弓形蟲(Toxoplasmagondii)；嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia);洋蔥伯克氏菌(Burkholderiacepacia)；鼻疽伯克氏菌(Burkholderiamallei)和類鼻疽伯克氏菌(Burkholderiapseudomallei)；土拉熱弗朗西斯氏菌(Francisellatularensis)；加德納氏菌屬(例如陰道加德納氏菌(Gardnerallavaginalis)和Gardnerallamobiluncus)；念珠狀鏈桿菌(Streptobacillusmoniliformis)；黃桿菌科，例如二氧化碳嗜纖維菌屬(例如狗咬二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagacanimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagacynodegmi)、牙齦二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagagingivalis)、顆粒二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagagranulosa)、溶血二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagahaemolytica)、黃褐二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagaochracea)和生痰二氧化碳嗜纖維菌(Capnocytophagasputigena))；巴爾通氏體(桿狀巴爾通氏體(Bartonellabacilliformis)、克氏巴爾通氏體(Bartonellaclarridgeiae)、伊麗莎白巴爾通氏體(Bartonellaelizabethae)、漢氏巴爾通氏體(Bartonellahenselae)、五日熱巴爾通氏體(Bartonellaquintana)和文氏巴爾通氏體阿如波亞種(Bartonellavinsoniiarupensis))；鉤端螺旋體(例如雙曲鉤端螺旋體(Leptospirabiflexa)、博氏鉤端螺旋體(Leptospiraborgpetersenii)、良吉氏鉤端螺旋體(Leptospirainadai)、問號(hào)鉤端螺旋體(Leptospirainterrogans)、科氏鉤端螺旋體(Leptospirakirschneri)、野口氏鉤端螺旋體(Leptospiranoguchii)、羅氏鉤端螺旋體(Leptospirasantarosai)和韋氏鉤端螺旋體(Leptospiraweilii))；螺旋菌(例如小螺旋菌(Spirillumminus))；擬桿菌(例如類擬桿菌(Bacteroidescaccae)、多毛擬桿菌(Bacteroidescapillosus)、凝固擬桿菌(Bacteroidescoagulans)、吉氏擬桿菌(Bacteroidesdistasonis)、埃氏擬桿菌(Bacteroideseggerthii)、福賽斯擬桿菌(Bacteroidesforsythus)、脆弱擬桿菌(Bacteroidesfragilis)、屎擬桿菌(Bacteroidesmerdae)、卵形擬桿菌(Bacteroidesovatus)、腐敗擬桿菌(Bacteroidesputredinis)、化膿擬桿菌(Bacteroidespyogenes)、內(nèi)臟擬桿菌(Bacteroidessplanchinicus)、類便擬桿菌(Bacteroidesstercoris)、隱蔽擬桿菌(Bacteroidestectus)、多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、單形擬桿菌(Bacteroidesuniformis)、解脲擬桿菌(Bacteroidesureolyticus)和普通擬桿菌(Bacteroidesvulgatus))；普雷沃氏菌(例如雙路普雷沃氏菌(Prevotellabivia)、頰普雷沃氏菌(Prevotellabuccae)、人體普雷沃氏菌(Prevotellacorporis)、牙普雷沃氏菌(Prevotelladentalis)(齒光崗菌(Mitsuokelladentalis))、棲牙普雷沃氏菌(Prevotelladenticola)、解糖胨普雷沃氏菌(Prevotelladisiens)、棲居普雷沃氏菌(Prevotellaenoeca)、解肝素普雷沃氏菌(Prevotellaheparinolytica)、中間普雷沃氏菌(Prevotellaintermedia)、洛氏普雷沃氏菌(Prevotellaloeschii)、產(chǎn)黑素普雷沃氏菌(Prevotellamelaninogenica)、變黑普雷沃氏菌(Prevotellanigrescens)、口普雷沃氏菌(Prevotellaoralis)、口腔內(nèi)普雷沃氏菌(Prevotellaoris)、齒齦普雷沃氏菌(Prevotellaoulora)、譚氏普雷沃氏菌(Prevotellatannerae)、Prevotellavenoralis和動(dòng)膠普雷沃氏菌(Prevotellazoogleoformans))；卟啉單胞菌(例如不解糖卟啉單胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、犬齒齦液卟啉單胞菌(Porphyromonascangingivalis)、犬嘴卟啉單胞菌(Porphyromonascanoris)、犬口腔卟啉單胞菌(Porphyromonascansulci)、卡托氏卟啉單胞菌(Porphyromonascatoniae)、牙周卟啉單胞菌(Porphyromonascircumdentaria)、狗口腔卟啉單胞菌(Porphyromonascrevioricanis)、牙髓卟啉單胞菌(Porphyromonasendodontalis)、牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis)、狗牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivicanis)、利氏口卜啉單胞菌(Porphyromonaslevii)和獼猴卟啉單胞菌(Porphyromonasmacacae))；梭桿菌(例如微生子梭桿菌(F.gonadiaformans)、死亡梭桿菌(F.mortiferum)、舟形梭桿菌(F.naviforme)、壞疽梭桿菌(F.necrogenes)、壞死菌梭桿菌壞死菌亞種(F.necrophorumnecrophorum)、壞死菌梭桿菌腸形梭桿菌(F.necrophorumfundiliforme)、具核梭桿菌(F.nucleatumnucleatum)、具核梭桿菌梭形(F.nucleatumfusiforme)、具核梭桿菌多核亞種(F.nucleatumpolymorphum)、具核梭桿菌文氏亞種(F.nucleatumvincentii)、牙周梭桿菌(F.periodonticum)、拉氏梭桿菌(F.russii)、潰瘍梭桿菌(F.ulcerans)和可變梭桿菌(F.varium))；衣原體(例如沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis))；隱孢子蟲(cryptosporidium)(例如微小球隱孢子蟲(C.parvum)、人隱孢子蟲(C.homini)、犬隱孢子蟲(C.cani)、貓隱孢子蟲(C.felis)、火雞隱孢子蟲(C.meleagridis)和鼠隱孢子蟲(C.muris))；嗜衣原體(例如流產(chǎn)嗜衣原體(Chlamydophilaabortus)(鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci))、肺炎嗜衣原體(Chlamydophilapneumoniae)(肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae))和鸚鵡熱嗜衣原體(Chlamydophilapsittaci)(鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci))；明串珠菌(例如檸檬明串珠菌(Leuconostoccitreum)、乳脂明串珠菌(Leuconostoccremoris)、葡萄糖明串珠菌(Leuconostocdextranicum)、乳明串珠菌(Leuconostoclactis)、腸膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)和假腸膜明串珠菌(Leuconostocpseudomesenteroides))；孿生球菌(例如伯氏孿生球菌(Gemellabergeri)、溶血孿生球菌(Gemellahaemolysans)、麻疹孿生球菌(Gemellamorbillorum)和血液孿生球菌(Gemellasanguinis))；以及脲原體(例如細(xì)小脲原體(Ureaplasmaparvum)和解脲脲原體(Ureaplasmaurealyticum))。優(yōu)選地，通過本文所述組合治療的細(xì)菌感染為革蘭氏陰性感染。可使用本發(fā)明的組合治療的具體的細(xì)菌包括：革蘭氏陽性細(xì)菌；葡萄球菌，例如金黃色葡萄球菌(甲氧西林-敏感性(即MSSA)或甲氧西林-耐受性(即MRSA))和表皮葡萄球菌；鏈球菌，例如無乳鏈球菌和釀膿鏈球菌；芽孢桿菌科，例如炭疽芽孢桿菌；腸球菌，例如糞腸球菌和屎腸球菌；和革蘭氏陰性細(xì)菌；腸桿菌科，例如大腸桿菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和產(chǎn)酸克雷伯氏菌)和變形桿菌(例如奇異變形桿菌、雷極變形桿菌和普通變形桿菌)；流感嗜血桿菌；分枝桿菌，例如結(jié)核分枝桿菌。優(yōu)選地，細(xì)菌為腸桿菌科，例如大腸桿菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和產(chǎn)酸克雷伯氏菌)和變形桿菌(例如奇異變形桿菌、雷極變形桿菌和普通變形桿菌)。本發(fā)明的組合特別利于治療(多)藥物耐受性((M)DR)細(xì)菌。對(duì)于腸桿菌科，最經(jīng)常建立起對(duì)碳青霉烯酶的抗藥性，即碳青霉烯酶-耐受菌株和“廣譜β-內(nèi)酰胺酶”(ESBL)菌株，例如新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1(NewDelhiMetallo-beta-lactamase-1，NDM-1)耐受性肺炎克雷伯氏菌。應(yīng)記住的是雖然如本文所要求保護(hù)的組合最初被證實(shí)對(duì)治療(M)DR菌株有功能，但是其可另外用于治療非耐受菌株。這在本發(fā)明要求保護(hù)的組合的背景下是極其有價(jià)值的，其中對(duì)腸桿菌科，例如大腸桿菌、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌和產(chǎn)酸克雷伯氏菌)和變形桿菌(例如奇異變形桿菌、雷極變形桿菌和普通變形桿菌)的主要治療為由于普遍的專利保護(hù)而價(jià)格昂貴的抗微生物藥。在政府正在尋求降低醫(yī)療保健的成本的時(shí)候，從治療前景和金融/經(jīng)濟(jì)前景來看均認(rèn)為用“非專利的”抗生素的組合代替這種“處方”藥是有益的。本發(fā)明的組合可用于治療與任何一種上述細(xì)菌生物體有關(guān)的感染，并且特別地其可用于殺死增殖的和/或臨床上潛伏的與該感染相關(guān)的微生物。可使用本發(fā)明的組合治療的具體病況包括結(jié)核病(例如肺結(jié)核、非肺結(jié)核(例如結(jié)核性淋巴結(jié)、泌尿生殖系結(jié)核、骨和關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎)及粟粒性結(jié)核)、炭疽、膿腫、尋常痤瘡、放線菌病、哮喘、細(xì)菌性痢疾、細(xì)菌性結(jié)膜炎、細(xì)菌性角膜炎、細(xì)菌性陰道病、肉毒中毒、布魯里潰瘍、骨與關(guān)節(jié)感染、支氣管炎(急性或慢性)、普魯氏菌病、燒傷創(chuàng)面、貓抓熱、蜂窩織炎、軟下疳、膽管炎、膽囊炎、皮膚白喉、囊性纖維化、膀胱炎、腎炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、白喉、齲齒、上呼吸道疾病、濕疹、膿胸(empymea)、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸熱病、腸炎、附睪炎、會(huì)厭炎、erysipelis、丹毒(erysipclas)、類丹毒、紅癬、眼部感染、癤、加特納菌陰道炎、胃腸道感染(胃腸炎)、生殖系統(tǒng)感染、齦炎、淋病、腹股溝肉芽腫、哈弗希爾熱、燒傷感染、牙科手術(shù)后的感染、口部感染、與假體有關(guān)的感染、腹內(nèi)膿腫、軍團(tuán)病、麻風(fēng)病、鉤端螺旋體病、李斯特菌病、肝膿腫、萊姆病、性病性淋巴肉芽腫、乳腺炎、乳突炎、腦膜炎和神經(jīng)系統(tǒng)感染、足菌病、諾卡菌病(例如馬杜拉足)、非特異性尿道炎、眼炎(例如新生兒眼炎)、骨髓炎、耳炎(例如外耳炎和中耳炎)、睪丸炎、胰腺炎、甲溝炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、腹膜炎伴闌尾炎、咽炎、蜂窩織炎、品他病、瘟疫、胸腔積液、肺炎、術(shù)后傷口感染、術(shù)后氣性壞疽、前列腺炎、假膜性結(jié)腸炎、鸚鵡熱、肺氣腫、腎盂腎炎、膿皮病(例如膿皰病)、Q熱、鼠咬熱、網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥、篦麻毒素中毒、里特爾病、沙門菌病、輸卵管炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、膿毒性感染、敗血?。╯epticameia）、竇炎、皮膚感染(例如皮膚肉芽腫、膿皰病、毛囊炎和癤病)、梅毒、全身感染、扁桃腺炎、中毒性休克綜合征、沙眼、土拉菌病、傷寒、斑疹傷寒(例如流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、恙蟲病和斑疹熱)、尿道炎、尿路感染、傷口感染、雅司病、曲霉病、念珠菌病(例如口咽念珠菌病、陰道念珠菌病或龜頭炎)、隱球菌病、黃癬、組織胞漿菌病、擦爛、毛霉菌病、癬(例如體癬、頭癬、股癬、腳癬和甲真菌病)、甲癬、花斑癬、癬菌病和孢子絲菌??；或由MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、釀膿鏈球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、產(chǎn)酸克雷伯氏菌、奇異變形桿菌、雷極變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌和屎腸球菌感染。特別地，由任何所述細(xì)菌引起的導(dǎo)管相關(guān)感染與腎結(jié)石相關(guān)感染的組合。在具體的實(shí)施方案中，所述感染選自尿路感染(膀胱炎、腎炎、腎結(jié)石相關(guān)感染和導(dǎo)管相關(guān)感染。將理解的是本文提及的“治療”擴(kuò)展至預(yù)防以及治療確診的疾病或癥狀。進(jìn)一步優(yōu)選的用于本發(fā)明的抗微生物化合物為能夠殺死臨床上潛伏的微生物的那些。用于確定對(duì)臨床上潛伏的細(xì)菌的活性的方法包括在本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的條件(例如NatureReviews,DrugDiscovery1,895-910(2002)中所述的那些，該公開內(nèi)容因此通過引用結(jié)合)下確定檢驗(yàn)化合物的最低靜止-殺滅濃度(MinimumStationary-cidalConcentration,“MSC”)或最低休眠殺滅濃度(MinimumDormicidalConcentration,“MDC”)。WO2000028074描述了合適的篩選抗臨床上潛伏的微生物的化合物的方法，其內(nèi)容通過引用如同該出版物在本文中具體和完全闡述一樣結(jié)合到本文中。如本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的衍生物”意指：(a)與酸或堿形成的藥學(xué)上可接受的鹽(例如酸加成鹽)；和/或(b)溶劑合物(包括水合物)?？赡芴岬降乃峒映甥}包括羧酸鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、癸酸鹽(caprate)、辛酸鹽、硬脂酸鹽、丙烯酸鹽、己酸鹽、丙炔酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、α-羥基丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯乙酸鹽、扁桃酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰乙酸基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、肉桂酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、馬尿酸鹽、鄰苯二甲酸鹽或?qū)Ρ蕉猁})、鹵鹽(例如氯化物、溴化物或碘化物鹽)、磺酸鹽(例如苯磺酸鹽、甲基-、溴-或氯-苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、1-或2-萘-磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽)或硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或硝酸鹽等。根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可作為原料給予，但活性成分優(yōu)選以藥物組合物的形式提供?；钚猿煞挚勺鳛楠?dú)立制劑或是作為單個(gè)組合制劑使用。當(dāng)組合在同一制劑中時(shí)，將理解的是兩種化合物必須穩(wěn)定并且彼此以及與制劑中其他組分相容。本發(fā)明的制劑包括適合口服、胃腸外(包括皮下，例如通過注射或貯存制劑片(depottablet)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)(例如通過貯存制劑(depot)和靜脈內(nèi))、直腸和局部(包括真皮、含服和舌下)或以適合于通過吸入或吹入給予的形式的那些。最合適的給予途徑可取決于病人的病況和病癥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物(單獨(dú)或分開給予的)全身性，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、經(jīng)由導(dǎo)管或吸入給予。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物配制用于口服或局部給予。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物為適應(yīng)鼻腔給予，特別地遞送至前鼻孔的乳膏或軟膏。所述制劑可適宜地以單位劑量形式呈現(xiàn)，并且可通過任何藥學(xué)領(lǐng)域熟知的方法制備，例如“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓：藥學(xué)的科學(xué)與實(shí)踐)”,LippincottWilliams和Wilkins,第21版,(2005)中所描述。合適的方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種賦形劑的載體結(jié)合的步驟。一般而言，制劑通過均一和密切地使活性成分與液體載體或分散良好的固體載體或兩者結(jié)合，然后，如果需要，使產(chǎn)品成形為期需的制劑而制備。將理解的是當(dāng)兩種活性成分獨(dú)立給予時(shí)，每一種可通過不同的方式給予。當(dāng)用賦形劑配制時(shí)，活性成分可以以總混合物重量的0.1-99.5%(例如0.5-95%)的濃度存在；適宜地對(duì)于片劑和膠囊劑30-95%，對(duì)于液體制備物0.01-50%(例如3-50%)。適合口服給予的制劑可呈現(xiàn)為：離散單元例如膠囊劑、扁囊劑或片劑(例如特別地用于小兒給藥的咀嚼片)，其每種均包含預(yù)定量的活性成分；粉末或顆粒；水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑?；钚猿煞忠部沙尸F(xiàn)為大丸劑、藥糖劑或糊劑。片劑可通過壓縮或模塑制成，任選含有一種或多種賦形劑。壓縮片劑可通過在合適的機(jī)器中壓縮自由流動(dòng)形式的活性成分例如粉末或顆粒制備，其任選混合其他常規(guī)賦形劑例如粘合劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠、淀粉黏液、聚乙烯吡咯烷酮和/或羥甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣和/或山梨醇)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和/或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或淀粉乙醇酸鈉)和潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。模塑片劑可通過在合適的機(jī)器中模塑粉末狀活性成分與惰性液體稀釋劑的混合物制成。所述片劑可任選包衣或刻痕，并且可配制以便提供活性成分的控釋(例如延時(shí)、持久或脈沖釋放，或速釋型與控釋型的組合)。或者，活性成分可摻入口服液體制備物例如水性或油混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑中。包含活性成分的制劑也可呈現(xiàn)為在使用前用水或另一種合適的載體構(gòu)造的干產(chǎn)品。這些液體制備物可包含常規(guī)的添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和/或氫化可食用油)、乳化劑(例如卵磷脂、山梨聚糖單油酸酯和/或阿拉伯膠)、非水性載體(例如可食用油如杏仁油、分餾椰子油、油性酯、丙二醇和/或乙醇)、和防腐劑(例如甲基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯和/或山梨酸)?？捎糜谥委熎つw或指狀突可接近的膜(例如口腔、陰道、子宮、肛門和直腸的膜)的病癥的局部組合物包括乳膏、軟膏、洗劑、噴霧劑、凝膠劑和無菌水溶液或混懸液。例如，局部組合物包括其中活性成分溶解或分散在本領(lǐng)域已知的皮膚病學(xué)載體中的那些(例如水性或非水性凝膠、軟膏、油包水或水包油乳劑)。這樣的載體的成分可包含水、水性緩沖液、非水溶劑(例如乙醇、異丙醇、苯甲醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、三縮四乙二醇或丙三醇)、油類(例如礦物油如液體石蠟、天然或合成甘油三酯如Miglyol?或硅油如二甲硅油)。尤其，根據(jù)制劑的性質(zhì)及其預(yù)期用途以及應(yīng)用部位，所采用的皮膚病學(xué)載體可包含選自以下所列的一種或多種組分：增溶劑或溶劑(例如β-環(huán)糊精如羥丙基β-環(huán)糊精或醇或多元醇如乙醇、丙二醇或丙三醇)、增稠劑(例如羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或卡波姆)、膠凝劑(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、防腐劑(例如苯甲醇、苯扎氯銨、洗必泰、三氯叔丁醇、苯甲酸鹽、山梨酸鉀或EDTA及其鹽)和pH緩沖劑(例如磷酸二氫鹽與磷酸氫鹽的混合物或檸檬酸與磷酸氫鹽的混合物)。局部制劑還可配制為透皮貼劑。生產(chǎn)局部藥物組合物例如乳劑、膏劑、洗劑、噴霧劑和無菌水溶液或混懸液的方法是本領(lǐng)域所熟知的。制備局部藥物組合物的合適方法在，例如WO9510999、US6974585、WO2006048747以及任何這些參考所引用的文獻(xiàn)中描述。本發(fā)明的局部藥物組合物可用于治療多種皮膚或膜病癥，例如帶有任何上述細(xì)菌、真菌(例如前文提及的葡萄球菌、鏈球菌、分枝桿菌或假單胞菌生物中的任一種，如金黃色葡萄球菌(例如甲氧西林耐受性金黃色葡萄球菌(MRSA)))的皮膚或膜的感染(例如鼻黏膜、腋下、腹股溝、會(huì)陰、直腸、皮炎皮膚、皮膚潰瘍和醫(yī)療設(shè)備(例如靜脈內(nèi)注射針頭、導(dǎo)尿管和氣管造口術(shù)或飼管)插入部位的感染)。可通過本發(fā)明的局部藥物組合物治療的具體的細(xì)菌病況還包括前文公開的皮膚和膜相關(guān)病況，以及：尋常痤瘡、紅斑痤瘡(包括紅斑血管擴(kuò)張紅斑痤瘡、丘疹膿胞性紅斑痤瘡、增生肉芽腫紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡)、丹毒、紅癬、臁瘡、臁瘡壞疽、膿皰病、甲溝炎、蜂窩織炎、毛囊炎(包括熱水浴毛囊炎)、癤病、癰病、葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、外科手術(shù)性猩紅熱、鏈球菌性肛周疾病、鏈球菌中毒性休克綜合征、跖溝狀角化病、腋毛菌病、膿皮病、外耳道感染、綠甲綜合征、螺旋體病、壞死性筋膜炎、分枝桿菌皮膚感染(例如尋常狼瘡、皮膚瘰疬、疣狀結(jié)核、結(jié)核疹、結(jié)節(jié)性紅斑、硬結(jié)性紅斑、結(jié)核樣型麻風(fēng)或瘤型麻風(fēng)的皮膚表征、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑、皮膚堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、斯氏分枝桿菌、猿分枝桿菌、戈登氏分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、鳥分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、龜分枝桿菌(包括膿腫分枝桿菌)或偶發(fā)分枝桿菌感染、游泳池(或魚缸)肉芽腫、淋巴結(jié)炎和布魯里潰瘍病(Bairnsdale潰瘍、Searles'潰瘍、Kakerifu潰瘍或Toro潰瘍))、以及感染濕疹(eczma)、燒傷、擦傷和皮膚創(chuàng)傷。本發(fā)明所用的組合物可以在包裝或分配裝置中提供，所述包裝或分配裝置可包含一個(gè)或多個(gè)包含活性成分的單位劑量形式。所述包裝可，例如包含金屬或塑料箔，例如泡罩包裝。當(dāng)組合物意在作為兩種分開的組合物給予時(shí)，這些可呈現(xiàn)為雙包裝形式。藥物組合物也可以以在單個(gè)包裝中包含整個(gè)療程的“病人包裝”的形式開藥給病人，通常為泡罩包裝。病人包裝具有優(yōu)于傳統(tǒng)處方(其中藥師將病人的藥用物與大量供給品分開)的優(yōu)勢(shì)，其優(yōu)勢(shì)在于，病人總是取得在病人包裝中含有的包裝插頁，而在傳統(tǒng)處方中病人通常將其遺失。已經(jīng)顯示包含包裝插頁改善病人對(duì)醫(yī)師指示的遵從性。用于粘菌素給予的合適劑量和制劑在Colomycin?的產(chǎn)品標(biāo)簽中描述，其可在http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/6301/SPC/Colomycin+Tablets/上找到。用于利福平給予的合適劑量和制劑在Rifadin?膠囊或用于輸注的Rifadin?的產(chǎn)品標(biāo)簽中描述，其分別可在http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/21223/SPC/Rifadin+300mg+Capsules/和http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/6435/SPC/Rifadin+For+Infusion+600mg/上找到。用于利福噴汀給予的合適劑量和制劑在Priftin?的產(chǎn)品標(biāo)簽中描述。用于治療由藥物易感性生物體引起的結(jié)核病的優(yōu)選給劑方案作為由2個(gè)月初始期接著4個(gè)月持續(xù)期組成的方案的一部分。初始期(2個(gè)月)涉及與其他抗結(jié)核病藥物組合，通過直接觀察治療，每周兩次持續(xù)2個(gè)月給予600mg，劑量之間間隔不超過3個(gè)連續(xù)日(72小時(shí))。持續(xù)期(4個(gè)月)涉及通過直接觀察治療與異煙肼或另一種適當(dāng)?shù)目菇Y(jié)核劑一起每周一次持續(xù)4個(gè)月給予600mg。用于齊多夫定給予的合適劑量和制劑在Retrovir?口服溶液或膠囊的產(chǎn)品標(biāo)簽中描述，其可在http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/12444/SPC/Retrovir+250mg+Capsules/上找到。通過包含指導(dǎo)病人正確使用本發(fā)明的包裝插頁的單個(gè)病人包裝或每種組合物的病人包裝的方式給予本發(fā)明的組合是本發(fā)明的期需特征。本發(fā)明的組合的個(gè)體組分可同時(shí)、分開或序貫給予使用。給藥醫(yī)師將能夠決定是否利用已知的給劑方案和是否維持同時(shí)給藥。例如，齊多夫定的每日給藥和8小時(shí)一次的粘菌素可與用于給予利福噴汀或利福平，特別地利福平的方案重疊。本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案提供了包括至少一種本發(fā)明的組合的活性成分和包含指導(dǎo)本發(fā)明的組合使用的信息插頁的病人包裝。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供聯(lián)合包含用于分開給予的抗微生物劑(優(yōu)選具有抗臨床上潛伏的微生物的生物學(xué)活性)和麻醉劑(優(yōu)選具有具有抗臨床上潛伏的微生物的生物學(xué)活性)的雙包裝。用于治療所需的活性成分的量會(huì)隨待治療病況的性質(zhì)以及病人的年齡和病況而變化，并且將最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)來定奪。然而一般而言成人治療采用的劑量會(huì)通常在每天0.02-5000mg，優(yōu)選每天1-1500mg的范圍內(nèi)。期需的劑量可方便地以單個(gè)劑量或以合適的間隔給予的分開劑量(例如每天二、三、四或更多亞劑量)呈現(xiàn)。生物學(xué)檢驗(yàn)可用于確定活性成分的生物學(xué)(例如殺菌或抗微生物)活性的檢驗(yàn)程序包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于確定下列的那些：(a)對(duì)臨床上潛伏的細(xì)菌的殺菌活性；和(b)對(duì)對(duì)數(shù)期細(xì)菌的抗微生物活性。關(guān)于上述(a)，用于確定對(duì)臨床上潛伏的細(xì)菌的活性的方法包括在本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的條件(例如NatureReviews,DrugDiscovery1,895-910(2002)中所述的那些，該公開內(nèi)容因此通過引用結(jié)合)下確定檢驗(yàn)化合物的最低靜止-殺滅濃度(MinimumStationary-cidalConcentration,“MSC”)或最低休眠殺滅濃度(MinimumDormicidalConcentration,“MDC”)。例如，WO2000028074描述了篩選化合物以確定其殺死臨床上潛伏的微生物的能力的合適方法。典型的方法可包括以下步驟：(1)使細(xì)菌培養(yǎng)物生長至穩(wěn)定期；(2)用一種或多種抗微生物劑以足以殺死生長細(xì)菌的濃度和/或時(shí)間處理穩(wěn)定期的培養(yǎng)物，從而選擇表型耐受的亞群；(3)用一種或多種檢驗(yàn)化合物或試劑孵育表型耐受的亞群的樣品；和(4)評(píng)估對(duì)表型耐受的亞群的抗微生物作用。根據(jù)該方法，表型耐受的亞群可被視為體內(nèi)保留代謝活性并且可導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或發(fā)作的臨床上潛伏細(xì)菌的代表。關(guān)于上述(b)，用于確定抗對(duì)數(shù)期細(xì)菌的活性的方法包括在標(biāo)準(zhǔn)條件(即本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件，例如WO2005014585中描述的那些，其公開內(nèi)容藉此通過引用結(jié)合)下確定檢驗(yàn)化合物的最小抑菌濃度(“MIC”)或最小殺菌濃度(“MBC”)。這類方法的具體實(shí)例在下文描述。實(shí)施例棋盤和時(shí)間殺菌實(shí)驗(yàn)在下文和AntimicrobChemo(2013)68,374-384中描述。實(shí)施例1：通過三維棋盤法，粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)抗對(duì)數(shù)期NDM-1肺炎克雷伯氏菌BAA2471的體外協(xié)同作用目的為了通過棋盤法檢驗(yàn)粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)抗對(duì)數(shù)期NDM-1肺炎克雷伯氏菌BAA2472的協(xié)同作用。材料和方法1.使用的細(xì)菌菌株：NDM-1BAA-2472TM，肺炎克雷伯氏菌獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)。2.細(xì)菌的生長：BA2472的對(duì)數(shù)期生長依照SOPR-005-00LogPhaseGrowthofBacteria進(jìn)行。3.抗生素和制備。RMP獲自Sigma并在DMSO中溶解至10mg/ml的貯存濃度。粘菌素獲自Sigma(10mg/ml)。HT0120663獲自Sigma并在DMSO中溶解以制備貯存液(10mg/ml)。4.棋盤法使用二維棋盤組合利福平和粘菌素，每種藥物從起始濃度8μg/ml(利福平)和4μg/ml(粘菌素)兩倍稀釋。通過三維棋盤法檢驗(yàn)三重組合(粘菌素/利福平/HT0120663)，其中HT0120663分別以0.5、1、2、4、8、16μg/ml在每板上以單一濃度添加。過夜培養(yǎng)物用營養(yǎng)肉湯(Oxoid)稀釋至105CFU/ml并向每個(gè)孔中加入280μl培養(yǎng)物懸浮液以使終體積為300μl。5.用細(xì)菌懸浮液孵育化合物持續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。6.通過如下計(jì)算雙重組合的分級(jí)抑制濃度指數(shù)(FICI)檢查組合的作用：(組合檢驗(yàn)的藥物A的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物A的MIC)+(組合檢驗(yàn)的藥物B的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物B的MIC)。組合的相互作用定義為如果FICI≤0.5顯示協(xié)同，如果FICI>0.5但<4.0顯示無相互作用，如果FICI>4.0顯示拮抗。結(jié)果不加入HT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。利福平的MIC為4μg/ml。與0.5μg/ml粘菌素組合，MIC減少至0.25μg/ml。粘菌素MIC為1μg/ml。與2μg/ml利福平組合，MIC減少至0.125μg/ml。FIC指數(shù)為0.188。加入0.5μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。在利福平與粘菌素組合中加入0.5μg/mlHT0120663使利福平的MIC從4減少至1μg/ml，其增加生長抑制。加入1μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入2μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入4μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與利福平和粘菌素組合相比，加入1、2和4μg/mlHT0120663抑制除了其中不存在藥物的最后的孔之外的所有生長，顯示協(xié)同的三重組合作用。加入8μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入16μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。當(dāng)HT0120663增加至8μg/ml或以上時(shí)，觀察到完全的生長抑制。這是因?yàn)镠T0120663的MIC(8μg/ml)本身抑制細(xì)菌生長。概述和結(jié)論該數(shù)據(jù)顯示三種藥物組合通過減少M(fèi)IC增加每種藥物的效能。當(dāng)加入8μg/ml或以上的HT0120663時(shí)觀察到完全的生長抑制。實(shí)施例2：通過棋盤法，粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)抗對(duì)數(shù)期NDM-1肺炎克雷伯氏菌BAA2473的體外協(xié)同作用目標(biāo)為了通過棋盤法檢驗(yàn)粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)抗對(duì)數(shù)期NDM-1肺炎克雷伯氏菌BAA2473的協(xié)同作用。材料和方法1.使用的細(xì)菌菌株：NDM-1BAA-2473TM，肺炎克雷伯氏菌獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心。2.細(xì)菌的生長：BA2473的對(duì)數(shù)期生長依照SOPR-005-00LogPhaseGrowthofBacteria進(jìn)行。3.抗生素和制備。RMP獲自Sigma并在DMSO中溶解至10mg/ml的貯存濃度。粘菌素獲自Sigma(10mg/ml)。HT0120663獲自Sigma并在DMSO中溶解以制備貯存液(10mg/ml)。4.棋盤法–如實(shí)施例1中所述。通過三維棋盤法檢驗(yàn)(粘菌素/利福平/HT0120663)，其中HT0120663在每板上以單一濃度添加。過夜培養(yǎng)物用營養(yǎng)肉湯(Oxoid)稀釋至105CFU/ml并向每個(gè)孔中加入280μl培養(yǎng)物懸浮液以使終體積為300μl。5.用細(xì)菌懸浮液孵育化合物持續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。通過如下計(jì)算每一組合的分級(jí)抑制濃度指數(shù)(FICI)檢查組合的作用：(組合檢驗(yàn)的藥物A的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物A的MIC)+(組合檢驗(yàn)的藥物B的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物B的MIC)。組合的相互作用定義為如果FICI≤0.5顯示協(xié)同，如果FICI>0.5但<4.0顯示無相互作用，如果FICI>4.0顯示拮抗。結(jié)果不加入HT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入0.125μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。在利福平與粘菌素組合中加入0.125μg/ml的HT0120663顯示對(duì)生長的抑制無差異。加入0.25μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與僅利福平和粘菌素組合相比，加入0.25μg/mlHT0120663減少4倍的粘菌素MIC。加入0.5μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與利福平和粘菌素組合相比，加入0.5μg/mlHT0120663減少8倍的粘菌素MIC。加入1μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與利福平和粘菌素組合相比，加入1μg/mlHT0120663通過減少利福平MIC增加協(xié)同作用。加入2μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與利福平和粘菌素組合相比，加入2μg/mlHT0120663通過減少利福平MIC增加協(xié)同作用。加入4μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與利福平和粘菌素組合相比，加入4μg/mlHT0120663通過減少利福平MIC增加協(xié)同作用。加入8μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入16μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入32μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。干凈的孔指示生長抑制或無生長。當(dāng)HT0120663增加至8μg/ml時(shí)，觀察到完全的生長抑制。這是因?yàn)镠T0120663的MIC(8μg/ml)本身抑制細(xì)菌生長。概述和結(jié)論該數(shù)據(jù)顯示三種藥物組合通過減少M(fèi)IC增加每種藥物的效能。當(dāng)加入8μg/ml或以上的HT0120663時(shí)觀察到完全的生長抑制。實(shí)施例3：通過三維棋盤法，粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)抗對(duì)數(shù)期NDM-1大腸桿菌BAA2471的體外協(xié)同作用目的為了通過棋盤法檢驗(yàn)粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)抗對(duì)數(shù)期NDM-1大腸桿菌BAA2471的協(xié)同作用。材料和方法1.使用的細(xì)菌菌株：NDM-1BAA-2471TM，大腸桿菌獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心。2.細(xì)菌的生長：BA2471的對(duì)數(shù)期生長依照SOPR-005-00LogPhaseGrowthofBacteria進(jìn)行。3.抗生素和制備。RMP獲自Sigma并在DMSO中溶解至10mg/ml的貯存濃度。粘菌素獲自Sigma(10mg/ml)。HT0120663獲自Sigma并在DMSO中溶解以制備貯存液(10mg/ml)。4.棋盤法-如實(shí)施例1中所述。通過三維棋盤法檢驗(yàn)三重組合(粘菌素/利福平/HT0120663)，其中HT0120663分別以0.5、1、2、4、8、16μg/ml在每板上以單一濃度添加。過夜培養(yǎng)物用營養(yǎng)肉湯(Oxoid)稀釋至105CFU/ml并向每個(gè)孔中加入280μl培養(yǎng)物懸浮液以使終體積為300μl。5.用細(xì)菌懸浮液孵育化合物持續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。6.通過如下計(jì)算雙重組合的分級(jí)抑制濃度指數(shù)(FICI)檢查組合的作用：(組合檢驗(yàn)的藥物A的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物A的MIC)+(組合檢驗(yàn)的藥物B的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物B的MIC)。組合的相互作用定義為如果FICI≤0.5顯示協(xié)同，如果FICI>0.5但<4.0顯示無相互作用，如果FICI>4.0顯示拮抗。結(jié)果不加入HT0120663的利福平與粘菌素組合抗大腸桿菌NDM-12471。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。利福平的MIC為4μg/ml。與0.5μg/ml粘菌素組合，MIC減少至0.25μg/ml。粘菌素MIC為1μg/ml。與2μg/ml利福平組合，MIC減少至0.125μg/ml。FIC指數(shù)為0.188。加入0.5μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合抗大腸桿菌NDM-12471。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。在利福平與粘菌素組合中加入0.5μg/mlHT0120663使利福平的MIC從4減少至1μg/ml，其增加生長抑制。加入1μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合抗大腸桿菌NDM-12471。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入2μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合抗大腸桿菌NDM-12471。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與利福平和粘菌素組合相比，加入1和2μg/mlHT0120663抑制除了最后兩個(gè)孔之外的所有生長，顯示協(xié)同的三重組合作用。加入4μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合抗大腸桿菌NDM-12471。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。與利福平和粘菌素組合相比，加入4μg/mlHT0120663抑制除了其中不存在藥物的最后的孔之外的所有生長，顯示協(xié)同的三重組合作用。加入8μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。加入16μg/mlHT0120663的利福平與粘菌素組合。標(biāo)記為黃色的孔顯示生長。干凈的孔指示生長抑制或無生長。當(dāng)HT0120663增加至8μg/ml或以上時(shí)，觀察到完全的生長抑制。這是因?yàn)镠T0120663的MIC(8μg/ml)本身抑制細(xì)菌生長。概述和結(jié)論該數(shù)據(jù)顯示三種藥物組合通過減少M(fèi)IC增加每種藥物的效能。當(dāng)加入8μg/ml或以上的HT0120663時(shí)觀察到完全的生長抑制。實(shí)施例4實(shí)施例4.1：粘菌素和利福平抗NDM-1肺炎克雷伯氏菌1.1顯示粘菌素與利福平之間協(xié)同抗NDM-1肺炎克雷伯氏菌的棋盤1.2圖1包含時(shí)間殺菌曲線(a)、(b)和(c)，其顯示與單個(gè)的粘菌素和利福平相比粘菌素與利福平組合抗NDM-1肺炎克雷伯氏菌的作用。實(shí)施例4.2：粘菌素和利福平抗NDM-1大腸桿菌2.1顯示粘菌素與利福平之間協(xié)同抗NDM-1大腸桿菌的棋盤2.2.圖2包含時(shí)間殺菌曲線(a)、(b)、(c)和(d)，其顯示與單個(gè)的粘菌素和利福平相比粘菌素與利福平組合抗NDM-1大腸桿菌的作用。實(shí)施例4.3：三重組合(利福平+粘菌素+HT0120663(齊多夫定))HT0130001=利福平HT0130002=粘菌素HT0120663=齊多夫定3.1顯示如實(shí)施例1中所述的粘菌素、利福平和HT0120663之間協(xié)同抗NDM-1肺炎克雷伯氏菌的棋盤。實(shí)施例5已經(jīng)證明向粘菌素與利福平組合中加入齊多夫定的作用，下列實(shí)施例證明后者組合抗各種耐藥細(xì)菌的協(xié)同?；趯?shí)施例1-4，齊多夫定的加入將會(huì)再次增強(qiáng)粘菌素與利福平的雙重組合。實(shí)施例5.1：通過棋盤法，粘菌素與利福平抗對(duì)數(shù)期革蘭氏陰性細(xì)菌的體外協(xié)同作用目的為了通過棋盤法檢驗(yàn)粘菌素和利福平抗包括大腸桿菌和克雷伯氏菌-腸桿菌-沙雷菌群(KES群)在內(nèi)的對(duì)數(shù)期革蘭氏陰性細(xì)菌的協(xié)同作用。材料和方法1.使用的細(xì)菌菌株：臨床抗生素耐受革蘭氏陰性分離物來自StGeorge’s醫(yī)院。NDM-1菌株獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心BAA-2468TM陰溝腸桿菌，BAA-2469TM大腸桿菌，BAA-2470TM肺炎克雷伯氏菌肺炎亞種，BAA-2471TM大腸桿菌，BAA-2472TM肺炎克雷伯氏菌肺炎亞種，BAA-2473TM肺炎克雷伯氏菌和國家典型培養(yǎng)物保藏中心(NationalCollectionofTypeCultures)NCTC13443肺炎克雷伯氏菌。2.細(xì)菌的生長：BA2473的對(duì)數(shù)期生長依照SOPR-005-00LogPhaseGrowthofBacteria進(jìn)行。3.抗生素和制備。i.RMP獲自Sigma并在DMSO中溶解至10mg/ml的貯存濃度。ii.粘菌素獲自Sigma(10mg/ml)。使用棋盤法用利福平與粘菌素組合孵育對(duì)數(shù)期細(xì)菌培養(yǎng)物。過夜培養(yǎng)物用營養(yǎng)肉湯(Oxoid)稀釋至105CFU/ml并向每個(gè)孔中加入280μl培養(yǎng)物以使終體積為300μl。4.用細(xì)菌懸浮液孵育化合物持續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。5.通過如下計(jì)算每一組合的分級(jí)抑制濃度指數(shù)(FICI)檢查組合的作用：(組合檢驗(yàn)的藥物A的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物A的MIC)+(組合檢驗(yàn)的藥物B的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物B的MIC)。組合的相互作用定義為如果FICI≤0.5顯示協(xié)同，如果FICI>0.5但<4.0顯示無相互作用，如果FICI>4.0顯示拮抗。結(jié)果概述和結(jié)論1.98.2%的大腸桿菌顯示協(xié)同的粘菌素與利福平組合，F(xiàn)IC指數(shù)小于0.5。2.KES群中96.9%的細(xì)菌顯示協(xié)同的粘菌素與利福平組合，F(xiàn)IC指數(shù)小于0.5。3.所有NDM-1菌株均顯示粘菌素與利福平的協(xié)同活性。實(shí)施例5.2：通過棋盤法，粘菌素和利福平抗對(duì)數(shù)期NDM-1菌株的體外協(xié)同作用目的為了通過棋盤法檢驗(yàn)粘菌素和利福平抗對(duì)數(shù)期NDM-1菌株的協(xié)同作用。材料和方法1.使用的細(xì)菌菌株：NDM-1菌株獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心BAA-2468TM陰溝腸桿菌，BAA-2469TM大腸桿菌，BAA-2470TM肺炎克雷伯氏菌肺炎亞種，BAA-2471TM大腸桿菌，BAA-2472TM肺炎克雷伯氏菌肺炎亞種，BAA-2473TM肺炎克雷伯氏菌和國家典型培養(yǎng)物保藏中心NCTC13443肺炎克雷伯氏菌。2.細(xì)菌的生長：BA2473的對(duì)數(shù)期生長依照SOPR-005-00LogPhaseGrowthofBacteria進(jìn)行。3.抗生素和制備。i.RMP獲自Sigma并在DMSO中溶解至10mg/ml的貯存濃度。ii.粘菌素獲自Sigma(10mg/ml)。使用棋盤法用利福平與粘菌素組合孵育對(duì)數(shù)期細(xì)菌培養(yǎng)物。過夜培養(yǎng)物用營養(yǎng)肉湯(Oxoid)稀釋至105CFU/ml并向每個(gè)孔中加入280μl培養(yǎng)物以使終體積為300μl。4.用細(xì)菌懸浮液孵育化合物持續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。5.通過如下計(jì)算每一組合的分級(jí)抑制濃度指數(shù)(FICI)檢查組合的作用：(組合檢驗(yàn)的藥物A的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物A的MIC)+(組合檢驗(yàn)的藥物B的MIC)/(單獨(dú)檢驗(yàn)的藥物B的MIC)。組合的相互作用定義為如果FICI≤0.5顯示協(xié)同，如果FICI>0.5但<4.0顯示無相互作用，如果FICI>4.0顯示拮抗。結(jié)果概述和結(jié)論粘菌素與利福平組合對(duì)于BAA2468、BAA2469、BAA2470、BAA2471、BAA2472、BAA2473和NCTC13443NDM-1菌株顯示FIC指數(shù)小于0.5，表明顯著的協(xié)同活性。實(shí)施例6：粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)在小鼠腹膜感染模型180314中抗NDM-1大腸桿菌的體內(nèi)協(xié)同作用目的為了調(diào)查利福平、粘菌素和HT0120663(齊多夫定)在小鼠腹膜感染模型中組合抗NDM-1大腸桿菌的活性材料和方法1.使用的小鼠：6-8周齡的雌性印跡控制區(qū)(ICR)小鼠獲自HarlanUK。2.使用的細(xì)菌培養(yǎng)物：NDM-1BAA2469大腸桿菌獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心。3.藥物制備：HT0120663(齊多夫定)溶液獲自藥房，濃度10mg/ml。使用的粘菌素為Colomycin?(ForestLaboratoriesUKLtd)，在水中溶解至20mg/ml。使用的利福平為Rifadin?(Sanofi-Aventis)60mg/ml。4.小鼠腹膜注射模型：將NDM-1BAA2469大腸桿菌的過夜培養(yǎng)物(200μl)注射入小鼠的腹膜腔。5.藥物給予：注射后1.5小時(shí)，通過靜脈內(nèi)單獨(dú)或組合給予10mg/kg利福平、20mg/kg粘菌素和/或5mg/kgHT0120663至感染小鼠，檢驗(yàn)三重組合(粘菌素/利福平/HT0120663)。處理組合在下表1中示出。表16.器官CFU計(jì)數(shù)：給予上述處理(i)-(vi)后0小時(shí)、2小時(shí)和6小時(shí)，向小鼠腹膜中注射1ml磷酸緩沖鹽水(PBS)，接著輕輕按摩腹部。然后無菌取樣腹膜液。將所取的樣品液體稀釋并進(jìn)行CFU計(jì)數(shù)以確定三重組合(粘菌素/利福平/HT0120663)的作用。結(jié)果在圖3中示出。結(jié)果圖3包含處理(i)-(iv)中每一的logCFU/ml繪圖。每個(gè)處理在給予各個(gè)處理后0小時(shí)(左側(cè)條)、2小時(shí)(中間條)和6小時(shí)(右側(cè)棒)檢驗(yàn)。概述和結(jié)論1.單獨(dú)給予利福平、粘菌素或HT0120663不顯示體內(nèi)抗NDM-1大腸桿菌活性。2.處理后2小時(shí)，利福平、粘菌素或HT0120663單獨(dú)與組合之間無顯著差異。3.處理后6小時(shí)，利福平與粘菌素組合(RMP/Col)殺死比單個(gè)藥物多4.5log的細(xì)菌。4.處理后6小時(shí)，利福平/粘菌素/HT0120663三重組合(RMP/Col/663)殺死比利福平或粘菌素單獨(dú)多4.5log和比HT0120663多3log的細(xì)菌。三重組合還殺死比RMP/Col雙重組合更多的細(xì)菌。實(shí)施例7：粘菌素、利福平和HT0120663(齊多夫定)在小鼠腹膜感染模型180314中抗NDM-1肺炎克雷伯氏菌的體內(nèi)協(xié)同作用目的為了調(diào)查利福平、粘菌素和HT0120663(齊多夫定)在小鼠腹膜感染模型中組合抗NDM-1肺炎克雷伯氏菌的活性。材料和方法1.使用的小鼠：6-8周齡的雌性ICR小鼠獲自HarlanUK。2.使用的細(xì)菌培養(yǎng)物：NDM-1BAA2470肺炎克雷伯氏菌獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心。3.藥物制備：HT0120663溶液獲自藥房，濃度10mg/ml。使用的粘菌素為Colomycin?(ForestLaboratoriesUKLtd)，在水中溶解至20mg/ml。使用的利福平為Rifadin?(Sanofi-Aventis)60mg/ml。4.小鼠腹膜注射模型：將NDM-1BAA2470肺炎克雷伯氏菌的過夜培養(yǎng)物(200μl)注射入小鼠的腹膜腔。5.藥物給予：注射后1.5小時(shí)，如表2所示通過靜脈內(nèi)單獨(dú)或組合給予感染小鼠10mg/kg利福平、20mg/kg粘菌素和/或5mg/kgHT0120663檢驗(yàn)三重組合(粘菌素/利福平/HT0120663)。表26.器官CFU計(jì)數(shù)：給予上述處理(i)-(vi)后0小時(shí)、2小時(shí)和6小時(shí)，向小鼠腹膜中注射1ml磷酸緩沖鹽水(PBS)，接著輕輕按摩腹部。然后無菌取樣腹膜液。將所取的樣品液體稀釋并進(jìn)行CFU計(jì)數(shù)以確定三重組合(粘菌素/利福平/HT0120663)的作用。結(jié)果在圖4中示出。結(jié)果圖4包含給予各個(gè)處理后0小時(shí)(左側(cè)條)、2小時(shí)(中間條)和6小時(shí)(右側(cè)條)，處理(i)-(iv)中每一的logCFU/ml繪圖。概述和結(jié)論1.單獨(dú)給予利福平、粘菌素或HT0120663不顯示體內(nèi)抗NDM-1肺炎克雷伯氏菌活性。2.處理后2小時(shí)，利福平與粘菌素組合或粘菌素與HT0120663單獨(dú)或組合之間無顯著差異。然而，三重組合(利福平/粘菌素/HT0120663)減少1log初始接種物。3.處理后6小時(shí)，利福平和粘菌素組合殺死比單個(gè)藥物多3.1log的細(xì)菌。4.處理后6小時(shí)，粘菌素與HT0120663組合殺死比每一單個(gè)藥物多4.1log的細(xì)菌。5.處理后6小時(shí)，利福平/粘菌素/HT0120663三重組合殺死比利福平、粘菌素或HT0120663單獨(dú)多4.6log的細(xì)菌，并且還比利福平/粘菌素和粘菌素/HT0120663雙重組合更多的細(xì)菌。面臨鑒于多重耐藥菌株增加改善抗微生物治療的挑戰(zhàn)，實(shí)施例證明了向由粘菌素和抗結(jié)核病抗生素例如利福平或利福噴汀或利福布汀組成的治療方案加入齊多夫定的顯著作用。首次顯示加入齊多夫定對(duì)該方案具有協(xié)同作用。該三重組合因此可提供自除了實(shí)施例中利用的那些之外的細(xì)菌范圍引起的抗微生物感染治療的顯著改善。當(dāng)前第1頁1 2 3