本發(fā)明涉及含有1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學上可允許的酸加成鹽作為有效成分的注意缺陷和多動性障礙的預防及治療劑。

背景技術：

注意缺陷和多動性障礙(attention-deficit/hyperactivity disorder、以下，有時稱為“ADHD”)是被分類為以注意力的降低導致的注意不集中、活動過多、沖動性為核心癥狀的發(fā)達障礙的精神疾病。在美國精神醫(yī)學會的精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊改訂第四版(DSM-IV-TR)中，記載了推定有病率以學齡期的3～7％、成人期的2～4％計，男女比為2～9：1。根據(jù)以該DSM-IV為基礎的流行病學調(diào)查，報道了日本人的發(fā)病率為5.6％。另外，在ADHD中，可看到學習障礙、抑郁病、阿斯伯格綜合癥、反抗挑戰(zhàn)性障礙等并存障礙。作為神經(jīng)生物學的基礎，報道了小腦、腦梁龐大部、大腦皮質、線條體等容積減少(形態(tài)的異常)或單胺神經(jīng)功能的不均衡(功能的異常)等，但病因的詳細不清楚。

作為ADHD的發(fā)病原因，認為在作為神經(jīng)傳遞物質的多巴胺和ADHD之間有關聯(lián)性(非專利文獻1)，在ADHD的感受性關聯(lián)基因的探索研究中，暗示多巴胺轉運蛋白等多巴胺關聯(lián)基因的參與。

但是，進而報道了周產(chǎn)期異?；蚣彝キh(huán)境等后天的主要原因等、或多巴胺基因以外的各種基因的參與，目前，ADHD的發(fā)病原因除多種遺傳的因素之外，認為多種多樣的神經(jīng)化學的主要原因及環(huán)境的主要原因復雜地關聯(lián)著(非專利文獻2、非專利文獻3)。

ADHD的治療通過行動療法(社會性的發(fā)達促進)和藥物療法(癥狀的控制)而進行。目前，藥物療法中所使用的藥物大致分為中樞刺激藥的安非他命、右旋安非他命，賴氨酸安非他命等安非他命類及哌醋甲酯、非中樞刺激藥的阿托西汀、胍法新及可樂定(在日本，已承認哌醋甲酯及阿托西汀，在2013年)。安非他命類、哌醋甲酯及阿托西汀為以腦內(nèi)的細胞膜單胺轉運蛋白為靶分子的藥物。

目前，作為ADHD治療藥，哌醋甲酯的有效性最高，作為第一選擇藥被使用。哌醋甲酯對去甲腎上腺素(NET)及多巴胺轉運蛋白(DAT)的親和性強，相對于核心癥狀迅速地發(fā)揮效果。

但是，報道了即使為作為其第一選擇藥的哌醋甲酯，無效或不能容忍的病例也多，對于ADHD的患者的約3成是無效的。另外，可看到中樞刺激性強、食欲不振、頭痛、不眠等副作用。ADHD患者的許多為學齡期的兒童，也擔心長期的服用引起的藥物依賴性的形成、藥物亂用的危險等不良影響。進而，指出哌醋甲酯存在可利用的經(jīng)口給藥用藥片的類型僅為即時釋放型藥片和緩釋型藥片的兩種，不能進行使患者的覺醒時間中的重要部分的行動抑制障礙(Behavioral Inhibition Disorder；BID)的治療有效的投藥等問題(專利文獻2)。另外，與哌醋甲酯同樣，作為中樞刺激藥的安非他命、右旋安非他命、賴氨酸安非他命等安非他命類被用于ADHD的治療，但這些安非他命類的藥物依賴性等副作用強，作為興奮劑，為接受嚴格的限制的藥劑，其操作困難。

另一方面，對于可看到中樞刺激藥無效例或依賴、亂用傾向、并存障礙、副作用等的患者，將非中樞刺激藥的阿托西汀進行處方。

阿托西汀，對NET的選擇性高，沒有看到亂用傾向，另外，副作用比較少。但是，如果不繼續(xù)進行數(shù)周以上的1天1～2次的服用，就不能達到穩(wěn)定的效果的呈現(xiàn)。另外，通過臨床試驗暗示：與哌醋甲酯相比，效力[作為基于ADHD評價標度的改善效果的大小的效果尺寸＝(藥物處理組的平均值－對象組的平均值)/對象組的標準偏差]低。因此，在擔心中樞刺激藥中的無效例、依賴/亂用的危險的情況、擔心副作用、并存障礙等的情況下被選擇。

阿托西汀顯示ADHD癥狀的改善，雖然基于哌醋甲酯中恐懼的依賴形成或中樞刺激作用的副作用呈現(xiàn)的可能性低，但是，效力弱，藥效呈現(xiàn)的緩慢成為臨床上的難關。而且，即使為認為與哌醋甲酯相比低的副作用，也在以小兒為對象的日本國內(nèi)臨床試驗中的安全性評價對象例278例中209例(75.2％)中報道有副作用(主要的癥狀為頭痛(22.3％)、食欲減退(18.3％)、嗜睡(14.0％)、腹痛(12.2％)、惡心(9.7％))，在以日本人及亞洲人的成人為對象的臨床試驗中的安全性評價對象例392例(包含日本人患者278例)中315例(80.4％)中報道有副作用，主要的癥狀依然為惡心(46.9％)、食欲減退(20.9％)、嗜睡(16.6％)、口渴(13.8％)、頭痛(10.5％))，以高頻率顯示副作用(醫(yī)藥品附加文件)。另外，在ADHD模型大鼠、或正常大鼠中，哌醋甲酯顯示給藥量依賴性地行動量的增加，即使增加阿托西汀的給藥量，行動量也不增加，另外，暗示顯示探索期的行動量的抑制、即鎮(zhèn)靜作用。

胍法新及可樂定的藥理作用與在如上所述的單胺轉運蛋白中具有親和性的藥物不同，經(jīng)由突觸前膜及后膜的腎上腺素α₂受體興奮劑作用而發(fā)揮藥效，但顯示持續(xù)性制劑中的效力為與阿托西汀同程度。進而，在現(xiàn)有的ADHD治療藥中效果不充分時，與癥狀吻合，雖然將情緒穩(wěn)定藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、抗不安藥等進行處方，但是，沒有進行與ADHD的病態(tài)吻合的治療設計，相對于核心癥狀的效果是部分的。

安非他酮為作為去甲腎上腺素及多巴胺再取入阻礙藥(DNRI)起作用的抗抑郁藥的一種，對哌醋甲酯和阿托西汀無效的ADHD患者、或反而惡化的類型的患者應急地處方，但改善ADHD的核心癥狀的效力仍然不足。

現(xiàn)有技術文獻

專利文獻

專利文獻1:特開2003-89643號公報

專利文獻2:特開2013-56944號公報

非專利文獻

非專利文獻1:Swanson JM et al.Neuropsychology Review17:39-59(2007)

非專利文獻2:Franke B et al.Human Genetics126:13-50(2009)

非專利文獻3:株式會社Jiho發(fā)行、齊藤萬比古等編、注意缺陷和多動性障礙-ADHD-的診斷·治療方針、第3版、2008年

非專利文獻4:Shimazu S et al.Life Science72:2785-92(2003)

技術實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

現(xiàn)有的ADHD治療藥存在如下藥物依賴性等副作用呈現(xiàn)、覺醒時間內(nèi)中的效果不充分、效力不充分等問題點。

用于解決課題的手段

本申請發(fā)明人使用作為進一步反映了ADHD模型動物之中的不注意、多動、沖動性的臨床實態(tài)的模型的腦卒中易發(fā)性自然發(fā)病高血壓大鼠(stroke-prone spontaneously hypertensive rats：SHRSP)的亞系的SHRSP/Ezo(Japanese Journal of Pharmacology 82(Suppl 1):230P(2000),Japanese Journal of Pharmacology 85(Suppl 1):249P(2001))，對相對于ADHD樣癥狀的效果深入進行了眾多的藥物的行動藥理學的研究，結果發(fā)現(xiàn)，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷(以下，有時稱為“本發(fā)明中使用的化合物”)作為ADHD的預防或治療劑具有優(yōu)異的作用，直至完成該發(fā)明。

即，本發(fā)明為：

(1)注意缺陷和多動性障礙的預防或治療劑，其含有1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學上可允許的酸加成鹽作為有效成分；

(2)如(1)所述的注意缺陷和多動性障礙的預防或治療劑，其中，1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷為(-)-1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷；

(3)如(1)或(2)所述的注意缺陷和多動性障礙的預防或治療劑，其特征在于，進而組合使用選自其它的注意缺陷和多動性障礙的預防或治療劑中的1種以上的藥劑；

(4)如(3)所述的注意缺陷和多動性障礙的預防或治療劑，其中，組合使用其它的注意缺陷和多動性障礙的預防或治療劑為哌醋甲酯、阿托西汀、安非他命、右旋安非他命、賴氨酸安非他命、胍法新、可樂定或安非他酮；

(5)用于注意缺陷和多動性障礙的預防或治療的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學上可允許的酸加成鹽的用途；

(6)注意缺陷多動性障礙的治療法，其將1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷或其藥理學上可允許的酸加成鹽的有效量給藥于注意缺陷和多動性障礙患者。

用于本發(fā)明的本發(fā)明中使用的化合物為以下的化學結構式表示的已知的化合物(參照國際公開WO1999/007667號小冊子)。

[化學式1]

關于本發(fā)明中使用的該化合物，其基于與已知的以前使用的單胺氧化酶阻礙藥、鄰苯二酚胺取入阻礙藥、安非他命等興奮劑等鄰苯二酚胺置換型釋放促進作用不同的膜電位依賴性胞外分泌的增強的鄰苯二酚胺工作系統(tǒng)的活性增強效果(CAE/SAE(Catecholaminergic and Serotoninergic Activity Enhancer)優(yōu)異，因此，已知具有不易誘導過量的鄰苯二酚胺的釋放或鄰苯二酚胺神經(jīng)末梢中的胺枯渴的特征，行動量異常增加(興奮作用)、相對于中樞神經(jīng)的神經(jīng)毒性等副作用及對患者的應答性降低等問題少，作為安全且有用的抗抑郁藥、精神藥物、抗帕金森病藥、抗阿爾茲莫病藥，顯示優(yōu)異的作用效果。但是，完全不知道該本發(fā)明中使用的化合物對ADHD的預防、治療是有效的。

關于本發(fā)明中使用的該化合物的R配置的(-)體，與S配置的(+)體或外消旋體相比，具有特別優(yōu)異的藥理活性(國際公開WO2000/026204號小冊子)，進而得知：具有作為相對于藥物依賴癥的治療劑的用途(國際公開WO2006/057211號小冊子)、細胞保護或細胞死抑制的優(yōu)異的抗細胞凋亡作用(前述的專利文獻1)、及顯示腦來自神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)信號活性化作用等(前述的非專利文獻4)。

另外，本發(fā)明中使用的化合物的制造法已知有外消旋體的制造方法(國際公開WO1999/007667號小冊子)、R配置的(-)體及S配置的(+)體的制造方法(國際公開WO2000/026204號小冊子、國際公開WO2001/007704號小冊子及國際公開WO2007/001015號小冊子)。

關于相對于人單胺轉運蛋白的親和性，本發(fā)明中使用的化合物及哌醋甲酯以DAT＞NET＞血清素轉運蛋白(SERT)的順序親和性高，NET/DAT幾乎同等，但相對于SERT的親和性(SERT/DAT)，本發(fā)明中使用的化合物高。另一方面，阿托西汀以NET＞SERT＞DAT的順序親和性高(Neuropsychopharmacology.27:699-711(2002))。由相對于各單胺轉運蛋白的親和性的相對之比的差異顯示：本發(fā)明中使用的化合物具有與現(xiàn)有的ADHD治療藥不同的藥理學的譜系或特性。

本發(fā)明中使用的化合物通過使用有本發(fā)明人等的SHRSP/Ezo的實驗，相對于ADHD樣癥狀顯示改善作用，作為ADHD治療藥顯示有用性。進而，哌醋甲酯相對于同模型的沖動性是無效的，與此相對，本發(fā)明中使用的化合物由高架式十字迷路試驗及曠場試驗中的內(nèi)區(qū)(Inner Zone)滯留時間的分析結果顯示：具有相對于沖動性的潛在的抑制效果。強烈地暗示對沖動性的貢獻的本發(fā)明中使用的化合物相對于SERT的親和性與哌醋甲酯相比相對地高，由此也顯示對沖動性的有效性。進而，在BDNF異型缺損小鼠中顯示沖動性的亢進，具有BDNF信號活性化作用的本發(fā)明中使用的化合物顯示通過單胺非依賴的機制的沖動性的控制機構的可能性。

高用量的本發(fā)明中使用的化合物使正常大鼠的自發(fā)運動量增加，另外，從對DAT以及NET的親和性的相對比的哌醋甲酯的類似性來看，本發(fā)明中使用的化合物顯示與阿托西汀不同的藥效譜系及藥效呈現(xiàn)的迅速性。由該結果可知：本發(fā)明中使用的化合物相對于ADHD模型動物SHRSP/Ezo中的多動性、沖動性及不注意行動，顯示與現(xiàn)有藥同等或其以上的有效性。

在作為本發(fā)明中使用的化合物的1-(苯并呋喃-2-基)-2-丙基氨基戊烷中，存在R配置的(-)體和S配置的(+)體的光學活性體。在本發(fā)明中，可以為光學活性體或外消旋體或它們的混合體，但更優(yōu)選純碎的R配置的(-)體。

作為本發(fā)明中使用的化合物的藥理學上可允許的酸加成鹽，可列舉：鹽酸、硫酸、溴化氫酸、硝酸或甲烷磺酸等無機酸、或、葡糖酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸或扁桃酸等有機酸的加成鹽。

本發(fā)明中使用的化合物可以以游離堿或藥理學上可允許的鹽使用。另外，既可以使用通常所使用的無機或有機的pH調(diào)節(jié)劑在給藥劑中將鹽以游離堿的狀態(tài)保持，也可以將游離堿以鹽的狀態(tài)保持，另外，也可以將鹽和游離堿進行混合。

例如，在原藥中使用本發(fā)明中使用的化合物的鹽的情況下，通過在制劑化前后加入作為pH調(diào)節(jié)劑的氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、磷酸三鈉、磷酸三鈣等無機堿類、或二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺等有機堿類等堿性化合物，可以在給藥劑中作為游離堿含有。另外，在本發(fā)明中使用的化合物的原藥中使用有機堿的情況下，通過在制劑化前后加入作為pH調(diào)節(jié)劑的鹽酸、硫酸、溴化氫酸、硝酸、甲烷磺酸等無機酸類或葡糖酸、酒石酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、扁桃酸等有機酸類等酸性化合物，可以在給藥劑中作為鹽含有。

將本發(fā)明中使用的化合物用作ADHD的預防或治療劑的情況下，根據(jù)需要與載體、賦形劑、其它的藥理學上所允許的添加劑一起來制備。本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑可以使用在制劑技術領域中慣用的添加劑、例如賦形劑、粘結劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、張度劑、表面活性劑、穩(wěn)定化劑、矯味劑、香料、甜味料、溶解輔助劑、流動化劑等。這些添加劑可使用在制劑技術領域中慣用的量，也可以適當混合2種以上。

在本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑的給藥時，可以使用通常的制劑化技法，作為藥片、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑、注射劑、軟膏劑、點眼劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、洗滌劑、栓劑、巴布劑、硬膏劑、帶劑等形態(tài)進行經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。

將本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑制成經(jīng)口給藥劑的情況下，可以按照公知的方法添加例如賦形劑、崩解劑、粘結劑或潤滑劑等并進行混合，根據(jù)需要加入壓縮成形、或糖衣或腸溶性其它的涂層等，制成藥片、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等。作為賦形劑，可列舉乳糖、淀粉、結晶纖維素等。作為崩解劑，可列舉淀粉、碳酸氫鈉、羧基甲基纖維素等。作為粘結劑，可列舉淀粉、羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纖維素鈉等，作為潤滑劑，可列舉硬脂酸和其鎂或鈣鹽、滑石等。

在將本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑設為口腔內(nèi)給藥劑的情況下，只要是可以適用于口腔內(nèi)的形態(tài)，就沒有特別限定，可以加入賦形劑、粘結劑、崩解劑、或其它的適當?shù)奶砑觿瞥缮嘞滤幤?、含片藥品、油脂性類型、乳劑性類型或水溶性類型等軟膏劑、片劑等。作為賦形劑，可列舉例如：硅酸酐、甘露醇、山梨糖醇、無水磷酸鈣等，作為粘結劑，可列舉黃芪膠、或海藻酸鈉等。作為潤滑劑，可列舉例如硬脂酸和其鎂或鈣鹽、滑石等。

將本發(fā)明中使用的化合物制成栓劑的情況下，作為使用的載劑，只要是通常以栓劑使用的載劑，就可以為任何載劑，可列舉油性載劑、水性載劑等。作為油性載劑，可列舉中鏈脂肪酸酯甘油三酯、甘油脂肪酸酯、可可豆脂、月桂脂、牛脂或固體脂肪等，作為水性載劑，可列舉聚乙二醇、聚丙二醇、甘油等。

將本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑設為帶劑等涂敷劑的情況下，作為粘合劑，優(yōu)選在常溫具有粘合性、在與皮膚接觸時皮膚刺激性小的(甲基)丙烯酸系粘合劑、橡膠系粘合劑、硅系粘合劑等粘合劑。帶劑等經(jīng)皮吸收制劑在急劇的血中濃度變化小、長時間穩(wěn)定地持續(xù)給藥有效量的情況下特別優(yōu)選。

將本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑設為注射劑的情況下，根據(jù)需要可以在溶劑中添加張度劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、螯合劑、保存劑等，利用常規(guī)方法制成靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下注射劑。

作為溶劑，可列舉注射用水、生理食鹽水、植物油、聚乙二醇、丙二醇等。作為張度劑，可列舉氯化鈉或右旋糖。作為pH調(diào)節(jié)劑，可列舉堿或酸性化劑或緩沖劑。另外，作為緩沖劑，可列舉醋酸鹽、檸檬酸鹽及磷酸鹽等。作為螯合劑，可列舉乙二胺四醋酸(EDTA)等。作為保存劑，可列舉芐醇及甲基對羥苯甲酸酯等。注射劑可以任意地收容于例如安瓿、注射器、或玻璃、塑料制的玻璃瓶中。

給藥量可根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重等而變化，通常成人每1天分成1次～多次給藥0.1～1000mg、優(yōu)選1～500mg，或可以數(shù)天給藥1次。

發(fā)明的效果

本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑具有與哌醋甲酯和阿托西汀等現(xiàn)有的ADHD治療藥不同的藥效譜系，也包含單獨或與其它ADHD治療藥組合等，作為擴大ADHD中的藥物治療的選擇的手段被期待。

附圖說明

圖1是表示Y字迷路試驗中的SHRSP/Ezo的交替行動率(左)和相對于總臂進入次數(shù)(右)的本發(fā)明中使用的化合物的效果的圖。

平均值±標準誤差(n＝10～18)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.載劑(交替行動率)或Y1試行時(總臂進入次數(shù))。----(虛線)表示分別實施的遺傳的對照動物的Wistar-Kyoto大鼠(WKY)的交替行動率及進入次數(shù)的平均值。

圖2是表示相對于60分鐘的曠場試驗中的SHRSP/Ezo中的多動性的本發(fā)明中使用的化合物的效果的圖。平均值±標準誤差(n＝7)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.載劑。----(虛線)表示分別實施的WKY的范圍時間中的行動量的平均值。

圖3在上段表示相對于曠場試驗中的SHRSP/Ezo的內(nèi)區(qū)滯留時間延長的本發(fā)明中使用的化合物的效果，在下段表示每行動量的滯留時間。平均值±標準誤差(n＝6～7)、*(p＜0.05)、**(p＜0.01)v.s.載劑。----(虛線)表示分別實施的WKY的范圍時間中的內(nèi)區(qū)滯留時間及每行動量的滯留時間的平均值。

圖4是表示相對于使用了SHRSP/Ezo的10分鐘的高架式十字迷路試驗中的總臂進入次數(shù)(上段左)、開放臂進入次數(shù)(上段右)、開放臂滯留時間(下段左)及開放臂進入次數(shù)/總臂進入次數(shù)(下段右)的本發(fā)明中使用的化合物的效果的圖。平均值±標準誤差(n＝8～9)、*(p＜0.05)v.s.載劑。----(虛線)表示分別實施的WKY的總臂進入次數(shù)、開放臂進入次數(shù)及滯留時間、開放臂進入次數(shù)/總臂進入次數(shù)的平均值。

具體實施方式

以下，利用實驗等，對本發(fā)明進一步進行說明，但本發(fā)明并不限定于這些實驗例。

實施例1

1.實驗方法

作為ADHD動物模型，廣泛使用高血壓自然發(fā)病大鼠(SHR)。已知在1963年作為本態(tài)性高血壓模型開發(fā)的SHR在幼年期顯示多動性、沖動性、不注意等類似于ADHD癥狀的行動學的變化。但是，由于沒有看到雄性優(yōu)勢性或哌醋甲酯的藥效用量高等，因此，沒有充分地反映作為ADHD模型的特征。對與在SHR中可看到的ADHD樣行動異常有關的基因及染色體區(qū)域，沒有達到充分的闡明，但通過以亞系及同源異基因品大鼠為基礎的表現(xiàn)型的分析，暗示異常行動和高血壓為獨立因子。作為其它的ADHD模型，報道了在新生仔期將6-hydroxydopamine(6-羥基多巴胺)給藥于腦內(nèi)的大鼠、DAT敲除小鼠、Naples高興奮(NHE)大鼠等幾個模型，但任一種動物模型均因為癥狀的呈現(xiàn)、相對于治療藥的反應性等，作為ADHD模型的妥當性不能說充分。

因此，本發(fā)明人使用作為SHR的亞種的腦卒中易發(fā)病高血壓自然發(fā)病大鼠(SHRSP)，研究了作為ADHD模型的妥當性。其中的在1974年由SHR制作的SHRSP的一亞系即SHRSP/Ezo在幼年期具有多動性、沖動性及不注意的作為ADHD模型的行動藥理學的特征，由于癥狀的雄性優(yōu)勢性或哌醋甲酯的有效用量與臨床用量范圍近似等，因此，認為是進一步反映了臨床實態(tài)的模型。因此，本實驗中，使用SHRSP/Ezo，對本發(fā)明中使用的化合物的相對于ADHD樣癥狀的效果進行了行動藥理學的評價。

在本說明書中記載的全部的試驗中，將作為被驗物質的本發(fā)明中使用的化合物的R配置(－)體鹽酸鹽(以下有時稱為“BPAP”)及作為比較對照藥的哌醋甲酯鹽酸鹽(SIGMA Aldrich)溶解于生理食鹽水，在給藥前以成為2ml/kg的容量的方式進行稀釋，對6周齡的雄性SHRSP/Ezo在行動試驗的30分鐘前進行全身給藥。另外，BPAP設為皮下給藥(s.c.)，哌醋甲酯在確認了在皮下給藥(s.c.)和腹腔內(nèi)給藥(i.p.)的兩途徑間沒有差異的基礎上設為皮下給藥(s.c.)或腹腔內(nèi)給藥(i.p.)。

1)利用Y字迷路試驗的不注意行動的評價

短期操作記憶利用使用了Y字迷路(長度45×寬度10×壁高35cm)的自發(fā)的交替行動法進行評價。自發(fā)的交替行動為嚙齒類在Y字迷路內(nèi)的探索中、基于進入與之前不同的臂的習性的行動。為了連續(xù)地選擇不同的3條臂，需要記憶以前選擇的臂，因此，其完成認為是短期操作記憶不可缺少的。短期操作記憶的處理效率與相對于課題完成的適當?shù)淖⒁饬棵芮械仃P聯(lián)，因此，短期操作記憶包含注意力的方面。因此，以SHRSP/Ezo的不注意行動的評價為目的而實施Y字迷路試驗。

自發(fā)的交替行動的測定根據(jù)Sarter等方法(Psychopharmacology(Berl).94:491-5(1988))、按照以下的步驟進行。在200lux照度條件下、在3條臂的交叉點中央放置大鼠，依次記錄在自由地探索8分鐘時進入的臂。其中，研究連續(xù)地選擇有不同的3條臂的組合，將其數(shù)設為自發(fā)的交替行動量。將用自發(fā)的交替行動量除以從進入于各臂的總次數(shù)(total armentries)中減去了2的數(shù)所得的百分率設為自發(fā)的交替行動率(alternation rate)。例如，將Y字迷路的各臂設為A、B、C，大鼠以ACBABACBAB的順序進入于臂的情況下，自發(fā)的交替行動量成為5(ACB,CBA,BAC,ACB,CBA)，進入于各臂的總次數(shù)成為10，自發(fā)的交替行動率成為62.5％。予以說明，由于考慮對基線(藥物未處理)時的組間的自發(fā)的交替行動率的偏差引起的藥效評價的影響，因此，在藥物評價的3天前實施第1次Y字迷路試驗，基于得到的自發(fā)的交替行動率進行分組。

2)利用曠場試驗的多動行動的評價

新奇環(huán)境中的自發(fā)運動量使用曠場(寬度90×深度90×壁高40cm，81區(qū)劃)進行評價。暴露于新奇環(huán)境的動物重復進行步行或起立行動而顯示探索行動，因此，曠場試驗在動物的活動性、情動性或一般行動的評價中被通用。

本實驗中，在200lux照度條件下、在曠場的中央放置大鼠，利用行動分析系統(tǒng)(Limelight Actimetrics,USA)分析使其自由地探索60分鐘時的水平運動量(Crossings:區(qū)劃移動數(shù))。

3)利用高架式十字迷路試驗的沖動行動的評價

不安關聯(lián)行動使用高架式十字迷路(開放臂:長度50×寬度10cm,封閉的臂:長度50×寬度10×壁高40cm,地上高度50cm)進行評價。裝置以地上高度50cm沒有壁的開放臂和被壁包圍的封閉的臂以十字型交叉。進入開放臂的動物根據(jù)具有高度的沒有壁的開放狀態(tài)而暴露于不安，因此，在通常的動物中，向開放臂的滯留少。高架式十字迷路試驗反映了動物的接近行動(好奇心)和不安成為行動的原因的避免行動的平衡狀態(tài)，在動物的不安水準的評價中被通用。在ADHD患者中暗示不安水準的對沖動性的參與，沖動性認為是包含以不安水準的降低為背景的方面。

本實驗中，在200lux照度條件下、在2組的臂的交叉點中央放置大鼠，利用行動分析系統(tǒng)(Limelight Actimetrics)分析使其自由地探索10分鐘時的進入于各臂的總次數(shù)(total arm entries)、開放臂滯留時間和滯留率(open arm spent time or rate)。

4)統(tǒng)計分析

得到的數(shù)據(jù)作為平均值±標準誤差來表示。在統(tǒng)計分析中使用Student氏t-檢驗(Student's t-test)，以危險率低于5％，統(tǒng)計學上設為顯著。

2.實驗結果

1)將ADHD的第一選擇藥哌醋甲酯作為比較對照藥時的用量的妥當性

利用曠場試驗的自發(fā)運動量的評價的結果，在SHRSP/Ezo中，與遺傳的對照動物的Wistar-Kyoto(WKY)大鼠進行比較，可看到15～60分鐘的順應期的水平運動量的顯著的增加。另一方面，在0～15分鐘鐘的探索期中，在SHRSP/Ezo和WKY大鼠之間沒有看到差異。哌醋甲酯(0.01～30mg/kg)的腹腔內(nèi)給藥在0.01及0.1mg/kg的用量中顯著地抑制在SHRSP/Ezo中可看到的多動，但在1mg/kg中沒有被抑制。另一方面，在3及30mg/kg中使自發(fā)運動量的亢進惡化。

在利用高架式十字迷路試驗的沖動性的評價中，就SHRSP/Ezo而言，與WKY大鼠進行比較，顯示向開放臂的進入次數(shù)的增加及開放臂上的滯留時間的延長。另一方面，在向封閉的臂的進入次數(shù)中，在SHRSP/Ezo和WKY大鼠之間沒有看到差異。哌醋甲酯(0.01～1mg/kg)的腹腔內(nèi)給藥相對于SHRSP/Ezo中可看到的向開放臂的進入次數(shù)的增加及開放臂上的滯留時間的延長，沒有顯示統(tǒng)計學上顯著的變化。

在利用Y字迷路試驗的不注意行動的評價中，SHRSP/Ezo的交替行動率與WKY大鼠的交替行動率進行比較而顯著地降低，可看到包含注意功能降低的短期記憶障礙。另外，就SHRSP/Ezo而言，也觀察到總臂進入次數(shù)的增加、即多動性。哌醋甲酯(0.01～1mg/kg)的腹腔內(nèi)給藥相對于在SHRSP/Ezo中可看到的交替行動率的降低，顯示用量依賴性地改善作用。1mg/kg的哌醋甲酯改善SHRSP/Ezo的交替行動率的降低，另一方面，可看到相對于總臂進入次數(shù)的增加的顯著的亢進。在0.01及0.1mg/kg中，沒有看到相對于SHRSP/Ezo的總臂進入數(shù)的增加的影響。

由上述結果，SHRSP/Ezo顯示多動性、沖動性及不注意之類的ADHD樣癥狀，確認作為ADHD模型的表面妥當性。另外，相對于這些ADHD樣癥狀，哌醋甲酯是有效的，因此，預測妥當性也滿足。作為在以后的本發(fā)明中使用的化合物的藥效評價之時用作比較對照藥的哌醋甲酯的用量，在Y字迷路試驗中可看到不注意行動的改善，且使用可以檢測多動性的惡化的危險的1mg/kg。

2)相對于SHRSP/Ezo中的多動性、沖動性及不注意行動的本發(fā)明中使用的化合物的藥效評價

2-1)Y字迷路試驗

利用Y字迷路試驗的不注意行動的評價的結果，哌醋甲酯(1mg/kg)不使總臂進入次數(shù)增加，相對于在SHRSP/Ezo中可看到的交替行動率的降低顯示改善作用。本發(fā)明中使用的化合物(0.03～0.3mg/kg)的皮下給藥以0.1～0.3mg/kg的用量顯著地改善SHRSP/Ezo的交替行動率的降低，但在0.03mg/kg中沒有看到改善作用。另外，0.03～0.3mg/kg與第一次的試行(Y1)相比，使總臂進入次數(shù)顯著地減少(圖1)。

2-2)曠場試驗

比較對照藥哌醋甲酯(1mg/kg)使SHRSP/Ezo的探索期(0～15分鐘)及順應期(15～60分)中的多動惡化。BPAP(0.01～0.3mg/kg)的皮下給藥在0.01～0.1mg/kg中對探索期的行動量沒有影響，顯著地抑制順應期的行動量的增加。另一方面，在0.3mg/kg中，沒有看到相對于探索期及順應期的行動量的作用(圖2)。

另外，由于曠場試驗中的內(nèi)區(qū)(中央的9區(qū)域)中的滯留時間(inner zone spent time)被用于不安水準的評價，因此，作為曠場試驗中的次要的評價，分析了以每單位時間(Sec/15min)及行動量(Total crossings)進行了修正的每單位行動(Sec/Count)的滯留時間(圖3)。通常，動物基于不安，顯示一邊與裝置的側壁接觸、一邊在周邊部步行的性質(接觸趨性)，因此，對內(nèi)區(qū)的探索行動少。在SHRSP/Ezo中，可看到多動的順應期中的內(nèi)區(qū)中的滯留時間的延長被看到，顯示順應期中的不安水準的降低。哌醋甲酯(1mg/kg)顯著地延長探索期的內(nèi)區(qū)中的滯留時間，沒有看到相對于順應期的不安水準的降低的效果。就BPAP(0.01～0.3mg/kg)而言，在0.01～0.1mg/kg中可看到順應期的內(nèi)區(qū)中的滯留時間的顯著的縮短，暗示抑制不安水準的降低的可能性。另一方面，在0.3mg/kg中，沒有看到相對于順應期的不安水準的降低的效果。

2-3)高架式十字迷路試驗

在基于利用高架式十字迷路試驗的不安關聯(lián)行動的沖動性的評價中，在哌醋甲酯(1mg/kg)中可看到相對于SHRSP/Ezo中的總臂進入次數(shù)的增加的顯著的惡化、即多動的惡化。相對于向開放臂的進入次數(shù)的增加及開放臂上的滯留時間的延長，沒有顯示統(tǒng)計學上顯著的改善作用。在本發(fā)明中使用的化合物(0.01～0.3mg/kg)中，雖然沒有看到相對于開放臂上的滯留時間的延長的效果，但是，相對于向開放臂的進入次數(shù)，在0.1mg/kg中可看到減少傾向(P＝0.08)。作為次要的分析，評價了每臂進入的開放臂上的滯留時間，結果，在0.1mg/kg中可看到顯著的縮短(圖4)。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

由本試驗結果，本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑相對于沖動性，與哌醋甲酯相比，顯示發(fā)揮效果的可能性，可期待對哌醋甲酯無效例也發(fā)揮治療效果的可能性。另外可知：本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑顯示對大鼠中的脫氧麻黃堿探索行動(通過藥物關聯(lián)刺激及脫氧麻黃堿預注的)的抑制作用，利用其效果用量的本發(fā)明中使用的化合物不誘發(fā)脫氧麻黃堿探索行動。關于本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑的依賴形成能力，顯示至少在治療用量中不引起強的依賴形成的可能性。另外，阿托西汀在穩(wěn)定的藥效呈現(xiàn)之前需要時間，與此相對，具有中樞刺激作用的本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑在與哌醋甲酯同等以上作為迅速的藥效呈現(xiàn)類型的藥劑是有希望的。

由這些情況，本發(fā)明的ADHD的預防或治療劑具有與哌醋甲酯和阿托西汀等現(xiàn)有的ADHD治療藥不同的藥效譜系，也包含單獨或與其它的ADHD治療藥的組合等，期待擴大ADHD中的藥物治療的選擇手段。

符號說明

圖1中的Y1表示第1次試行。

圖1中的Y2表示第2次試行。

圖1～4中的*表示危險率p＜0.05，**表示危險率p＜0.01。

圖1～4中的棒圖的識別如下所述。

圖4中的VEH是指載劑(生理食鹽水)，MPH是指哌醋甲酯。