用于治療dna修復(fù)缺陷障礙的治療劑和方法
【專利說(shuō)明】用于治療DNA修復(fù)缺陷障礙的治療劑和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/801，169的權(quán)益；該申請(qǐng) 的整個(gè)內(nèi)容以引用方式整體并入本文中。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦贊助研究的聲明
[0004] 本發(fā)明根據(jù)國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的第AI067769號(hào)資助項(xiàng)目在政府支持下 完成。美國(guó)政府在本發(fā)明中享有某些權(quán)利。將該聲明包括在內(nèi)只是為了符合37C. F. R. § 401. 14(a) (f) (4)，而不應(yīng)被視為斷言或承認(rèn)本申請(qǐng)僅公開(kāi)和/或主張一項(xiàng)發(fā)明。 發(fā)明領(lǐng)域
[0005] 本發(fā)明整體涉及調(diào)節(jié)DNA修復(fù)酶的水平或活性或編碼DNA修復(fù)酶的基因的水平或 活性的化合物和方法、包含這些化合物的組合物及其制備和使用方法。本文所述的藥劑可 用于緩和、改善或治療DNA修復(fù)缺陷障礙或DNA修復(fù)缺陷障礙的癥狀。
[0006] 發(fā)明背景
[0007] 人類基因組連續(xù)暴露于可能有害的基因毒性事件，這些事件既來(lái)自內(nèi)源性來(lái)源 (因 DNA復(fù)制和重組中的細(xì)胞代謝或常規(guī)錯(cuò)誤以及反應(yīng)性氧物質(zhì)而導(dǎo)致），也來(lái)自外源性 來(lái)源，諸如電離福射、日光、紫外線（UV)和化學(xué)誘變劑。（Mirzayans等The Open Cancer Journal (2008) 2:42-52)?；蚪M完整性和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)通過(guò)精妙的DNA監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)來(lái)維持，該網(wǎng) 絡(luò)起到識(shí)別DNA損傷并有利于DNA修復(fù)的作用。這些網(wǎng)絡(luò)是復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，它們協(xié) 調(diào)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和DNA修復(fù)過(guò)程以消除DNA損傷，以及調(diào)用諸如持續(xù)的生長(zhǎng)抑制、加速老 化和凋亡細(xì)胞死亡的通路以從正在增殖的細(xì)胞群中消除受損細(xì)胞。在內(nèi)源性和外源性基因 毒性應(yīng)激后細(xì)胞未能正確地活化這些通路可導(dǎo)致發(fā)生基因組不穩(wěn)定、DNA修復(fù)缺陷和出現(xiàn) 惡性細(xì)胞。因此毫不奇怪的是，在DNA監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵組分中的缺陷是許多使人虛弱的特 征在于基因組不穩(wěn)定性、DNA修復(fù)缺陷、過(guò)早衰老、癌癥易感性和貧血的人類遺傳障礙的潛 在病因。
[0008] 因此，需要鑒定將用于預(yù)防、緩和、改善和治療DNA修復(fù)缺陷障礙或與DNA修復(fù)缺 陷障礙相關(guān)的癥狀的可上調(diào)DNA監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)的藥物。 發(fā)明概要
[0009] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種有效調(diào)節(jié)DNA修復(fù)酶的水平或活性或編碼DNA修復(fù)酶 的基因的水平或活性的化合物。
[0010] 在一個(gè)方面，本文所述的藥劑可用于緩和、治療或改善DNA修復(fù)缺陷障礙或與DNA 修復(fù)缺陷障礙相關(guān)的癥狀。
[0011] 在一些實(shí)施方案中，DNA修復(fù)缺陷障礙選自共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張（A-T)、著色 性干皮?。╔P)、范可尼貧血（Fanconi' s Anemia，F(xiàn)A)、李-佛美尼綜合征（Li Fraumeni)、 奈梅亨斷裂綜合征（Nijmegen breakage syndrome, NBS)、A-T樣障礙（ATLD)、沃納綜 合征（Werner ' s syndrome)、布盧姆綜合征（Bloom' s syndrome)、羅-湯二氏綜合征 (Rothmund-Thompson syndrome)、科凱恩綜合征（Cockayne's syndrome, CS)或毛發(fā)硫營(yíng)養(yǎng) 不良癥、ATR-塞克爾綜合征（ATR-Seckel syndrome)、LIG4綜合征、人類免疫缺陷伴小頭畸 形、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)伴軸索性神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失用癥1型、共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失 用癥2型、戴-布二氏貧血（Diamond-Blackfan anemia)、Rapadilino綜合征、特科特綜合 征（Turcot Syndrome)、塞克爾綜合征（Seckle Syndrome)、Lynch綜合征、NBS樣綜合征和 RIDDLE綜合征。
[0012] 本發(fā)明的另一方面提供一種調(diào)節(jié)DNA修復(fù)酶的水平或活性或編碼DNA修復(fù)酶的 基因的水平或活性的方法。該方法包括：（a)向需要調(diào)節(jié)DNA修復(fù)酶的水平或活性或編碼 DNA修復(fù)酶的基因的水平或活性的受試者施用藥學(xué)有效量的組合物，該組合物包含：（i)具 有式1的結(jié)構(gòu)的化合物；或（ii)具有式2的結(jié)構(gòu)的化合物；或（iii)⑴和/或（ii)的單 一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的混合物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
[0013] 在一些實(shí)施方案中，DNA修復(fù)酶選自ATM、MRE11、NBN、RAD50、APEX1 (APEX核酸酶 1)、DDB1 (損傷特異性DNA結(jié)合蛋白1)、XRCC4、SMC3、SMC2、SMC4或凝縮蛋白。
[0014] 調(diào)節(jié)DNA修復(fù)酶的水平或活性或編碼DNA修復(fù)酶的基因的水平或活性的可用化合 物在PCT/US2011/046451和美國(guó)專利公布號(hào)2013/0231518中有所描述，這些專利出于所有 目的尤其是針對(duì)其所公開(kāi)的化合物，以引用方式整體并入本文。
[0015] 本發(fā)明的另一方面提供一種有效緩和、治療或改善DNA修復(fù)缺陷障礙或與DNA修 復(fù)缺陷障礙相關(guān)的癥狀的化合物。該化合物可以是基本上純化形式的合成化合物或天然產(chǎn) 物。該化合物還包括其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、其水合物、其溶劑化物或其多晶型晶體。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，該化合物包括式I或式II的結(jié)構(gòu)：
[0019] 其中：
[0020] 在式I中，每個(gè)&、1?2和R3獨(dú)立地為氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C20烷基、 烯基或炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基、苯基、取代的苯基、芳 基、取代的芳基、氨基、酰胺基、F、Cl、Br、I、硝基、羥基、硫羥基、烷硫基、硒羥基、烷硒基、甲 硅烷基、甲硅烷氧基、硼烷基、羧酸、磺酰基、-S04H、-BH2、烷氧基或?；鶊F(tuán)，連同以下示例 性取代的列表：
[0021] 每個(gè)札獨(dú)立地=以下一者或多者：NH2、0H、0Me、Me、H、CH20H、BH2、SMe，
[0023] 并且在式II中，HR，R4獨(dú)立地為氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C20烷 基、烯基或炔基、取代或未取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基、苯基、取代的苯基、 芳基、取代的芳基、氨基、酰胺基、F、Cl、Br、I、硝基、羥基、硫羥基、烷硫基、硒羥基、烷硒基、 甲硅烷基、甲硅烷氧基、硼烷基、羧酸、磺?；S04H、烷氧基或?；鶊F(tuán)，連同以下示例性 取代的列表：
[0024] R1=R4并為：
[0026] 在一些實(shí)施方案中，該化合物基于式IA、式IIA或式IIB的化合物具有至少0. 7或 更高的谷本系數(shù)（Tanimoto coefficient):
[0029] 在一些實(shí)施方案中，該化合物選自
[0030]
式IIA或式IIB的化合物的組合。
[0032] 在一些實(shí)施方案中，本文的各個(gè)實(shí)施方案的化合物可以是其藥學(xué)上可接受的鹽或 其前藥。
[0033] 本發(fā)明的另一方面提供一種包含本文所公開(kāi)的各個(gè)實(shí)施方案的化合物的組合物。 該組合物包含有效緩和、治療或改善DNA修復(fù)缺陷障礙或與DNA修復(fù)缺陷障礙相關(guān)的癥狀 的量的所述化合物。
[0034] 在一些實(shí)施方案中，該組合物還可以任選地包含至少一種其它治療劑。
[0035] 在一些實(shí)施方案中，該組合物還包含賦形劑。
[0036] 在一些實(shí)施方案中，本文所公開(kāi)的各個(gè)實(shí)施方案的組合物還包含藥學(xué)上可接受的 載體。
[0037] 本文所公開(kāi)的化合物和組合物可配制成供局部遞送或全身性遞送的制劑。在一些 實(shí)施方案中，將組合物配制成供經(jīng)口施用、腸胃外施用（例如，靜脈內(nèi)）、注射、局部施用、植 入或肺部施用的制劑。
[0038] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供一種篩選有效作為緩和劑的化合物的方法。該方法包 括：
[0039] 生成能夠篩選抗DNA修復(fù)缺陷障礙的化合物的篩選系統(tǒng)；
[0040] 使化合物接受篩選，以及
[0041] 如果候選化合物相比于對(duì)照而言明顯降低遺傳不穩(wěn)定性、誘導(dǎo)DNA修復(fù)、恢復(fù)干 細(xì)胞中的增殖調(diào)控、恢復(fù)骨髓中的細(xì)胞活力、增加紅細(xì)胞祖細(xì)胞的數(shù)量或增加紅血球的產(chǎn) 生，則將該化合物鑒定為有效的。
[0042] 在該方法的一些實(shí)施方案中，化合物具有式I或式II的結(jié)構(gòu)。
[0043] 該方法包括提供有效緩和、治療或改善DNA修復(fù)缺陷障礙或與DNA修復(fù)缺陷障礙 相關(guān)的癥狀的化合物，以及形成本文所公開(kāi)的各個(gè)實(shí)施方案的組合物。該化合物與本文所 公開(kāi)的各個(gè)實(shí)施方案中的一樣。
[0044] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供一種治療、預(yù)防或改善病癥的方法。該方法包括向受試 者施用根據(jù)本文所公開(kāi)的各個(gè)實(shí)施方案的化合物或組合物。
[0045] 在一些實(shí)施方案中，該化合物包含在組合物中。
[0046] 在一些實(shí)施方案中，該組合物還包含任選的第二藥劑。
[0047] 據(jù)設(shè)想，本文所述的所有實(shí)施方案（包括在本發(fā)明的不同方面下描述的那些）在 未特別禁止的情況下可彼此結(jié)合。
[0048] 附圖簡(jiǎn)述
[0049] 圖1示意性地示出施用Ye100 2的益處。接受Ye100 2的每周注射的ATM-/-小鼠 具有低得多的觀察到的淋巴瘤和AT相關(guān)死亡率。通過(guò)每周注射75mg/kg Ye100 2治療的小 鼠與未治療的小鼠相比具有16周的增加的中位生存期，其為高度顯著的。這轉(zhuǎn)化成約12 年的人類壽命，其將是AT患者預(yù)期壽命的巨大改善。細(xì)節(jié)在實(shí)施例1中描述。
[0050] 圖2顯示了戴-布二氏貧血斑馬魚(yú)胚胎。野生型胚胎（上圖）。戴-布二氏貧血 胚胎顯示出缺乏紅血球（左右中圖）。用Yel〇〇2處理的戴-布二氏貧血胚胎顯示出紅血球 的再次出現(xiàn)（左右下圖）。
[0051] 發(fā)明詳述
[0052] I.定義
[0053] 在整個(gè)本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)和所附的權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)〃包含"、〃包括"、〃具有〃 及其變型形式諸如〃所含"、〃含有"、〃包涵"、〃涵蓋"、〃帶有"、〃存在〃以包括性的含 義來(lái)解釋。即，這些詞語(yǔ)是為了表達(dá)沒(méi)有具體指出但是上下文允許可以包括的其它要素或 整數(shù)。術(shù)語(yǔ)〃基本上由...組成〃意指組合物、方法或結(jié)構(gòu)可以包括另外的成分、步驟和/ 或部件，只要所述另外的成分、步驟和/或部件不在本質(zhì)上改變所要求保護(hù)的組合物、方法 或結(jié)構(gòu)的基本特征和新穎性特征。說(shuō)明書(shū)中的措辭不應(yīng)該被理解為是指任何沒(méi)有要求保護(hù) 的要素對(duì)實(shí)施本發(fā)明是必須的。
[0054] 除非本文另有指明，或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發(fā)明的上下文中（特別 是在下列權(quán)利要求書(shū)的上下文中）使用的術(shù)語(yǔ)"一個(gè)"、"一種"和"該/所述"以及類似提 法應(yīng)當(dāng)被理解為既涵蓋單數(shù)也涵蓋復(fù)數(shù)。
[0055] 本文所用的術(shù)語(yǔ)〃和/或〃應(yīng)被理解為具體公開(kāi)了兩個(gè)指定的特征或組分中的每 一個(gè)，涵蓋了包括或不包括另一個(gè)特征或組分的情形。例如，"A和/或B〃表示具體公開(kāi)了 (i)A、（ii)B以及（iii)A和B中的每一種情形，就像將每一種情形都單獨(dú)在本文示出一樣。
[0056] 除非在本文中另外指明，否則本文中對(duì)數(shù)值范圍的列舉僅旨在用作單獨(dú)提及落在 該范圍內(nèi)的各單個(gè)數(shù)值的便捷方法，并且各單個(gè)數(shù)值可并入說(shuō)明書(shū)中，如同其在本文中單 獨(dú)列舉一樣。本文中范圍可以被表述為從約（或"大約〃）一個(gè)特定的值，和/或至"約 "(或"大約"）另一個(gè)特定的值。當(dāng)表達(dá)這樣的范圍時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方案包括從所述一個(gè) 特定的值和/或至另一個(gè)特定的值。相似地，當(dāng)通過(guò)使用先行詞"約"或"大約"將值表示 為近似值時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，所述特定的值形成另一個(gè)實(shí)施方案。還將理解的是，每一個(gè)范圍的 端點(diǎn)在與另一個(gè)端點(diǎn)的關(guān)系