本申請(qǐng)要求于2014年1月30日提交的第61/933,636號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益以及要求于2014年7月16日提交的第62/025,161號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的權(quán)益，將其各自的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本文提供了制備2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的方法和2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺的固體形式，其組合物，其用于治療疾病、障礙或病癥的使用方法，和用于這樣的方法中的固體形式。
背景技術(shù)：
：鑒于固體形式的變化會(huì)影響各種物理和化學(xué)特性，其會(huì)在重要的藥學(xué)特征中的加工、配制、穩(wěn)定性、生物利用度、儲(chǔ)存、處理(例如運(yùn)輸)方面提供益處或缺點(diǎn)，因此藥物化合物的固體形式的確定和選擇是復(fù)雜的。有用的藥物固體根據(jù)產(chǎn)物及其給藥方式包括結(jié)晶固體和無定形固體。無定形固體的特征是缺乏遠(yuǎn)程結(jié)構(gòu)次序，而結(jié)晶固體的特征是結(jié)構(gòu)周期性。期望類型的藥物固體取決于具體的應(yīng)用；無定形固體有時(shí)基于例如提高的溶出曲線選擇，而結(jié)晶固體的特性如物理或化學(xué)穩(wěn)定性可能是希望的(參見例如S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：3-26；L.Yu，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。無論是結(jié)晶還是無定形，藥物化合物的固體形式包括單組分和多組分固體。單組分固體基本上由藥物化合物或活性成分組成而沒有其他化合物。單組分結(jié)晶材料的種類可以潛在地由多晶型現(xiàn)象產(chǎn)生，其中具體藥物化合物存在多種三維排列(S.R.Byrn等人，SolidStateChemistryofDrugs，(1999)SSCI，WestLafayette)。利托那韋TM的案例強(qiáng)調(diào)了發(fā)現(xiàn)多晶型物的重要性，利托那韋TM是配制為軟明膠膠囊的HIV蛋白酶抑制劑。在該產(chǎn)品推出約兩年后，制劑中新的溶解性較差的多晶型物的預(yù)想不到的沉淀迫使該產(chǎn)品從市場(chǎng)撤回，直到更穩(wěn)定的制劑被開發(fā)出來(參見S.R.Chemburkar等人，Org.ProcessRes.Dev.，(2000)4：413-417)。顯著地，不可能先驗(yàn)地預(yù)測(cè)化合物的結(jié)晶形式是否存在，更不用說如何成功地制備它們(參見，例如Braga和Grepioni，2005，“Makingcrystalsfromcrystals：agreenroutetocrystalengineeringandpolymorphism，”Chem.Commun.：3635-3645(就晶體工程而言，如果指令不是非常準(zhǔn)確和/或如果其他外界因素影響過程，則結(jié)果可以是不可預(yù)測(cè)的)；Jones等人，2006，PharmaceuticalCocrystals：AnEmergingApproachtoPhysicalPropertyEnhancement，”MRSBulletin31：875-879(目前通常不可能計(jì)算地預(yù)測(cè)甚至最簡(jiǎn)單的分子的可觀察的多晶型物的數(shù)量)；Price，2004，“Thecomputationalpredictionofpharmaceuticalcrystalstructuresandpolymorphism，”AdvancedDrugDeliveryReviews56：301-319(“Price”)；和Bernstein，2004，“CrystalStructurePredictionandpolymorphism，”ACATransactions39：14-23(在能夠具有任何程度的信心的情況下聲明預(yù)測(cè)晶體結(jié)構(gòu)的能力之前，還需要學(xué)習(xí)和做很多，更不用說多晶型了))。化學(xué)命名為2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(供選擇地命名為2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺)的化合物及其互變異構(gòu)體(在本文中共同稱為“化合物1”)公開于2013年1月31日公開的第2013/0029987號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)公開和第WO2012/145569號(hào)國(guó)際公開中，將其各自的全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文。各種可能的固體形式在給定藥物化合物的物理和化學(xué)性質(zhì)中產(chǎn)生潛在的多樣性。固體形式的發(fā)現(xiàn)和選擇在有效、穩(wěn)定和可銷售的藥物產(chǎn)品的開發(fā)中十分重要。已知異常蛋白磷酸化和疾病的病因或結(jié)果之間的聯(lián)系超過20年。因此，蛋白激酶已成為一組非常重要的藥物靶標(biāo)。(參見Cohen，Nature，1：309-315(2002)，Gaestel等人.Curr.Med.Chem.14：2214-223(2007)；Grimminger等人.Nat.Rev.DrugDisc.9(12)：956-970(2010))。多種蛋白激酶抑制劑已在臨床上用于治療多種疾病，如癌癥和慢性炎性疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病。(參見Cohen，Eur.J.Biochem.，268：5001-5010(2001)；ProteinKinaseInhibitorsfortheTreatmentofDisease：ThePromiseandtheProblems，HandbookofExperimentalPharmacology，SpringerBerlinHeidelberg，167(2005))。JNK是廣泛表達(dá)的絲氨酸/蘇氨酸激酶，與ERK(胞外調(diào)節(jié)激酶)和p38一起屬于絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族。(KyriakisJM，Sci.STKE(48)：pe1(2000)；WhitmarshAJ等人.Sci.STKE(1)：pe1(1999)；SchramekH，NewsPhysiol.Sci.17：62-7(2002)；IchijoH，Oncogene18(45)：6087-93(1999))。MAPK是細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要介體，所述信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使用磷酸化級(jí)聯(lián)以通過細(xì)胞對(duì)通過選擇的細(xì)胞內(nèi)蛋白，包括轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化產(chǎn)生的外部刺激產(chǎn)生協(xié)調(diào)應(yīng)答。此外，JNK還使非核蛋白，例如IRS-1和Bcl-2家族成員磷酸化。(DavisRJ，TrendsBiochem.Sci.9(11)：470-473(1994)；SegerR等人，F(xiàn)ASEBJ.；9(9)：726-35(1995)；FangerGR等人，Curr.Opin.Genet.Dev.；7(1)：67-74(1997))。對(duì)蛋白激酶通路的復(fù)雜性和各種蛋白激酶和激酶通路之中和之間的關(guān)系和相互作用的復(fù)雜性的闡明強(qiáng)調(diào)了開發(fā)能夠充當(dāng)對(duì)多種激酶或多種激酶通路具有有益活性的蛋白激酶調(diào)節(jié)劑(modulator)、調(diào)控劑(regulator)或抑制劑的藥物。因此，仍需要新的激酶調(diào)節(jié)劑，例如JNK調(diào)節(jié)劑，特別是那些激酶調(diào)節(jié)劑的固體形式。本申請(qǐng)的第2節(jié)中對(duì)任何參考文獻(xiàn)的引用或確定不應(yīng)解釋為承認(rèn)該參考文獻(xiàn)為本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明概述本文提供了化合物1的固體形式：其名稱為2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺，包括其互變異構(gòu)體。還提供了制備、分離和表征所述固體形式的方法。在另一個(gè)方面中，本文提供了制備某些化合物的方法，所述化合物包括如本文所述的化合物1，以及用于這些方法的中間體。在某些方面中，化合物1的固體形式用于在表達(dá)激酶，例如JNK1或JNK2的細(xì)胞中抑制所述激酶。在其他方面中，化合物1的固體形式用于治療或預(yù)防可通過抑制JNK通路治療或預(yù)防的病癥，如本文所述。在另一個(gè)方面中，化合物1的固體形式用于治療或預(yù)防一種或多種選自間質(zhì)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化、硬皮病、慢性同種移植腎病(chronicallograftnephropathy)、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡的障礙。在又一個(gè)方面中，化合物1的固體形式用于治療或預(yù)防肝纖維化障礙或糖尿病和/或?qū)е赂卫w維化障礙的代謝綜合征，如本文所述。通過參照發(fā)明詳述和實(shí)施例可以更完整地理解本實(shí)施方式，該發(fā)明詳述和實(shí)施例旨在例示非限制性實(shí)施方式。附圖說明圖1描繪了形式A的X射線粉末衍射(XRPD)圖(上)和模擬的XRPD圖(下)的疊加。圖2描繪了形式A的晶體堆積圖和氫鍵圖。圖3描繪了形式A的掃描電子顯微鏡(SEM)圖像。圖4描繪了形式A的熱重分析(TGA)熱譜圖。圖5描繪了形式A的差示掃描量熱(DSC)熱譜圖。圖6描繪了形式A的動(dòng)態(tài)氣相吸附(DVS)等溫線圖。圖7描繪了形式A的1H核磁共振(NMR)譜。圖8描繪了在DVS之前和之后(上和下)的形式A的XRPD圖的疊加。圖9描繪了在2000-psi的壓縮1分鐘后的形式A的XRPD圖。圖10描繪了形式B的XRPD圖。圖11描繪了形式B的TGA熱譜圖。圖12描繪了形式B的DSC熱譜圖。圖13描繪了形式B的1HNMR譜。圖14描繪了形式C的XRPD圖。圖15描繪了形式C的TGA熱譜圖。圖16描繪了形式C的DSC熱譜圖。圖17描繪了形式C的1HNMR譜。圖18描繪了形式D的XRPD圖。圖19描繪了形式D的TGA熱譜圖。圖20描繪了形式D的DSC熱譜圖。圖21描繪了形式D的1HNMR譜。圖22描繪了形式E的XRPD圖。圖23描繪了形式E的TGA熱譜圖。圖24描繪了形式E的DSC熱譜圖。圖25描繪了形式E的1HNMR譜。圖26描繪了形式F的XRPD圖。圖27描繪了形式F的TGA熱譜圖。圖28描繪了形式F的DSC熱譜圖。圖29描繪了形式F的1HNMR譜。圖30描繪了形式G的XRPD圖。圖31描繪了形式G的TGA熱譜圖。圖32描繪了形式G的DSC熱譜圖。圖33描繪了形式G的1HNMR譜。圖34描繪了形式H的XRPD圖。圖35描繪了形式H的TGA熱譜圖。圖36描繪了形式H的DSC熱譜圖。圖37描繪了形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G和形式H的XRPD圖的疊加。圖38描繪了形式I的XRPD圖。圖39描繪了形式I的DSC熱譜圖。圖40描繪了形式I的1HNMR譜。圖41描繪了無定形固體的XRPD圖。圖42描繪了無定形固體的DSC熱譜圖。圖43描繪了無定形固體的1HNMR譜。圖44描繪了無定形固體的液相色譜與質(zhì)譜。圖45描繪了化合物1的形式A和形式H在水在DMSO中的百分比隨溫度變化中的形式圖譜。發(fā)明詳述定義如本文所使用，以及在說明書和所附權(quán)利要求中，不定冠詞“一個(gè)”和“一種”以及定冠詞“該”包括復(fù)數(shù)以及單數(shù)指稱，除非上下文另有明確規(guī)定。如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“約”和“大約”當(dāng)與組合物或劑型的成分的劑量、量或重量百分比一起使用時(shí)，是指本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)可的提供與由規(guī)定的劑量、量或重量百分比獲得的藥理效應(yīng)等價(jià)的藥理效應(yīng)的劑量、量或重量百分比。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)用于該上下文中時(shí)，術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”考慮在規(guī)定的劑量、量或重量百分比的30％內(nèi)、20％內(nèi)、15％內(nèi)、10％內(nèi)或5％內(nèi)的劑量、量或重量百分比。如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“約”和“大約”當(dāng)與提供以表征具體的固體形式的數(shù)值或值的范圍一起使用時(shí)表明該值或值的范圍可以偏離對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是合理的并同時(shí)仍然描述固體形式的程度，所述值或值的范圍例如：具體的溫度或溫度范圍，例如，描述熔融、脫水、去溶劑化、或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度；質(zhì)量變化，例如，作為溫度或濕度的函數(shù)的質(zhì)量變化；以例如質(zhì)量或百分比計(jì)量的溶劑或水分含量；或峰位置，例如，在例如IR或拉曼光譜或XRPD分析中的峰位置。用于表征晶體形式和無定形固體的技術(shù)包括但不限于熱重分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末衍射(XRPD)、單晶X射線衍射法、振動(dòng)光譜(例如紅外(IR)和拉曼光譜、固態(tài)和溶液核磁共振(NMR)譜、光學(xué)顯微鏡、熱臺(tái)光學(xué)顯微鏡、掃描電子顯微鏡(SEM)、電子晶體學(xué)和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究和溶出度研究。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“約”和“大約”當(dāng)用于該上下文時(shí)，表明數(shù)值或值的范圍可以在列舉的值或值的范圍的30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％內(nèi)變化。例如，在一些實(shí)施方式中，XRPD峰位置的值可以變化高達(dá)±0.2°2θ(或±0.2度2θ)，同時(shí)仍描述特定的XRPD峰。如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，“純的”，即基本上不含其他結(jié)晶或無定形固體的晶體，含有低于約10重量％的一種或多種其他結(jié)晶或無定形固體，低于約5重量％的一種或多種其他結(jié)晶或無定形固體，低于約3重量％的一種或多種其他結(jié)晶或無定形固體，或低于約1重量％的一種或多種其他結(jié)晶或無定形固體。如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，“基本上物理純的”固體形式基本上不含其他固體形式。在某些實(shí)施方式中，基本上物理純的晶體形式包含低于基于重量約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一種或多種其他固體形式。其他固體形式的檢測(cè)可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的任何方法實(shí)現(xiàn)，所述方法包括但不限于衍射分析、熱分析、元素燃燒分析和/或光譜分析。如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，“基本上化學(xué)純的”固體形式基本上不含其他化學(xué)化合物(即，化學(xué)雜質(zhì))。在某些實(shí)施方式中，基本上化學(xué)純的固體形式包含低于基于重量約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01％的一種或多種其他化學(xué)化合物。其他化學(xué)化合物的檢測(cè)可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的任何方法實(shí)現(xiàn)，所述方法包括但不限于化學(xué)分析方法，例如，質(zhì)譜分析、光譜分析、熱分析、元素燃燒分析和/或色譜分析。如本文所使用，并且除非另有規(guī)定，“基本上不含”另一種化學(xué)化合物、固體形式或組合物的化學(xué)化合物、固體形式或組合物是指該化合物、固體形式或組合物在某些實(shí)施方式中包含低于約10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％或0.01重量％的其他化合物、固體形式或組合物。如本文所使用，除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”和“溶劑化的”是指包含溶劑的物質(zhì)的固體形式。術(shù)語(yǔ)“水合物”和“水合的”是指其中所述溶劑是水的溶劑化物?！叭軇┗锏亩嗑臀铩笔侵柑囟ㄈ軇┗锝M合物的多于一種固體形式的存在。類似地，“水合物的多晶型物”是指特定水合物組合物的多于一種固體形式的存在。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“去溶劑化的溶劑化物”是指可以通過從溶劑化物中去除溶劑來制備的物質(zhì)的固體形式。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”和“溶劑化的”還可以指鹽、共晶或分子復(fù)合物的溶劑化物。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“水合物”和“水合的”還可以指鹽、共晶或分子復(fù)合物的水合物?！巴榛笔蔷哂?至10個(gè)碳原子，通常1至8個(gè)碳，或在一些實(shí)施方式中1至6、1至4或2至6或2至4個(gè)碳原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而飽和支鏈烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。不飽和烷基的實(shí)例尤其包括但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)。烷基可以是取代的或未取代的。當(dāng)本文所述的烷基描述為“取代的”時(shí)，其可以被任何取代基或多個(gè)取代基取代，所述任何取代基或多個(gè)取代基如本文公開的示例性化合物和實(shí)施方式中存在的那些，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)、烷基、羥基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、羧基、硝基、氰基、巰基、硫醚基、亞胺基、酰亞胺基、脒基、胍基、烯胺基、氨基羰基、?；被?、膦酸酯基、膦基、硫羰基、磺?；?、砜基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、脲基、尿烷基、肟基、羥胺基、烷氧基胺基、芳烷氧基胺基、N-氧化物、肼基、酰肼基、腙基、疊氮化物、異氰酸酯基、異硫氰酸酯基、氰酸酯基、硫氰酸酯基、B(OH)2或O(烷基)氨基羰基?！碍h(huán)烷基”是具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)的3至10個(gè)碳原子的飽和的或部分飽和的環(huán)狀烷基，其可以任選地被1至3個(gè)烷基取代。在一些實(shí)施方式中，環(huán)烷基具有3至8個(gè)環(huán)成員，而在其他實(shí)施方式中，環(huán)碳原子的數(shù)量為3至5、3至6或3至7個(gè)。以舉例的方式，這樣的環(huán)烷基包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或多環(huán)或橋環(huán)結(jié)構(gòu)，如1-二環(huán)[1.1.1]戊基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基等。不飽和環(huán)烷基的實(shí)例尤其包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。以舉例的方式，這樣的取代的環(huán)烷基包括環(huán)己醇等?！胺蓟笔蔷哂袉苇h(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的6至14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方式中，芳基在基團(tuán)的環(huán)部分中包含6-14個(gè)碳，在其他實(shí)施方式中包含6至12或甚至6至10個(gè)碳原子。具體的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。術(shù)語(yǔ)“芳基”還包括含有稠環(huán)的基團(tuán)，如稠合的芳族-脂族環(huán)系統(tǒng)(例如，茚滿基、四氫萘基等)?！半s芳基”是在雜芳族環(huán)系統(tǒng)中具有一至四個(gè)雜原子作為環(huán)原子的芳基環(huán)系統(tǒng)，其中其余的原子為碳原子。在一些實(shí)施方式中，雜芳基在基團(tuán)的環(huán)部分中包含3至6個(gè)環(huán)原子，在其他實(shí)施方式中包含6至9或甚至6至10個(gè)原子。適合的雜原子包括氧、硫和氮。在某些實(shí)施方式中，雜芳基環(huán)系統(tǒng)為單環(huán)的或二環(huán)的。非限制性實(shí)例包括但不限于以下基團(tuán)，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基?！半s環(huán)基”為其中一至四個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地被來自O(shè)、S和N組成的組中的雜原子替代的芳香族(也稱為雜芳基)或非芳香族環(huán)烷基。在一些實(shí)施方式中，雜環(huán)基包括3至10個(gè)環(huán)成員，而其他這樣的基團(tuán)具有3至5個(gè)、3至6個(gè)或3至8個(gè)環(huán)成員。雜環(huán)基還可以在任意環(huán)原子處(即，在雜環(huán)的任何碳原子或雜原子處)結(jié)合到其他基團(tuán)。雜環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。雜環(huán)基包括不飽和的、部分飽和的和飽和的環(huán)系統(tǒng)，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2，4-二酮基)。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括稠環(huán)種類，包括包含稠合芳族和非芳族基團(tuán)的那些，例如，1-和2-氨基四氫化萘、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯基和苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基。術(shù)語(yǔ)還包括含有雜原子的橋接多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，例如但不限于，喹嚀基。雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括但不限于，吖丙啶基、吖丁啶基、氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2，4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫硫吡喃基、氧硫雜環(huán)己基、二硫雜環(huán)己烷基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二硫雜環(huán)己烯基(dihydrodithiinyl)、二氫二硫雜環(huán)己基(dihydrodithionyl)、1，4-二氧雜螺[4，5]癸基、高哌嗪基、喹嚀基、吲哚基(例如，吲哚-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、二氫吲哚基、異吲哚基、異吲哚啉基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1，2，3]三唑基)、苯并咪唑基(1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二硫雜環(huán)己烯基、苯并氧硫雜環(huán)己烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3，4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基、四氫嘧啶-2(1H)-酮和四氫喹啉基。代表性的非芳香性雜環(huán)基不包括包含稠合芳香基團(tuán)的稠環(huán)種類。非芳族雜環(huán)基的實(shí)例包括吖丙啶基、吖丁啶基、氮雜環(huán)庚基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2，4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫硫吡喃基、氧硫雜環(huán)己基、二硫雜環(huán)己烷基、1，4-二氧雜螺[4，5]癸基、高哌嗪基、喹嚀基或四氫嘧啶-2(1H)-酮。代表性的取代的雜環(huán)基可以是單取代的或多次取代的，例如但不限于，被各種取代基如以下列舉的那些2-、3-、4-、5-或6-取代的或二取代的吡啶基或嗎啉基。“環(huán)烷基烷基”是下式的基團(tuán)：-烷基-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如上文所定義。取代的環(huán)烷基烷基可以在基團(tuán)的烷基、環(huán)烷基或烷基和環(huán)烷基兩者部分處被取代。代表性的環(huán)烷基烷基包括但不限于，甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基、甲基環(huán)己基、乙基環(huán)丙基、乙基環(huán)丁基、乙基環(huán)戊基、乙基環(huán)己基、丙基環(huán)戊基、丙基環(huán)己基等。“芳烷基”是下式的基團(tuán)：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上文所定義。取代的芳烷基可以在基團(tuán)的烷基、芳基或烷基或芳基兩者部分處被取代。代表性的芳烷基包括但不限于芐基和苯乙基和稠合(環(huán)烷基芳基)烷基，如4-乙基-茚滿基?！半s環(huán)基烷基”是下式的基團(tuán)：-烷基-雜環(huán)基，其中烷基和雜環(huán)基如上文所定義。取代的雜環(huán)基烷基可以在基團(tuán)的烷基、雜環(huán)基或烷基和雜環(huán)基兩者部分處被取代。代表性的雜環(huán)基烷基包括但不限于，4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。當(dāng)本文所述的除烷基以外的基團(tuán)被認(rèn)為是“取代的”，其可以被任何適宜的取代基或多個(gè)取代基取代。取代基的說明性實(shí)例是本文所公開的示例性化合物和實(shí)施方式中的那些，以及鹵素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巰基；硫醚基；亞胺基；酰亞胺基；脒基；胍基；烯胺基；氨基羰基；?；被混⑺狨セ?；膦基；硫羰基；磺酰基；砜基；磺酰胺基；酮基；醛基；酯基；脲基；尿烷基；肟基；羥胺基；烷氧基胺基；芳烷氧基胺基；N-氧化物；肼基；酰肼基；腙基；疊氮化物；異氰酸酯基；異硫氰酸酯基；氰酸酯基；硫氰酸酯基；氧基(＝O)；B(OH)2；O(烷基)氨基羰基；環(huán)烷基，其可以是單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，或雜環(huán)基，其可以是單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環(huán)或稠合或非稠合的多環(huán)芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；雜環(huán)基氧基；和雜環(huán)基烷氧基?！胞u素”為氯、碘、溴或氟。“羥烷基”為被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的如上文所述的烷基?！巴檠趸睘?O-(烷基)，其中烷基如上文所定義?！巴檠趸榛睘?(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上文所定義。“胺”基為式-NH2的基團(tuán)。“羥胺”基為式-N(R#)OH或-NHOH的基團(tuán)，其中R#為如本文所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基?！巴檠趸贰被鶠槭?N(R#)O-烷基或-NHO-烷基的基團(tuán)，其中R#如上文所定義。“芳烷氧基胺”基為式-N(R#)O-芳基或-NHO-芳基的基團(tuán)，其中R#如上文所定義。“烷基胺”基為式-NH-烷基或-N(烷基)2的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地如上文所定義。“氨基羰基”為式-C(＝O)N(R#)2、-C(＝O)NH(R#)或-C(＝O)NH2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#如上文所定義?！磅；被睘槭?NHC(＝O)(R#)或-N(烷基)C(＝O)(R#)的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基和R#獨(dú)立地如上文所定義。“O(烷基)氨基羰基”為式-O(烷基)C(＝O)N(R#)2、-O(烷基)C(＝O)NH(R#)或-O(烷基)C(＝O)NH2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！癗-氧化物”基團(tuán)為式-N+-O-的基團(tuán)。“羧基”為式-C(＝O)OH的基團(tuán)?！巴被鶠槭?C(＝O)(R#)的基團(tuán)，其中R#如上文所定義。“醛”基為式-CH(＝O)的基團(tuán)?！磅ァ被鶠槭?C(＝O)O(R#)或-OC(＝O)(R#)的基團(tuán)，其中R#如上文所定義?！半濉被鶠槭?N(烷基)C(＝O)N(R#)2、-N(烷基)C(＝O)NH(R#)、-N(烷基)C(＝O)NH2、-NHC(＝O)N(R#)2、-NHC(＝O)NH(R#)或-NHC(＝O)NH2#的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基和R#獨(dú)立地如上文所定義?！皝啺贰被鶠槭?N＝C(R#)2或-C(R#)＝N(R#)的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！磅啺贰被鶠槭?C(＝O)N(R#)C(＝O)(R#)或-N((C＝O)(R#))2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！鞍被姿狨ァ被鶠槭?OC(＝O)N(R#)2、-OC(＝O)NH(R#)、-N(R#)C(＝O)O(R#)或-NHC(＝O)O(R#)的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！半摺被鶠槭?C(＝N(R#))N(R#)2、-C(＝N(R#))NH(R#)、-C(＝N(R#))NH2、-C(＝NH)N(R#)2、-C(＝NH)NH(R#)、-C(＝NH)NH2、-N＝C(R#)N(R#)2、-N＝C(R#)NH(R#)、-N＝C(R#)NH2、-N(R#)C(R#)＝N(R#)、-NHC(R#)＝N(R#)、-N(R#)C(R#)＝NH或-NHC(R#)＝NH的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！半摇被鶠槭?N(R#)C(＝N(R#))N(R#)2、-NHC(＝N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(＝NH)N(R#)2、-N(R#)C(＝N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)N(R#)2、-NHC(＝N(R#))NH(R#)、-NHC(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)NH(R#)、-NHC(＝NH)NH2、-N＝C(N(R#)2)2、-N＝C(NH(R#))2或-N＝C(NH2)2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！跋┌贰被鶠槭?N(R#)C(R#)＝C(R#)2、-NHC(R#)＝C(R#)2、-C(N(R#)2)＝C(R#)2、-C(NH(R#))＝C(R#)2、-C(NH2)＝C(R#)2、-C(R#)＝C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)＝C(R#)(NH(R#))或-C(R#)＝C(R#)(NH2)的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義。“肟”基為式-C(＝NO(R#))(R#)、-C(＝NOH)(R#)、-CH(＝NO(R#))或-CH(＝NOH)的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！磅ｋ隆被鶠槭?C(＝O)N(R#)N(R#)2、-C(＝O)NHN(R#)2、-C(＝O)N(R#)NH(R#)、-C(＝O)N(R#)NH2、-C(＝O)NHNH(R#)2或-C(＝O)NHNH2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！半隆被鶠槭?N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH(R#)2或-NHNH2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！半辍被鶠槭?C(＝N-N(R#)2)(R#)2、-C(＝N-NH(R#))(R#)2、-C(＝N-NH2)(R#)2、-N(R#)(N＝C(R#)2)或-NH(N＝C(R#)2)的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義。“疊氮”基為式-N3的基團(tuán)。“異氰酸酯”基為式-N＝C＝O的基團(tuán)。“異硫氰酸酯”基為式-N＝C＝S的基團(tuán)?！扒杷狨ァ被鶠槭?OCN的基團(tuán)?！傲蚯杷狨ァ被鶠槭?SCN的基團(tuán)?！傲蛎选被鶠槭?S(R#)的基團(tuán)，其中R#如上文所定義?！傲螋驶睘槭?C(＝S)(R#)的基團(tuán)，其中R#如上文所定義?！皝喕酋；睘槭?S(＝O)(R#)的基團(tuán)，其中R#如上文所定義?！绊俊被鶠槭?S(＝O)2(R#)的基團(tuán)，其中R#如上文所定義。“磺?；被睘槭?NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基和R#如上文所定義。“磺酰胺”基為式-S(＝O)2N(R#)2或-S(＝O)2NH(R#)或-S(＝O)2NH2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義。“膦酸酯”基為式-P(＝O)(O(R#))2、-P(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(O(R#))(R#)或-OP(＝O)(OH)(R#)的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！办ⅰ被鶠槭?P(R#)2的基團(tuán)，其中每個(gè)R#獨(dú)立地如上文所定義?！盎プ儺悩?gòu)體”是指化合物的彼此平衡的異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度將取決于化合物所處的環(huán)境并且可以根據(jù)例如化合物是固體還是有機(jī)或水溶液而不同。例如，在水溶液中，吡唑可以顯示以下異構(gòu)形式，其稱為彼此的互變異構(gòu)體：如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地理解的，各種官能團(tuán)和其他結(jié)構(gòu)可以顯示互變異構(gòu)性，化合物1的所有互變異構(gòu)體在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有規(guī)定，如本文使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意在包括包含(一種或多種)指定的成分(并且如果表明，以(一個(gè)或多個(gè))指定量)的產(chǎn)物，以及直接或間接由(一個(gè)或多個(gè))指定量的(一種或多種)指定的成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物?！八帉W(xué)上可接受的”是指制劑中的稀釋劑、賦形劑或載體必須與制劑的(一種或多種)其他成分相容并且對(duì)其接受者無害。術(shù)語(yǔ)“固體形式”是指主要不是液態(tài)或氣態(tài)的物理形式。如本文所使用并且除非另有規(guī)定，當(dāng)術(shù)語(yǔ)“固體形式”用于本文中指代化合物1時(shí)，是指包含主要不是液態(tài)或氣態(tài)的化合物1的物理形式。固體形式可以是結(jié)晶形式或其混合物。在某些實(shí)施方式中，固體形式也是液晶。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)“包含化合物1的固體形式”包括包含化合物1的晶體形式。在某些實(shí)施方式中，化合物1的固體形式為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、無定形固體或其混合物。如本文所使用并且除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶”當(dāng)用于描述化合物、物質(zhì)、修飾、材料、組分或產(chǎn)物時(shí)，除非另有規(guī)定，是指該化合物、物質(zhì)、修飾、材料、組分或產(chǎn)物基本上是結(jié)晶的，如通過X射線衍射所確定的。參見例如，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，Lippincott，WilliamsandWilkins，Baltimore，MD(2005)；TheUnitedStaresPharmacopeia，第23版，1843-1844(1995)。術(shù)語(yǔ)“晶體形式”或“結(jié)晶形式”是指為結(jié)晶的固體形式。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的晶體形式可以基本上不含無定形固體和/或其他晶體形式。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的晶體形式可以包含低于約1％、低于約2％、低于約3％、低于約4％、低于約5％、低于約6％、低于約7％、低于約8％、低于約9％、低于約10％、低于約15％、低于約20％、低于約25％、低于約30％、低于約35％、低于約40％、低于約45％或低于約50重量％的一種或多種無定形固體和/或其他晶體形式。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的晶體形式可以是物理和/或化學(xué)純的。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的晶體形式可以為約99％、約98％、約97％、約96％、約95％、約94％、約93％、約92％、約91％，或約90％物理和/或化學(xué)純的。除非另有規(guī)定，術(shù)語(yǔ)“無定形”或“無定形固體”是指所討論的物質(zhì)、組分或產(chǎn)物如X射線衍射所測(cè)定的基本上不是結(jié)晶的。特別地，術(shù)語(yǔ)“無定形固體”描述了無序的固體形式，即缺乏遠(yuǎn)程結(jié)晶次序的固體形式。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的無定形固體可以基本上不含其他無定形固體和/或晶體形式。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的無定形固體可以在重量基礎(chǔ)上包含低于約1％、低于約2％、低于約3％、低于約4％、低于約5％、低于約10％、低于約15％、低于約20％、低于約25％、低于約30％、低于約35％、低于約40％、低于約45％或低于約50重量％的一種或多種其他無定形固體和/或晶體形式。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的無定形固體可以是物理和/或化學(xué)純的。在某些實(shí)施方式中，物質(zhì)的無定形固體是約99％、約98％、約97％、約96％、約95％、約94％、約93％、約92％、約91％或約90％物理和/或化學(xué)純的。“JNK”是指由JNK1、JNK2或JNK3基因表達(dá)的蛋白或其同種型(Gupta，S.，Barrett，T.，Whitmarsh，A.J.，Cavanagh，J.，Sluss，H.K.，Derijard，B.和Davis，R.J.TheEMBOJ.15：2760-2770(1996))。如本文所使用的“治療”是指本文提供的障礙、疾病或病癥或與所述障礙、疾病或病癥相關(guān)的一種或多種癥狀完全或部分減輕，或那些癥狀的進(jìn)一步進(jìn)展或惡化停止，或障礙、疾病或病癥自身的病因減輕或根除。在一種實(shí)施方式中，該障礙是可通過抑制JNK通路治療或預(yù)防的病癥，如本文所述。在另一種實(shí)施方式中，所述障礙選自間質(zhì)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化、硬皮病、慢性同種移植腎病、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在又一種實(shí)施方式中，所述障礙為肝纖維化障礙或糖尿病和/或?qū)е赂卫w維化障礙的代謝綜合征，如本文所述。在一些實(shí)施方式中，所述障礙為肝纖維化障礙，如非酒精性脂肪性肝炎，脂肪變性(即，脂肪肝)，肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，原發(fā)性膽汁性肝硬化，肝炎，肝細(xì)胞癌或肝纖維化合并慢性或重復(fù)酒精攝入(酒精性肝炎)、合并感染(例如，病毒感染如HCV)、合并肝移植或合并藥物誘導(dǎo)的肝損傷(例如乙酰氨基酚毒性)。在一些實(shí)施方式中，“治療”是指障礙、疾病或病癥或與糖尿病或?qū)е赂卫w維化障礙的代謝綜合征，如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪變性(即，脂肪肝)、肝炎或肝硬化相關(guān)的癥狀完全或部分減輕，或那些癥狀的進(jìn)一步進(jìn)展或惡化減緩或停止。在一種實(shí)施方式中，所述癥狀是黃疸。如本文所使用的“預(yù)防”是指完全或部分延遲和/或阻止障礙、疾病或病癥的發(fā)作、復(fù)發(fā)或擴(kuò)散；阻止受試者獲得障礙、疾病或病癥；或降低受試者獲得障礙、疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)。在一種實(shí)施方式中，所述障礙為可通過抑制JNK通路治療或預(yù)防的病癥，如本文所述。在另一種實(shí)施方式中，所述障礙選自間質(zhì)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化、硬皮病、慢性同種移植腎病、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在一種實(shí)施方式中，所述障礙為如本文所述的肝纖維化障礙或糖尿病或?qū)е赂卫w維化障礙的代謝綜合征，或其癥狀。術(shù)語(yǔ)“有效量”與化合物1的固體形式聯(lián)用是指能夠治療或預(yù)防本文公開的障礙、疾病或病癥或其癥狀的量?！盎颊摺被颉笆茉囌摺痹诒疚闹卸x為包括動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，包括但不限于，靈長(zhǎng)類動(dòng)物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、猴、雞、火雞、鵪鶉或豚鼠等，在一種實(shí)施方式中為哺乳動(dòng)物，在另一種實(shí)施方式中為人。在一種實(shí)施方式中，受試者為患有以下疾病或處于患上以下疾病的風(fēng)險(xiǎn)的人：間質(zhì)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化、硬皮病、慢性同種移植腎病、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在另一種實(shí)施方式中，受試者為患有以下疾病或處于患上以下疾病的風(fēng)險(xiǎn)的人：肝纖維化障礙或糖尿病或?qū)е赂卫w維化障礙的代謝綜合征，或可通過抑制JNK通路治療或預(yù)防的病癥，或其癥狀。化合物1本文提供的固體形式、制劑和使用方法涉及化合物1的固體形式(例如，多晶型物)：所述化合物1具有供選擇的名稱2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺或2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-4-[[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺，包括其互變異構(gòu)體。在另一個(gè)方面中，本文提供了制備特定化合物的方法，包括如本文所述的化合物1，以及用于這樣的方法中的中間體?；衔?可以使用本領(lǐng)域已知的試劑和方法來制備，包括2013年1月31日公布的第2013/0029987號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)公開案和第WO2012/145569號(hào)國(guó)際專利申請(qǐng)公開案中提供的方法，將其各自的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。應(yīng)注意，如果在描繪的結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱之間存在矛盾，則更多以描繪的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)未以例如粗線或虛線表示，則結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分應(yīng)解釋為包括其所有立體異構(gòu)體。制備化合物1的方法通過實(shí)例而不是限定的方法，式(iv)的二氨基嘧啶化合物可以如以下顯示的方案1以及本文所述的實(shí)施例中所概述的制備。方案1在式(iv)的某些實(shí)施方式中，R2為取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的飽和環(huán)烷基。在式(iv)的某些實(shí)施方式中，R1為取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的環(huán)烷基。在一些實(shí)施方式中，R2為(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-環(huán)己基、叔丁基或1-二環(huán)[1.1.1]戊基。在一些實(shí)施方式中，R2為在一些實(shí)施方式中，R1為叔丁基，反式-4-羥基-環(huán)己基或(1R，3S)-3-羥基-環(huán)己基。在一些實(shí)施方式中，R1為在一種實(shí)施方式中，式(iv)的化合物為化合物1。在約0℃至約25℃下，在堿(例如，二異丙基乙基胺、碳酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀或碳酸氫鈉)的存在下在溶劑(例如，四氫呋喃(THF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或水)中使用R2NH2(ii)處理2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(i)提供R2側(cè)鏈的引入以產(chǎn)生式(iii)的化合物。通過隨后在升高的溫度(例如，約60℃至約85℃)下，任選地在氮?dú)鈿鈮合?，在堿(例如，叔丁胺或碳酸鈉)或路易斯酸(例如，ZnCl2)的存在下在有機(jī)溶劑(例如，乙腈、EtOAc、THF、NMP、二甲基亞砜(DMSO)或環(huán)丁砜)中使用R1NH2處理進(jìn)一步衍生化期望的區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)化合物，提供R1側(cè)鏈的引入以產(chǎn)生式(iv)的化合物。式(iv)的化合物在溶劑系統(tǒng)(例如，2-丙醇/水或乙醇/水)中的重結(jié)晶提供了具有改善的純度的式(iv)的化合物。在一個(gè)方面中，本文提供了制備式(iv)的化合物的方法：所述方法包括，使式(iii)的化合物在溶劑中在堿或路易斯酸的存在下與R1NH2接觸；其中R1為取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的飽和環(huán)烷基；和R2為取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的飽和環(huán)烷基。在一些實(shí)施方式中，溶劑為DMSO、環(huán)丁砜、乙腈、DMF、DMAc、NMP、EtOH、n-PrOH、IPA、n-BuOH、t-BuOH、EtOAc、IPAc、甲苯、2-MeTHF、THF、DCM，或混合溶劑，如：THF/水、THF/NMP、環(huán)丁砜/水、DMSO/水、IPA/水、EtOH/水。在一些實(shí)施方式中，溶劑為乙腈、EtOAc、THF、NMP、DMSO或環(huán)丁砜。在一些實(shí)施方式中，堿為N，N-二異丙基乙基胺、DBU、三乙胺、叔丁胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醋酸鈉或磷酸鉀。在一些實(shí)施方式中，所述堿為叔丁胺或碳酸鈉。在一些實(shí)施方式中，路易斯酸為ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、Zn(OTf)2。在一些實(shí)施方式中，路易斯酸為ZnCl2。在一些實(shí)施方式中，接觸在升高的溫度，例如約60℃至約85℃下進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，接觸在氮?dú)鈮毫ο逻M(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(iii)的化合物所述方法包括在溶劑中，在堿的存在下使2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(i)與R2NH2(ii)接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為THF、NMP、水或混合溶劑，如THF/水或NMP/水。在一種實(shí)施方式中，溶劑為THF、NMP或THF/水。在一些實(shí)施方式中，堿為N，N-二異丙基乙基胺、碳酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸三鉀或碳酸氫鈉。在一些實(shí)施方式中，堿為N，N-二異丙基乙基胺、碳酸鉀，或碳酸氫鈉。在一些實(shí)施方式中，接觸在約0℃至約25℃下進(jìn)行。在一個(gè)方面中，本文提供了純化式(iv)的化合物的方法：其中R1為取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的環(huán)烷基；和R2為取代或未取代的C1-8烷基，或取代或未取代的環(huán)烷基，所述方法包括1)在第一溫度下將式(iv)的化合物溶于第一溶劑；2)將第二溶劑添加到得到的溶液中；3)將所述溶液冷卻到第二溫度；和4)收集固體。在一些實(shí)施方式中，所述方法另外包括使用形式A引晶。在某些實(shí)施方式中，所述方法另外包括在步驟2)之后和步驟3)之前使用形式A引晶。在某些實(shí)施方式中，所述方法另外包括在步驟3)期間使用形式A引晶。在某些實(shí)施方式中，所述方法另外包括在步驟3)之后和步驟4)之前使用形式A引晶。在一些這樣的實(shí)施方式中，形式A是微粉化的。在某些實(shí)施方式中，所述方法另外包括在步驟2)之后和步驟3)之前使用微粉化的形式A引晶。在一些實(shí)施方式中，所述第一溶劑為：i)2-丙醇和水的混合物(例如，其中混合中的2-丙醇和水的體積比為約3∶1)；ii)DMSO；或iii)乙醇。在一些實(shí)施方式中，第二溶劑為水。在一些實(shí)施方式中，第一溫度為約60℃至約70℃。在一些實(shí)施方式中，第二溫度為約0℃至約25℃。本文提供了具有下式(iii)的化合物：及其互變異構(gòu)體，其中R2為取代或未取代的C1-8烷基，或取代的飽和環(huán)烷基。在式(iii)的某些實(shí)施方式中，R2為(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基-環(huán)己基、叔丁基或1-二環(huán)[1.1.1]戊基。在式(iii)的某些實(shí)施方式中，R2為在一種實(shí)施方式中，本文提供了如以下顯示的方案2以及在本文所述的實(shí)施例中所述的制備化合物1的方法。方案2在一種實(shí)施方式中，在約0℃至約25℃下在碳酸鉀的存在下在THF中使用(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇鹽酸鹽(v)處理2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(i)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇側(cè)鏈的引入以產(chǎn)生化合物(vi)。隨后在約68℃下在DMSO中使用t-BuNH2處理或在ACN中在ZnCl2的存在下使用t-BuNH2處理提供t-BuNH2側(cè)鏈的引入以產(chǎn)生化合物1。在約70℃下，化合物1在IPA和水的混合物中重結(jié)晶提供了具有改善的純度的化合物1。在一個(gè)方面中，本文提供了制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(9a)的化合物：在溶劑中與鹽酸接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為甲醇、2-丙醇、醚或二氧六環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a)的化合物：所述方法包括采用手性分離方法分離式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：在一種實(shí)施方式中，所述手性分離方法是手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，所述手性分離方法是手性超臨界流體色譜法(SFC)。在一種實(shí)施方式中，所述非對(duì)映異構(gòu)混合物為1∶1的混合物。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：所述方法包括使式(8)的化合物：與硼氫化劑接觸，接著在堿的存在下在溶劑中使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷((+)-diisopinocampheylborane)。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF。在一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2或過硫酸氫鉀復(fù)合鹽(oxone)。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF或EtOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF。在又一種實(shí)施方式中，堿為NaOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(8)的化合物：所述方法包括使式(7)的化合物：任選地在堿的存在下，在有機(jī)溶劑中與Boc2O接觸。在一種實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑為DCM或醚。在一種實(shí)施方式中，堿為三乙胺。在一些實(shí)施方式中，方法還包括制備式(7)的化合物：所述方法包括使式(6)的化合物：在有機(jī)溶劑中與疊氮化劑接觸，接著在有機(jī)溶劑中還原得到的疊氮化物衍生物。在一種實(shí)施方式中，疊氮化劑為NaN3。在另一種實(shí)施方式中，還原劑為L(zhǎng)iAlH4。在一些實(shí)施方式中，溶劑選自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(6)的化合物：所述方法包括使式(5)的化合物：在堿的存在下，在有機(jī)溶劑中與對(duì)甲苯磺酰氯接觸。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑選自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。在其他實(shí)施方式中，堿為三乙胺或吡啶。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(5)的化合物：所述方法包括使式(4)的化合物：在溶劑中與還原劑接觸。在一些實(shí)施方式中，所述還原劑為L(zhǎng)iAlH4。在其他實(shí)施方式中，溶劑為THF或醚。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(4)的化合物：所述方法包括使式(3)的化合物：在乙酸的存在下與Zn和NaI接觸。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(3)的化合物：所述方法包括使式(2)的化合物：在溶劑中與過酸接觸。在一些實(shí)施方式中，過酸為m-CPBA。在其他實(shí)施方式中，溶劑為DCM。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(2)的化合物：所述方法包括在臭氧的存在下臭氧分解式(Y)的化合物：在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(Y)的化合物：所述方法包括使具有下式的(-)-檸檬烯((-)-limonene)：在溶劑中與過酸接觸。在一些實(shí)施方式中，過酸為m-CPBA。在其他實(shí)施方式中，溶劑為DCM。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(10)的化合物的方法：所述方法包括使式(9b)的化合物：在溶劑中與鹽酸接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為2-丙醇、甲醇、醚或二氧六環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9b)的化合物：所述方法包括通過采用手性分離方法分離式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)。在一種實(shí)施方式中，非對(duì)映異構(gòu)混合物為1∶1混合物。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：所述方法包括使式(8)的化合物：與硼氫化劑接觸，接著在溶劑中在堿的存在下使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF。在一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2或過硫酸氫鉀。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2。在又一種實(shí)施方式中，堿為NaOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF或EtOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(8)的化合物：所述方法包括使式(7)的化合物：任選地在堿的存在下，在有機(jī)溶劑中與Boc2O接觸。在一種實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑為DCM或醚。在一個(gè)實(shí)施方式中，堿為三乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(7)的化合物：所述方法包括使式(6)的化合物：在有機(jī)溶劑中與疊氮化劑接觸，接著在有機(jī)溶劑中還原得到的疊氮化物衍生物。在一種實(shí)施方式中，疊氮化劑為NaN3。在另一種實(shí)施方式中，還原劑為L(zhǎng)iAlH4。在一些實(shí)施方式中，溶劑選自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(6)的化合物：所述方法包括使式(5)的化合物：在堿的存在下，在有機(jī)溶劑中與對(duì)甲苯磺酰氯接觸。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑選自DMF、甲苯、ACN、DCM、THF或醚。在其他實(shí)施方式中，堿為三乙胺或吡啶。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(5)的化合物：所述方法包括使式(4)的化合物：在溶劑中與還原劑接觸。在一些實(shí)施方式中，還原劑為L(zhǎng)iAlH4。在其他實(shí)施方式中，溶劑為THF或醚。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(4)的化合物：所述方法包括使式(3)的化合物：在乙酸的存在下與Zn和NaI接觸。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(3)的化合物：所述方法包括使式(2)的化合物：在溶劑中與過酸接觸。在一些實(shí)施方式中，過酸為m-CPBA。在其他實(shí)施方式中，溶劑為DCM。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(2)的化合物：所述方法包括在臭氧的存在下臭氧分解式(Y)的化合物：在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(Y)的化合物：所述方法包括使具有下式的(-)-檸檬烯：在溶劑中與過酸接觸。在一些實(shí)施方式中，過酸為m-CPBA。在其他實(shí)施方式中，溶劑為DCM。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(9a)的化合物：在溶劑中與鹽酸接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為2-丙醇、甲醇、醚或二氧六環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a)的化合物：所述方法包括通過采用手性分離方法分離式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、手性HPLC、手性LC、重結(jié)晶或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為在溶劑中重結(jié)晶，并且所述溶劑為MTBE。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：所述方法包括使式(8)的化合物：與硼氫化劑接觸，接著在水性堿的在下在溶劑中使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為(+)-二異松蒎基硼烷。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF或EtOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF。在一些實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2或過硫酸氫鉀。在一些實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2。在其他實(shí)施方式中，堿為NaOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(8)的化合物：所述方法包括使式(18)的化合物：在堿的存在下，在有機(jī)溶劑中與疊氮磷酸二苯酯接觸，接著添加叔丁醇和CuCl。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑為甲苯。在其他實(shí)施方式中，堿為三乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(18)的化合物：所述方法包括使式(17)的化合物：在溶劑中與水性堿接觸。在一種實(shí)施方式中，堿為L(zhǎng)iOH或NaOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為MeOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(17)的化合物：所述方法包括使式(11)的化合物：與式(12)的化合物：在溶劑中，在式e的催化劑(15和16)的存在下接觸：在一種實(shí)施方式中，用于反應(yīng)的催化劑(16)的量低于催化劑(15)的量。在另一種實(shí)施方式中，催化劑(15)的負(fù)載為5-20mol％。在一些實(shí)施方式中，溶劑為甲苯。在其他實(shí)施方式中，接觸在約-20℃至約0℃的溫度下進(jìn)行。在又一種實(shí)施方式中，接觸在約-15℃的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(15)的化合物：所述方法包括使式(13)的化合物：與式(14)的化合物：在溶劑中接觸。在一種實(shí)施方式中，溶劑為甲苯。在另一種實(shí)施方式中，接觸在回流溫度下進(jìn)行。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(9a)的化合物：在溶劑中與鹽酸接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為2-丙醇、甲醇、醚或二氧六環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a)的化合物：所述方法包括采用手性分離方法分離式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為在溶劑中重結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，所述重結(jié)晶溶劑為MTBE。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：所述方法包括使式(8)的化合物：與硼氫化劑接觸，接著在堿的存在下，在溶劑中使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2或過硫酸氫鉀。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF或EtOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF。在又一種實(shí)施方式中，堿為NaOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(8)的化合物：所述方法包括利用CDI、NH2OH和tBuOH進(jìn)行式(18)的化合物的Curtius重排：在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(18)的化合物：所述方法包括采用手性胺拆分式(20)的化合物：在一種實(shí)施方式中，手性胺為(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(20)的化合物：所述方法包括使式(19)的化合物：與式(12)的化合物：接觸，接著使用堿處理，接著酸后處理。在一種實(shí)施方式中，堿為NaOH。在另一種實(shí)施方式中，酸后處理使用H2SO4進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，接觸在約25℃的溫度下進(jìn)行。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(9a)的化合物：在溶劑中與鹽酸接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為2-丙醇、甲醇、醚或二氧六環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a)的化合物：所述方法包括通過采用手性分離方法分離式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為在溶劑中重結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述重結(jié)晶溶劑為MTBE。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a和9b)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：所述方法包括使式(8)的化合物：與硼氫化劑接觸，接著在堿的存在下，在溶劑中使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2或過硫酸氫鉀。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF或EtOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF。在又一種實(shí)施方式中，堿為NaOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(8)的化合物：所述方法包括使式(18)的化合物：在堿的存在下，在有機(jī)溶劑中與疊氮磷酸二苯酯接觸，接著添加叔丁醇和CuCl。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑為甲苯。在其他實(shí)施方式中，堿為三乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(18)的化合物：所述方法包括通過使用堿和氧化劑處理水解式(22)的化合物：在一種實(shí)施方式中，R為1Pr或CH2Ph。在一種實(shí)施方式中，堿為L(zhǎng)iOH。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(22)的化合物：所述方法包括使式(21)的化合物：與式(12)的化合物：在適用于D-A反應(yīng)的條件下接觸。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括通過采用手性分離方法分離式(26a和26b)的對(duì)映異構(gòu)體：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)或手性拆分。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(26a和26b)的對(duì)映異構(gòu)體的混合物：所述方法包括使式(25a和25b)的對(duì)映異構(gòu)體混合物：與還原劑接觸。在一種實(shí)施方式中，還原劑為在Pd/C存在下的氫。在另一種實(shí)施方式中，還原劑為在乙酸存在下的EtOH中的Zn。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(25a和25b)的對(duì)映異構(gòu)體的混合物：所述方法包括通過使用堿處理使式(25a、25b、25c和25d)的四種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物外消旋化：在一些實(shí)施方式中，堿選自NaOH、NaOEt或tBuOK。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(25a、25b、25c和25d)的四種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物：所述方法包括使式(24)的化合物：與硼氫化劑接觸，接著在堿的存在下，在溶劑中使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2或過硫酸氫鉀。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF或EtOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF。在又一種實(shí)施方式中，堿為NaOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(24)的化合物：所述方法包括使式(23)的化合物：與式(12)的化合物：在適用于D-A反應(yīng)的條件下接觸。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(9a)的化合物：在溶劑中與鹽酸接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為2-丙醇、甲醇、醚或二氧六環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a)的化合物：所述方法包括通過手性分離方法分離式(9a、9b、9c和9d)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a、9b、9c和9d)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：所述方法包括使式(32)的化合物：與硼氫化劑接觸，接著在堿的存在下，在溶劑中使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH或(+)-二異松蒎基硼烷。在一種實(shí)施方式中，硼氫化劑為BH3。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF或EtOH。在另一種實(shí)施方式中，溶劑為THF。在另一種實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2或過硫酸氫鉀。在一些實(shí)施方式中，氧化劑為H2O2。在另一種實(shí)施方式中，堿為NaOH。在又一種實(shí)施方式中，溶劑為EtOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(32)的化合物：所述方法包括使式(31)的化合物：任選地在堿的存在下，在溶劑中與Boc2O接觸。在一種實(shí)施方式中，溶劑為DCM。在另一種實(shí)施方式中，堿為三乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(31)的化合物：所述方法包括使式(30)的化合物：與肼接觸。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(30)的化合物：所述方法包括使式(29)的化合物：與脫水劑接觸。在一種實(shí)施方式中，脫水劑為KHSO4或H2SO4。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(29)的化合物：所述方法包括使式(27)的化合物：與式(28)的化合物：在堿的存在下接觸。在一種實(shí)施方式中，堿為K2CO3。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(36)的化合物：在水的存在下與疊氮磷酸二苯酯接觸。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(36)的化合物：所述方法包括使式(35)的化合物：與堿接觸，其中R＝Me或iPr。在一些實(shí)施方式中，堿為NaOH。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(35)的化合物：所述方法包括使式(34)的化合物：與Ti(OiPr)4、Mg和TMS-Cl接觸，其中R＝Me或iPr。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(34)的化合物：所述方法包括使式(33)的化合物：與醇鹽接觸。在一種實(shí)施方式中，醇鹽為NaOMe或NaOiPr。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(33)的化合物：所述方法包括使式(18)的化合物：在NaHCO3的存在下與KI3接觸。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(9a)的化合物：在溶劑中與鹽酸接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為2-丙醇、甲醇、醚或二氧六環(huán)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(9a)的化合物：所述方法包括通過采用手性分離方法分離式(40)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一個(gè)實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(40)的化合物：所述方法包括使式(39)的化合物：任選地在堿的存在下，在溶劑中與Boc2O接觸。在一種實(shí)施方式中，溶劑為DCM。在另一種實(shí)施方式中，堿為三乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(39)的化合物：所述方法包括使式(38)的化合物：與還原劑接觸。在一種實(shí)施方式中，還原劑為NaBH4。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(38)的化合物：所述方法包括使式(37)的化合物：在催化劑的存在下與氫接觸。在一些實(shí)施方式中，催化劑為Pd/C或Pd(OH)2/C。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括通過采用手性分離方法純化式(39)的化合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(39)的化合物：所述方法包括使式(38)的化合物：與還原劑接觸。在一種實(shí)施方式中，還原劑為NaBH4。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(38)的化合物：所述方法包括使式(37)的化合物：在催化劑的存在下與氫接觸。在一些實(shí)施方式中，催化劑為Pd/C或Pd(OH)2/C。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括使式(45a)的化合物：在催化劑的存在下與氫接觸。在一些實(shí)施方式中，催化劑為Pd/C。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(45a)的化合物：所述方法包括通過采用手性分離方法分離式(45)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)體：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(45)的化合物：所述方法包括使式(44a)的化合物：與還原劑接觸。在一種實(shí)施方式中，還原劑為NaBH4。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(44a)的化合物：所述方法包括分離式(44)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)混合物：其通過使用下式的化合物進(jìn)行拆分來分離在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(44)的化合物：所述方法包括使式(43)的化合物：與手性胺接觸。在一種實(shí)施方式中，手性胺為(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(43)的化合物：所述方法包括使式(42)的化合物：與式(41)的化合物：在堿的存在下接觸。在一種實(shí)施方式中，堿為KOtBu。在一個(gè)方面中，本文提供了用于制備式(A)的化合物的方法：所述方法包括通過堿和苯硫酚處理去甲苯磺?；?52)的化合物：在一種實(shí)施方式中，堿為K2CO3或DBU。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(52)的化合物：所述方法包括通過在溶劑中在氫氣氛下使用Pd(CF3CO2)2和S-SegPhos處理不對(duì)稱還原式(51)的化合物：在一種實(shí)施方式中，溶劑為TFE。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(51)的化合物：所述方法包括使式(50)的化合物：在堿的存在下，在溶劑中與TosCN接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為CCl4。在其他實(shí)施方式中，堿為三乙胺。在一些實(shí)施方式中，所述方法在約-23℃的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(50)的化合物：所述方法包括使式(49)的化合物：在溶劑中與NH4Cl和AmberlystA21接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為乙醇。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(49)的化合物：所述方法包括使式(48a)的化合物：在溶劑中與FeCl3接觸。在一些實(shí)施方式中，溶劑為DCM。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括純化式(48a)的化合物：所述方法包括通過采用手性分離方法分離式(48a和48b)的化合物的混合物：在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)、重結(jié)晶、手性HPLC、手性LC或手性拆分。在一種實(shí)施方式中，手性分離方法為手性超臨界流體色譜法(SFC)或手性拆分。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式(48a和48b)的化合物的混合物：所述方法包括使式(47)的化合物：在溶劑中在AlMe3的存在下與MeLi接觸。在一種實(shí)施方式中，溶劑為庚烷。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括制備式的化合物(47)：所述方法包括使式(46)的化合物：與催化量的p-TsOH在溶劑中接觸，接著使用氧化劑處理。在一種實(shí)施方式中，氧化劑為m-CPBA。在一些實(shí)施方式中，溶劑為DCM。化合物1的固體形式在某些實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的固體形式。在某些實(shí)施方式中，固體形式為結(jié)晶。在某些實(shí)施方式中，固體形式為單組分固體形式。在某些實(shí)施方式中，固體形式為溶劑化物。雖然不希望被任何具體理論限制，但通過適用于藥物和治療劑型的物理性質(zhì)，例如穩(wěn)定性、溶解度和溶出度來表征某些固體形式。此外，雖然不希望被任何具體理論限制，但通過物理性質(zhì)(例如，密度、可壓縮性、硬度、形態(tài)、裂解、粘性、溶解度、吸水性、電性質(zhì)、熱行為、固態(tài)反應(yīng)性、物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性)表征某些固體形式，所述物理性質(zhì)影響制備適用于制造固體劑型的某些固體形式的特定方法(例如，產(chǎn)量、過濾、洗滌、干燥、碾磨、混合、制片、流動(dòng)性、溶出度、制劑和凍干)。這樣的性質(zhì)可以使用特定的分析化學(xué)技術(shù)來確定，包括如本領(lǐng)域已知的固態(tài)分析技術(shù)(例如，X射線衍射、顯微鏡、光譜和熱分析)。本文提供的固體形式(例如，化合物1的形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和無定形固體)可以使用許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來表征，所述方法包括但不限于單晶X射線衍射、X射線粉末衍射(XRPD)、顯微鏡(例如，掃描電子顯微鏡(SEM))、熱分析(例如，差示掃描量熱(DSC)、動(dòng)態(tài)氣相吸附(DVS)、熱重分析(TGA)和熱臺(tái)顯微鏡)、光譜(例如，紅外、拉曼和固態(tài)核磁共振)、超高效液相色譜(UHPLC)和質(zhì)子核磁共振(1HNMR)光譜。本文提供的固體形式的粒徑和粒度分布可以通過常規(guī)方法，如激光散射技術(shù)測(cè)定。本文提供的固體形式的純度可以通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)定，如薄層色譜(TLC)、凝膠電泳、氣相色譜、超高效液相色譜(UHPLC)和質(zhì)譜(MS)。應(yīng)理解的是，X-射線粉末衍射圖的峰的數(shù)值可以在一臺(tái)機(jī)器與另一臺(tái)機(jī)器或一個(gè)樣品與另一個(gè)樣品之間輕微變化，因此，引用的值不應(yīng)解釋為絕對(duì)值，而是具有容許的可變性，如±0.2°2θ(參見美國(guó)藥典，第2228頁(yè)(2003))。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)在溶劑中獲得形式A的漿液；2)在特定溫度(例如，約25℃或約50℃)下攪拌漿液一段時(shí)間(例如，約24小時(shí))；和3)通過過濾從漿液收集固體并任選地干燥。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)在溶劑中獲得形式A的漿液；2)在約25℃或約50℃下攪拌漿液約24小時(shí)；和3)通過0.45μmPTFE針筒過濾器從漿液收集固體并任選地風(fēng)干。在某些實(shí)施方式中，用于制備化合物1的固體形式的所述方法是平衡實(shí)驗(yàn)，如漿液實(shí)驗(yàn)。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)將形式A溶于溶劑中以產(chǎn)生溶液；2)如果形式A未完全溶解，則過濾所述溶液；和3)在特定氣壓(例如，約1atm)和特定溫度(例如，約25℃或約50℃)下蒸發(fā)溶液以產(chǎn)生固體。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)將形式A溶于溶劑中以產(chǎn)生溶液；2)如果形式A未完全溶解，則通過0.45μmPTFE針筒過濾器過濾溶液；和3)在約1atm氣壓下在約25℃或約50℃下在氮下蒸發(fā)溶液以產(chǎn)生固體。在某些實(shí)施方式中，所述用于制備化合物1的固體形式的方法為蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)在第一溫度(例如，約60℃)下獲得形式A在溶劑中的飽和溶液；2)在第一溫度下攪拌所述溶液一段時(shí)間(例如，10分鐘)；3)過濾所述溶液；4)將溶液緩慢冷卻至第二溫度(例如，約-5℃至約15℃)；和5)從溶液中分離固體并任選地干燥。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)在約60℃下獲得形式A在溶劑中的飽和溶液；2)在約60℃下攪拌溶液10分鐘；3)通過0.45μmPTFE針筒過濾器過濾所述溶液；4)將溶液緩慢冷卻至約5℃；和5)從溶液中分離固體并任選地風(fēng)干。在某些實(shí)施方式中，用于制備化合物1的固體形式的方法為冷卻重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)在第一溫度(例如，約60℃)下獲得形式A在溶劑中的飽和溶液；2)在第一溫度下將反溶劑添加到飽和溶液中；3)冷卻至第二溫度(例如，約-5℃至約15℃)；和4)如果有沉淀則收集固體，如果沒有沉淀則蒸發(fā)溶劑以收集固體；和5)任選地干燥。在某些實(shí)施方式中，本文提供了用于制備化合物1的固體形式的方法，包括1)在約60℃下獲得形式A在溶劑中的飽和溶液；2)在下將約60℃反溶劑添加到飽和溶液中；3)冷卻至約5℃；和4)如果有沉淀則收集固體，如果沒有沉淀則蒸發(fā)溶劑以收集固體；和5)任選地風(fēng)干。在某些實(shí)施方式中，溶劑和反溶劑的體積比為約1∶9。在某些實(shí)施方式中，用于制備化合物1的固體形式的方法為反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)。在某些實(shí)施方式中，所述溶劑為丙酮、DCM、EtOAc、EtOH、EtOH/H2O(約1∶1)、H2O、庚烷、IPA、ACN、ACN/H2O(約1∶1)、MEK、MeOH、MTBE、n-BuOH、THF、THF/H2O(約1∶1)、甲苯或環(huán)丁砜。在某些實(shí)施方式中，所述反溶劑為ACN、庚烷、MTBE或水。形式A在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式A。在一種實(shí)施方式中，形式A為化合物1的固體形式。在一種實(shí)施方式中，形式A為化合物1的非化學(xué)計(jì)量通道水合物固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式A為結(jié)晶。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式A通過平衡實(shí)驗(yàn)、蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)和反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)獲得(參見表1、表2和表3)。在某些實(shí)施方式中，形式A從某些溶劑系統(tǒng)獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括MTBE、庚烷、水、EtOH/H2O(約1∶1)、MeOH與作為反溶劑的水、EtOH與作為反溶劑的水、EtOH與作為反溶劑的MTBE和IPA與作為反溶劑的庚烷。在一種實(shí)施方式中，制備形式A的方法包括以下步驟：1)將形式H與包含水(例如，至少約70體積％的水)的溶劑(例如，DMSO)混合物混合；2)在一定溫度(例如，約20℃至約25℃，如約22℃)下攪拌一段時(shí)間(例如，1小時(shí)至約6小時(shí)，如約3小時(shí))；和3)收集固體并任選地干燥。在一種實(shí)施方式中，制備形式A的方法包括以下步驟：1)將形式H與包含水(例如，至少約50體積％的水)的溶劑(例如，DMSO)混合物混合；2)加熱至一定溫度(例如，約60℃至約100℃，如約60℃或約70℃)一段時(shí)間(例如，約1小時(shí)至約6小時(shí)，如約3小時(shí))；3)冷卻至第二溫度(例如，約10℃至約40℃，如約25℃)；和4)收集固體并任選地干燥。在一種實(shí)施方式中，制備形式A的方法包括以下步驟：1)將形式H與包含水(例如，至少約70體積％的水)的溶劑(例如，DMSO)混合物混合；2)將得到的混合物加熱至第一溫度(例如，約60℃至約100℃，如約60℃或約70℃)一段時(shí)間(例如，約1小時(shí)至約6小時(shí)，如3小時(shí))；3)將混合物冷卻至第二溫度(例如，約10℃至約40℃，如約25℃)；和4)收集固體并任選地干燥。在另一種實(shí)施方式中，制備形式A的方法包括以下步驟：1)將形式H與包含至少約70體積％的水的溶劑(例如，DMSO)混合物混合；2)將得到的混合物加熱至一定溫度(例如，約60℃至約100℃，如約60℃或約70℃)約1小時(shí)至約6小時(shí)，如約3小時(shí)；3)將混合物冷卻至一定溫度(例如，約10℃至約40℃，如約25℃)；和4)收集固體并任選地干燥。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式A，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一個(gè)實(shí)施方式中，形式A具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。在一個(gè)實(shí)施方式中，形式A具有如圖1中描繪的在約9.74、10.55、11.86、12.98、13.61、15.90、16.41、17.20、17.85、18.04、18.54、19.29、19.56、19.84、20.19、21.37、21.83、22.90、23.46、23.84、24.36、24.88、25.29、26.14、26.92、27.83、28.30、28.69、29.21、30.50、31.63、32.11、32.63、33.17、34.32、34.74、36.00、36.56、36.95、37.26、37.61、38.40、39.07、39.34或39.64°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式A具有在約10.55、13.61、17.20、17.85、18.04、19.84、22.90或24.36°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式A具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)在約10.55、13.61、17.20或19.84°2θ處的特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式A具有如表8中所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)、三十六個(gè)、三十七個(gè)、三十八個(gè)、三十九個(gè)、四十個(gè)、四十一個(gè)、四十二個(gè)、四十三個(gè)、四十四個(gè)或四十五個(gè)特征X射線粉末衍射峰。表7顯示來自單晶結(jié)構(gòu)測(cè)定的晶體學(xué)數(shù)據(jù)的總結(jié)。在一種實(shí)施方式中，形式A具有基本上如圖2所示的晶體堆積圖。在一種實(shí)施方式中，形式A為在空間群P2(1)2(1)2(1)中結(jié)晶的固體形式。在一種實(shí)施方式中，形式A為非化學(xué)計(jì)量通道水合物。在一種實(shí)施方式中，形式A具有基本上如圖3所示的SEM圖像。在一種實(shí)施方式中，本文提供了形式A，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖4所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約20℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約30℃至約150℃下樣品的總質(zhì)量的約0.45％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約0.1％至約5％，例如約0.45％或約3.3％。在一種實(shí)施方式中，本文提供了形式A，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有基本上如圖5所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約223℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖6所描繪的DVS等溫線圖的形式A。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖7所描繪的1HNMR譜的形式A。在又一種實(shí)施方式中，形式A是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式A基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式A的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式B在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式B。在一種實(shí)施方式中，形式B為化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式B為結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，形式B為化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式B為化合物1的丙酮溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式B為化合物1的丙酮半溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式B通過平衡實(shí)驗(yàn)、蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)和反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)獲得(參見表1、表2和表3)。在某些實(shí)施方式中，形式B從某些溶劑系統(tǒng)獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括丙酮、MEK、DCM、THF、THF/H2O(約1∶1)和IPA與作為反溶劑的庚烷。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式B，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式B具有基本上如圖10所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式B具有如圖10中描繪的在約9.80、10.30、12.23、14.62、16.70、17.29、18.23、18.59、19.61、20.19、20.66、20.94、21.74、23.03、23.84、24.32、24.58、25.88、26.27、26.86、27.52、28.35、28.62、29.63、30.55、30.87、31.44、32.12、33.71、33.95、34.96、35.94、36.14、36.56、37.22或38.76°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式B具有在約9.80、10.30、14.62、17.29、18.23、20.66、21.74或30.55°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式B具有在約9.80、17.29、18.23或21.74°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一個(gè)實(shí)施方式中，形式B具有如表9中所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)或三十六個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖11所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約75℃至約175℃下樣品的總質(zhì)量的約8.5％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約8.5％。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式在晶格中包含0.5摩爾當(dāng)量的溶劑，相當(dāng)于每摩爾的化合物1約0.5摩爾的丙酮。化合物1的丙酮半溶劑化物的理論丙酮含量為8.3重量％，與觀察到的TGA重量損失匹配。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式為化合物1的丙酮半溶劑化物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖12所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約147℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖12所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約223℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖13所描繪的1HNMR譜的形式B。在又一種實(shí)施方式中，形式B是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式B基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式B的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式C在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式C。在一種實(shí)施方式中，形式C是化合物1的固體形式。在另一個(gè)實(shí)施方式中，形式C為結(jié)晶。在一個(gè)實(shí)施方式中，形式C是化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式C是化合物1的乙醇溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式C是化合物1的乙醇半溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式C通過平衡實(shí)驗(yàn)、蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)、冷卻重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)和反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)獲得(參見表1、表2和表3)。在某些實(shí)施方式中，形式C從某些溶劑系統(tǒng)獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括ACN、ACN/H2O(約1∶1)、EtOH、EtOH/H2O(約1∶1)、IPA、MEK、EtOH與作為反溶劑的MTBE、EtOH與作為反溶劑的庚烷、EtOH與作為反溶劑的ACN和IPA與作為反溶劑的庚烷。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式C，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式C具有基本上如圖14所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式C具有如圖14所描繪的在約9.83、10.21、12.16、14.66、15.52、16.50、17.26、17.61、17.91、18.18、18.65、19.67、19.99、20.46、21.86、23.32、23.78、24.44、25.65、25.81、26.28、26.72、27.46、28.04、28.30、28.60、29.56、30.47、30.70、31.29、31.77、32.16、32.94、33.55、34.00、34.85、35.14、35.57、35.90、36.62、37.76或38.93°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式C具有在約9.83、10.21、12.16、17.26、17.61、18.18、20.46或21.86°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式C具有在約9.83、10.21、17.26或21.86°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式C具有如表10所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)、三十六個(gè)、三十七個(gè)、三十八個(gè)、三十九個(gè)、四十個(gè)、四十一個(gè)或四十二個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖15所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約75℃至約175℃下樣品的總質(zhì)量的約7.3％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約7.3％。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式在晶格中包含0.5摩爾當(dāng)量的溶劑，相當(dāng)于每摩爾的化合物1約0.5摩爾的乙醇?；衔?的乙醇半溶劑化物的理論乙醇含量為6.7重量％，與觀察到的TGA重量損失匹配。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式為化合物1的乙醇半溶劑化物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖16所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約143℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖16所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約224℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖17所描繪的1HNMR譜的形式C。在又一種實(shí)施方式中，形式C是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式C基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式C的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式D在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式D。在一種實(shí)施方式中，形式D為化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式D為結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，形式D為化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式D為化合物1的甲醇溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式D為化合物1的甲醇半溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式D通過平衡實(shí)驗(yàn)、蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)、冷卻重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)和反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)獲得(參見表1、表2和表3)。在某些實(shí)施方式中，形式D從某些溶劑系統(tǒng)獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括MeOH和MeOH與作為反溶劑的MTBE。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式D，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式D具有基本上如圖18所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式D具有如圖18所描繪的在約10.37、12.85、13.41、15.68、16.25、17.02、17.54、17.73、18.34、19.52、19.93、20.78、21.09、21.54、22.47、23.11、23.55、23.92、24.51、24.99、25.81、26.47、26.88、27.33、27.83、28.19、28.64、30.08、30.82、31.20、31.60、32.02、32.50、33.58、34.25、35.39、35.87、36.55、36.81、37.06、37.77或38.60°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式D具有在約10.37、13.41、17.54、17.73、19.52、21.54、22.47或23.92°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式D具有在約10.37、13.41、19.52或22.47°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式D具有如表11所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)、三十六個(gè)、三十七個(gè)、三十八個(gè)、三十九個(gè)、四十個(gè)、四十一個(gè)、四十二個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖19所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約100℃至約160℃下樣品的總質(zhì)量的約4％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約4％。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式在晶格中包含0.5摩爾當(dāng)量的溶劑，相當(dāng)于每摩爾的化合物1約0.5摩爾的甲醇?；衔?的甲醇半溶劑化物的理論甲醇含量為4.7重量％，與觀察到的TGA重量損失匹配。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式為化合物1的甲醇半溶劑化物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖20所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約約170℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖20所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約223℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖21所描繪的1HNMR譜的形式D。在又一種實(shí)施方式中，形式D是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式D基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式D的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式E在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式E。在一種實(shí)施方式中，形式E為化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式E為結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，形式E為化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式E為化合物1的正丁醇溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式E為化合物1的正丁醇半溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式E通過平衡實(shí)驗(yàn)和蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)獲得(參照表1和表2)。在某些實(shí)施方式中，形式E從某些溶劑系統(tǒng)獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括正丁醇。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式E，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式E具有基本上如圖22所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式E具有如圖22中描繪的在約8.70、9.92、10.36、11.97、14.50、15.51、16.39、17.29、18.37、19.55、20.10、21.81、23.21、23.45、24.17、24.61、25.44、25.83、26.23、26.45、26.61、27.64、28.48、29.19、29.97、30.39、30.81、31.36、31.66、32.62、33.67、34.75、35.24、35.96、36.48、37.20、37.62、38.93或39.20°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式E具有在約9.92、10.36、11.97、14.50、17.29、18.37、20.10或21.81°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式E具有在約9.92、17.29、18.37或21.81°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式E具有如表12所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)、三十六個(gè)、三十七個(gè)、三十八個(gè)或三十九個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖23所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約75℃至約175℃下樣品的總質(zhì)量的約10.3％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約10.3％。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式在晶格中包含0.5摩爾當(dāng)量的溶劑，相當(dāng)于每摩爾的化合物1約0.5摩爾的正丁醇?；衔?的的正丁醇半溶劑化物的理論正丁醇含量為10.3重量％，與觀察到的TGA重量損失匹配。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式為化合物1的正丁醇半溶劑化物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖24所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約124℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖24所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約224℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖25所描繪的1HNMR譜的形式E。在又一種實(shí)施方式中，形式E是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式E基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式E的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式F在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式F。在一種實(shí)施方式中，形式F為化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式F為結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，形式F為化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式F為化合物1的甲苯溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式F為化合物1的0.3摩爾甲苯溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式F通過平衡實(shí)驗(yàn)獲得(參見表1)。在某些實(shí)施方式中，形式F從某些溶劑系統(tǒng)中獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括甲苯。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式F，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式F具有基本上如圖26所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式F具有如圖26所示的在約8.07、9.21、10.58、10.88、12.06、14.56、14.87、16.28、17.45、17.79、18.53、19.65、20.05、20.85、21.10、23.72、24.41、25.11、25.98、26.61、27.94、29.25、30.40、32.00、34.06、35.72、36.58或37.59°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式F具有在約8.07、9.21、12.06、17.45、17.79、18.53、20.85或21.10°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式F具有在約17.45、18.53、20.85或21.10°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式F具有如表13所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)或二十八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖27所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約75℃至約175℃下樣品的總質(zhì)量的約6.9％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約6.9％。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖28所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約113℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖28所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約223℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖29所描繪的1HNMR譜的形式F。在一種實(shí)施方式中，形式F的1HNMR譜顯示形式F包含約0.3摩爾當(dāng)量的甲苯。在某些實(shí)施方式中，形式F是化合物1的0.3摩爾當(dāng)量甲苯溶劑化物。在又一種實(shí)施方式中，形式F是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式F基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式F的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式G在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式G。在一種實(shí)施方式中，形式G為化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式G為結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，形式G為化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式G為化合物1的EtOAc溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式G為化合物1的EtOAc半溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式G通過平衡實(shí)驗(yàn)、蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)和反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)獲得(參見表1、表2和表3)。在某些實(shí)施方式中，形式G從某些溶劑系統(tǒng)獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括EtOAc。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式G，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式G具有基本上如圖30所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式G具有如圖30所描繪的在約8.63、9.51、10.34、12.14、14.43、16.44、16.94、17.33、17.90、18.58、19.10、20.09、20.41、20.80、21.28、22.66、23.62、24.33、25.55、25.65、26.42、26.89、27.00、27.78、28.83、29.86、31.22、31.77、32.67、33.90、34.28、35.04、35.44、36.24、36.57、37.59、38.00或38.76°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式G具有在約9.51、10.34、16.94、17.33、17.90、21.28、28.83或31.22°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式G具有在約9.51、10.34、17.90或21.28°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式G具有如表14所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)、三十六個(gè)、三十七個(gè)或三十八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖31所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約75℃至約175℃下樣品的總質(zhì)量的約11.9％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約11.9％。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式在晶格中包含0.5摩爾當(dāng)量的溶劑，相當(dāng)于每摩爾的化合物1約0.5摩爾的EtOAc?；衔?的EtOAc半溶劑化物的理論EtOAc含量為12.1重量％，與觀察到的TGA重量損失匹配。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式為化合物1的EtOAc半溶劑化物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖32所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約116℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖32所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約223℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了具有基本上如圖33所描繪的1HNMR譜的形式G。在一種實(shí)施方式中，形式G的1HNMR譜顯示形式G包含約0.5摩爾當(dāng)量的EtOAc。在某些實(shí)施方式中，形式G是化合物1的EtOAc半溶劑化物。在又一種實(shí)施方式中，形式G是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式G基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式G的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式H在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式H。在一種實(shí)施方式中，形式H為化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式H為結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，形式H為化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式H為化合物1的DMSO溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式H為化合物1的DMSO半溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式H通過平衡實(shí)驗(yàn)、蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)、冷卻重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)和反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)獲得。在某些實(shí)施方式中，形式H從某些溶劑系統(tǒng)獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括DMSO。在某些實(shí)施方式中，本文提供了制備形式H的方法，包括以下步驟：1)將2-氯-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)嘧啶-5-甲酰胺與叔丁胺和DMSO混合；2)將熱至一定溫度(例如，約55至約80℃，如約68℃)一段時(shí)間(例如，約40小時(shí)至約80小時(shí)，如約60小時(shí))；3)冷卻至環(huán)境溫度；4)添加水；和5)收集固體并任選地干燥。在一種實(shí)施方式中，所述溫度為約55至約80℃，如約68℃。在一種實(shí)施方式中，時(shí)間段為約40小時(shí)至約80小時(shí)，如約60小時(shí)。在另一種實(shí)施方式中，在約1小時(shí)至約4小時(shí)，如約2小時(shí)內(nèi)添加水。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式。例如形式H，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式H具有基本上如圖34所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式H具有如圖34所描繪的在約8.69，9.74、10.23、12.17、14.64、15.38、16.33、17.22、18.04、18.55、20.10、20.62、21.76、23.10、24.18、25.65、26.18、26.78、27.27、27.83、28.43、29.50、30.00、30.54、31.03、32.07、32.65、33.41、33.74、34.86、35.25、35.77、36.22、36.62、37.08、37.59或38.78°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式H具有在約9.74、10.23、14.64、17.22、18.04、18.55、21.76或24.18°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式H具有在約9.74、17.22、18.04或21.76°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式H具有如表15所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)、三十六個(gè)或三十七個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，其具有基本上對(duì)應(yīng)于如圖35所描繪的代表性TGA熱譜圖的TGA熱圖。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式顯示的TGA熱譜圖包括在約75℃至約175℃下樣品的總質(zhì)量的約11.2％的總質(zhì)量損失。因此，在某些實(shí)施方式中，當(dāng)從環(huán)境溫度加熱至約300℃時(shí)，結(jié)晶形式損失其總質(zhì)量的約11.2％。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式在晶格中包含0.5摩爾當(dāng)量的溶劑，相當(dāng)于每摩爾的化合物1約0.5摩爾的DMSO。化合物1的DMSO半溶劑化物的理論DMSO含量為10.8重量％，與觀察到的TGA重量損失匹配。在某些實(shí)施方式中，結(jié)晶形式為化合物1的DMSO半溶劑化物。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖36所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約160℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖36所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約222℃。在又一種實(shí)施方式中，形式H是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式H基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式H的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。形式I在某些實(shí)施方式中，本文提供了形式I。在一種實(shí)施方式中，形式I為化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，形式I為結(jié)晶。在一種實(shí)施方式中，形式I為化合物1的溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式I為化合物1的環(huán)丁砜溶劑化形式。在一種實(shí)施方式中，形式I為化合物1的0.75摩爾環(huán)丁砜溶劑化形式。在某些實(shí)施方式中，本文提供的形式I通過冷卻重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)和反溶劑重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)獲得。在某些實(shí)施方式中，形式I從某些溶劑系統(tǒng)中獲得，所述溶劑系統(tǒng)包括環(huán)丁砜和水。在某些實(shí)施方式中，形式I從環(huán)丁砜和水的溶劑混合物(例如，約1∶1)獲得。在某些實(shí)施方式中，本文提供的固體形式，例如形式I，基本上是結(jié)晶，如通過例如X射線粉末衍射測(cè)量所示。在一種實(shí)施方式中，形式I具有基本上如圖38所示的X-射線粉末衍射圖。在一種實(shí)施方式中，形式I具有如圖38描繪的在約7.94、10.50、10.80、11.86、13.54、13.92、14.79、16.00、17.26、18.27、18.82、19.48、19.78、20.65、21.31、21.78、22.83、23.53、24.12、24.75、25.66、26.29、27.71、28.18、28.73、29.17、30.01、30.52、31.18、31.60、31.85、32.36、32.93、33.59、34.20、34.76、35.42、36.56或37.67°2θ處的一個(gè)或多個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種具體的實(shí)施方式中，形式I具有在約7.94、10.50、11.86、16.00、17.26、18.27、20.65或24.12°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)或八個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式I具有在約7.94、16.00、18.27或20.65°2θ處的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在另一種實(shí)施方式中，形式I具有如表16所示的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)、六個(gè)、七個(gè)、八個(gè)、九個(gè)、十個(gè)、十一個(gè)、十二個(gè)、十三個(gè)、十四個(gè)、十五個(gè)、十六個(gè)、十七個(gè)、十八個(gè)、十九個(gè)、二十個(gè)、二十一個(gè)、二十二個(gè)、二十三個(gè)、二十四個(gè)、二十五個(gè)、二十六個(gè)、二十七個(gè)、二十八個(gè)、二十九個(gè)、三十個(gè)、三十一個(gè)、三十二個(gè)、三十三個(gè)、三十四個(gè)、三十五個(gè)、三十六個(gè)、三十七個(gè)、三十八個(gè)或三十九個(gè)特征X射線粉末衍射峰。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖39所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中最大值為約118℃。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的結(jié)晶形式，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，其具有如圖39所描繪的DSC熱譜圖，所述DSC熱譜圖包括吸熱事件，其中起始溫度為約213℃。在又一種實(shí)施方式中，形式I是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式I基本上不含其他固體形式，例如無定形固體。在某些實(shí)施方式中，基本上純的形式I的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。無定形固體在某些實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的無定形固體。在某些實(shí)施方式中，本文提供的無定形固體通過熱處理形式A獲得。在某些實(shí)施方式中，熱處理過程包括：(1)在特定溫度(例如，約25℃)下平衡形式A的溫度；(2)以第一速度(例如，約10℃每分鐘)加熱至第一溫度(例如，約235℃)；(3)等溫保持第一時(shí)間段(例如，約2分鐘)；(4)以第二速度(例如，約30℃每分鐘)冷卻至第二溫度(例如，約-10℃)；(5)以第三速度(例如，每40秒約0.64℃)調(diào)節(jié)溫度；(6)等溫保持第二時(shí)間段(例如，約5分鐘)；(7)以第四速度(例如，約3℃每分鐘)加熱至第三溫度(例如，約213℃)；和(8)收集得到的固體。在一種實(shí)施方式中，無定形固體具有基本上如圖41所示的X射線粉末衍射譜。在一種實(shí)施方式中，本文提供了化合物1的無定形固體，其具有如圖42所描繪的DSC熱譜圖，當(dāng)從約25℃加熱至約300℃時(shí)，所述DSC熱譜圖包括106.6℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在又一種實(shí)施方式中，化合物1的無定形固體是基本上純的。在某些實(shí)施方式中，基本上純的化合物1的無定形固體基本上不含其他固體形式，例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H和形式I。在某些實(shí)施方式中，基本上純的無定形固體的純度不低于約95％、不低于約96％、不低于約97％、不低于約98％、不低于約98.5％、不低于約99％、不低于約99.5％或不低于約99.8％。使用方法化合物1的固體形式作為藥物用于治療、預(yù)防或改善動(dòng)物或人的病癥。此外，化合物1的固體形式具有針對(duì)蛋白激酶，特別是JNK1和/或JNK2的活性。因此，本文提供了化合物1的固體形式的許多用途，包括以下所述的那些疾病的治療或預(yù)防。本文提供的所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的化合物1的一種或多種固體形式。在一個(gè)方面中，本文提供了抑制表達(dá)激酶的細(xì)胞中的所述激酶的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的化合物1的固體形式接觸。在一種實(shí)施方式中，所述激酶為JNK1、JNK2、或其突變體或同工型，或其組合。例如，化合物A的固體形式為形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I、無定形固體或其混合物。在另外的方面中，本文提供了化合物1的固體形式，其用于抑制表達(dá)激酶的細(xì)胞中的所述激酶的這樣的方法中。在另一個(gè)方面中，本文提供了用于治療或預(yù)防一種或多種選自以下的障礙的方法：間質(zhì)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化、硬皮病、慢性同種移植腎病、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡，包括向有需要的受試者給予有效量的化合物1的固體形式。在一些這樣的實(shí)施方式中，所述狼瘡為紅斑狼瘡(如盤狀紅斑狼瘡或皮膚型紅斑狼瘡)或系統(tǒng)性狼瘡。在另外的方面中，本文提供了化合物1的固體形式，其用于治療或預(yù)防一種或多種選自以下的障礙的這樣的方法：間質(zhì)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化、硬皮病、慢性同種移植腎病、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或狼瘡。在另一個(gè)方面中，本文提供了用于治療或預(yù)防肝纖維化障礙的方法，所述肝纖維化障礙如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪變性(即脂肪肝)、肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、肝炎、肝細(xì)胞癌及伴隨慢性或反復(fù)酒精攝取(酒精性肝炎)、感染(例如，病毒感染如HCV)、肝移植或藥物誘導(dǎo)的肝損傷(例如，乙酰氨基酚毒性)的肝纖維化，包括向有需要的受試者給予有效量的化合物1的固體形式。在一些這樣的方面中，本文提供了用于治療或預(yù)防糖尿病或?qū)е赂卫w維化障礙的代謝綜合征的方法，所述肝纖維化障礙如非酒精性脂肪性肝炎、脂肪變性(即脂肪肝)、肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和肝炎，包括向有需要的受試者給予有效量的化合物1的固體形式。在另外的方面中，本文提供了用于這樣的方法中的化合物1的固體形式。在另一個(gè)方面中，本文提供了用于治療或預(yù)防可通過抑制JNK1和/或JNK2治療或預(yù)防的病癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者給予有效量的化合物1的固體形式。這樣的病癥的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性脊椎炎；骨關(guān)節(jié)炎；哮喘、支氣管炎；過敏性鼻炎；慢性阻塞性肺??；囊胞性纖維癥；炎性腸病；腸道易激綜合癥；粘液性結(jié)腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；克羅恩氏??；亨廷頓氏?。桓窝?；胰腺炎；腎炎；多發(fā)硬化癥；紅斑狼瘡；II型糖尿??；肥胖癥；動(dòng)脈粥樣硬化；血管成形術(shù)后再狹窄；左心室肥大；心肌梗死；中風(fēng)；心臟、肺、腸、腎、肝、胰腺、脾和腦的缺血性損傷；急性或慢性器官移植排斥；用于移植的器官的保存；器官衰竭或肢體缺損(例如，包括但不限于由缺血再灌注損失、創(chuàng)傷、嚴(yán)重身體傷害、車禍、擠壓損失或移植失敗導(dǎo)致的)；移植物抗宿主?。粌?nèi)毒素休克；多器官衰竭；銀屑??；暴露于火、化學(xué)品或輻射導(dǎo)致的燒傷；濕疹；皮炎；皮膚移植；缺血；與手術(shù)或創(chuàng)傷性損傷(例如，交通事故、槍傷或肢體擠壓)相關(guān)的缺血病癥；癲癇；阿爾茨海默?。慌两鹕喜。粚?duì)細(xì)菌或病毒感染的免疫應(yīng)答；惡病質(zhì)；血管生成和增殖性疾?。粚?shí)體瘤；和多種組織的癌癥，如結(jié)腸、直腸、前列腺、肝、肺、支氣管、胰腺、腦、頭、頸、胃、皮膚、腎、宮頸、血液、喉、食管、口腔、咽、膀胱、卵巢或子宮的癌癥。在其他方面中，本文提供了用于這樣的方法中的化合物1的固體形式。一般地，本發(fā)明的所有化合物旨在用于治療公開的所有疾病的方法中。藥物組合物和給藥途徑化合物1的固體形式可以以常規(guī)制劑形式經(jīng)口、局部或經(jīng)腸胃外給予患者，所述常規(guī)制劑形式如膠囊、微囊、片劑、顆粒劑、散劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射劑、混懸劑、糖漿、貼劑、乳膏劑、洗劑、油膏劑、凝膠劑、噴霧劑、溶液劑和乳劑。適合的制劑可以使用常規(guī)的有機(jī)或無機(jī)添加劑，通過通常采用的方法來制備，所述有機(jī)或無機(jī)添加劑如賦形劑(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘合劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如，淀粉、羧基甲基纖維素、羥丙基淀粉、低取代的羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石或月桂基硫酸鈉)、芳香劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、穩(wěn)定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、助懸劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)和底蠟(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。藥物組合物中的化合物1的固體形式的有效量可以在將顯示希望的效果的水平；例如，在用于經(jīng)口和經(jīng)腸胃外給予的單位劑量中約0.005mg/kg受試者體重至約10mg/kg供體體重。待給予受試者的化合物1的固體形式的劑量相當(dāng)廣泛地可變并且可以依照衛(wèi)生保健從業(yè)者判斷。一般地，化合物1的固體形式可以約0.005mg/kg受試者體重至約10mg/kg受試者體重的劑量一天一至四次給予受試者，但是以上劑量可以根據(jù)受試者的年齡、體重和醫(yī)學(xué)病癥和給予類型而適當(dāng)變化。在一種實(shí)施方式中，劑量為約0.01mg/kg受試者體重至約5mg/kg受試者體重、約0.05mg/kg受試者體重至約1mg/kg受試者體重、約0.1mg/kg受試者體重至約0.75mg/kg受試者體重或約0.25mg/kg受試者體重至約0.5mg/kg受試者體重。在一種實(shí)施方式中，每天給予一個(gè)劑量。在任何給定的情況下，給予的化合物1的固體形式的量將取決于諸如活性組分的溶解度、使用的制劑和給予途徑等因素。在一種實(shí)施方式中，局部濃度的施加提供約0.01-10μM的細(xì)胞內(nèi)暴露或濃度。在另一種實(shí)施方式中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或障礙的方法，包括向有需要的受試者給予約0.375mg/天至約750mg/天、約0.75mg/天至約375mg/天、約3.75mg/天至約75mg/天、約7.5mg/天至約55mg/天或約18mg/天至約37mg/天的化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或障礙的方法，包括向有需要的受試者給予約1mg/天至約1200mg/天、約10mg/天至約1200mg/天、約100mg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約1200mg/天、約600mg/天至約1200mg/天、約400mg/天至約800mg/天、約60mg/天至約720mg/天、約240mg/天至約720mg/天或約600mg/天至約800mg/天的化合物1的固體形式。在具體的實(shí)施方式中，本文公開的所述方法包括向有需要的受試者給予400mg/天、600mg/天或800mg/天的化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，本文提供了用于治療或預(yù)防疾病或障礙的方法，包括向有需要的受試者給予約10mg/天至約720mg/天、約10mg/天至約480mg/天、約60mg/天至約720mg/天或約240mg/天至約720mg/天的化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，本文提供了單位劑量制劑，其包含約10mg和100mg、約1mg和200mg、約35mg至約1400mg、約125mg至約1000mg、約250mg至約1000mg，或約500mg至約1000mg的化合物1的固體形式。在具體的實(shí)施方式中，本文提供了單位劑量制劑，其包含約100mg或400mg的化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，本文提供了單位劑量制劑，其包含約1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、60mg、70mg、100mg、120mg、125mg、140mg、175mg、200mg、240mg、250mg、280mg、350mg、480mg、500mg、560mg、700mg、720mg、750mg、1000mg或1400mg的化合物1的固體形式。在另一種實(shí)施方式中，本文提供了單位劑量制劑，其包含約10mg、30mg或100mg的化合物1的固體形式。化合物1的固體形式可以每天給予一次、兩次、三次、四次或更多次。在具體的實(shí)施方式中，600mg或更低的劑量作為每天一次的劑量給予，并且多于600mg的劑量每天兩次給予，其量等于每日總劑量的一半。在一種實(shí)施方式中，化合物1的固體形式可以每天一次給予14天。化合物1的固體形式可以處于方便的原因經(jīng)口給予。在一種實(shí)施方式中，當(dāng)經(jīng)口給予時(shí)，化合物1的固體形式與膳食和水一起給予。在另一種實(shí)施方式中，化合物1的固體形式分散在水或果汁(例如，蘋果汁或橙汁)中并且作為混懸劑經(jīng)口給予?；衔?的固體形式還可以經(jīng)皮內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、經(jīng)靜脈、經(jīng)皮下、經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)硬膜外、經(jīng)舌下、經(jīng)腦內(nèi)、經(jīng)陰道內(nèi)、透皮、經(jīng)直腸、經(jīng)粘膜、通過吸入給予或局部給予到耳、鼻、眼或皮膚。給予模式由衛(wèi)生保健從業(yè)者判斷，并且可以部分取決于醫(yī)學(xué)病癥的位點(diǎn)。在一種實(shí)施方式中，本文提供了含有化合物1的固體形式而不含另外的載體、賦形劑或溶媒的膠囊。在另一種實(shí)施方式中，本文提供了包含有效量的化合物1的固體形式和藥學(xué)上可接受的載體或溶媒的組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體或溶媒可以包括賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一種實(shí)施方式中，組合物為藥物組合物。組合物可以是片劑、咀嚼片、膠囊、溶液、腸胃外溶液、錠劑、栓劑和混懸劑等的形式。組合物可以經(jīng)配制而在劑量單位中含有每日劑量或每日劑量的適宜部分，所述劑量單位可以是單一片劑或膠囊或適宜體積的液體。在一種實(shí)施方式中，溶液由水溶性鹽如鹽酸鹽來制備。一般地，所有組合物均根據(jù)藥物化學(xué)中的已知方法制備。膠囊可以通過將化合物1的固體形式與適合的載體或稀釋劑混合并用適當(dāng)量的混合物填充膠囊來制備。常用的載體和稀釋劑包括但不限于，惰性粉狀物質(zhì)，如多種不同的淀粉；粉狀纖維素，尤其是結(jié)晶和微晶纖維素；糖，如果糖、甘露醇和蔗糖；谷粉；和類似的可食用粉末。片劑可以通過直接壓制、濕法造?；蚋煞ㄔ炝碇苽洹Ｆ渲苿┩ǔ＜尤胂♂寗?、粘合劑、潤(rùn)滑劑及崩解劑以及該化合物。典型的稀釋劑包括，例如，多種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機(jī)鹽(如氯化鈉)和糖粉。粉狀纖維素衍生物也是有用的。典型的片劑粘合劑為以下物質(zhì)，如淀粉、明膠和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成樹膠也是適宜的，其包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可以充當(dāng)粘合劑。片劑制劑中的潤(rùn)滑劑可能需要潤(rùn)滑劑以防止片劑和沖壓機(jī)粘在模具中。潤(rùn)滑劑可以選自這樣的滑的固體，如滑石、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。片劑崩解劑是在潤(rùn)濕時(shí)膨脹以使片劑破碎并釋放化合物的物質(zhì)。其包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠。更具體地，可以使用例如玉米和馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、木纖維素、粉狀天然海綿、陰離子交換樹脂、藻酸、瓜爾樹膠、柑橘渣和羧基甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。片劑可以包覆有作為香味劑和密封劑的糖，或包覆有成膜保護(hù)劑以改變片劑的溶解性質(zhì)。組合物還可以配制成咀嚼片，例如通過在制劑中使用物質(zhì)如甘露醇配制。當(dāng)希望作為栓劑給予化合物1的固體形式時(shí)，可以使用典型的基質(zhì)?？煽芍莻鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，其可以通過加入蠟以輕微升高其熔點(diǎn)而改變。特別地包含各種分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓劑基質(zhì)廣泛使用。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式A，包括基本上純的形式A。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式B，包括基本上純的形式B。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式C，包括基本上純的形式C。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式D，包括基本上純的形式D。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式E，包括基本上純的形式E。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式F，包括基本上純的形式F。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式G，包括基本上純的形式G。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式H，包括基本上純的形式H。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含形式I，包括基本上純的形式I。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含無定形固體，包括基本上純的無定形固體。在某些實(shí)施方式中，本文提供的藥物組合物包含化合物1的一種或多種固體形式的混合物，其包括形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式H、形式I和無定形固體，其中化合物1的固體形式的每種可能的組合均為可能的。實(shí)施例以下實(shí)施例以說明而非限制的方式提供。在描述和實(shí)施例中使用以下縮寫：ACN：乙腈Am：無定形AmPhos：對(duì)二甲基氨基苯基二叔丁基膦API：活性藥物成分Boc：叔丁氧羰基n-BuOH：正丁醇dba：二苯亞甲基丙酮DBU：1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCM：二氯甲烷DIPEA：N，N-二異丙基乙基胺DMAc：N，N-二甲基乙酰胺DMF：N，N-二甲基甲酰胺DMSO：二甲基亞砜DSC：差示掃描量熱法DVS：動(dòng)態(tài)氣相吸附EDTA：乙二胺四乙酸ESI：電噴霧電離EtOAc：乙酸乙酯EtOH：乙醇FTIR：傅里葉變換紅外光譜HPLC：高效液相色譜IPA：2-丙醇IPAc：乙酸異丙酯LCMS：液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用MEK：甲基乙基酮MeOH：甲醇2-MeTHF：2-甲基四氫呋喃mp：熔點(diǎn)MS：質(zhì)譜MTBE：甲基叔丁基醚NBS：N-溴代琥珀酰亞胺NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮NMR：核磁共振RH：相對(duì)濕度RT：室溫Rx重結(jié)晶S：溶劑SDTA：?jiǎn)我徊钍緹岱治鯯M：起始材料(S)-(-)-5，5-雙(二苯基膦基)-4，4-二-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊S-SegPhos烯TA：熱分析Tf：三氟甲磺酸酯或三氟甲烷磺?；鵗FA：三氟乙酸TFE：2，2，2-三氟乙醇TGA：熱重量分析TGA-MS/TG-MS：熱重量分析與質(zhì)譜偶聯(lián)THF：四氫呋喃TLC：薄層色譜XRPD：X射線粉末衍射合成實(shí)施例以下非限定性合成實(shí)施例顯示了用于制備化合物1的方法。使用ACD/NAME(AdvancedChemistryDevelopment，Inc.，Ontario，Canada)生成化學(xué)結(jié)構(gòu)的名稱，并且使用Chemdraw(Cambridgesoft，PerkinElmer，Waltham，MA)繪制化學(xué)結(jié)構(gòu)。實(shí)施例1：2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺2-氯-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺：在25℃下向反應(yīng)器中添加(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇鹽酸鹽(16.0kg)、2，4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(19.0kg)、K2CO3(14.9kg)和THF(160L)。將批料冷卻到0℃，并添加水(160L)。在0℃下繼續(xù)攪拌批料1小時(shí)，升溫至25℃并保持16小時(shí)。將水(288L)添加到批料中，同時(shí)將批料保持在25℃下，將批料冷卻到15℃并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。過濾批料，用水(2×80L)沖洗兩次，并在氮吹掃下在40℃下在真空烘箱中干燥24小時(shí)，得到2-氯-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺，為白色粉末(23.3kg，產(chǎn)率86％)。1HNMR(DMSO-d6)δ0.93(d，J＝5.7Hz，3H)，0.97-1.29(m，4H)，1.63-1.68(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，2.09-2.13(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，4.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，8.20(br.s.，1H)，8.53(s，1H)，9.22(d，J＝7.5Hz，1H)。2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)：向反應(yīng)器中裝載2-氯-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(41kg)、叔丁胺(105.3kg)和DMSO(205L)。在10psig的氮壓力下將批料加熱到68℃，保持80小時(shí)，并冷卻到25℃。通過0.45μm在線過濾器將批料過濾到第二反應(yīng)器。將批料加熱到60℃，并通過0.45μm在線過濾器裝載水(205L)。使用微粉化的化合物1(820g)對(duì)批料引晶，在60℃下攪拌超過1小時(shí)，并在60℃下在3小時(shí)內(nèi)通過0.45μm在線過濾器將水(615L)裝載到批料。在60℃下攪拌批料1小時(shí)，在6小時(shí)內(nèi)冷卻到25℃，過濾并用水(410mL)洗滌，通過0.45μm在線過濾器過濾。在氮吹掃下在40℃的真空烘箱中干燥固體超過72小時(shí)，得到2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺，為形式A和白色固體(43.5kg，產(chǎn)率94％)。1HNMR(DMSO-d6)δ0.95(d，J＝6.2Hz，3H)，0.97-1.28(m，4H)，1.37(s，9H)，1.60-1.75(m，1H)，1.83-2.00(m，IH)，2.06-2.26(m，1H)，2.86-3.07(m，1H)，3.74-4.01(m，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，7.03(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，8.36(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(化合物1)的重結(jié)晶：向反應(yīng)器裝載2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺(30g)、2-丙醇(203mL)和水(67.5mL)。將批料加熱到35℃并在35℃下通過0.45μm在線過濾器過濾到第二反應(yīng)器。使用通過0.45μm過濾器過濾的2-丙醇(33.75mL)和水(11.25mL)的混合物沖洗第一反應(yīng)器和轉(zhuǎn)移管線。將批料加熱到70℃，并通過0.45μm在線過濾器將水(360mL)裝載到批料，同時(shí)將批料溫度維持在70℃。將批料冷卻到60℃，在60℃下使用化合物1(0.9g)在過濾的2-丙醇∶水混合物(9mL；1∶9v/v)中的漿液引晶。在60℃下攪拌批料30分鐘，冷卻到0℃，在0℃下攪拌14小時(shí)，過濾，并經(jīng)由0.45μm在線過濾器使用2-丙醇∶水混合物(60mL；1∶9v/v60mL)洗滌。在氮吹掃下在40℃的真空烘箱中干燥批料72小時(shí)以得到2-(叔丁基氨基)-4-{[(1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基]氨基}嘧啶-5-甲酰胺，為形式A和白色固體(26g，產(chǎn)率85％)。1HNMR(DMSO-d6)δ0.95(d，J＝6.2Hz，3H)，0.97-1.28(m，4H)，1.37(s，9H)，1.60-1.75(m，1H)，1.83-2.00(m，1H)，2.06-2.26(m，1H)，2.86-3.07(m，1H)，3.74-4.01(m，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，7.03(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，8.36(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。實(shí)施例2：4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺4-(叔丁基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺：在5℃下攪拌2，4-二氯-嘧啶-5-甲酰胺(10.0g)、DIPEA(11mL)在NMP(30mL)中的混合物。將叔丁胺(6.6mL)裝載到混合物，并在25℃下攪拌混合物16小時(shí)。在25℃下將水(100mL)添加到混合物。攪拌混合物1小時(shí)。過濾懸浮液，使用水(50mL)洗滌并在氮吹掃下在40℃的真空烘箱中干燥24小時(shí)以得到4-(叔丁基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺，為白色固體(8.7g，84％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.55(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，1.42(s，9H)。4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：將4-(叔丁基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺(0.5g)、反式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(0.40g)、Na2CO3(0.28g)在NMP(3.5mL)中的混合物在85℃下加熱并保持6小時(shí)。將混合物冷卻到35℃，并添加水(10mL)。30分鐘后，將批料冷卻到25℃并保持1小時(shí)。過濾懸浮液，用水(2.5mL)洗滌并在氮吹掃下在40℃的真空烘箱中干燥24小時(shí)，得到4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺，為白色固體(0.6g，89％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(寬，s，1H)，8.32(s，1H)，7.01(寬，s，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，1H)，3.70-3.25(m，2H)，1.84(m，4H)，1.41(s，9H)，1.33-1.16(m，4H)。4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺的重結(jié)晶：將4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(0.2g)在乙醇(1.0mL)中的混合物加熱到60℃并保持30分鐘。在1小時(shí)內(nèi)裝載水(4mL)。在1小時(shí)內(nèi)將混合物冷卻到25℃并保持1小時(shí)。過濾懸浮液，用水(4mL)洗滌，并在氮吹掃下在40℃的真空烘箱中干燥24小時(shí)，得到4-(叔丁基氨基)-2-((反式-4-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(0.18g，產(chǎn)率90％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(寬，s，1H)，8.32(s，1H)，7.01(寬，s，1H)，4.52(d，J＝4.5Hz，1H)，3.70-3.25(m，2H)，1.84(m，4H)，1.41(s，9H)，1.33-1.16(m，4H)。實(shí)施例3：4-(二環(huán)[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺4-(二環(huán)[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺：在25℃下攪拌2，4-二氯-嘧啶-5-甲酰胺(2g)、二環(huán)[1.1.1]戊-1-胺鹽酸鹽(1.18g)、碳酸氫鈉(1.75g)和NMP(10mL)的混合物24小時(shí)。裝載水(10mL)并維持反應(yīng)溫度低于30℃，并在25℃下攪拌混合物2小時(shí)。過濾懸浮液，并用NMP：水(1∶110mL)，然后用水(2X10mL)洗滌，并在氮吹掃下在40℃的真空烘箱中干燥，得到4-(二環(huán)[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺，為白色固體(1.97g，產(chǎn)率83％)。1HNMR(DMSO-d6)δ2.14(s，6H)，2.51-2.53(m，1H)，7.76(br.s.，1H)，8.23(br.s.，1H)，8.60(s，1H)，9.57(s，1H)。4-(二環(huán)[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺：將4-(二環(huán)[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-氯嘧啶-5-甲酰胺(44g)、(1S，3R)-3-氨基環(huán)己醇(27.6g)、碳酸鉀(38.2g)和DMSO(300mL)的混合物在85℃下加熱12小時(shí)。冷卻至室溫后，添加水(2L)和THF與EtOAc(1∶1，2L)的混合物。分離水相并使用飽和鹽水(2L)洗滌有機(jī)層。減壓濃縮有機(jī)層，得到紫色泡沫狀粗產(chǎn)物，將其與熱乙腈(1L)一起研磨。冷卻至室溫后，過濾固體并使用乙腈(200mL)洗滌。在50℃的真空烘箱中干燥固體，得到4-(二環(huán)[1.1.1]戊-1-基氨基)-2-(((1R，3S)-3-羥基環(huán)己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺，為灰白色固體(4g，產(chǎn)率79％)。1HNMR(DMSO-d6)δ0.91-1.31(m，4H)，1.60-1.89(m，3H)，2.01-2.20(m，7H)，3.34(s，1H)，3.37-3.52(m，1H)，3.58-3.85(m，1H)，4.65(d，J＝4.3Hz，1H)，6.90(br.s.，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，8.37(s，1H)，[9.23(s，0.14H)]，9.41(s，0.86H)。實(shí)施例4：2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺將2-氯-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(4g)、叔丁胺(14mL)和DMSO(20mL)的混合物加熱到68℃并保持60小時(shí)。在冷卻至室溫后，在2小時(shí)內(nèi)添加水(20X體積，80mL)。攪拌漿液2小時(shí)并通過抽濾收集作為2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-嘧啶-5-甲酰胺(形式H)的DMSO半溶劑化物的粗產(chǎn)物。實(shí)施例5：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線1使用路線1從檸檬烯起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。使用m-CPBA環(huán)氧化(-)-檸檬烯產(chǎn)生化合物(Y)。使用O3裂解化合物(Y)中的雙鍵，接著Baeyer-Villiger氧化，提供化合物(3)。將化合物(3)的環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化回烯烴(4)。化合物(4)中的乙?；倪€原性水解得到醇(5)。通過甲苯磺?；B氮化物加成和還原的順序轉(zhuǎn)化化合物(5)的手性中心，得到化合物(7)。使用Boc2O保護(hù)化合物(7)，產(chǎn)生化合物(8)。通過化合物(8)的硼氫化/氧化引入反式羥基，得到化合物(9a)和(9b)的非對(duì)映異構(gòu)體的1∶1混合物。通過手性SFC分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到化合物(9a)。使用酸(如HCl)對(duì)化合物(9a)脫保護(hù)，提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇HCl鹽(A)。實(shí)施例6：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線2使用路線2從異戊二烯起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。路線2與路線1共用中間體化合物(8)。異戊二烯(12)和酯(11)在催化劑(15)和(16)的存在下的不對(duì)稱D-A反應(yīng)以＞98％ee提供化合物(17)。催化劑(15)由化合物(13)和化合物(14)的反應(yīng)形成。用堿(如LiOH或NaOH)水解化合物(17)得到酸(18)。使用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)對(duì)(18)進(jìn)行Curtis重排，接著進(jìn)行叔丁醇加成，得到保留立體化學(xué)的化合物(8)。通過化合物(8)的硼氫化/氧化引入反式羥基，得到化合物(9a)和(9b)的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。當(dāng)由(-)-α-蒎烯和硼烷-甲基硫醚制備的(+)-二異松蒎基硼烷被用作硼氫化劑時(shí)，獲得5-8∶1的化合物9a和9b之比。通過使用MTBE重結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到化合物9a。使用酸對(duì)化合物9a進(jìn)行脫保護(hù)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇HCl鹽(A)。對(duì)映異構(gòu)體純度可以通過在2-丙醇中重結(jié)晶進(jìn)一步提高。在化合物(17)形成過程中，若干反應(yīng)條件影響對(duì)映選擇性：三氟甲磺酰亞胺(16)負(fù)載：三氟甲磺酰亞胺(16)的負(fù)載必須低于催化劑(15)的負(fù)載。如下表所示，在催化劑(15)相對(duì)于三氟甲磺酰亞胺(16)過量(如分別為0.3eq∶0.2eq，0.24eq∶0.20eq，和0.24eq∶0.15eq)的情況下，對(duì)映選擇性和轉(zhuǎn)化率高。然而，在以上完成的反應(yīng)中僅裝載0.05eq的三氟甲磺酰亞胺得到不同％ee的化合物(17)。當(dāng)如第1列和第2列中的三氟甲磺酰亞胺(16)的總量低于催化劑(15)時(shí)，未觀察到ee降低。當(dāng)如第3列和第4列中的三氟甲磺酰亞胺(16)的總量高于催化劑(15)時(shí)，化合物(17)的ee在1小時(shí)內(nèi)降低至50％，隨后在2.5h后降低至0％。當(dāng)催化劑(15)的量(0.18eq)在反應(yīng)開始時(shí)低于三氟甲磺酰亞胺(16)(0.20eq)時(shí)，化合物(17)在1h時(shí)間點(diǎn)處具有50％，且在16h后完全外消旋(第5列)。催化劑負(fù)載：催化劑(15)的負(fù)載為5-20％摩爾。當(dāng)反應(yīng)在-20℃下進(jìn)行時(shí)，無論催化劑負(fù)載如何，化合物(17)具有99％ee。反應(yīng)溫度：反應(yīng)溫度越高導(dǎo)致對(duì)映選擇性越低。優(yōu)選地在-20-0℃下進(jìn)行反應(yīng)以獲得＞98％的％ee。實(shí)施例7：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線3可以使用路線3從異戊二烯起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。異戊二烯和丙烯酰氯(19)的D-A反應(yīng)得到外消旋化合物(20)。使用手性胺如(S)-或(R)-苯乙胺拆分化合物(20)得到對(duì)映異構(gòu)富集的酸(18)。在路線2的程序之后，(18)的Curtis重排得到保留立體化學(xué)的化合物(8)。除了疊氮磷酸二苯酯以外的試劑，如CDI/NH2OH/tBuOH，可以用于Curtis重排反應(yīng)中。通過化合物(8)的硼氫化/氧化引入反式羥基，得到化合物(9a)和(9b)的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。當(dāng)二異松蒎基硼烷用作硼氫化劑時(shí)，獲得～5-8∶1的化合物(9a)和(9b)之比。通過使用MTBE重結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到化合物(9a)。使用酸(如HCl)對(duì)化合物(9a)進(jìn)行脫保護(hù)，提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇HCl鹽(A)。實(shí)施例8：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線4可以使用路線4從異戊二烯起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。手性化合物(21)(R＝iPr，CH2Ph)和異戊二烯的D-A反應(yīng)得到化合物(22)?；衔?22)的水解得到中間體化合物(18)。與路線2一樣，(18)的Curtis重排得到(8)。通過化合物(8)的硼氫化/氧化引入反式羥基，得到化合物(9a)和(9b)的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。當(dāng)(+)-二異松蒎基硼烷用作硼氫化劑時(shí)，獲得～5-8∶1的化合物(9a)和(9b)之比。通過使用MTBE重結(jié)晶分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到化合物(9a)。使用酸對(duì)化合物5進(jìn)行脫保護(hù)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇HCl鹽(A)。實(shí)施例9：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線5可以使用路線5從硝基乙烯(23)和異戊二烯起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。硝基乙烯(23)和異戊二烯的D-A反應(yīng)得到外消旋化合物(24)?；衔?24)的硼氫化/氧化引入反式羥基以得到四種非對(duì)映異構(gòu)體(25a-d)的混合物。使用堿如NaOH、NaOEt或KOtBu處理非對(duì)映異構(gòu)體(25)，以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體s(25a)和(25b)的混合物。(25a)和(25b)的硝基的還原得到胺(26a)和(26b)。通過拆分或手性SFC分離化合物(26a)和(26b)以得到(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇或其HCl鹽(A)。實(shí)施例10：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線6可以使用路線6從胺(27)起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。如國(guó)際專利申請(qǐng)公開案WO2012/145569中所述，使用化合物(28)保護(hù)胺(27)得到鄰苯二甲酰亞胺(29)。使用酸如H2SO4/KHSO4脫水得到烯烴(30)。對(duì)(30)進(jìn)行脫保護(hù)得到胺(31)。對(duì)胺進(jìn)行保護(hù)以得到外消旋的(32)。通過化合物(32)的硼氫化/氧化引入反式羥基，以得到四種非對(duì)映異構(gòu)體(9a-d)的混合物。如路線1所述通過手性SFC純化化合物9a。使用酸如HCl對(duì)化合物9a進(jìn)行脫保護(hù)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇HCl鹽(A)。實(shí)施例11：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線7可以使用路線7從(R)-酸(18)起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽，所述(R)-酸(18)可如路線2中所述制備。(18)的碘內(nèi)酯化得到內(nèi)酯(33)。(33)與醇鹽(如NaOMe或NaOiPr)的反應(yīng)提供環(huán)氧化物(34)。通過Ti(OiPr)4/Mg/TMSCl使環(huán)氧化物打開以得到(35)。對(duì)(35)進(jìn)行水解，接著對(duì)(36)進(jìn)行Curtis重排，得到(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇或其HCl鹽。實(shí)施例12：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線8可以使用路線8從苯胺(37)起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。通過催化氫化還原(37)得到化合物(38)。使用還原劑(如NaBH4)還原(38)得到化合物(39)。使用手性SFC純化化合物(39提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇或其HCl鹽(A)。供選擇地，使用Boc基團(tuán)保護(hù)化合物(39)的胺得到非對(duì)映異構(gòu)體(40)的混合物。通過手性SFC純化化合物(40)以得到化合物(9a)。使用酸如HCl對(duì)化合物(9a)進(jìn)行脫保護(hù)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇HCl鹽(A)。實(shí)施例13：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線9可以使用路線9從甲基乙基酮起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽。(41)和(42)的反應(yīng)得到二酮(43)。將手性胺如(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺添加至酮，以得到(44)。對(duì)(44)進(jìn)行拆分得到對(duì)映異構(gòu)富集的(44a)?；衔?44a)的還原得到非對(duì)映異構(gòu)體(45)的混合物。通過手性SFC或拆分純化化合物(45a)?；衔?45a)的氫化脫保護(hù)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇或其HCl鹽(A)。實(shí)施例14：(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽的合成路線10可以使用路線10從化合物(46)起始制備(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇及其HCl鹽?？s酮形成接著(46)的環(huán)氧化得到(47)。通過使用AlMe3/MeLi打開環(huán)氧化物引入反式醇，得到(48a)和(48b)。通過手性SFC或拆分純化化合物(48a)。對(duì)(48a)進(jìn)行脫保護(hù)得到酮(49)。(49)與羥基胺反應(yīng)產(chǎn)生羥基亞胺(50)。(50)的甲苯磺?；玫郊妆交酋；鶃啺?51)。使用Pd(CF3CO2)2/S-SegPhos/H2/TFE或其他手性催化劑對(duì)(51)進(jìn)行不對(duì)稱還原得到甲苯磺?；?52)?；衔?52)的脫保護(hù)提供(1R，2R，5R)-5-氨基-2-甲基環(huán)己醇或其鹽(A)。固體形式分析方法進(jìn)行化合物1的多晶型物篩選以研究在不同條件(如不同的溶劑、溫度和濕度變化)下是否可以產(chǎn)生不同的固體形式。用于多晶型物篩選的溶劑為HPLC或試劑級(jí)，包括正-BuOH、丙酮、ACN、ACN/水、DCM、DMSO、EtOAc、EtOH、EtOH/水、庚烷、庚烷、IPA、MEK、MeOH、MTBE、THF、THF/水、甲苯和水。通過XRPD分析在多晶型物篩選中產(chǎn)生的所有固體樣品。在PANalyticalEmpyrean或ThermoARLX’TRAX-射線粉末衍射儀上使用CuKα輻射在下進(jìn)行XRPD分析。PANalyticalEmpyrean儀器配備有細(xì)焦點(diǎn)X-射線管。X射線發(fā)生器的電壓和電流量分別設(shè)置在45kV和40mA下。發(fā)散狹縫設(shè)置為1/16°和1/8°，并且接收狹縫設(shè)置為1/16°。使用Pixel2D檢測(cè)器測(cè)量衍射輻射。將θ-2θ連續(xù)掃描從3°到40°2θ設(shè)置為步長(zhǎng)0.013或0.026，其中樣品旋轉(zhuǎn)速度設(shè)置為4。使用燒結(jié)氧化鋁標(biāo)準(zhǔn)檢查峰位置。ThermoARLX’TRA儀器配備有細(xì)焦點(diǎn)X-射線管。X射線發(fā)生器的電壓和電流量分別設(shè)置為45kV和40mA。發(fā)散狹縫設(shè)置為4mm和2mm，且測(cè)量狹縫設(shè)置為0.5mm和0.2mm。使用Peltier-cooledSi(Li)固態(tài)檢測(cè)器測(cè)量衍射輻射。使用從1.5°到40°2θ在2.40°/min(0.5sec/0.02°步)下的θ-2θ連續(xù)掃描。燒結(jié)氧化鋁標(biāo)準(zhǔn)用于檢查峰位置。在TADiscovery差示掃描量熱儀上進(jìn)行DSC分析。使用銦作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。將約2-5mg的樣品放置在DSC盤中。在氮下以10℃/min的速率加熱樣品，直至最終溫度為300℃。將熔點(diǎn)報(bào)告為外推起始起始溫度。在TADiscovery熱重分析儀上進(jìn)行TGA分析。草酸鈣用于性能檢查。將約2-10mg的準(zhǔn)確稱量的樣品放置在盤上并裝載到TGA爐中。在氮下以10℃/min的速率加熱樣品，直至最終溫度為300℃。在EvenMiniSEM上進(jìn)行樣品的形態(tài)分析。將少量樣品分散在樣品架上，然后使用金涂布并使用500x放大倍率觀察。在SurfaceMeasurementSystemsDVS上測(cè)定吸濕性。通常，將5-20mg的樣品尺寸裝載到DVS儀器樣品盤中，并在室溫下在DVS自動(dòng)化吸附分析儀上分析樣品。以10％RH步長(zhǎng)使相對(duì)濕度從0％升高至90％RH，然后升高至95％RH。然后以類似方式降低相對(duì)濕度，以實(shí)現(xiàn)完全吸附/解吸附循環(huán)。1HNMR光譜在Bruker300MHzNMR光譜儀上獲得。將樣品溶于DMSO-d6中并使用32次掃描分析。平衡/漿液和蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)平衡(也稱為漿液實(shí)驗(yàn))和蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)通過添加過量的化合物1至最多2mL的測(cè)試溶劑來進(jìn)行。分別在室溫下和50℃下攪拌產(chǎn)生的混合物至少24h。在達(dá)到平衡時(shí)，去除飽和上清液，使用0.45μmPTFE過濾器過濾并允許分別在室溫下和50℃下在氮下在開口小瓶中蒸發(fā)。分離由平衡得到的固體并在分析前風(fēng)干。在室溫和50℃下使用形式A作為起始材料進(jìn)行平衡實(shí)驗(yàn)。結(jié)果總結(jié)在表1中。通過XRPD圖證實(shí)從MTBE、庚烷和水分離的固體為形式A。所有其他溶劑得到新形式。從丙酮、DCM、THF和THF/水中分離的固體指定為形式B。從EtOH/水、EtOH、ACN、ACN/水和IPA分離的固體指定為形式C。從MeOH分離的固體指定為形式D。從n-BuOH分離的固體指定為形式E。從甲苯分離的固體指定為形式F。從EtOAc分離的固體指定為形式G。從DMSO分離的固體指定為形式H。在進(jìn)一步表征期間發(fā)現(xiàn)除形式A以外的所有形式為溶劑化物。表1.形式A在室溫和50℃下的平衡實(shí)驗(yàn)-：未進(jìn)行蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)在室溫和50℃下進(jìn)行。結(jié)果總結(jié)在表2中。對(duì)形式A顯示足夠溶解性的溶劑得到如在平衡實(shí)驗(yàn)期間所觀察到的類似的溶劑化物形式。表2.形式A在室溫和50℃下的蒸發(fā)實(shí)驗(yàn)-：不能分析反溶劑重結(jié)晶和冷卻重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)對(duì)于冷卻重結(jié)晶，在60℃下使用化合物1將每種選擇的溶劑(MeOH、EtOH、EtOH/水)飽和。在60℃下攪拌溶液10分鐘，使用0.45μmPTFE針筒過濾器過濾，然后自然冷卻到室溫并隨后放置于冰箱中。分離由重結(jié)晶得到的固體并在分析前風(fēng)干。對(duì)于反溶劑重結(jié)晶，在60℃下使用化合物1將選擇的溶劑(MeOH、EtOH、IPA和EtOAc)飽和。一旦固體完全溶解，將一部分溶解過濾到預(yù)熱的小瓶中，并在60℃下添加選擇的反溶劑(水、MTBE或庚烷)。將混合物自然冷卻至室溫，隨后放置于冰箱中。分離由重結(jié)晶產(chǎn)生的固體并在分析前風(fēng)干。MeOH、EtOH、EtOH/水、IPA和EtOAc用作單一或主要溶劑。水、MTBE和庚烷用作反溶劑。結(jié)果總結(jié)在表3中。僅使用水作為反溶劑的結(jié)晶生成形式A。所有其他溶劑或溶劑組合得到類似于平衡實(shí)驗(yàn)期間觀察到的溶劑化物形式。表3.重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的總結(jié)n/a：不適用。使用DMSO作為主要溶劑進(jìn)行另外的實(shí)驗(yàn)。發(fā)現(xiàn)分離的固體為新形式且指定為形式H。轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)進(jìn)行另外的形式轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)以測(cè)定固體形式之間的相互轉(zhuǎn)化。結(jié)果總結(jié)在表4中。將溶劑化形式等溫保持在150℃下5min，得到的固體與形式A一致。所有水性漿液也得到形式A。表4.化合物1的轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)起始固體形式溶劑/條件溫度/條件XRPD結(jié)果形式B加熱在150℃下等溫保持5分鐘形式A形式C加熱在150℃下等溫保持5分鐘形式A形式D加熱在150℃下等溫保持5分鐘形式A形式E加熱在150℃下等溫保持5分鐘形式A形式F加熱在150℃下等溫保持5分鐘形式A形式G加熱在150℃下等溫保持5分鐘形式A形式H加熱在150℃下等溫保持5分鐘形式A形式B于水中的漿液RT，5天形式A形式C于水中的漿液RT，5天形式A形式D于水中的漿液RT，5天形式A形式E于水中的漿液RT，5天形式A形式F于水中的漿液RT，5天形式A形式G于水中的漿液RT，5天形式A形式H于水中的漿液RT，5天形式A多晶型形式的總結(jié)在該多晶型物篩選研究中發(fā)現(xiàn)化合物1的共八種結(jié)晶形式。這些形式的XRPD圖的堆疊圖顯示在圖37中，并且物理特征總結(jié)于表5中。表5.化合物1結(jié)晶形式的物理表征的總結(jié)n/a：不可用。形式A形式A是化合物1的非化學(xué)計(jì)量通道水合物結(jié)晶固體形式。該形式主要在水性或“富水”溶劑系統(tǒng)中從重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式A也可以通過從形式H轉(zhuǎn)化獲得。將粗品形式H(4g)和水(40mL)的混合物加熱到70℃保持3小時(shí)。在冷卻至室溫后，通過抽濾收集產(chǎn)物。在氮吹掃下在40℃下的真空烘箱中干燥濕濾餅16小時(shí)，得到2-(叔丁基氨基)-4-((1R，3R，4R)-3-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)嘧啶-5-甲酰胺，為形式A和白色固體(3.54g，80％)。溫度(22℃-70℃)和DMSO中的水組成(50％-88％)對(duì)化合物1的形式A和形式H的穩(wěn)定性的影響反映在表6和圖45中。該信息表明形式A在富水的水/DMSO混合物(＞70％)中是熱力學(xué)穩(wěn)定形式。表6.形式H在50至88％的水/DMSO比和22℃至70℃的溫度下的漿液實(shí)驗(yàn)后的穩(wěn)定形式在60℃下1∶1(50％水)至1∶4DMSO∶水(80％水)有利于形式A，并且在22℃下在DMSO中的70-88％的水中保持為形式A。DMSO中的70％的水在形式A和形式H之間形式轉(zhuǎn)換的邊緣。因此，最終溶劑組成選擇為在DMSO中的80％的水。這些結(jié)果表明為了合成化合物1，采用5X體積的DMSO，反應(yīng)完成后向反應(yīng)混合物中添加20X體積的60℃的水將提供作為形式A的化合物1。形式A具有圖1所示的結(jié)晶XRPD圖。晶體習(xí)性是立方體狀或棒狀，如圖2所示。形式A的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖4和圖5中。DSC熱譜圖僅顯示一個(gè)主要事件，其中起始溫度為223℃，與熔融/分解對(duì)應(yīng)。直至150℃觀察到0.45％的TGA重量損失。形式A的1HNMR譜與化合物1結(jié)構(gòu)一致(參見圖7)。通過DVS測(cè)定形式A的水分吸附/解吸附行為。結(jié)果總結(jié)在圖6中。在0和95％RH之間觀察到2.3％的總質(zhì)量變化，其中在0和10％RH之間具有1.3％的急劇變化。在經(jīng)歷吸附/解吸附循環(huán)后，樣品的XRPD衍射圖顯示無變化(參見圖8)。觀察到幾種樣品在0和10％RH之間的急劇變化，但水吸收的量在樣品之間有所變化。對(duì)于分析的所有形式A樣品，在0和95％RH之間的總水吸收為約0.5％至2％。使用單晶X射線衍射對(duì)形式A進(jìn)行進(jìn)一步表征。在空間群P2(1)2(1)2(1)中解析結(jié)構(gòu)。晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修總結(jié)在表7中。計(jì)算粉末x-射線圖并與觀察到的形式A的實(shí)驗(yàn)XRPD圖匹配，如圖1所示。在晶格中發(fā)現(xiàn)水分子的分?jǐn)?shù)占據(jù)。包含約20％的占據(jù)使R因子從5.2％降低至3.6％。如圖2所示的沿b軸的晶胞堆積圖顯示晶格中的通道化的水分子。這些觀察表明形式A為通道水合物。理論水含量對(duì)于0.2摩爾當(dāng)量的水為1.1wt％以及對(duì)于0.5摩爾當(dāng)量的水為2.7wt％。表7.形式A的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修通過壓縮測(cè)試和形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表征形式A的穩(wěn)定性。在施加2000-psi壓力約1分鐘時(shí)，材料仍然為形式A，具有稍微更寬的衍射峰(參見圖9)。表4中的來自形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，通過加熱去溶劑化后或在水中漿液化后，所有溶劑化物形式轉(zhuǎn)化為形式A。這些結(jié)果表明形式A是化合物1的最穩(wěn)定或最可開發(fā)的形式。圖1提供形式A的XRPD圖。形式A的X射線衍射峰的列表提供在下表8中。表8.形式A的X射線衍射峰圖3是形式A的SEM圖像。形式A在25℃下在24小時(shí)后的固有溶解度為0.038mg/mL，在pH4.5下為0.289mg/mL。雖然形式A為通道水合物，但其在室溫下具有相對(duì)緩慢的水吸收。然而，形式A在40℃/75％RH下儲(chǔ)存7個(gè)月后可以潛在地吸收高達(dá)3％的水。水吸收可強(qiáng)烈地取決于儲(chǔ)存條件的濕度，因此建議在儲(chǔ)存期間保護(hù)化合物1免受潮濕。形式B形式B由形式A在丙酮、CH2Cl2或THF中的重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式B具有如圖10所示的結(jié)晶XRPD圖。由丙酮獲得的形式B的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖11和圖12中。8.5wt％的TGA重量損失對(duì)應(yīng)于約147℃處的小寬DSC峰，并且可以歸因于形式B中的溶劑損失。起始溫度為223℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解。獲得形式B樣品的1H-NMR譜并顯示約0.5摩爾當(dāng)量的丙酮(參見圖13)?；衔?的半溶劑化物的理論丙酮含量為8.3wt％，與觀察到的TGA重量損失匹配。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式B是化合物1的丙酮半溶劑化物。形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)顯示將形式B加熱到去溶劑化溫度以上得到形式A。形式B在水中的漿液也產(chǎn)生形式A。形式B的X射線衍射峰的列表提供在下表9中。表9.形式B的X射線衍射峰圖13提供形式B的1HNMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.28(m，3H)，1.36(s，9H)，1.60-1.74(m，1H)，1.83-1.98(m，1H)，2.09(s，3H，丙酮)，2.10-2.19(m，1H)，2.89-3.04(m，1H)，3.76-3.99(m，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，6.64(br.s.，1H)，6.94(br.s.，1H)，7.51(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。形式C形式C由形式A在EtOH/水、EtOH、ACN或IPA中的重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式C具有圖14中顯示的結(jié)晶XRPD圖。由EtOH/水獲得的形式C的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖15和圖16中。7.3wt％的TGA重量損失對(duì)應(yīng)于約143℃處的小寬DSC峰，并且可以歸因于形式C中的溶劑損失。起始溫度為224℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解。獲得形式C樣品的1H-NMR譜并顯示約0.5摩爾當(dāng)量的EtOH(參見圖17)?；衔?的半溶劑化物的理論EtOH含量為6.7wt％，與觀察到的TGA重量損失匹配。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式C是化合物1的乙醇半溶劑化物。形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)顯示將形式C加熱到去溶劑化溫度以上得到形式A。形式C在水中的漿液也產(chǎn)生形式A。形式C的X射線衍射峰的列表提供在下表10中。表10.形式C的X射線衍射峰圖17提供形式C的1HNMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00-1.27(m，5.6H){包括1.02(t，J＝7.0Hz，1.6H，乙醇)}，1.36(s，9H)，1.67(dd，J＝3.3，13.1Hz，1H)，1.81-2.00(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，2.87-3.05(m，1H)，3.32(s，4H)，3.44(qd，J＝5.1，7.0Hz，1H，乙醇)，3.74-3.99(m，1H)，4.35(t，J＝5.1Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.45-6.77(m，1H)，6.92(br.s.，1H)，7.51(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.92(br.s.，1H)。形式D形式D由形式A在MeOH中的重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式D具有圖18中顯示的結(jié)晶XRPD圖。形式D的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖19和圖20中。約4wt％的TGA重量損失對(duì)應(yīng)于約170℃處的小DSC峰，并且可以歸因于形式D中的溶劑損失。起始溫度為223℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解。獲得形式D樣品的1H-NMR譜并顯示約0.5摩爾當(dāng)量的MeOH(參見圖21)?；衔?的半溶劑化物的理論MeOH含量為4.7wt％，與觀察到的TGA重量損失類似。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式D是化合物1的甲醇半溶劑化物。形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)顯示將形式D加熱到去溶劑化溫度以上得到形式A。形式D在水中的漿液也產(chǎn)生形式A。形式D的X射線衍射峰的列表提供在下表11中。表11.形式D的X射線衍射峰圖21提供形式D的1HNMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.05-1.28(m，3H)，1.36(s，9H)，1.67(dd，J＝3.1，13.1Hz，1H)，1.84-1.97(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.86-3.04(m，1H)，3.17(d，J＝5.3Hz，1.6H，甲醇)，3.76-3.99(m，1H)，4.09(q，J＝5.3Hz，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，6.95(br.s.，1H)，7.47(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。形式E形式E由形式A在n-BuOH中的重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式E具有圖22中顯示的結(jié)晶XRPD圖。形式E的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖23和圖24中。10.3wt％的TGA重量損失對(duì)應(yīng)于約124℃處的小寬DSC峰，并且可以歸因于形式E中的溶劑損失。起始溫度為224℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解。獲得形式E樣品的1H-NMR譜并顯示約0.5摩爾當(dāng)量的n-BuOH(參見圖25)?；衔?的半溶劑化物的理論n-BuOH含量為10.3wt％，與觀察到的TGA重量損失匹配。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式E是化合物1的n-BuOH半溶劑化物。形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)顯示將形式E加熱到去溶劑化溫度以上得到形式A。形式E在水中的漿液也產(chǎn)生形式A。形式E的X射線衍射峰的列表提供在下表12中。表12.形式E的X射線衍射峰圖25提供形式E的1HNMR(DMSO-d6)，其中δ0.85(t，J＝7.2Hz，1.5H，正丁醇)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.25(m，3H)，1.25-1.46(m，11H){{包括1.36(s，9H)，1.3-1.46(m，2H，正丁醇)}，1.67(dd，J＝3.2，13.0Hz，1H)，1.81-2.00(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，2.86-3.05(m，1H)，3.35-3.44(m，1H，正丁醇)，3.75-3.99(m，1H)，4.31(t，J＝5.2Hz，0.5H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，6.97(br.s.，1H)，7.53(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。形式F形式F由形式A在甲苯中的重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式F具有圖26中顯示的結(jié)晶XRPD圖。衍射圖的漫射特征表明樣品的低結(jié)晶。形式F的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖27和圖28中。6.9wt％的TGA重量損失對(duì)應(yīng)于約113℃處的小寬DSC峰，并且可以歸因于形式F中的溶劑損失。起始溫度為223℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解。獲得形式F樣品的1H-NMR譜并顯示約0.3摩爾當(dāng)量的甲苯(參見圖29)，與觀察到的TGA重量損失匹配。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式F是化合物1的0.3摩爾甲苯溶劑化物。形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)顯示將形式F加熱到去溶劑化溫度以上得到形式A。形式F在水中的漿液也產(chǎn)生形式A。形式F的X射線衍射峰的列表提供在下表13中。表13.形式F的X射線衍射峰圖29提供形式F的1HNMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.29(m，3H)，1.35(s，9H)，1.67(dd，J＝3.3，13.1Hz，1H)，1.90(d，J＝9.3Hz，1H)，2.06-2.23(m，1H)，2.30(s，0.9H，甲苯)，2.89-3.04(m，1H)，3.71-4.00(m，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.64(br.s.，1H)，6.94(br.s.，1H)，7.08-7.30(m，1.4H，甲苯)，7.50(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。形式G形式G由形式A在EtOAc中的重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式G具有圖30中顯示的結(jié)晶XRPD圖。形式G的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖31和圖32中。11.9wt％的TGA重量損失對(duì)應(yīng)于約116℃處的小寬DSC峰，并且可以歸因于形式G中的溶劑損失。起始溫度為223℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解。獲得形式G樣品的1H-NMR譜并顯示約0.5摩爾當(dāng)量的EtOAc(參見圖33)?；衔?的半溶劑化物的理論EtOAc含量為12.1wt％，與觀察到的TGA重量損失匹配。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式G是化合物1的EtOAc半溶劑化物。形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)顯示將形式G加熱到去溶劑化溫度以上得到形式A。形式G在水中的漿液也產(chǎn)生形式A。形式G的X射線衍射峰的列表提供在下表14中。表14.形式G的X射線衍射峰圖33提供形式G的1HNMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.04-1.29(m，5H){包括1.17(t，J＝9.0Hz，EtOAc)}，1.29-1.46(m，9H)，1.60-1.76(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.99(s，1.4H，EtOAc)，2.04-2.16(m，1H)，2.88-3.06(m，1H)，3.75-3.97(m，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，1H，EtOAc)，4.57(d，J＝5.7Hz，1H)，6.65(br.s.，1H)，6.94(br.s.，1H)，7.52(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.93(br.s.，1H)。形式H形式H由形式A在DMSO中的重結(jié)晶或漿液實(shí)驗(yàn)獲得。形式H具有圖34中顯示的結(jié)晶XRPD圖。形式H的TGA和DSC熱譜圖分別顯示在圖35和圖36中。TGA熱譜圖顯示11.2wt％的步驟重量損失，對(duì)應(yīng)于約160℃處的小寬DSC峰，并且可以歸因于形式H中的溶劑損失。起始溫度為222℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解?；衔?的半溶劑化物的理論DMSO含量為10.8wt％，與觀察到的TGA重量損失匹配。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式H是化合物1的DMSO半溶劑化物。形式轉(zhuǎn)換實(shí)驗(yàn)顯示將形式H加熱到去溶劑化溫度以上得到形式A。形式H在水中的漿液也產(chǎn)生形式A。形式H的X射線衍射峰的列表提供在下表15中。表15.形式H的X射線衍射峰形式H的1HNMR(MeOD)提供δ1.03(d，J＝6.2Hz，3H)，1.05-1.19(m，1H)，1.19-1.38(m，3H)，1.45(s，9H)，1.78(dq，J＝3.3，13.2Hz，1H)，1.90-2.16(m，1H)，2.16-2.40(m，1H)，2.65(s，3H，DMSO)，2.95-3.24(m，1H)，3.85-4.21(m，1H)，8.25(s，1H)。形式I形式I由形式A在環(huán)丁砜和水(1∶1)中的重結(jié)晶獲得。形式I具有圖38中所示的結(jié)晶XRPD圖。形式I的DSC熱譜圖顯示在圖39中。約118℃處的DSC峰可以歸因于形式I中的溶劑損失。最高溫度為213℃的主要DSC峰對(duì)應(yīng)于形式A的熔融/降解。形式I的1H-NMR譜顯示約0.75摩爾當(dāng)量的環(huán)丁砜(參見圖40)。這些觀察數(shù)據(jù)表明形式I是化合物1的0.75摩爾環(huán)丁砜溶劑化物。形式I的X射線衍射峰的列表提供在下表16中。表16.形式I的X射線衍射峰圖40提供形式I的1HNMR(DMSO-d6)，其中δ0.94(d，J＝6.2Hz，3H)，0.96-1.04(m，1H)，1.11(s，3H)，1.36(s，9H)，1.59-1.74(m，1H)，1.83-1.98(m，1H)，2.00-2.20(m，4H)，2.80-3.18(m，4H)，3.74-4.02(m，1H)，4.57(d，J＝5.5Hz，1H)，6.64(br.s.，1H)，7.02(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，8.34(s，1H)，8.82-9.06(m，1H)。無定形固體化合物1的無定形固體由形式A的熱處理獲得。熱處理過程包括：(1)在25℃下平衡形式A的溫度；(2)以10℃/分鐘的速度加熱至235℃；(3)等溫保持2分鐘；(4)以30℃/分鐘的速度冷卻至-10℃；(5)每40秒調(diào)節(jié)0.64℃；(6)等溫保持5分鐘；(7)以3℃每分鐘的速度加熱至213℃；和(8)收集得到的固體。無定形固體具有如圖41所示的XRPD譜。無定形固體樣品的DSC熱譜圖顯示在圖42中。無定形固體具有約106.6℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。圖43和圖44提供無定形固體的1H-NMR譜和LCMS。生物學(xué)實(shí)施例生物化學(xué)分析A.時(shí)間解析熒光分析JNK1分析.384-孔時(shí)間解析熒光分析可以用于監(jiān)測(cè)JNK1活性。JNK1分析可以在以下分析緩沖液中進(jìn)行：50mMHEPES、10mMMgCl2、1mMEGTA、2mMDTT和0.01％Tween20。為了啟動(dòng)反應(yīng)，可將100nM的ULightTM-標(biāo)記的4EBP1肽(Perkin-Elmer)和5μMATP與500pMJNK1(CamaBiosciences)混合，使每個(gè)孔中的總分析體積為20μL?？梢栽谑覝叵路跤治?小時(shí)并使用30mMEDTA和4nMEu-抗-4EBP1的混合物通過向每個(gè)孔中添加20μL終止溶液來終止?？梢栽赑erkin-ElmerEnvision讀取器上讀取板。JNK2分析.384-孔時(shí)間解析熒光分析可以用于監(jiān)測(cè)JNK2活性。JNK2分析可以在以下分析緩沖液中運(yùn)行：50mMHEPES、10mMMgCl2、1mMEGTA、2mMDTT和0.01％Tween20。為了啟動(dòng)反應(yīng)，100nM的ULightTM-標(biāo)記的4EBP1肽(Perkin-Elmer)和5μMATP可以與500pMJNK2(CarnaBiosciences)混合，使每個(gè)孔中的總分析體積為20μL。可以在室溫下孵育分析1小時(shí)并使用30mMEDTA和4nMEu-抗-4EBP1的混合物通過向每個(gè)孔中添加20μL終止溶液來終止?？梢栽赑erkin-ElmerEnvision讀取器上讀取板。B.級(jí)聯(lián)分析JNK1分析.JNK1級(jí)聯(lián)激酶分析可以在以下緩沖液中運(yùn)行：50mMpH7.5的HEPES、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mMEGTA和1mMDTT。可以制備10μL含有1.81-7.25ngJNK1、25ng無活性的MAPKAPK2、100μMATP和2μMSer/Thr04肽的激酶反應(yīng)混合物。分析可以在室溫下孵育1小時(shí)。接下來，可以將5μL的1∶512稀釋的顯色試劑A(Invitrogen，PV3295)添加到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)在室溫下孵育1h。隨后可以在熒光板讀取器上讀取數(shù)據(jù)并分析。JNK2分析.JNK2級(jí)聯(lián)激酶分析可以在以下緩沖液中運(yùn)行：50mMHEPESpH7.5、0.01％BRIJ-35、10mMMgCl2、1mMEGIA、2mMDTT?？梢灾苽?0μL含有0.38-1.5ngJNK2、100ng無活性的MAPKAPK2、100μMATP和2μMSer/Thr04肽的激酶反應(yīng)混合物。分析可以在室溫下孵育1h。接下來，可以將5μL的1∶512稀釋的顯色試劑A(Invitrogen，PV3295)添加到反應(yīng)混合物中并繼續(xù)在室溫下孵育1h。隨后可以在熒光板讀取器上讀取數(shù)據(jù)并分析。C.放射性分析JNK1分析.放射性JNK激酶分析可以96-孔板形式以100μL的終體積進(jìn)行。最終分析濃度可以是6.6μMATP(3倍ATPKm)、2.64至5μg/mLJNK1和100μg/mLcJUN。JNK1可以稀釋于以下稀釋緩沖液(20mMHEPESpH7.6、0.1mMEDTA、2.5mMMgCl2、0.004％(w/v)TritonX100、2μg/ml亮抑酶肽、20mMB-磷酸甘油、0.1mMNa3VO4二硫蘇糖醇)中，然后與稀釋于底物溶液緩沖液(20mMHEPESpH7.6、50mMNaCl、0.1mMEDTA、2.5mMMgCl2、0.05％(w/v)TritonX100)中的cJun預(yù)混合?？梢詫NK1/cJun混合物(85μl)添加到稀釋于100％DMSO中的抑制劑(5μl)，以得到5％(v/v)的最終DMSO分析濃度?？梢栽试S酶、底物和抑制劑混合物在室溫下平衡15分鐘。可以通過添加10μL于激酶緩沖液(130mMMgCl2、6mM二硫蘇糖醇、150mM對(duì)硝基磷酸苯酯、100μCi/mlγ-[33P]-ATP)中的10XATP起始反應(yīng)?？梢栽试S反應(yīng)進(jìn)行60分鐘，然后通過三氯乙酸(最終7.2％TCA)沉淀蛋白。使用TCA孵育30分鐘后，可以使用PackardFiltermate將反應(yīng)產(chǎn)物收集到玻璃微過濾器96-孔板(MilliporeMAHFCIH60)上?？梢允褂昧姿猁}緩沖鹽水洗滌沉淀，并且可以使用PackardTopcount-NXT，通過閃爍計(jì)數(shù)來定量摻入cJun中的磷酸鹽的量。所有分析可以在磷酸鹽摻入能夠關(guān)于時(shí)間和酶濃度成線性關(guān)系的條件下進(jìn)行。IC50值可以計(jì)算為可以使c-Jun磷酸化降低至對(duì)照值的50％的抑制劑的濃度。JNK2分析.分析可以96-孔板形式以100μL的終體積進(jìn)行。最終分析濃度可以是6.6μMATP(3倍ATPKm)、0.2至0.53μg/mLJNK2和100μg/mLcJUN。JNK2可以稀釋于以下稀釋緩沖液(20mMHEPESpH7.6、0.1mMEDTA、2.5mMMgCl2、0.004％(w/v)TritonX100、2μg/ml亮抑酶肽、20mMB-磷酸甘油、0.1mMNa3VO4二硫蘇糖醇)中，然后與稀釋于底物溶液緩沖液(20mMHEPESpH7.6、50mMNaCl、0.1mMEDTA、2.5mMMgCl2、0.05％(w/v)TritonX100中的cJun預(yù)混合)?？梢詫NK2/cJun混合物(85μl)添加到稀釋于100％DMSO中的抑制劑(5μl)，以得到5％(v/v)的最終DMSO分析濃度?？梢栽试S酶、底物和抑制劑混合物在室溫下平衡15分鐘?？梢酝ㄟ^添加10μL于激酶緩沖液(130mMMgCl2、6mM二硫蘇糖醇、150mM對(duì)硝基磷酸苯酯、100μCi/mlγ-[33P]-ATP)中的10XATP起始反應(yīng)?？梢栽试S反應(yīng)進(jìn)行60分鐘，然后通過三氯乙酸(最終7.2％TCA)沉淀蛋白。使用TCA孵育30分鐘后，可以使用PackardFiltermate將反應(yīng)產(chǎn)物收集到玻璃微過濾器96-孔板(MilliporeMAHFCIH60)上?？梢允褂昧姿猁}緩沖鹽水洗滌沉淀，并且可以使用PackardTopcount-NXT，通過閃爍計(jì)數(shù)來定量摻入cJun中的磷酸鹽的量。所有分析可以在磷酸鹽摻入能夠關(guān)于時(shí)間和酶濃度成線性關(guān)系的條件下進(jìn)行。IC50值可以計(jì)算為可以使c-Jun磷酸化降低至對(duì)照值的50％的抑制劑的濃度。細(xì)胞分析RAW264.7磷酸化-cJun全細(xì)胞分析.RAW264.7細(xì)胞可以購(gòu)自美國(guó)組織培養(yǎng)收藏中心(AmericanTissueCultureCollection)并維持在由90％高葡萄糖杜氏改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco′sModifiedEagleMedium)(Invitrogen)、10％胎牛血清(Hyclone)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)組成的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。所有細(xì)胞可以在37℃下在95％空氣和5％CO2中培養(yǎng)。細(xì)胞可以1.0x105個(gè)細(xì)胞/孔的密度平皿培養(yǎng)在96-孔板中的120μL生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。二氨基嘧啶化合物儲(chǔ)備液(30mM)可以在DMSO中連續(xù)稀釋，在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中進(jìn)一步稀釋，并且可以作為10x濃縮溶液以15μL的體積添加到每個(gè)孔中，混合，并允許與細(xì)胞一起孵育?；衔锶苊?DMSO)在所有孔中可以維持在0.2％的終濃度下。30分鐘后，可以使用脂多糖(ALEXISBiochemicals)以25ng/mL的終濃度活化細(xì)胞。脂多糖可以作為10x濃縮溶液添加到培養(yǎng)基中，并且以15μL/孔的體積添加。細(xì)胞板可以培養(yǎng)1h，之后移除細(xì)胞培養(yǎng)基。可以在絲氨酸63處磷酸化的c-Jun蛋白的水平可以根據(jù)制造商針對(duì)全細(xì)胞裂解物試劑盒-Phospho-c-Jun(Ser63)分析(MesoScaleDiscovery)的說明書測(cè)量，不同之處在于在裂解緩沖液中的NaCl濃度可以升高至350mM的終濃度。IC50值可以計(jì)算為使磷酸化-Jun蛋白水平降低至信號(hào)窗的50％的二氨基嘧啶化合物的濃度。表1、2和3中的某些化合物在該分析中具有0.01-30μM的IC50值。JurkatT-細(xì)胞IL-2產(chǎn)生分析。JurkatT細(xì)胞(克隆E6-1)可以購(gòu)自美國(guó)組織培養(yǎng)收藏中心并維持在由含有2mML-谷氨酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基(Mediatech)與10％胎牛血清(Hyclone)和青霉素/鏈霉素組成的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。所有細(xì)胞可以在37℃下在95％空氣和5％CO2中培養(yǎng)。細(xì)胞可以1.0x105個(gè)細(xì)胞/孔的密度平皿培養(yǎng)在96-孔板中的120μL培養(yǎng)基中。二氨基嘧啶化合物儲(chǔ)備液(20mM)可以在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋，并且作為10x濃縮溶液以15μL的體積添加到每個(gè)孔中，混合，并允許與細(xì)胞一起預(yù)孵育30分鐘?；衔锶苊?二甲基亞砜)可以在所有樣品中維持在0.2％的終濃度下。30分鐘后，可以使用PMA(佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯；終濃度50ng/mL)和PHA(植物凝集素；終濃度1μg/mL)活化細(xì)胞。PMA和PHA可以作為在生長(zhǎng)培養(yǎng)基中制得的10x濃縮溶液添加，并且以15μL/孔的體積添加。細(xì)胞板可以培養(yǎng)6小時(shí)。可以通過離心使細(xì)胞沉淀并移除培養(yǎng)基并在-20℃下儲(chǔ)存?？筛鶕?jù)制造商針對(duì)人IL-2組織培養(yǎng)試劑盒(MesoScaleDiscovery)的說明書分析培養(yǎng)基等份試樣。IC50值可以計(jì)算為使IL-2產(chǎn)生降低至信號(hào)窗的50％的二氨基嘧啶化合物的濃度。表1、2和3中的某些化合物在該分析中具有0.01-10μM的IC50值。臨床方案評(píng)價(jià)化合物1的單次和多次升高的劑量在健康受試者中的安全性、耐受性和藥物動(dòng)力學(xué)的1期隨機(jī)化兩部分研究。主要目的是評(píng)價(jià)化合物1的單次和多次口服劑量在健康受試者中的安全性和耐受性。次要目的是評(píng)估化合物1在單次和多次口服劑量后的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)。研究設(shè)計(jì)這是在至多兩個(gè)研究中心進(jìn)行的兩部分研究。部分1是評(píng)價(jià)化合物1在單次口服劑量之后在健康受試者中的安全性、耐受性和PK的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。研究者和研究參與者在整個(gè)研究期間將對(duì)治療不知情，而主辦者將保持非盲。選擇的研究設(shè)計(jì)是在序貫組中的遞增劑量。在部分1中，約56名受試者將被隨機(jī)化并納入七個(gè)計(jì)劃的同期群組中。每個(gè)同期群組將由八名受試者組成；六名受試者將接受化合物1并且兩名受試者將接受安慰劑。在部分1的過程期間，每個(gè)受試者將參與篩選期、基線期、治療期和隨訪。將篩選受試者是否合格。篩選時(shí)符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者將在第-1天返回到臨床基地用于基線評(píng)估。且在第-1天至第4天將在臨床基地居住。受試者將根據(jù)隨機(jī)化方案在禁食狀態(tài)下在第1天接受單次口服劑量的研究產(chǎn)品(IP；化合物1或安慰劑)。將在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間收集血液和尿液樣品用于PK和/或臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和/或探索性分析。將在整個(gè)研究中監(jiān)測(cè)安全性。受試者在完成需要的研究程序后將在第4天離開臨床基地，并在第7天(±1天窗口)返回到臨床基地進(jìn)行隨訪。在受試者中斷研究的事件中，將進(jìn)行提前結(jié)束(ET)隨訪。在每個(gè)同期群組之后，將檢查安全性數(shù)據(jù)并將根據(jù)需要檢查PK數(shù)據(jù)。在每次劑量遞增以及特定劑量遞增前檢查參數(shù)。部分2是評(píng)價(jià)化合物1在多次口服劑量(長(zhǎng)達(dá)14天給藥)之后在健康受試者中的安全性、耐受性和PK的隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。研究者和研究參與者在整個(gè)研究期間將對(duì)治療不知情，而主辦者將保持非盲。選擇的研究設(shè)計(jì)是在序貫組中的遞增劑量。直到在部分1中已經(jīng)評(píng)價(jià)高達(dá)并包括240mg的總?cè)談┝繒r(shí)才開始部分2。在部分2中將僅給予在部分1中安全且良好耐受的劑量。在部分2中，約48名受試者將被隨機(jī)化并納入六個(gè)計(jì)劃的同期群組中。每個(gè)同期群組將由八名受試者組成；六名受試者將接受化合物1并且兩名受試者將接受安慰劑。在部分2過程期間，每個(gè)受試者將參與篩選期、基線期、治療期和隨訪。將篩選受試者是否合格。篩選時(shí)符合所有納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者將在第1天返回到臨床基地用于基線評(píng)估，且在第1天至第17天將在臨床基地居住。將根據(jù)隨機(jī)化方案在禁食狀態(tài)下在第1天給予第一劑量的IP(化合物1或安慰劑)。將在第2天至第14天在禁食狀態(tài)下給予相同的總?cè)談┝?。將在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間收集血液樣品用于PK、臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估和/或探索性生物標(biāo)志物。將在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間收集尿液樣品用于臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估。將在整個(gè)研究中監(jiān)測(cè)安全性。受試者在完成需要的研究程序后將在第17天離開臨床基地，并將在第21天(±1天窗口)返回到臨床基地進(jìn)行隨訪。在受試者中斷研究的事件中，將進(jìn)行ET隨訪。在每個(gè)同期群組之后，將檢查安全性數(shù)據(jù)并將根據(jù)需要檢查PK數(shù)據(jù)。在每次劑量遞增以及特定劑量遞增前檢查參數(shù)。研究群體：研究中將納入約104名18至50歲且包括18和50歲的來自任何種族的健康成年受試者(男性或無生育可能性的女性)，其中約56名受試者參與部分1且至約48名受試者參與部分2。研究時(shí)長(zhǎng)：從第一名受試者的第一次隨訪到最后一名受試者的最后一次隨訪的研究的估計(jì)持續(xù)時(shí)間，包括部分1和2，為約8個(gè)月。從第一名受試者的第一次隨訪到最后一名受試者的最后一次隨訪的部分1的臨床期的估計(jì)持續(xù)時(shí)間為約4個(gè)月。從篩選到隨訪，每個(gè)受試者參與部分1的估計(jì)的持續(xù)時(shí)間為約4周。直到在部分1中已經(jīng)評(píng)價(jià)高達(dá)并包括240mg的總?cè)談┝繒r(shí)才開始部分2。在部分2中將僅給予在部分1中安全且良好耐受的劑量。從第一名受試者的第一次隨訪到最后一名受試者的最后一次隨訪的部分1的臨床期的估計(jì)持續(xù)時(shí)間為約6個(gè)月。從篩選到隨訪，每個(gè)受試者參與部分2的估計(jì)的持續(xù)時(shí)間為約6周。試驗(yàn)終點(diǎn)定義為最后一名受試者完成研究的最后一次隨訪的日期，或定義為接收來自最后一名受試者的最后一個(gè)需要用于主要、次要和/或探索性分析數(shù)據(jù)點(diǎn)的日期，如在方案和/或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中預(yù)先規(guī)定的，取更晚的日期。研究治療部分1：約56名受試者將被隨機(jī)化并納入七個(gè)計(jì)劃的同期群組中，每個(gè)同期群組有八名受試者。在每個(gè)同期群組中，六名受試者將接受化合物1并且兩名受試者將接受安慰劑。部分1中的劑量將作為膠囊中的活性藥物成分(API)(或匹配的安慰劑)每日一次(QD)給予。表17中的以下化合物1劑量水平計(jì)劃用于部分1。表17.部分1中的化合物1劑量水平同期群組化合物1劑量水平(總?cè)談┝?1A10mg1B30mg1C60mg1D120mg1E240mg1F480mg1G720mg如果發(fā)生胃腸道(GI)相關(guān)事件，如無法忍受的惡心或嘔吐，則可以降低總?cè)談┝炕蚩梢訠ID或每日三次(TID)給予。研究產(chǎn)品將一次僅以一個(gè)劑量水平給予，并且直至前一劑量水平的安全性和耐受性已經(jīng)被評(píng)價(jià)并且研究者和主辦者的醫(yī)學(xué)監(jiān)察員認(rèn)為可接受時(shí)，才開始給予下一個(gè)劑量。部分2：直到在部分1中已經(jīng)評(píng)價(jià)高達(dá)并包括240mg的總?cè)談┝繒r(shí)才開始部分2。在部分2中將僅給予在部分1中安全且良好耐受的劑量。約48名受試者將被隨機(jī)化并納入六個(gè)計(jì)劃的同期群組中，每個(gè)同期群組有八名受試者。在每個(gè)同期群組中，六名受試者將接受化合物1并且兩名受試者將接受安慰劑。部分2中的計(jì)劃給藥方案是在膠囊中的化合物1(或匹配的安慰劑)QD給予14天。表18中的以下化合物1劑量水平計(jì)劃用于部分2。表18.部分2中的化合物1劑量水平同期群組化合物1劑量水平(總?cè)談┝?持續(xù)時(shí)間2A10mg每天×14天2B30mg每天×14天2C60mg每天×14天2D120mg每天×14天2E240mg每天×14天2F480mg每天×14天部分2中的建議劑量水平可以基于由部分1獲得的數(shù)據(jù)修改和/或消除。如果需要改變建議的劑量遞增步長(zhǎng)，則部分2中的最大劑量遞增步長(zhǎng)將≤3-倍的前一劑量水平。另外，部分2中給予的最大劑量將不超過部分1中的最大耐受劑量(MTD)且每天將不超過480mg達(dá)14天。如果發(fā)生GI-相關(guān)事件，如無法忍受的惡心或嘔吐，則可以降低總?cè)談┝炕蚩梢訠ID或TID給予。研究產(chǎn)品將一次僅以一個(gè)劑量水平給予，并且直至前一劑量水平的安全性和耐受性已經(jīng)被評(píng)價(jià)并且研究者和主辦者的醫(yī)學(xué)監(jiān)察員認(rèn)為可接受時(shí)，才開始給予下一個(gè)劑量。另外，如果某個(gè)劑量水平在部分1中不耐受，則該劑量水平或任何更高的劑量水平將不在部分2中給予，通過供選擇的劑量方案(即，BID或TID)減輕GI不耐受性(例如，惡心、嘔吐)的情況除外。安全性評(píng)估的綜述.將在整個(gè)研究期間監(jiān)測(cè)安全性。安全性評(píng)價(jià)將包括AE報(bào)告、PE、生命體征、12-導(dǎo)聯(lián)ECG、臨床實(shí)驗(yàn)室安全性測(cè)試(除了標(biāo)準(zhǔn)臨床化學(xué)、血液學(xué)和尿分析測(cè)試以外，包括肝功能測(cè)試[LFT]、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白[HDL]和低密度脂蛋白[LDL])、合并用藥/程序的檢查、FOB測(cè)試和糞便檢測(cè)、和女性受試者的妊娠測(cè)試。在整個(gè)研究期間自簽署知情同意書(ICF)之時(shí)直至研究完成，并且在IP的末次劑量后的28天內(nèi)研究者得知(和研究者在懷疑與IP相關(guān)之后的任何時(shí)間得知那些SAE)時(shí)，將監(jiān)測(cè)并記錄所有AE。自受試者簽署ICF之時(shí)直至研究完成，將檢查并記錄所有合并用藥和程序。將為所有受試者安排隨訪。如果受試者出于任何原因中斷研究，將進(jìn)行ET隨訪。藥物動(dòng)力學(xué)評(píng)估的綜述.在研究的兩部分中，將在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間收集血液樣品以測(cè)定血漿中化合物1的含量。對(duì)于部分1的同期群組1C到1G(計(jì)劃劑量水平為60mg至720mg)，將在預(yù)先規(guī)定的時(shí)間收集尿液樣品用于探索性代謝物分析。將確定血漿和尿液中的顯著的代謝物，并將尿液中的化合物1定量為探索性分析的部分。將視情況估算化合物1的以下PK參數(shù)：最大觀察的血漿濃度(Cmax)；到Cmax的時(shí)間(Tmax)；從零時(shí)外推到無窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線(AUC∞)；從零時(shí)到最后可量化的濃度的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCt)；從零時(shí)到tau(τ)(其中τ為給藥間隔)(AUCτ)的血漿濃度-時(shí)間曲線下面積；末期消除半衰期(t1/2，z)；當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)的表觀總血漿清除率(CL/F)；當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)基于末期的表觀總分布體積(Vz/F)；基于第1天和第14天AUCτ的累積率(RA)。如果探索性分析表明化合物1大量存在于尿液中，則可以使用已驗(yàn)證的方法進(jìn)一步定量在部分1中收集的尿液樣品中的化合物1濃度。然后可以視情況測(cè)定與尿液分析相關(guān)的以下PK參數(shù)：在給藥前(0-小時(shí))至收集結(jié)束的收集期期間尿液中未變化的排泄的藥物的累積量(Ae)；在給藥前(0-小時(shí))至收集結(jié)束的收集期期間尿液中未變化的排泄的給予的劑量的累積百分?jǐn)?shù)(fe)；腎清除率(CLr)。已引用許多參考文獻(xiàn)，將其公開內(nèi)容以整體引用的方式并入本文。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3