本申請要求2013年10月30日提交的印度專利申請第3422/MUM/2013號的優(yōu)先權(quán)，所述專利申請的公開內(nèi)容通過引用整體并入本文，如同在本文中完全重寫一樣。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗菌組合物以及治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法。

發(fā)明背景

細(xì)菌感染持續(xù)保持為導(dǎo)致人類疾病的其中一個主要原因。在治療細(xì)菌感染中的其中一個重要挑戰(zhàn)為隨著時間的推移細(xì)菌能夠?qū)σ环N或多種抗菌劑形成抗性。已對典型抗菌劑形成抗性的此類細(xì)菌的實(shí)例包括：抗青霉素的肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia)、抗萬古霉素的腸球菌(Enterococci)和抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。在細(xì)菌中出現(xiàn)抗藥性的問題經(jīng)常通過轉(zhuǎn)換至較新的抗菌劑來解決，所述抗菌劑可以為更昂貴的以及有時毒性更大。另外，這可能不是永久的解決方案，因?yàn)榧?xì)菌經(jīng)常在沒經(jīng)過太久也對較新的抗菌劑形成抗性。通常，細(xì)菌在形成抗性中為特別有效的，因?yàn)樗鼈兡軌蜓杆俜敝巢㈦S著它們復(fù)制而傳遞抗性基因。

由抗性細(xì)菌引起的感染的治療仍為臨床醫(yī)生群體的重要挑戰(zhàn)。此類具有挑戰(zhàn)性的病原體的一個實(shí)例為鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii(A.baumannii))，其依然是醫(yī)療保健背景中日益重要的和要求苛刻的物種。該病原體的多藥物抗性性質(zhì)及其不可預(yù)知的易感性模式使得經(jīng)驗(yàn)和治療決策更困難。鮑曼不動桿菌與諸如肺炎、菌血癥、傷口感染、泌尿道感染和腦膜炎的感染相關(guān)。

因此，需要開發(fā)較新的方式來治療對已知療法和方法產(chǎn)生抗性的感染。令人驚訝地，已發(fā)現(xiàn)包含舒巴坦的組合物以及某些含氮的雙環(huán)化合物(公開在PCT/IB2012/054290中)甚至針對抗性細(xì)菌菌株顯示出意想不到的協(xié)同抗菌活性。

發(fā)明概述

因此，提供了藥物組合物，其包含：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物：

在一個普遍方面，提供了藥物組合物，其包含：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以約0.25克至約4克/克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物的量存在于組合物中。

在另一普遍方面，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的藥物組合物，其包含：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物。

在另一普遍方面，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的藥物組合物，其包括：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以約0.25克至約4克/克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物的量存在于組合物中。

在另一普遍方面，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物。

在另一普遍方面，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以約0.25克至約4克/克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物的量施用。

本發(fā)明的一個或多個實(shí)施方案的詳細(xì)內(nèi)容示于下文詳述中。本發(fā)明的其它特征、目標(biāo)和優(yōu)勢將從下述詳述(包括權(quán)利要求)中顯而易見。

發(fā)明詳述

現(xiàn)在將參考示例性實(shí)施方案，并且將使用具體的語言來描述所述示例性實(shí)施方案。然而應(yīng)理解發(fā)明的范圍是不意欲受到限制的。本文示出的本發(fā)明特征的改變和進(jìn)一步修飾被認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)，所述改變和進(jìn)一步修飾應(yīng)為相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員想到的并且為本公開所擁有的。必須指出的是，除非上下文另有明確規(guī)定，如說明書和所附權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式“一種/個(a)”、“一種/個(an)”和“該(the)”包括復(fù)數(shù)指示物。說明書中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括專利、專利申請和文獻(xiàn)通過引用整體明確地并入本文，如同在本文中完全重寫一樣。

發(fā)明人已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)包含(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物的藥物組合物甚至針對高度抗性細(xì)菌(包括產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的那些)顯示出意想不到地改善的抗菌功效。

本文使用的術(shù)語“感染”或“細(xì)菌感染”包括在受試者中或受試者上存在細(xì)菌，如果細(xì)菌的生長受到抑制，則將致使受試者獲益。因此，除了指存在細(xì)菌之外，術(shù)語“感染”還指存在其它不期望的菌落。術(shù)語“感染”包括由細(xì)菌引起的感染。

本文使用的術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”是指出于預(yù)防和/或治療目的施用藥劑，所述藥劑包含藥物組合物或一種或多種藥學(xué)活性成分。術(shù)語“預(yù)防治療”是指治療尚未感染，但易受感染的影響，或其它處于感染風(fēng)險感染的受試者(預(yù)防細(xì)菌感染)。術(shù)語“治療性治療”是指向已罹患感染的受試者施用治療。本文使用的術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”還指在含有或不含其它藥學(xué)活性或惰性成分的情況下，施用組合物或一種或多種本文討論的藥學(xué)活性成分，以便：(i)降低或消除細(xì)菌感染或者細(xì)菌感染的一種或多種癥狀，或者(ii)延遲細(xì)菌感染的進(jìn)展或細(xì)菌感染的一種或多種癥狀，或者(iii)降低細(xì)菌感染的嚴(yán)重度或細(xì)菌感染的一種或多種癥狀，或者(iv)抑制細(xì)菌感染的臨床表現(xiàn)，或者(v)抑制細(xì)菌感染的不良癥狀的表現(xiàn)。

本文使用的術(shù)語“藥學(xué)有效量”或“治療有效量”或“有效量”是指具有治療效果的量或者在受試者中產(chǎn)生治療效果所需的量。例如，抗菌劑或藥物組合物的“治療有效量”或“藥學(xué)有效量”或“有效量”為產(chǎn)生期望的治療效果所需的抗菌劑或藥物組合物的量，如可以通過臨床試驗(yàn)結(jié)果、模型動物感染研究和/或體外研究(例如在瓊脂或肉湯培養(yǎng)基中)判斷。此類有效量取決于若干因素，包括但不限于涉及的微生物(例如細(xì)菌)、受試者的特征(例如身高、體重、性別、年齡和醫(yī)療史)、感染的嚴(yán)重性以及使用的抗菌劑的具體類型。對于預(yù)防治療，預(yù)防有效量為在預(yù)防細(xì)菌感染中有效的量。

術(shù)語“施用(administration)”或“施用(administrating)”是指并且包括例如，通過用于向感染部位遞送組合物或其活性成分或其它藥學(xué)活性成分的任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄏ蚴茉囌哌f送組合物或者一種或多種藥學(xué)活性成分。施用方法可以根據(jù)多種因素而變化，所述因素諸如例如，藥物組合物的組分或藥學(xué)活性或惰性成分的類型/性質(zhì)、潛在或?qū)嶋H感染的部位、涉及的微生物、感染的嚴(yán)重度、受試者的年齡和身體狀況等。根據(jù)本發(fā)明，向受試者施用組合物或藥學(xué)活性成分的方式的一些非限制性實(shí)例包括口服施用、靜脈內(nèi)施用、局部施用、呼吸道內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、腸胃外施用、舌下施用、經(jīng)皮施用、鼻內(nèi)施用、噴霧施用、眼內(nèi)施用、氣管內(nèi)施用、直腸內(nèi)施用、陰道施用、基因槍、皮膚貼劑、滴眼劑和漱口水。在包含多于一種成分(活性或惰性)的藥物組合物的情況下，施用此類組合物的其中一種方式為：使成分(例如以合適的單位劑型形式，如片劑、膠囊、溶液、粉末等)混合以及然后施用劑型?？蛇x地，成分也可以分別地施用(同時或相繼地)，只要這些成分達(dá)到有益的治療水平以使得組合物作為整體提供協(xié)同的和/或期望效果。

本文使用的術(shù)語“生長”是指一種或多種微生物的生長，并且包括微生物(例如細(xì)菌)的繁殖或群體擴(kuò)增。術(shù)語“生長”還包括維持微生物的正在進(jìn)行的代謝過程，包括保持微生物存活的過程。

本文使用的術(shù)語“有效性”是指治療的能力或者組合物或一種或多種藥學(xué)活性成分在受試者中產(chǎn)生期望的生物效果。例如，術(shù)語組合物或抗菌劑的“抗菌有效性”是指組合物或抗菌劑能夠預(yù)防或治療受試者中的細(xì)菌感染。

本文使用的術(shù)語“協(xié)同的”或“協(xié)同作用”是指兩種或更多種試劑的相互作用以使得它們的組合效果大于它們單獨(dú)的效果。

本文使用的術(shù)語“抗菌劑”是指能夠：(i)抑制、降低或預(yù)防細(xì)菌生長；(ii)抑制或降低細(xì)菌在受試者中產(chǎn)生感染的能力；或者(iii)抑制或降低細(xì)菌在環(huán)境中繁殖或保持感染性的能力的任何物質(zhì)、化合物、物質(zhì)的組合或化合物的組合。術(shù)語“抗菌劑”還指能夠降低細(xì)菌的感染性或毒力的化合物。.

本文使用的術(shù)語“β-內(nèi)酰胺抗菌劑”是指具有抗菌性質(zhì)并且在分子結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺核的化合物。

本文使用的術(shù)語“β-內(nèi)酰胺酶(beta-lactamase)”或“β-內(nèi)酰胺酶(beta-lactamase enzyme)”是指分解β-內(nèi)酰胺環(huán)的任何酶或蛋白或任何其它物質(zhì)。術(shù)語“β-內(nèi)酰胺酶”包括細(xì)菌產(chǎn)生的并且能夠部分或完全地水解β-內(nèi)酰胺化合物中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的酶。

本文使用的術(shù)語“超廣譜β-內(nèi)酰胺酶”(ESBL)包括那些β-內(nèi)酰胺酶，其能夠賦予細(xì)菌對多種β-內(nèi)酰胺抗菌劑，如青霉素、頭孢菌素、氨曲南等的抗性。

本文使用的術(shù)語“β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”是指能夠部分或完全地抑制一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的活性的化合物。

本文使用的術(shù)語“菌落形成單位”或“CFU”是指每ml樣品中活菌細(xì)胞數(shù)目的估計(jì)。典型地，“細(xì)菌菌落”是指一起生長的大量單獨(dú)的細(xì)菌。

術(shù)語“藥學(xué)惰性成分”或“載體”或“賦形劑”是指并且包括用于促進(jìn)化合物的施用，例如增加化合物的溶解性的化合物或材料。通常，固體載體的非限制性實(shí)例包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。通常，液體載體的非限制性實(shí)例包括無菌水、鹽水、緩沖液、非離子表面活性劑和食用油。另外，也可以包括本領(lǐng)域中常用的多種佐劑。這些和其它此類化合物描述于文獻(xiàn)，例如Merck Index(Merck&Company,Rahway,N.J.)中。對于包含在藥物組合物中的各種組分的考慮因素描述在例如Gilman等(Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Press.,1990)中，將其通過引用整體并入本文。

本文使用的術(shù)語“受試者”是指脊椎動物或無脊椎動物，包括哺乳動物。術(shù)語“受試者”包括人、動物、鳥、魚或兩棲動物。通常，“受試者”的非限制性實(shí)例包括人、貓、犬、馬、綿羊、?？苿游锱?、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。

本文使用的術(shù)語“藥物可接受的衍生物”是指并且包括本文所述的化合物的任何藥物可接受的鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復(fù)合物和加合物，在施用于受試者之后，它們能夠提供(直接地或間接地)母體化合物。例如，術(shù)語“抗菌劑或其藥物可接受的衍生物”包括抗菌劑的所有衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復(fù)合物和加合物)，在施用于受試者之后，所述衍生物能夠提供(直接地或間接地)抗菌劑。

本文使用的術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指給定化合物的一種或多種鹽，其具有游離化合物的期望的藥理學(xué)活性以及既不是生物學(xué)上不期望的也不是其它方面不期望的。通常，術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指適合用于與人和動物的組織接觸而無不當(dāng)毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)等以及與合理的效益/風(fēng)險比相稱的鹽。藥物可接受的鹽為本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等J.Pharmaceutical Sciences,66；1-19,1977)，(通過引用整體并入本文)詳細(xì)描述了各種藥物可接受的鹽。

本文使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指并且包括具有相同的分子式但空間中原子和/或功能團(tuán)的定位不同的同分異構(gòu)分子。立體異構(gòu)體可以被進(jìn)一步分類為對映體(其中不同的異構(gòu)體彼此互為鏡像)和非對映體(其中不同的異構(gòu)體彼此并不互為鏡像)。非對映體包括諸如構(gòu)象異構(gòu)體、內(nèi)消旋化合物、順式-反式(E-Z)異構(gòu)體和非對映體光學(xué)異構(gòu)體的異構(gòu)體。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解本文所述的各種化合物(包括，例如式(I)的化合物和舒巴坦)可以存在并且經(jīng)常被用作它們的藥物可接受的衍生物(如鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復(fù)合物和加合物)。

在一個普遍方面，提供了藥物組合物，其包含：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物：

根據(jù)本發(fā)明的式(I)的化合物可以以多種形式使用，包括其本身的立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物。式(I)的化合物(CAS登記號：1436861-97-0)也可以以不同的化學(xué)名稱為人所知，所述化學(xué)名稱包括下述：(a)“反式-硫酸單-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-l,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”，(b)“(2S,5R)-硫酸單-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-l,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”，或(c)“(lR,2S,5R)-l,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”。提及的“式(I)的化合物”意圖包括在化學(xué)上以下述熟知的化合物：(a)“反式-硫酸單-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-l,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”，(b)“(2S,5R)-硫酸單-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-l,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”，以及(c)“(lR,2S,5R)-l,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”。

式(I)的化合物也可以以它的立體異構(gòu)體或其藥物可接受的衍生物的形式使用。通常，式(I)的化合物的立體異構(gòu)形式的非限制性實(shí)例包括下述：

(a)(lR,2S,5R)-l,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-(3-哌啶基羰基)酰肼]；

(b)(2S,5R)-l,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-[(3S)-3-哌啶基羰基]酰肼]；

(c)(2S,5R)-l,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-(3-哌啶基羰基)酰肼]；以及

(d)(lR,2S,5R)-l,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]。

通常，式(I)的化合物的合適的藥物可接受的衍生物的非限制性實(shí)例包括它們的各種鹽，如鈉鹽、鉀鹽或任何其它鹽。

在另一普遍方面，提供了藥物組合物，其包含：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物；其中式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以約0.25克至約4克/克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物的量存在于組合物中。

舒巴坦和式(I)的化合物均可以以它們的游離形式或者以它們的藥物可接受的衍生物的形式(如鹽、前藥、代謝物、酯、醚、水合物、多晶型物、溶劑化物、復(fù)合物或加合物)存在于組合物中。

組合物中式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及舒巴坦或其藥物可接受的衍生物的單獨(dú)量可以根據(jù)臨床需求而變化。在一些實(shí)施方案中，在組合物中的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量存在。在一些其它實(shí)施方案中，在組合物中的舒巴坦或其藥物可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量存在。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約4克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約2克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.5克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約2克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.5克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約0.25克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含約1克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約0.5克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種藥物可接受的載體或賦形劑等。通常，此類載體或賦形劑的非限制性實(shí)例包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂、潤濕劑、乳化劑、增溶劑、緩沖劑、潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、結(jié)合劑等。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或活性成分可以被配制成多種劑型，如固體劑型、半固體劑型、液體劑型和氣溶膠劑型。通常，一些劑型的非限制性實(shí)例包括片劑、膠囊、粉末、溶液、懸液、栓劑、氣霧劑、顆粒劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物呈粉末和溶液形式。在一些其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以粉末或溶液的形式存在，所述粉末或溶液可以通過在施用之前添加相容的復(fù)溶稀釋劑復(fù)溶。在一些其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物呈冷凍組合物的形式，所述冷凍組合物可以在施用之前用相容的復(fù)溶稀釋劑稀釋。通常，合適的相容復(fù)溶稀釋劑的非限制性實(shí)例包括水。在一些其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以腸胃外施用的即用形式存在。

根據(jù)本發(fā)明的組合物可以被配制成多種劑型，其中活性成分和/或賦形劑可以一起(例如作為混合物)或作為單獨(dú)組分存在。當(dāng)組合物中的各種成分被配制成混合物時，可以使用任何合適的施用途徑通過將此類混合物施用于受試者來遞送此類組合物?？蛇x地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物也可以被配制成這樣的劑型，其中一種或多種成分(如活性成分或無活性成分)以分開的組分存在。對于其中成分不以混合物出現(xiàn)，但以分開組分出現(xiàn)的組合物或劑型，此類組合物/劑型可以以若干方式施用。在一個可能的方式中，可以以期望比例混合成分，將混合物以合適的復(fù)溶稀釋劑復(fù)溶以及然后根據(jù)需要來施用?？蛇x地，組分或成分(活性或惰性)可以以適當(dāng)?shù)谋壤謩e施用(同時或相繼地)以便實(shí)現(xiàn)與已通過施用等價混合物實(shí)現(xiàn)的相同或相等的治療水平或效果。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被配制成這樣的劑型，以使得式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及舒巴坦或其藥物可接受的衍生物以混合物或分開的組分存在于組合物中。在一些其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被配制成這樣的劑型，以使得式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及舒巴坦或其藥物可接受的衍生物以分開的組分存在于組合物中。

在一個普遍方面，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物被用于治療或預(yù)防細(xì)菌感染。

在另一普遍方面，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。在其中式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及舒巴坦或其藥物可接受的衍生物以分開的組分存在于組合物中的劑型的情況下；式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物可以在施用舒巴坦或其藥物可接受的衍生物之前施用、在施用舒巴坦或其藥物可接受的衍生物之后施用或者與施用舒巴坦或其藥物可接受的衍生物同時施用。

在另一普遍方面，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物：

在另一普遍方面，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的：(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物；其中施用的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物的量為約0.25克至約4克/克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防受試者中細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用任何下述量的(a)舒巴坦或其藥物可接受的衍生物，以及(b)式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物：

(i)約4克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；

(ii)約1克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；

(iii)約2克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；

(iv)約0.5克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約2克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；

(v)約2克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；

(vi)約0.5克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；

(vii)約1克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；

(viii)約0.25克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約1克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物；或者

(ix)約1克式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以及約0.5克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

在一些實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量施用。在一些其它實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，舒巴坦或其藥物可接受的衍生物以約0.01克至約10克的量施用。

在一些實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的方法中，式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物在施用舒巴坦或其藥物可接受的衍生物之前施用，在施用舒巴坦或其藥物可接受的衍生物之后施用或者與舒巴坦或其藥物可接受的衍生物同時施用。

在根據(jù)本發(fā)明的方法中，本文公開的藥物組合物和/或其它藥學(xué)活性成分可以通過任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ┯?，所述方法用于將組合物或其組分或活性成分遞送至期望部位。施用方法可以根據(jù)多種因素變化，所述因素諸如例如，藥物組合物的組分或活性成分的性質(zhì)、潛在或?qū)嶋H感染的部位、涉及的微生物(例如細(xì)菌)、感染的嚴(yán)重度、受試者的年齡和身體狀況等。根據(jù)本發(fā)明向受試者施用組合物的一些非限制性實(shí)例包括口服施用、靜脈內(nèi)施用、局部施用、呼吸道內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、腸胃外施用、舌下施用、經(jīng)皮施用、鼻內(nèi)施用、噴霧施用、眼內(nèi)施用、氣管內(nèi)施用、直腸內(nèi)施用、陰道施用、基因槍、皮膚貼劑、滴眼劑、滴耳劑或漱口水。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物或一種或多種活性經(jīng)腸胃外施用。

在一些實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物為“反式-硫酸單-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-l,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”。在一些其它實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物為：“(2S,5R)-硫酸單-[2-(N'-[(R)-哌啶-3-羰基]-肼基羰基)-7-氧代-l,6-二氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-6-基]酯”。在一些其它實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物為：“(1R,2S,5R)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”。在一些實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，式(I)的化合物以“(lR,2S,5R)-l,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸,7-氧代-6-(磺氧基)-,2-[2-[(3R)-3-哌啶基羰基]酰肼]”的鈉鹽或鉀鹽存在。

在一些實(shí)施方案中，在根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法中，舒巴坦以舒巴坦鈉存在。

在一些實(shí)施方案中，提供了用于增加舒巴坦或其藥物可接受的衍生物在受試者中的抗菌有效性的方法，所述方法包括將舒巴坦或其藥物可接受的衍生物與式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物共施用。

在一些其它實(shí)施方案中，提供了用于增加舒巴坦或其藥物可接受的衍生物在受試者中的抗菌有效性的方法，所述方法包括將舒巴坦或其藥物可接受的衍生物與式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物共施用，其中式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或藥物可接受的衍生物的量為約0.25克至約4克/克舒巴坦或其藥物可接受的衍生物。

使用根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法可以治療或預(yù)防多種細(xì)菌感染。通常，使用根據(jù)本發(fā)明的方法和/或藥物組合物可以治療或預(yù)防細(xì)菌感染的非限制性實(shí)例包括大腸桿菌感染、鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)(肺炎性鼠疫)、葡萄球菌感染、分支桿菌感染、細(xì)菌肺炎、志賀氏菌痢疾、沙雷氏菌感染、假絲酵母感染、隱球菌感染、炭疽、肺結(jié)核或由銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鮑曼不動桿菌或甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aurues)(MRSA)等引起的感染。

根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法可用于治療或預(yù)防若干種感染，包括例如，皮膚和軟組織感染、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少、泌尿道感染、腹內(nèi)感染、呼吸道感染、肺炎(院內(nèi))、菌血癥腦膜炎、手術(shù)感染等。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和方法用于治療或預(yù)防由抗性細(xì)菌引起的感染。在一些其它實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法用于治療或預(yù)防產(chǎn)生一種或多種β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的感染。

通常，本文公開的藥物組合物和方法也在預(yù)防或治療由細(xì)菌引起的感染中有效，所述細(xì)菌被認(rèn)為受一種或多種已知抗菌劑或它們的已知組合物的影響較小或者不受一種或多種已知抗菌劑或它們的已知組合物的影響。已知已對多種抗菌劑形成抗性的此類細(xì)菌的一些非限制性實(shí)例包括不動桿菌、大腸桿菌(Escherichia coli)、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、腸桿菌、克雷伯氏菌、檸檬酸桿菌(Citrobacter)等。

實(shí)施例

下述實(shí)施例說明了目前已知最佳的本發(fā)明的實(shí)施方案。然而，應(yīng)理解下述僅為示例或例證本發(fā)明的原理的應(yīng)用。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)許多修改和替代的組合物、方法和系統(tǒng)。所附權(quán)利要求意圖涵蓋此類修飾和排列。因此，盡管上文已特別描述了本發(fā)明，但結(jié)合目前被認(rèn)為是本發(fā)明中最實(shí)際的實(shí)施方案，進(jìn)一步詳細(xì)提供了下述實(shí)施例。

研究了根據(jù)本發(fā)明的組合針對抗性細(xì)菌菌株的抗菌活性。根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(CLSI)推薦規(guī)范(Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI),Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,20th Informational Supplement,M 100-S20,Volume 30,No.1,2010)在Muller Hinton瓊脂(MHA)(BD,USA)中測定針對根據(jù)本發(fā)明的組合的最低抑制濃度(MIC)。典型地，用多點(diǎn)式接種器(Applied Quality Services,UK)將測試菌株調(diào)整至遞送約10⁴個CFU/斑點(diǎn)。向板中傾入含有加倍濃度范圍的本發(fā)明的測試組合的MHA。將板進(jìn)行接種以及在35℃孵育18小時。將MIC讀數(shù)為完全抑制細(xì)菌生長的藥物的最低濃度。

使用時間殺菌研究研究根據(jù)本發(fā)明的組合的協(xié)同殺菌效果。在典型的時間殺菌研究中，將新鮮生長的培養(yǎng)物在陽離子調(diào)節(jié)的Muller Hinton肉湯培養(yǎng)基(BD,USA)中稀釋至所需的細(xì)胞密度(初始接種物)。將所需濃度的抗菌劑(單獨(dú)的或組合的)添加至含有培養(yǎng)物的培養(yǎng)基中。將樣品在37℃下于搖動條件(120rpm)下孵育。通過在生理鹽水中稀釋以及接種于胰酶大豆瓊脂平板(BD,USA)中每隔2小時進(jìn)行活細(xì)菌計(jì)數(shù)的計(jì)算。將板孵育24小時以達(dá)到活菌計(jì)數(shù)。以Log CFU/ml的方式表示結(jié)果。通常，1Log CFU/ml的降低對應(yīng)于殺傷90％的細(xì)菌。類似地，2Log CFU/ml的降低表明99％的細(xì)菌殺傷以及3Log CFU/ml的降低等于99.9％的細(xì)菌殺傷。

實(shí)施例1

舒巴坦、美羅培南、亞胺培南、粘菌素、替吉環(huán)素和式(I)的化合物針對鮑曼不動桿菌的高度抗菌菌株的抗菌活性結(jié)果在表1中給出。在本研究中選擇的鮑曼不動桿菌菌株產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的苯唑西林酶(oxacillinase)組(如OXA 51、OXA 23、OXA 25、OXA 27和OXA 58)。如從表1中的數(shù)據(jù)可見，在這些研究中選擇的細(xì)菌菌株為高度抗性的并且僅可受到colsitin和替吉環(huán)素的抑制。

舒巴坦和式(I)的化合物的組合針對鮑曼不動桿菌的抗菌活性結(jié)果在表2中給出。可以看出，舒巴坦的MIC值在存在式(I)的化合物的情況下大幅降低。較低的MIC值表明根據(jù)本發(fā)明的組合針對鮑曼不動桿菌的高度抗性菌株顯示出優(yōu)良的抗菌活性。

實(shí)施例2

舒巴坦和式(I)的化合物(單獨(dú)的以及彼此組合)針對鮑曼不動桿菌NCTC 13302(產(chǎn)生OXA 51和OXA 25)的抗菌活性的結(jié)果在表3中給出。如從表3中的數(shù)據(jù)可見，舒巴坦、式(I)的化合物和亞胺培南，當(dāng)單獨(dú)使用時，在整個研究期間未產(chǎn)生細(xì)菌計(jì)數(shù)。替吉環(huán)素顯示出降低細(xì)菌計(jì)數(shù)的。令人驚訝地，已觀察到舒巴坦和式(I)的化合物的組合在整個研究期間顯著降低細(xì)菌計(jì)數(shù)。在8個小時結(jié)束時，舒巴坦(4mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的組合將細(xì)菌計(jì)數(shù)從6.54Log CFU/ml降低至3Log CFU/ml。在另一方面，在8個小時結(jié)束時，舒巴坦(8mcg/ml)和式(I)的化合物4mcg/ml)的組合將細(xì)菌計(jì)數(shù)從6.54Log CFU/ml降低至2.41Log CFU/ml。另外，看起來，根據(jù)本發(fā)明，組合所顯示出的抗菌活性與替吉環(huán)素所顯示的抗菌活性相當(dāng)。

實(shí)施例3

舒巴坦和式(I)的化合物(單獨(dú)的以及彼此組合)針對鮑曼不動桿菌NCTC 13304(產(chǎn)生OXA 51和OXA 27)的抗菌活性的結(jié)果在表4中給出。如從表4中的數(shù)據(jù)可見，舒巴坦、式(I)的化合物和亞胺培南，當(dāng)單獨(dú)使用時，在整個研究期間未產(chǎn)生細(xì)菌計(jì)數(shù)。然而，令人驚訝地，舒巴坦和式(I)的化合物的組合在整個研究期間顯著降低細(xì)菌計(jì)數(shù)。在6個小時結(jié)束時，舒巴坦(4mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的組合將細(xì)菌計(jì)數(shù)從6.06Log CFU/ml降低至4.34Log CFU/ml?？蛇x地，在6個小時結(jié)束時，舒巴坦(8mcg/ml)和式(I)的化合物(4mcg/ml)的組合將細(xì)菌計(jì)數(shù)從6.06Log CFU/ml降低至3.3Log CFU/ml。

表1-4中給出的結(jié)果顯示：舒巴坦和式(I)的化合物的組合針對鮑曼不動桿菌的高度抗性菌株顯示出令人驚訝地有效抗菌活性。舒巴坦和式(I)的化合物，當(dāng)單獨(dú)使用時，未顯示出顯著的抗菌活性。然而，舒巴坦和式(I)的化合物的組合針對高度抗性鮑曼不動桿菌顯示出不同尋常的和出乎意料的協(xié)同抗菌活性。因此，舒巴坦和式(I)的化合物的組合在抑制高度抗性細(xì)菌菌株中提供有益效果，從而在治療由抗性菌株引起的感染中顯示出顯著的治療性進(jìn)步。