本發(fā)明有關(guān)一種辛波莫德(BAF312)及其藥學(xué)上可接受的鹽的劑型，其中該劑型優(yōu)選由特定混合工藝可得或包含特定量的化合物。此外，本發(fā)明有關(guān)一種用于生產(chǎn)該劑型的方法及包含辛波莫德及防潮劑的成團(tuán)物用于生產(chǎn)儲(chǔ)存穩(wěn)定劑型的用途。
背景技術(shù)：
：辛波莫德(BAF312)為1-磷酸鞘氨醇(S1P)受體調(diào)節(jié)劑。S1P受體屬于緊密相關(guān)的脂質(zhì)活化G-蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體家族。S1P1、S1P3、S1P2、S1P4及S1P5(亦分別稱為EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6及EDG-8)經(jīng)確認(rèn)為對(duì)S1P具有特異性的受體。某些S1P受體與淋巴細(xì)胞相互作用介導(dǎo)的疾病相關(guān)，例如在移植排斥反應(yīng)、自體免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病及癌癥中。WO2012/093161A1公開一種固相藥物組合物，其包含1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯甲氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(BAF312，辛波莫德)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，其中API不曝露于堿性化合物。由于不曝露于堿性化合物，組合物中的辛波莫德的穩(wěn)定性可增加。然而，仍需要進(jìn)一步增強(qiáng)辛波莫德在藥物應(yīng)用中的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的目標(biāo)為提供一種劑型，優(yōu)選為片劑，其使所含有的辛波莫德穩(wěn)定以使得即使在長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存期后仍提供活性藥理學(xué)成分。此外，會(huì)提供具有有利的含量均勻性的劑型。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：根據(jù)本發(fā)明，由一種劑型出乎意料地解決以上目標(biāo)，該劑型由包含本發(fā)明所述步驟的工藝獲得。此外，前述缺點(diǎn)可由用于制備包含辛波莫德的劑型的特定工藝來解決，該工藝將活性藥理學(xué)成分與防潮劑預(yù)混合。因此，本發(fā)明的主題為一種劑型，其由包含以下步驟的工藝可得：i)提供辛波莫德，ii)將步驟i)的化合物與防潮劑及可選的藥物輔料預(yù)混合，iii)將步驟ii)的混合物與藥物輔料混合，iv)將步驟iii)的混合物加工成劑型，v)可選地，將該劑型薄膜包衣。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的劑型中，辛波莫德為穩(wěn)定的。同時(shí)，辛波莫德與防潮劑的預(yù)混合有助于劑型形成的工藝，因?yàn)榛旌衔锏目蓧嚎s性出人意料地增加。此外，本發(fā)明涉及一種含有0.2％至12％(w/w)辛波莫德、1％至8％(w/w)防潮劑及80％至98.8％(w/w)藥物輔料的劑型。此外，本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)劑型的工藝，其包含以下步驟：i)提供辛波莫德，ii)將步驟i)的化合物與防潮劑及可選的藥物輔料預(yù)混合，iii)將步驟ii)的混合物與藥物輔料混合，iv)將步驟iii)的混合物加工成劑型，v)可選地，將劑型薄膜包衣。此外，本發(fā)明涉及包含辛波莫德及防潮劑的成團(tuán)物用于生產(chǎn)固體口服劑型的用途，該固體口服劑型在室溫(亦即25℃)下具有至少2年的存放期。優(yōu)選地，該成團(tuán)物可如下文所描述制備，例如通過將辛波莫德與防潮劑混合。附圖簡(jiǎn)要說明圖1為混合工藝的一個(gè)實(shí)施方式的流程圖，該混合工藝為本發(fā)明所述形成劑型的工藝的一部分。具體實(shí)施方式為避免疑問，特此說明在本說明書中先前于標(biāo)題“
背景技術(shù)：
”下公開的信息與本發(fā)明有關(guān)且應(yīng)將其解讀為本發(fā)明的公開內(nèi)容的一部分。在整個(gè)本說明書的說明書及權(quán)利要求中，措詞“包含”及“含有”及其變化形式意為“包括但不限于”，且其不意在(且不)排除其他部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在整個(gè)本說明書的說明書及權(quán)利要求中，除非上下文另有要求，否則單數(shù)涵蓋復(fù)數(shù)。特別的，除非上下文另有要求，否則在使用不定冠詞的情況下，本說明書(該術(shù)語涵蓋說明書與權(quán)利要求兩者)應(yīng)理解為涵蓋復(fù)數(shù)以及單數(shù)。結(jié)合本發(fā)明的特定方面、實(shí)施方式或?qū)嵤├枋龅奶卣?、整?shù)、表征、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)應(yīng)理解為適用于本文所描述的任何其他方面、實(shí)施方式或?qū)嵤├?，除非與之不相容。本說明書中所公開的所有特征(包括任何隨附權(quán)利要求、摘要及附圖)及/或所公開的任何方法或工藝的所有步驟可以任何組合形式組合，至少一些該特征及/或步驟相互排斥的組合除外。本發(fā)明不限于任何前述實(shí)施方式的細(xì)節(jié)。本發(fā)明延及本說明書(包括任何隨附權(quán)利要求、摘要及附圖)中所公開的任何新穎的特征或其任何新穎的組合，或者所公開的任何方法或工藝的任何新穎的步驟或其任何新穎的組合。如本文所用,“辛波莫德”理解為包括式(I)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物及/或水合物。如本文所用，辛波莫德具有IUPAC名稱1-{4-[1-((E)-4-環(huán)己基-3-三氟甲基-苯甲氧基亞胺基)-乙基]-2-乙基-苯甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(BAF312)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，辛波莫德以結(jié)晶辛波莫德或辛波莫德鹽的形式存在。在本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選實(shí)施方式中，辛波莫德以結(jié)晶辛波莫德半富馬酸鹽的形式存在。術(shù)語“結(jié)晶”可在本發(fā)明的上下文中用于描述固體物質(zhì)的狀態(tài)，所述固體物質(zhì)的組成原子、分子或離子以在所有三個(gè)空間維度中延伸的有序模式排列。本發(fā)明的藥物組合物形式的辛波莫德可由完全結(jié)晶辛波莫德組成。或者，其亦可含有少量非結(jié)晶辛波莫德組分。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，本發(fā)明劑型中所含的辛波莫德可有85wt％至99.999wt％，優(yōu)選90wt％至99.99wt％，最優(yōu)選95wt％至99.9wt％為結(jié)晶辛波莫德。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型為固體口服劑型，優(yōu)選為膠囊或片劑，特別為片劑。在一特別優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型包含辛波莫德作為唯一的藥物活性劑。在根據(jù)本發(fā)明的步驟i)中，提供辛波莫德。如上文所描述，辛波莫德可以其游離堿、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物或水合物的形式提供。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，其以辛波莫德半富馬酸鹽的形式提供。此外，辛波莫德優(yōu)選以粒狀形式提供。以劑型的總重量計(jì)，辛波莫德的提供量?jī)?yōu)選0.2wt％至12wt％，優(yōu)選1.3wt％至12wt％，更優(yōu)選1.3wt％至3.0wt％，尤其2.0wt％至2.7wt％辛波莫德。通常，以wt％為單位給出的本發(fā)明劑型的組分量?jī)?yōu)選指不具有薄膜衣的劑型。此外，以游離堿形式的辛波莫德的量計(jì)，辛波莫德的提供量?jī)?yōu)選0.1mg至10mg，優(yōu)選0.2mg至5mg，特別是1mg或2mg。特別的，本發(fā)明的劑型包含2mg辛波莫德。由于活性劑可以鹽的形式存在，必須相應(yīng)加入對(duì)應(yīng)酸的量。包含于本發(fā)明的劑型中的辛波莫德可優(yōu)選具有5μm至100μm，更優(yōu)選15μm至80μm，甚至更優(yōu)選30μm至70μm，最優(yōu)選40μm至50μm的平均粒徑X90。粒徑X90(其亦表示為積分體積分布的X90值)在本發(fā)明的上下文中定義為下述顆粒直徑：90％體積的顆粒具有與X90值對(duì)應(yīng)直徑相比更小的直徑。同樣地，10％體積的顆粒具有大于X90值的直徑。X10及X50值相應(yīng)地定義。此外，包含于本發(fā)明劑型中的辛波莫德可優(yōu)選具有1μm至25μm，更優(yōu)選2μm至22μm，甚至更優(yōu)選4μm至20μm，尤其優(yōu)選5μm至17μm的平均粒徑X50。又此外，包含于本發(fā)明的劑型中的辛波莫德可優(yōu)選具有0.5μm至5μm，更優(yōu)選1μm至4μm，甚至更優(yōu)選1.2μm至3μm，尤其優(yōu)選1.5μm至2.7μm的粒徑X10。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，X90/X50比率可為1.0至100，優(yōu)選為1.2至10，更優(yōu)選為2.0至5.0，最優(yōu)選為2.5至4.0。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，X50/X10比率可為1.1至10，優(yōu)選為1.2至5，更優(yōu)選為2.5至4.0。以體積計(jì)的粒徑分布可由使用激光衍射法測(cè)定。特別的，其可由使用SympatecHelos裝置(來自SympatecGmbH，德國(guó))，使用比色皿分散裝置來量測(cè)。為進(jìn)行量測(cè)，由使用渦旋混合原料藥與分散助劑(5000(Octelcorp))直至形成平滑且均勻的膏體來制備儲(chǔ)備分散液。隨后使用石油溶劑將膏體稀釋且混合至3ml至6ml的最終體積。保持最終溶液的光學(xué)濃度低于5％。由Sympatec儀器的軟件由平均累積體積尺寸曲線計(jì)算百分比值。粒狀辛波莫德可由研磨獲得，諸如濕式噴射研磨、針式研磨、濕式球磨。在辛波莫德顆粒衍生自粗糙辛波莫德顆粒晶體的情況下，粗糙晶體可由例如WO2010/071794、WO2010/08045或WO2010/080409中所述的方法獲得。在本發(fā)明的步驟ii)中，將辛波莫德與防潮劑及可選的藥物輔料(例如填充劑)預(yù)混合。特征“預(yù)混合”可指將固體及/或粒狀辛波莫德與固體及/或粒狀防潮劑混合，例如在如下文所描述的裝置中混合。優(yōu)選地，預(yù)混合產(chǎn)生包含辛波莫德及防潮劑的成團(tuán)物。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，此成團(tuán)物提供有利的儲(chǔ)存特性，即其可用于提供儲(chǔ)存穩(wěn)定的辛波莫德劑型。在一個(gè)實(shí)施方式中，與防潮劑的預(yù)混合不產(chǎn)生控制釋放型辛波莫德配方。通常，防潮劑為藥物輔料，其能夠黏附至辛波莫德顆粒上且在后續(xù)工藝步驟期間保護(hù)辛波莫德顆粒避免濕氣。如本文所用，“黏附”須在廣義上理解。該術(shù)語可涵蓋顆粒的吸附或成團(tuán)。其亦可涵蓋具有不同尺寸的顆粒的成團(tuán)，亦即較小辛波莫德顆粒與防潮劑及/或填充劑成團(tuán)物的較大顆粒。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，防潮劑為疏水性化合物或包含疏水性殘基的化合物。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，防潮劑為化合物，優(yōu)選為藥物輔料，其具有0.1至20、優(yōu)選1至15、更優(yōu)選5至13、特別是6至12、尤其為7至11的正辛醇/水分配系數(shù)(logP)。優(yōu)選的logP測(cè)定方法為搖瓶方法，該方法由在25℃下分別向10ml體積正辛醇及10ml蒸餾水中添加1g防潮劑組成。隨后，由UV/VIS光譜法量測(cè)溶質(zhì)在各溶劑中的溶解濃度。分配系數(shù)為兩種溶液間未離子化溶質(zhì)(防潮劑)濃度的比率。溶劑中的濃度比的對(duì)數(shù)稱為logP。·此外，防潮劑可為蠟質(zhì)化合物。蠟質(zhì)化合物可為例如具有100g/mol至2000g/mol分子量的有機(jī)材料。蠟質(zhì)化合物優(yōu)選在室溫(即25℃)下為固體，更優(yōu)選具有35℃至120℃、更優(yōu)選45℃至80℃的熔點(diǎn)。此外，如本文所用，蠟質(zhì)化合物優(yōu)選含有在25℃下具延展性的疏水性化合物或由其組成。蠟質(zhì)化合物可包含脂肪酸及C6-C30、優(yōu)選C8-C18醇的酯，諸如棕櫚酸三十烷酯或棕櫚酸十六烷酯。蠟質(zhì)化合物的示例為天然蠟，諸如蜂蠟、羊毛蠟、含有蠟酸三十烷酯的巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、堪地里拉蠟、小冠巴西棕蠟、甘蔗蠟、熱他莫蠟(retamowax)及動(dòng)物脂。蠟質(zhì)化合物亦可包含甘油及脂肪酸(諸如二十二烷酸、油酸、硬脂酸、棕櫚油酸、花生酸、棕櫚酸、月桂酸、肉豆蔻酸及蓖麻油酸)的單酯、二酯及三酯，以及磷脂。甘油及脂肪酸的二酯及三酯可分別包含至多兩種及三種不同的脂肪酸。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，防潮劑具有10至250、優(yōu)選50至220、更優(yōu)選100至200、再更優(yōu)選125至185的皂化值。皂化值可根據(jù)ASTMD5558量測(cè)。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，防潮劑選自下組：氫化植物油、蓖麻油、硬脂酸棕櫚油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯及二十二烷酸甘油酯。在一最優(yōu)選實(shí)施方式中，防潮劑為二十二烷酸甘油酯?！岸樗岣视王ァ蓖ǔ橛筛视图岸樗嶂瞥傻亩樗岬母视王サ幕旌衔?。優(yōu)選地，如本發(fā)明中所用的二十二烷酸甘油酯包含10％至20％單甘油酯、47％至59％二甘油酯、26％至38％三甘油酯及不超過2.5％游離二十二烷酸。此外，如本發(fā)明中所用的二十二烷酸甘油酯優(yōu)選具有不超過4的酸值，如根據(jù)ASTMD974量測(cè)。優(yōu)選地，如本發(fā)明中所用的二十二烷酸甘油酯具有145至165的皂化值，如根據(jù)ASTMD5558量測(cè)。優(yōu)選地，如本發(fā)明中所用的二十二烷酸甘油酯具有不超過3的碘值，如根據(jù)ASTMD5554量測(cè)。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，硬脂酸鎂不用作防潮劑。包含于本發(fā)明劑型中的防潮劑可優(yōu)選具有70μm至130μm、更優(yōu)選80μm至120μm、最優(yōu)選90μm至110μm的平均粒徑X90。包含于本發(fā)明劑型中的防潮劑可優(yōu)選具有30μm至80μm、更優(yōu)選40μm至70、最優(yōu)選50μm至60μm的平均粒徑X50。包含于本發(fā)明劑型中的防潮劑可優(yōu)選具有5μm至30μm、更優(yōu)選10μm至25μm、最優(yōu)選15μm至20μm的平均粒徑X10。包含于本發(fā)明劑型中的防潮劑可優(yōu)選具有0.10至0.25、更優(yōu)選0.14至0.20、最優(yōu)選0.15至0.18的X10/X90比率。以劑型的總重量計(jì)，防潮劑的提供量?jī)?yōu)選1wt％至8wt％、優(yōu)選1.5wt％至6wt％、更優(yōu)選1.5wt％至4wt％、特別是1.3wt％至3wt％。此外，防潮劑優(yōu)選以0.5mg至8mg、優(yōu)選0.75mg至5.0mg、更優(yōu)選1.0mg至3.0mg、特別是1.25mg至2.6mg的量在劑型中提供。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，防潮劑為二十二烷酸甘油酯且以0.5mg至8mg、優(yōu)選0.75mg至5.0mg、更優(yōu)選1.0mg至3.0mg、特別是1.25mg至2.6mg的量在劑型中提供。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，在預(yù)混合步驟ii)中的辛波莫德與防潮劑的比率(w/w)為1:8至3:1，優(yōu)選為1:3.5至2:1，最優(yōu)選為1:2至1.4:1。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，辛波莫德在步驟ii)中與防潮劑及填充劑預(yù)混合。填充劑(其有時(shí)也稱為“膨松劑”或“稀釋劑”)為原料藥增加體積及/或質(zhì)量，從而有助于在劑型的制備中精確計(jì)量及處理。填充劑通常亦填滿片劑或膠囊的尺寸，從而使其實(shí)際可生產(chǎn)且方便消費(fèi)者使用。良好的填充劑應(yīng)通常呈惰性、與配方的其他組分兼容、非吸濕、相對(duì)便宜、可壓實(shí)且優(yōu)選為無味的或具有愉悅的口味。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，填充劑指單一填充劑或若干填充劑的混合物。填充劑的示例為植物纖維素(純植物填充劑)、羥丙基纖維素、磷酸氫鈣、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、碳酸鈣及硬脂酸鎂。在一實(shí)施方式中，填充劑選自磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、鋁硅酸鎂、糖醇(諸如甘露糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蘇糖醇及赤藻糖醇)、三甘油酯(諸如氫化植物油)、膠漿(諸如角叉菜膠、瓊脂及果膠)、單糖(諸如阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖)、雙糖(諸如異麥芽糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖)、寡糖(諸如棉子糖、果寡糖、環(huán)糊精、麥芽糊精)、多糖(諸如淀粉(諸如玉米淀粉)、糖元)及纖維素(諸如微晶纖維素)，及其混合物。優(yōu)選地，填充劑選自磷酸鈣、磷酸氫鈣、甘露糖醇、木糖、葡萄糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、淀粉、微晶纖維素及其混合物。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，填充劑可優(yōu)選選自微晶纖維素、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇及淀粉及其混合物。更優(yōu)選地，填充劑為乳糖、微晶纖維素或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，乳糖用作填充劑。優(yōu)選地，用作填充劑的乳糖具有在70μm至130μm、優(yōu)選80μm至120μm、更優(yōu)選90μm至110μm范圍內(nèi)的X50值。若步驟ii)中存在填充劑，則以劑型的總重量計(jì)，優(yōu)選以1wt％至20wt％、優(yōu)選2wt％至17wt％、更優(yōu)選3wt％至12wt％的量在步驟ii)中提供填充劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，在步驟ii)中的填充劑/辛波莫德與防潮劑的比率(w/w)為5:1至2:1，優(yōu)選為4.5:1至2.5:1，最優(yōu)選為4:1至3:1。預(yù)混合可用混合裝置進(jìn)行，例如在如T10B(WillyA.BachofenAGMaschinenfabrik,穆頓茲,瑞士)或BohlePM400S(L.B.BohleMaschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格爾洛；德國(guó))的擴(kuò)散混合器或高剪切混合器中進(jìn)行?；旌峡蛇M(jìn)行例如1分鐘至30分鐘，優(yōu)選2分鐘至10分鐘。若使用擴(kuò)散混合器，則混合可在例如15rpm至50rpm、優(yōu)選15rpm至30rpm下進(jìn)行。預(yù)混合通常在室溫(即25℃)下進(jìn)行。在一替代實(shí)施方式中，可進(jìn)行預(yù)混合以使得辛波莫德ii)與防潮劑或防潮劑與藥物輔料的混合物的第一部分在混合裝置中混合，例如在高剪切或擴(kuò)散混合器中混合。在此第一混合步驟的后，可添加防潮劑或防潮劑與藥物輔料的混合物的第二部分，接著為第二混合步驟。可重復(fù)此程序直至防潮劑或防潮劑與藥物輔料的混合物的最后一部分被使用，優(yōu)選一至五次。在步驟ii)中的預(yù)混合的后，所得混合物可先過篩然后于步驟iii)中與一或多種藥物輔料(其優(yōu)選包含辛波莫德與防潮劑的成團(tuán)物)混合的前經(jīng)過篩。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸。在步驟iii)中，步驟ii)的混合物與一或多種藥物輔料混合。一或多種藥物輔料優(yōu)選選自由下組：填充劑、助流劑、崩解劑、黏合劑及潤(rùn)滑劑。填充劑如上文所定義。在一實(shí)施方式中，填充劑選自磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂、鋁硅酸鎂、糖醇(諸如甘露糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蘇糖醇及赤藻糖醇)、三甘油酯(諸如氫化植物油)、膠漿(諸如角叉菜膠、瓊脂及果膠)、單糖(諸如阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖)、雙糖(諸如異麥芽糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖)、寡糖(諸如棉子糖、果寡糖、環(huán)糊精、麥芽糊精)、多糖(諸如淀粉(諸如玉米淀粉)、糖元)及纖維素(諸如微晶纖維素)，及其混合物。優(yōu)選地，填充劑選自磷酸鈣、磷酸氫鈣、甘露糖醇、木糖、葡萄糖、半乳糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、淀粉、微晶纖維素。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，填充劑可優(yōu)選選自微晶纖維素、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇及淀粉及其混合物。更優(yōu)選地，填充劑為乳糖、微晶纖維素或其混合物。在一尤其優(yōu)選實(shí)施方式中，填充劑為微晶纖維素與乳糖的混合物。助流劑可用于改進(jìn)流動(dòng)性。優(yōu)選助流劑為膠態(tài)二氧化硅，其優(yōu)選具有80至250m2/g的比表面積，該比表面積根據(jù)歐洲藥典6.0,2.9.26由氣體吸附測(cè)定。優(yōu)選地，以劑型的總重量計(jì)，助流劑可以0wt％至3wt％、更優(yōu)選0.1wt％至2.7wt％、特別是0.3wt％至2.5wt％的量存在。在一個(gè)實(shí)施方式中，助流劑可以0mg至6mg、優(yōu)選0.1mg至5.0mg、更優(yōu)選0.2mg至4.0mg、特別是0.5mg至3.0mg的量存在于劑型中。崩解劑為可增強(qiáng)中間物在與液體(優(yōu)選為水)接觸時(shí)解體成較小碎片的能力的物質(zhì)。優(yōu)選崩解劑為瓜爾豆半乳甘露聚糖、羧甲基淀粉鈉(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)普維酮)、羧甲基羥乙酸鈉、碳酸氫鈉或其混合物，最優(yōu)選的為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。以劑型的總重量計(jì)，崩解劑可優(yōu)選以0wt％至10wt％、優(yōu)選0.1wt％至8wt％、特別是0.2wt％至6wt％的量存在。在一個(gè)實(shí)施方式中，崩解劑可以0mg至15mg、優(yōu)選0.5mg至12mg、更優(yōu)選1mg至8.5mg、特別是1.5mg至6.5mg的量在劑型中提供。黏合劑為確保粒劑或片劑以所需機(jī)械強(qiáng)度形成的物質(zhì)。黏合劑可為例如蔗糖、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、纖維素衍生物(諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC))。以劑型的總重量計(jì)，黏合劑可優(yōu)選以0wt％至最多10wt％、優(yōu)選2wt％至8wt％、特別是2.5wt％至6.5wt％的量存在。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，黏合劑以0mg至20mg、優(yōu)選0.5mg至15mg、更優(yōu)選1mg至10mg、特別是1.5mg至8.5mg的量在劑型中提供。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，不使用黏合劑，在微晶纖維素用作填充劑或其部分時(shí)尤其如此。潤(rùn)滑劑通常用于減小滑動(dòng)摩擦。特別的，意在減小壓片期間模具中(一方面)向上及向下移動(dòng)的沖頭與模具壁間及(另一方面)在片劑邊緣與模具壁間的滑動(dòng)摩擦。適合的潤(rùn)滑劑為例如硬脂酸、己二酸、硬脂酰富馬酸鈉及/或二十二烷酸甘油酯，優(yōu)選為二十二烷酸甘油酯。優(yōu)選地，以劑型的總重量計(jì)，潤(rùn)滑劑可以0wt％至最多8wt％、更優(yōu)選0.5wt％至6wt％、特別是1wt％至4.5wt％的量存在。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，潤(rùn)滑劑以0mg至8mg、優(yōu)選0.1mg至6mg、更優(yōu)選0.2mg至4.5mg、特別是0.3mg至4.0mg的量在劑型中提供。優(yōu)選地，在步驟iii)中不添加潤(rùn)滑劑。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟ii)的混合物在步驟iii)中與填充劑、崩解劑及助流劑混合。若在步驟ii)中，辛波莫德與防潮劑及藥物輔料(例如填充劑)預(yù)混合，則在步驟iii)中，與在步驟ii)中相同的輔料可再次添加至由步驟ii)產(chǎn)生的混合物中?；蛘?，若至少一種藥物輔料(例如填充劑)由第一化合物與第二化合物(例如乳糖與微晶纖維素)的混合物構(gòu)成，則混合物的第一化合物可在步驟ii)中添加，第二化合物在步驟iii)中添加，可選的連同其他藥物輔料一起。又此外，若至少一種藥物輔料(例如填充劑)由第一化合物與第二化合物(例如乳糖與微晶纖維素)的混合物構(gòu)成，則混合物的第一化合物的第一部分可在步驟ii)中添加，第一化合物的第二部分及第二化合物可在步驟iii)中添加，可選的連同其他藥物輔料一起。優(yōu)選地，以劑型的總重量計(jì)，填充劑以29wt％至97.7wt％、優(yōu)選40.3wt％至92.5wt％、更優(yōu)選62.8wt％至90.5wt％的量在步驟iii)中提供。在一個(gè)實(shí)施方式中，劑型中填充劑的總量為17.8mg至84.3mg，優(yōu)選為31.8mg至82.05mg，更優(yōu)選為52.4mg至80.6mg，特別是為58.1mg至78.25mg。應(yīng)注意，由于藥物輔料的性質(zhì)，無法排除某種化合物滿足上文所揭示的一種以上藥物輔料的要求。在本發(fā)明的上下文中，為清楚起見，用作特定輔料的物質(zhì)優(yōu)選不同時(shí)用作另一藥物輔料。舉例而言，若微晶纖維素用作填充劑，則其不亦用作例如崩解劑，盡管微晶纖維素亦展現(xiàn)一定的崩解作用。對(duì)于此通用規(guī)則，有一個(gè)例外適用：用作防潮劑的輔料亦可用作潤(rùn)滑劑(優(yōu)選在步驟iiia中)，參見下文。步驟ii)后一或多種藥物輔料與混合物的混合可用常用混合裝置進(jìn)行，例如在如T10B(WillyA.BachofenAGMaschinenfabrik,穆頓茲,瑞士)或BohlePM400S(L.B.BohleMaschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格爾洛；德國(guó))的擴(kuò)散混合器中進(jìn)行?；旌峡稍诶?rpm至30rpm、優(yōu)選5rpm至15rpm下進(jìn)行例如1分鐘至40分鐘、優(yōu)選5分鐘至25分鐘。混合通常在室溫(即25℃)下進(jìn)行。在步驟iii)中的混合后，所得混合物可過篩。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，在步驟iii)后獲得的混合物在步驟iiia)中與至少一種另一藥物輔料混合。至少一種藥物輔料優(yōu)選選自由下組：潤(rùn)滑劑、黏合劑、助流劑、崩解劑及填充劑，其根據(jù)以上關(guān)于步驟iii)的評(píng)述定義。在一最優(yōu)選實(shí)施方式中，在步驟iiia)中混合的至少一種藥物輔料為潤(rùn)滑劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，用于步驟iiia)的潤(rùn)滑劑選自下組：硬脂酸、己二酸、硬脂酰富馬酸鈉及二十二烷酸甘油酯。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，潤(rùn)滑劑為二十二烷酸甘油酯。優(yōu)選地，以劑型的總重量計(jì)，潤(rùn)滑劑可以0wt％至最多8wt％、更優(yōu)選0.5wt％至6wt％、特別是1wt％至4.5wt％的量存在。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，潤(rùn)滑劑以0mg至8mg、優(yōu)選0.1mg至6mg、更優(yōu)選0.2mg至4.5mg、特別是0.3mg至4.0mg的量在劑型中提供。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，來自可選步驟iiia)的至少一種藥物輔料與步驟iii)所得混合物混合前使用篩磨機(jī)過篩。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸?？蛇x步驟iiia)中至少一種藥物輔料與步驟iii)后獲得的混合物的混合可用常用混合裝置進(jìn)行，例如在如T10B(WillyA.BachofenAGMaschinenfabrik,穆頓茲,瑞士)或BohlePM400S(L.B.BohleMaschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格爾洛；德國(guó))的擴(kuò)散混合器中進(jìn)行?；旌峡稍诶?rpm至30rpm、優(yōu)選5rpm至15rpm下進(jìn)行例如1分鐘至30分鐘、優(yōu)選2分鐘至10分鐘。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，在步驟iiia)中的混合后，所得混合物可過篩。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸。在步驟iv)中，來自步驟iii)或步驟iiia)的混合物可經(jīng)進(jìn)一步加工成劑型。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，將來自步驟iii)或步驟iiia)的混合物加工成劑型的步驟iv)可包括將混合物分別壓縮成片劑。來自步驟iii)或步驟iiia)的混合物的壓縮可優(yōu)選為直接壓縮。此直接壓縮步驟可優(yōu)選在輪轉(zhuǎn)壓機(jī)上進(jìn)行，例如在102i(FetteGmbH,德國(guó))或piccola(Riva,阿根廷)上。更優(yōu)選地，片劑在KorschPH250或KorschXL400(KorschAG,德國(guó))上形成。壓實(shí)力可在1kN至60kN、優(yōu)選2kN至30kN、更優(yōu)選3kN至15kN范圍內(nèi)?？蛇x的步驟v)中，劑型(優(yōu)選為片劑)經(jīng)薄膜包衣。然而，上文所提及的辛波莫德、防潮劑及輔料的量與未經(jīng)包衣的劑型有關(guān)。對(duì)于薄膜包衣，優(yōu)選使用大分子物質(zhì)，諸如改性纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯及/或蟲膠。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，包衣可具有2μm至80μm，更優(yōu)選5μm至50μm的厚度。如上文所提及，在一優(yōu)選實(shí)施方式中，防潮劑與潤(rùn)滑劑可為相同化合物，同時(shí)具有兩種不同功能。在步驟ii)中添加至辛波莫德中的化合物充當(dāng)防潮劑，即其可黏附至辛波莫德顆粒上，同時(shí)在步驟iii)及/或步驟iiia)中進(jìn)一步添加的相同化合物可充當(dāng)潤(rùn)滑劑。當(dāng)防潮劑與潤(rùn)滑劑為相同化合物時(shí)，以劑型的總重量計(jì)，在劑型中的潤(rùn)滑劑與防潮劑的組合量為1wt％至16wt％，優(yōu)選為2wt％至12wt％，更優(yōu)選為3.0wt％至6.0wt％。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，二十二烷酸甘油酯在步驟ii)中用作防潮劑且在步驟iii)及/或步驟iiia)中用作潤(rùn)滑劑。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，當(dāng)二十二烷酸甘油酯用作防潮劑且用作潤(rùn)滑劑時(shí)，本發(fā)明的劑型包含0.5mg至16mg、優(yōu)選1mg至12mg、更優(yōu)選2mg至8mg、尤其2.5mg至6mg二十二烷酸甘油酯。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型可優(yōu)選包含以下量的組分：-0.2wt％至12wt％，優(yōu)選1.3wt％至12wt％，更優(yōu)選1.3wt％至3.0wt％，尤其為2.0wt％至2.7wt％辛波莫德，-1wt％至8wt％，優(yōu)選1.5wt％至6wt％，更優(yōu)選1.5wt％至4wt％，特別是1.5wt％至3wt％防潮劑，-0wt％至8wt％，優(yōu)選0.5wt％至6wt％，特別是1wt％至4.5wt％潤(rùn)滑劑，-0wt％至10wt％，優(yōu)選2wt％至8wt％，特別是2.5wt％至6.5wt％黏合劑，-0wt％至3wt％，優(yōu)選0.1wt％至2.7wt％，特別是0.3wt％至2.5wt％助流劑，-0wt％至10wt％，更優(yōu)選0.1wt％至8wt％，特別是0.2wt％至6wt％崩解劑，-49wt％至98.7wt％，更優(yōu)選57.3wt％至94.5wt％，特別是74.8wt％至93.5wt％填充劑，其中wt％以劑型的總重量計(jì)。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型可優(yōu)選包含以下量的組分：-1.0wt％至2.7wt％辛波莫德，-1.0wt％至2.5wt％防潮劑，-2.5wt％至3.5wt％潤(rùn)滑劑，-0wt％黏合劑，-0.3wt％至0.6wt％助流劑，-5.2wt％至6.2wt％崩解劑，-84.5wt％至90.0wt％填充劑，其中wt％以劑型的總重量計(jì)。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型可優(yōu)選包含以下量的組分：-0.2mg至10mg，優(yōu)選1.0mg至10mg，更優(yōu)選1.0mg至2.6mg，特別是1.7mg至2.3mg辛波莫德，-0.5mg至8mg，優(yōu)選0.75mg至5.0mg，更優(yōu)選1.0mg至3.0mg，特別是1.25mg至2.6mg防潮劑，-0mg至8mg，優(yōu)選0.1mg至6.0mg，更優(yōu)選0.2mg至4.5mg，特別是0.3mg至4.0mg潤(rùn)滑劑，-0mg至20mg，優(yōu)選0.5mg至15mg；更優(yōu)選1mg至10mg，特別是1.5mg至8.5mg黏合劑，-0mg至6mg，優(yōu)選0.1mg至5.0mg，更優(yōu)選0.2mg至4.0mg，特別是0.5mg至3.0mg助流劑，-0mg至15mg，優(yōu)選0.5mg至12mg，更優(yōu)選1mg至8.5mg，特別是1.5mg至6.5mg崩解劑，-17.8mg至84.3mg，優(yōu)選31.8mg至82.05mg，更優(yōu)選52.4mg至80.6mg，特別是58.1mg至78.25mg填充劑，在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型可優(yōu)選包含以下量的組分：-1.7mg至2.3mg辛波莫德，-0.8mg至5.0mg防潮劑，-2.0mg至2.7mg潤(rùn)滑劑，-0mg黏合劑，-0.25mg至0.55mg助流劑，-4.5mg至5.9mg崩解劑，-68.55mg至75.75mg填充劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型可優(yōu)選包含以下量的組分：0.2mg至10mg辛波莫德，0.5mg至8mg防潮劑，0mg至8mg潤(rùn)滑劑，0mg至20mg黏合劑，0mg至6mg助流劑，0mg至15mg崩解劑，及17.8mg至84.3mg填充劑。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型可優(yōu)選包含以下量的組分：-1.7mg至2.3mg辛波莫德，-0.8mg至5.0mg二十二烷酸甘油酯，其優(yōu)選作為防潮劑，-2.0mg至2.7mg二十二烷酸甘油酯，其優(yōu)選作為潤(rùn)滑劑，-0mg黏合劑，-0.25mg至0.55mg200，其優(yōu)選作為助流劑，-4.5mg至5.9mg交聯(lián)普維酮，其優(yōu)選作為崩解劑，-68.55mg至75.75mg乳糖及微晶纖維素(＝MCC)，其優(yōu)選作為填充劑，其中乳糖及MCC優(yōu)選以具有1:1至10:1、更優(yōu)選4:1至5:1的乳糖/MCC比的混合物的形式存在。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的劑型具有0.1wt％至低于8wt％、優(yōu)選1wt％至7wt％、更優(yōu)選3wt％至6wt％的殘余水含量。殘余水含量可根據(jù)如歐洲藥典第6版，2.5.12節(jié)中所描述的卡爾費(fèi)雪方法(KarlFischerMethod)測(cè)定。測(cè)定由庫(kù)侖法進(jìn)行，其中庫(kù)侖計(jì)在105℃下使用，優(yōu)選為Metrohm831KF庫(kù)侖計(jì)，其包括不具有隔膜的滴定池。通常，分析350mg劑型樣品。水含量可由選擇適當(dāng)成分及/或干燥來達(dá)成。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，劑型為片劑。片劑優(yōu)選具有90％至110％、優(yōu)選95％至105％、更優(yōu)選96％至104％、尤其97％至103％平均含量的含量均勻性。含量均勻性根據(jù)歐洲藥典7.0測(cè)定。這表示劑型的二十個(gè)個(gè)體樣品中每一個(gè)的辛波莫德含量均在這二十個(gè)個(gè)體樣品的平均含量的90％與110％、優(yōu)選95％至105％、甚至更優(yōu)選98％至102％間。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明所述劑型的辛波莫德體外釋放在30分子后為不低于80％(立即釋放，IR)。這表示根據(jù)USP設(shè)備II(槳式，劑量規(guī)格≤0.25mg為500ml，劑量規(guī)格>0.25mg為900ml，磷酸鹽緩沖液+0.1％(m/v)80，60rpm，37℃，由HPLC檢測(cè)測(cè)定)在30分鐘后的本發(fā)明劑型的釋放曲線優(yōu)選顯示不低于80％、優(yōu)選超過90％且優(yōu)選為最高達(dá)95％或最高達(dá)100％的含量釋放。80具有名稱為聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯的下式結(jié)構(gòu)且在25℃下的密度大約1.06g/mL至1.09g/mL、在25℃下300mPa·s至500mPa·s的黏度及15.0的HLB值(親水性-親脂性平衡值)，其由Griffin的方法測(cè)定。在本發(fā)明的劑型的一實(shí)施方式中，在25℃、60％濕度下6個(gè)月后有0wt％至4wt％辛波莫德分解。本發(fā)明的另一主題為一種用于生產(chǎn)劑型的工藝，其包含以下步驟：i)提供辛波莫德，ii)將步驟i)的化合物與防潮劑及可選的藥物輔料預(yù)混合，iii)將步驟ii)的混合物與藥物輔料混合，iv)將步驟iii)的混合物加工成劑型，v)可選的，將劑型薄膜包衣。通常，所有關(guān)于本發(fā)明的劑型的優(yōu)選實(shí)施方式的解釋，例如關(guān)于組分辛波莫德、防潮劑及其他藥物輔料及其量等，亦適用于本發(fā)明的工藝。為完整性起見，工藝的一些優(yōu)選實(shí)施方式在下文中再次提及。在根據(jù)本發(fā)明的步驟i)中，提供辛波莫德。如上文所描述，辛波莫德可以其游離堿、藥物學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑合物、水合物或前藥的形式提供。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，其以辛波莫德半富馬酸鹽的形式提供。在本發(fā)明的步驟ii)中，將辛波莫德與防潮劑預(yù)混合。防潮劑具有包衣辛波莫德顆粒且在劑型形成工藝期間保護(hù)其免受濕氣的目標(biāo)。在另一實(shí)施方式中，辛波莫德在步驟ii)中與防潮劑及如上文所公開的藥物輔料(優(yōu)選為填充劑)預(yù)混合。優(yōu)選地，預(yù)混合步驟ii)在室溫(即25℃)下進(jìn)行。預(yù)混合可用常用混合裝置進(jìn)行，例如在如T10B(WillyA.BachofenAGMaschinenfabrik,穆頓茲,瑞士)或BohlePM400S(L.B.BohleMaschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格爾洛；德國(guó))的擴(kuò)散混合器中進(jìn)行?；旌峡稍诶?5rpm至50rpm、優(yōu)選15rpm至30rpm下進(jìn)行例如1分鐘至30分鐘、優(yōu)選2分鐘至不到10分鐘。在一替代實(shí)施方式中，可進(jìn)行混合以使得在步驟ii)中辛波莫德與防潮劑或防潮劑與藥物輔料的混合物的第一部分在混合裝置中混合，例如在高剪切或轉(zhuǎn)鼓混合器中混合。在此第一混合步驟后，可添加防潮劑或防潮劑與藥物輔料的混合物的第二部分，接著為第二混合步驟?？芍貜?fù)此程序直至防潮劑或防潮劑與藥物輔料的混合物的最后一部分被使用，優(yōu)選一至五次。在步驟ii)中的預(yù)混合后，所得混合物可先過篩然后與一或多種藥物輔料在步驟iii)中混合。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸。在步驟iii)中，步驟ii)的混合物與一或多種藥物輔料混合。一或多種藥物輔料優(yōu)選選自由下組：潤(rùn)滑劑、黏合劑、助流劑、崩解劑及填充劑。優(yōu)選地，iii)在室溫(即25℃)下進(jìn)行。步驟ii)后一或多種藥物輔料與混合物的混合可用常用混合裝置進(jìn)行，例如在如T10B(WillyA.BachofenAGMaschinenfabrik,穆頓茲,瑞士)或BohlePM400S(L.B.BohleMaschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格爾洛；德國(guó))的擴(kuò)散混合器中進(jìn)行?；旌峡稍诶?rpm至30rpm、優(yōu)選5rpm至15rpm下進(jìn)行例如1分鐘至40分鐘、優(yōu)選5分鐘至25分鐘。在一替代實(shí)施方式中，可進(jìn)行混合以使得步驟ii)的混合物與至少一種藥物輔料的第一部分在混合裝置中混合，例如在高剪切或轉(zhuǎn)鼓混合器中混合。在此第一混合步驟后，可添加該至少一種藥物輔料的第二部分，接著為第二混合步驟?？芍貜?fù)此程序直至至少一種藥物輔料的最后一部分被使用，優(yōu)選一至五次。在另一替代實(shí)施方式中，可進(jìn)行混合以使得步驟ii)的混合物與至少一種藥物輔料的第一藥物輔料在混合裝置中混合，例如在高剪切或轉(zhuǎn)鼓混合器中混合。在此第一混合步驟后，添加該至少一種藥物輔料的第二藥物輔料，接著為第二混合步驟。因此，混合步驟的數(shù)目對(duì)應(yīng)于步驟iii)的藥物輔料的數(shù)目。若在步驟ii)中，辛波莫德與防潮劑及藥物輔料預(yù)混合，則在步驟iii)中，與在步驟ii)中相同的輔料可再次添加至由步驟ii)產(chǎn)生的混合物中?；蛘撸糁辽僖环N藥物輔料(例如填充劑)由第一化合物與第二化合物(例如乳糖與微晶纖維素)的混合物構(gòu)成，則混合物的第一化合物可在步驟ii)中添加，第二化合物在步驟iii)中添加，最終連同其他藥物輔料一起。又此外，若至少一種藥物輔料(例如填充劑)由第一化合物與第二化合物(例如乳糖與微晶纖維素)的混合物構(gòu)成，則混合物的第一化合物的第一部分可在步驟ii)中添加，第一化合物的第二部分及第二化合物可在步驟iii)中添加，可選連同其他藥物輔料一起。在步驟iii)的混合后，所得混合物可過篩。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，在步驟iii)后獲得的混合物在可選的步驟iiia)中與至少一種其他藥物輔料混合。所述至少一種藥物輔料優(yōu)選選自由下組：潤(rùn)滑劑、黏合劑、助流劑、崩解劑及填充劑，其根據(jù)以上關(guān)于步驟iii)的評(píng)述定義。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，來自可選步驟iiia)的至少一種藥物輔料可先用篩磨機(jī)過篩然后與自步驟iii)獲得的混合物混合。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸。至少一種藥物輔料與步驟iii)后獲得的混合物在可選步驟iiia)中的混合可用常用混合裝置進(jìn)行，例如在如T10B(WillyA.BachofenAGMaschinenfabrik,穆頓茲,瑞士)或BohlePM400S(L.B.BohleMaschinen+VerfahrenGmbH,埃尼格爾洛；德國(guó))的擴(kuò)散混合器中進(jìn)行?；旌峡稍诶?rpm至30rpm、優(yōu)選5rpm至15rpm下進(jìn)行例如1分鐘至30分鐘、優(yōu)選2分鐘至10分鐘。在一替代實(shí)施方式中，可進(jìn)行混合以使得步驟iii)的混合物與至少一種藥物輔料的第一部分在混合裝置中混合，例如在高剪切或轉(zhuǎn)鼓混合器中混合。在此第一混合步驟后，可添加該至少一種藥物輔料的第二部分，接著為第二混合步驟。可重復(fù)此程序直至至少一種藥物輔料的最后一部分被使用，優(yōu)選一至五次。在另一替代實(shí)施方式中，可進(jìn)行混合以使得步驟iii)的混合物與至少一種藥物輔料的第一藥物輔料在混合裝置中混合，例如在高剪切或轉(zhuǎn)鼓混合器中混合。在此第一混合步驟的后，添加該至少一種藥物輔料的第二藥物輔料，接著為第二混合步驟。因此，混合步驟的數(shù)目對(duì)應(yīng)于步驟iiia)的藥物輔料的數(shù)目。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，一種藥物輔料在步驟iiia)中混合。在本發(fā)明的一實(shí)施方式中，在步驟iiia)的混合后，所得混合物可過篩。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，篩具有100μm至1000μm、優(yōu)選200μm至800μm的篩孔尺寸。在步驟iv)中，來自步驟iii)或步驟iiia)的混合物可經(jīng)進(jìn)一步加工成劑型。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，將來自步驟iii)或步驟iiia)的混合物加工成劑型的步驟iv)可包括將混合物分別壓縮成片劑。來自步驟iii)或步驟iiia)的混合物的壓縮可優(yōu)選為直接壓縮。此直接壓縮步驟可優(yōu)選在輪轉(zhuǎn)壓機(jī)上進(jìn)行，例如在102i(FetteGmbH,德國(guó))或piccola(Riva,阿根廷)上。更優(yōu)選地，片劑在KorschPH250或KorschXL400上形成。若應(yīng)用輪轉(zhuǎn)壓機(jī)，則主壓實(shí)力可在1kN至60kN、優(yōu)選2kN至30kN、更優(yōu)選3kN至15kN范圍內(nèi)。在可選的步驟v)中，劑型(優(yōu)選為片劑)經(jīng)薄膜包衣。出于此目的，可使用薄膜包衣片劑的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，上文所提及的辛波莫德、防潮劑及輔料的量與未經(jīng)包衣的片劑有關(guān)。對(duì)于薄膜衣，優(yōu)選使用大分子物質(zhì)，諸如改性纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯及/或蟲膠。實(shí)施例實(shí)施例1-混合工藝為獲得準(zhǔn)備加工成劑型(例如片劑)的最終混合物，根據(jù)圖1的流程圖將X90值為18μm的辛波莫德半富馬酸鹽與不同的輔料混合。因此，辛波莫德半富馬酸鹽在步驟1中與作為防潮劑的二十二烷酸甘油酯與作為填充劑的噴霧干燥乳糖的混合物預(yù)混合。預(yù)混合在擴(kuò)散混合器BohlePM400S(L.B.BohleMaschinen+VerfahrenGmbH，埃尼格爾洛；德國(guó))中在10rpm下持續(xù)進(jìn)行10min。步驟1的混合物隨后在步驟2中使用具有800μm的篩孔尺寸的篩磨機(jī)過篩。已過篩混合物隨后在步驟3中與另外的作為填充劑的噴霧干燥乳糖、作為助流劑的Aerosil、作為崩解劑的聚乙烯聚吡咯烷酮XL(交聯(lián)普維酮)及作為填充劑的微晶纖維素GR在擴(kuò)散混合器BohlePM400S中在10rpm下持續(xù)混合5分鐘。所得混合物在步驟4中使用具有800μm篩孔尺寸的振蕩篩磨機(jī)FrewittGLAORV再次過篩，且在步驟5中用擴(kuò)散混合器BohlePM400S中在10rpm下持續(xù)混合25分鐘。在步驟6中，將已使用具有800μm篩孔尺寸的振蕩篩磨機(jī)FrewittGLAORV篩分的作為潤(rùn)滑劑的二十二烷酸甘油酯添加至步驟5的混合物中，且在步驟7中用擴(kuò)散混合器BohlePM400S中在10rpm下持續(xù)混合10分鐘，從而產(chǎn)生最終劑型混合物。由混合工藝產(chǎn)生的最終劑量混合物隨后經(jīng)加工成劑型，優(yōu)選為片劑。片劑由使用旋轉(zhuǎn)制片機(jī)形成，該制片機(jī)為具有6kN壓實(shí)力的KorschPH250或KorschXL400。片劑隨后用除塵機(jī)(AG,瑞士)除塵，且最終由多孔盤包衣機(jī)GlattCoaterGC750(GlattGmbH,德國(guó))包衣。實(shí)施例2-辛波莫德薄膜包衣片劑的制造工藝根據(jù)示例1的工藝，可制備具有根據(jù)表1至表4的每一片劑組成的薄膜包衣片劑。表1：*鹽因子為1.112表2：*鹽因子為1.112表3：*鹽因子為1.112_________表4：*鹽因子為1.112實(shí)施例3-混合工藝進(jìn)行實(shí)施例1所述的工藝，其中乳糖及聚乙烯聚吡咯烷酮XL(交聯(lián)普維酮)分別由甘露糖醇及交聯(lián)羧甲纖維素鈉替換。實(shí)施例4-辛波莫德2mg薄膜包衣片劑的制造工藝根據(jù)實(shí)施例3的工藝，可制備具有表5的每一片劑組成的薄膜包衣片劑。表5：*鹽因子為1.112實(shí)施例5-穩(wěn)定性測(cè)試生產(chǎn)具有表6的組成的兩種不同片劑。實(shí)施例5-1的片劑根據(jù)實(shí)施例1(即包含與作為防潮劑的二十二烷酸甘油酯(其)預(yù)混合)生產(chǎn)，比較實(shí)施例5-2的片劑根據(jù)實(shí)施例1生產(chǎn)，然而不進(jìn)行預(yù)混合步驟。這表示，對(duì)于比較實(shí)施例5-2的片劑的生產(chǎn)，僅在步驟6中向辛波莫德與輔料的混合物添加二十二烷酸甘油酯作為潤(rùn)滑劑。用于片劑形成工藝的辛波莫德半富馬酸鹽顆粒的X90值為6μm。表6：*鹽因子為1.112在形成(T0)后直接分析由此獲得的片劑的辛波莫德含量/純度。隨后，片劑在40℃及75％濕度下儲(chǔ)存四周。在儲(chǔ)存(T4w)后進(jìn)行片劑的分析。結(jié)果概括于下表7中。表7：分析T0至T4w(％)實(shí)施例5-1-2.3比較實(shí)施例5-2-4.6結(jié)果清楚地顯示，包含防潮劑與辛波莫德的成團(tuán)物的片劑在四周后顯示較低降解且因此顯示更高穩(wěn)定性。使用包含辛波莫德及防潮劑的成團(tuán)物使得能夠生產(chǎn)具有有利存放期的劑型。實(shí)施例6-穩(wěn)定性測(cè)試生產(chǎn)具有表8的組成的片劑。實(shí)施例6的片劑根據(jù)實(shí)施例1(即包含與作為防潮劑的二十二烷酸甘油酯的預(yù)混合)生產(chǎn)。用于片劑形成工藝的辛波莫德半富馬酸鹽顆粒的X90值為49μm。表8：*鹽因子為1.112由此獲得的片劑經(jīng)包衣。直接(T0)分析薄膜包衣片劑的辛波莫德含量/純度。隨后，在40℃及75％濕度下將片劑儲(chǔ)存在放有干燥劑的HDPE瓶中六周。在儲(chǔ)存(T4w)后進(jìn)行片劑的分析。結(jié)果概括于下表9中。表9：分析(％)T0-T6w實(shí)施例6-1.6實(shí)施例7-溶出測(cè)試對(duì)于溶出測(cè)試，使用USP溶出設(shè)備2(槳式)。溶出條件概括于下表10中。根據(jù)USP<711>“溶出”進(jìn)行溶出測(cè)試。表10：實(shí)施例2的辛波莫德片劑的溶出度概括于下表11中。表11：根據(jù)表11中的結(jié)果，辛波莫德的體外釋放為立即釋放。實(shí)施例8-含量均勻性實(shí)施例2的片劑的含量均勻性根據(jù)歐洲藥典7.0測(cè)定。結(jié)果概括于下表12中。表12：劑量規(guī)格含量均勻性[％]0.25mg94.7-103.80.5mg97.0-101.61mg97.8-102.72mg95.3-100.4權(quán)利要求書(按照條約第19條的修改)1.一種劑型，其可由包含以下步驟的方法獲得：i)提供辛波莫德，ii)將步驟i)的化合物與防潮劑及可選的藥物輔料預(yù)混合，iii)將步驟ii)的混合物與藥物輔料混合，iv)將步驟iii)的混合物加工成劑型，v)可選地，將該劑型薄膜包衣。2.如權(quán)利要求1的劑型，其含有0.2％至12％(w/w)辛波莫德、1％至8％(w/w)防潮劑及80％至98.8％(w/w)藥物輔料。3.如權(quán)利要求1或2的劑型，其中根據(jù)呈游離堿形式的辛波莫德的量，辛波莫德以0.2mg至10mg的量存在。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的劑型，其中辛波莫德的體外釋放在30分鐘后為不低于80％。5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的劑型，其中辛波莫德的粒徑X90/X50的比率為2至5。6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的劑型，其中該防潮劑具有0.1至20、優(yōu)選1至15的正辛醇/水分配系數(shù)(logP)。7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的劑型，其中該防潮劑選自氫化植物油、蓖麻油、硬脂酸棕櫚油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯及二十二烷酸甘油酯。8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的劑型，其中所述藥物輔料選自潤(rùn)滑劑、黏合劑、助流劑、崩解劑及填充劑。9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的劑型，其中所述潤(rùn)滑劑及所述防潮劑為相同化合物，其中潤(rùn)滑劑與防潮劑的組合量為1％至16％(w/w)。10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的劑型，根據(jù)該劑型的總重量計(jì)，其含有0.2wt％至12wt％辛波莫德，1wt％至8wt％防潮劑，0wt％至8wt％潤(rùn)滑劑，0wt％至10wt％黏合劑，0wt％至3wt％助流劑，0wt％至10wt％崩解劑，及49wt％至98.7wt％填充劑。11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的劑型，其含有0.2mg至10mg辛波莫德，0.5mg至8mg防潮劑，0mg至8mg潤(rùn)滑劑，0mg至20mg黏合劑，0mg至6mg助流劑，0mg至15mg崩解劑，及17.8mg至84.3mg填充劑。12.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的劑型，其中該劑型為具有90％至110％含量均勻性的片劑。13.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的劑型，其中在25℃下60％濕度下6個(gè)月后有0wt％至4wt％辛波莫德分解。14.一種用于生產(chǎn)劑型的方法，其包含以下步驟：i)提供辛波莫德，ii)將步驟i)的化合物與防潮劑及可選的藥物輔料預(yù)混合，iii)將步驟ii)的混合物與藥物輔料混合，iv)將步驟iii)的混合物加工成劑型，v)可選地，將該劑型薄膜包衣。15.一種包含辛波莫德及防潮劑的成團(tuán)物用于生產(chǎn)固體口服劑型的用途，該固體口服劑型在25℃下具有至少2年的存放期。當(dāng)前第1頁1 2 3