中均是重要的并獨(dú)立于另一個(gè)端點(diǎn)。也應(yīng)當(dāng)理解，存在本文所 公開(kāi)的許多值，并且每個(gè)值也在本文公開(kāi)為除了該值本身外還包括"約"該特定值。例如， 如果公開(kāi)了值〃1〇〃，則也公開(kāi)了 〃約10"。也應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)公開(kāi)一個(gè)值時(shí)，也公開(kāi)了"小于或 等于該值"或"大于或等于該值"以及這些值之間的可能范圍，如技術(shù)人員適當(dāng)?shù)乩斫?。?如，如果公開(kāi)了值〃 10"，則也公開(kāi)了 〃小于或等于10〃以及〃大于或等于10"。
[0057] 除非本文中另外指明或明顯與上下文相矛盾，否則本文所述的全部方法都能以任 何合適的順序執(zhí)行。另外，本文所述的并具有多于一個(gè)步驟的所有方法均可由多于一個(gè)人 或?qū)嶓w來(lái)執(zhí)行。因此，一個(gè)人或?qū)嶓w可執(zhí)行方法的步驟（a)，另一個(gè)人或另一個(gè)實(shí)體可執(zhí)行 方法的步驟（b)，以及再一個(gè)人或再一個(gè)實(shí)體可執(zhí)行方法的步驟（c)，等等。任何和所有實(shí) 例或示例性語(yǔ)言（例如，"諸如"）的使用僅僅是為了更好地闡明本發(fā)明，而不是對(duì)要求保護(hù) 的本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
[0058] 單位、前綴和符號(hào)以其Systeme International de Unites (SI)接受的形式表示。 除非另外指明，否則核酸均以5'至3'取向從左向右書寫；氨基酸序列均以氨基至羧基取向 從左向右書寫。
[0059] 本文所公開(kāi)的本發(fā)明的替代性要素或?qū)嵤┓桨傅姆纸M不應(yīng)被理解為限制。各個(gè)組 成員可以單獨(dú)地或以與所述組的其它成員或本文內(nèi)的其它要素任意組合地被提及且要求 保護(hù)。據(jù)預(yù)計(jì)，出于便利性和/或?qū)＠缘脑?，組的一個(gè)或多個(gè)成員可包括在一個(gè)組內(nèi)或 從該組刪除。當(dāng)出現(xiàn)任何此類包括或刪除時(shí)，在本文將說(shuō)明書視為包括如此修改的組，從而 滿足所附權(quán)利要求書中所用的所有Markush組的書面說(shuō)明。
[0060] 本文使用的標(biāo)題僅用于組織目的，而無(wú)意用于限制描述或權(quán)利要求書的范圍，它 們可以將說(shuō)明書作為一個(gè)整體來(lái)參考。相應(yīng)地，下面就要定義的術(shù)語(yǔ)通過(guò)將說(shuō)明書作為一 個(gè)整體來(lái)參考會(huì)得到更全面的定義。
[0061] 圖示是為了描述本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案的目的而不是要限制本發(fā)明。
[0062] 除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù) 人員通常理解的含義。以下參考文獻(xiàn)為技術(shù)人員提供本發(fā)明中所用的許多術(shù)語(yǔ)的一般定 義：Singleton 等，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第 2 版 1994)； The Cambridge Dictionary of Science and Technology(Walker編，1988) ；The Glossary of Genetics,第 5 版，R. Rieger 等（編），Springer Verlag (1991);和 Hale&Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所用，除非另外指明，否則以下術(shù) 語(yǔ)具有歸屬于它們的含義。
[0063] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)〃約〃是指指定的值加上或減去10%的數(shù)值范圍。例如，短語(yǔ)〃 約200〃包括加上或減去200的10%，或從180到220,除非明顯與上下文相矛盾。
[0064] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)〃施用〃意指將組合物實(shí)際物理引入到宿主或細(xì)胞中或宿主或 細(xì)胞上（如果適用的話）。將組合物引入到宿主或細(xì)胞中的任何和所有方法都是根據(jù)本發(fā) 明所設(shè)想的；該方法不依賴于任何特定的引入手段并且也不應(yīng)如此解釋。引入手段是本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的，并且本文也進(jìn)行了舉例說(shuō)明。
[0065] 如本文所用，"組合"施用既指同時(shí)也指按順序施用兩種或更多種組合物。如本文 所用的同時(shí)或聯(lián)合施用意指將兩種或更多種組合物（a)同時(shí)地，或（b)在正常治療計(jì)劃過(guò) 程中的不同時(shí)間施用給受試者。在后一種情況下，在時(shí)間上足夠近地施用兩種或更多種組 合物以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的效應(yīng)。
[0066] 術(shù)語(yǔ)"藥劑"和"化合物"在本文可互換使用。
[0067] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"生物活性"當(dāng)涉及藥劑時(shí)是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指這樣一種形式的 藥劑，其使得所施用的藥劑的量或其一部分被施用給的受試者或患者吸收、結(jié)合或以其它 方式在生理上利用。
[0068] 如本文所用，"生物樣品"意指包含核酸或多肽的生物組織或體液的樣品。此類樣 品通常來(lái)自人類，但包括從非人靈長(zhǎng)類或嚙齒類（例如小鼠和大鼠）分離的組織。生物樣 品還可以包括組織分泌物，諸如活檢和尸檢樣品、為組織學(xué)目的而獲取的冷凍切片、腦脊髓 液、血液、血漿、血清、痰、糞便、淚液、粘液、毛發(fā)、皮膚等。生物樣品還包括外植體和/或來(lái) 源于患者組織的原代和/或轉(zhuǎn)化的細(xì)胞培養(yǎng)物。"生物樣品"也指來(lái)自動(dòng)物的一個(gè)細(xì)胞或細(xì) 胞群或一定量的組織或體液。最常見(jiàn)的是，生物樣品已從動(dòng)物移除，但術(shù)語(yǔ)"生物樣品"還 可以指在體內(nèi)分析的細(xì)胞或組織，即，不從動(dòng)物移除。通常，"生物樣品"將含有來(lái)自動(dòng)物的 細(xì)胞，但該術(shù)語(yǔ)還可以指可用于測(cè)量多核苷酸或多肽的表達(dá)水平的非細(xì)胞生物材料，諸如 血液的非細(xì)胞成分、血清、唾液、腦脊髓液或尿液。許多類型的生物樣品可用于本發(fā)明，包括 但不限于組織活檢或血液樣品。如本文所用，"組織活檢"是指一定量的組織，諸如肺組織， 其從動(dòng)物優(yōu)選地從人移除以用于診斷分析。"組織活檢"可以指任何類型的活檢，諸如穿刺 活檢、細(xì)針穿刺活檢、手術(shù)活檢等。
[0069] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"降低的表達(dá)"是指較低的基因表達(dá)產(chǎn)物水平和/或基因表達(dá)產(chǎn) 物的活性降低。優(yōu)選地，相對(duì)于對(duì)照，該降低為至少20%，更優(yōu)選地，該降低為至少30%、至 少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80 %或至少90%，并且最優(yōu)選地，該降低為 至少100%。
[0070] 術(shù)語(yǔ)〃確定〃的同義詞設(shè)想在本發(fā)明的范圍內(nèi)并且包括但不限于檢測(cè)、測(cè)量、測(cè)定 或測(cè)試本發(fā)明的分子、標(biāo)記或小分子的存在、不存在、量或濃度等。該術(shù)語(yǔ)不僅指定性確定， 也指定量確定。
[0071] 如本文所用，"確定效應(yīng)"或"確定功能效應(yīng)"意指測(cè)定某藥劑增加或降低間接或直 接受該藥劑的影響的參數(shù)，例如功能、酶、物理和化學(xué)效應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 任何手段來(lái)測(cè)量此類效應(yīng)，例如蛋白的光譜特性（如，熒光、吸光度、折射率）、流體動(dòng)力學(xué) (如，形狀）、色譜分離或溶解特性的變化；測(cè)量誘導(dǎo)型標(biāo)記物或基因的轉(zhuǎn)錄活化，諸如編碼 DNA修復(fù)酶的基因；測(cè)量結(jié)合活性；測(cè)量細(xì)胞增殖；測(cè)量細(xì)胞凋亡；測(cè)量多肽（諸如DNA修復(fù) 酶）的亞細(xì)胞定位；等等。確定藥劑對(duì)疾病、障礙或其它病變的功能效應(yīng)也可使用本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的測(cè)定法進(jìn)行，諸如體外測(cè)定法，例如細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)因子或血清依賴性；細(xì)胞 中的mRNA和蛋白表達(dá)以及細(xì)胞的其它特性?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何手段來(lái)評(píng) 估這些效應(yīng)，例如定量或定性測(cè)量形態(tài)學(xué)特征改變的顯微術(shù)、測(cè)量RNA或蛋白水平的變化、 測(cè)量RNA穩(wěn)定性、鑒定下游或報(bào)告基因表達(dá)（CAT、熒光素酶、B-gal、GFP等），例如經(jīng)由化學(xué) 發(fā)光、熒光、比色反應(yīng)、抗體結(jié)合、誘導(dǎo)型標(biāo)記物、配體結(jié)合測(cè)定法、細(xì)胞凋亡測(cè)定法、測(cè)量乙 酰輔酶A和AMP的產(chǎn)生情況，等等。
[0072] 如本文所用，〃障礙〃、〃疾病〃或〃病理狀態(tài)〃以包括性含義使用，并指身體的任 何部分、器官或系統(tǒng)（或其任意組合）的正常結(jié)構(gòu)或功能的任何偏離。具體的疾病表現(xiàn)為 特征性癥狀和體征（包括生物學(xué)、化學(xué)和物理學(xué)變化），并且往往與多種其它因素，包括但 不限于人口學(xué)、環(huán)境、就業(yè)、遺傳和醫(yī)療史因素相關(guān)。某些特征性體征、癥狀及相關(guān)因素可以 通過(guò)多種方法定量以獲得重要的診斷信息。適于使用本文所述的組合物和方法進(jìn)行預(yù)防和 /或治療的優(yōu)選〃障礙〃、〃疾病〃或〃病理狀態(tài)〃是DNA修復(fù)缺陷障礙。
[0073] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"DNA修復(fù)缺陷"是指這樣一種受試者障礙，其中DNA修復(fù)通路的 一種或多種組分低表達(dá)、突變或功能不及野生型生物體中的相同組分。DNA修復(fù)缺陷障礙可 以指至少一個(gè)細(xì)胞具有突變的受試者。DNA修復(fù)缺陷障礙的實(shí)例包括但不限于共濟(jì)失調(diào)毛 細(xì)血管擴(kuò)張（A-T)、著色性干皮?。╔P)、范可尼貧血（FA)、李-佛美尼綜合征、奈梅亨斷裂 綜合征（NBS)、A-T樣障礙（ATLD)、沃納綜合征、布盧姆綜合征、羅-湯二氏綜合征、科凱恩 綜合征（CS)、毛發(fā)硫營(yíng)養(yǎng)不良癥、ATR-塞克爾綜合征、LIG4綜合征、人類免疫缺陷伴小頭畸 形、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)伴軸索性神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失用癥1型、共濟(jì)失調(diào)伴眼動(dòng)失 用癥2型、戴-布二氏貧血、Rapadilino綜合征、特科特綜合征、塞克爾綜合征、Lynch綜合 征、NBS樣綜合征和RIDDLE綜合征。
[0074] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"DNA修復(fù)酶"是指在修復(fù)核酸內(nèi)的突變中涉及到的多肽。DNA 修復(fù)酶可得自原核生物或真核生物。優(yōu)選的DNA修復(fù)酶來(lái)自真核生物。甚至更優(yōu)選的是哺 乳動(dòng)物DNA修復(fù)酶。最優(yōu)選的是人類DNA修復(fù)酶。DNA修復(fù)酶在本領(lǐng)域中是已知的。
[0075] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)〃有效量"、〃有效劑量"、〃足量"、〃對(duì)...有效的量"、〃治療 有效量"或其語(yǔ)法等同語(yǔ)是指足以產(chǎn)生所需結(jié)果、足以改善或以一定方式減緩病癥的癥狀 或停止或逆轉(zhuǎn)病癥的進(jìn)展并提供由臨床醫(yī)生或其他有資質(zhì)的觀察者注意到的癥狀的主觀 減輕或客觀上可確認(rèn)的改善的劑量。通過(guò)施用本文所述的藥物組合物改善特定病癥的癥狀 是指可與施用該藥物組合物相關(guān)的任何減輕（不管是永久性的還是暫時(shí)性的）、持續(xù)或轉(zhuǎn) 變。關(guān)于益生菌微生物的〃有效量〃、〃有效劑量〃、〃足量〃、〃對(duì)...有效的量〃、〃治療 有效量〃，給藥范圍隨所用的藥物組合物、施用途徑和特定藥物組合物的效能而變化。
[0076] "功能效應(yīng)"包括體外、體內(nèi)和離體活性。
[0077] 本文可互換使用的術(shù)語(yǔ)〃個(gè)體〃、〃受試者〃、〃宿主〃和〃患者〃是指哺乳動(dòng)物， 包括但不限于鼠科動(dòng)物、猿猴、貓科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、牛科動(dòng)物、哺乳動(dòng)物類的農(nóng) 場(chǎng)動(dòng)物、哺乳動(dòng)物類的運(yùn)動(dòng)動(dòng)物和哺乳動(dòng)物類寵物以及人類。優(yōu)選的是人類。
[0078] 如本文所用，"體外"意指從其獲取一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞或從其分離細(xì)胞系的生物體的 體外。
[0079] 如本文所用，"體內(nèi)"意指從其獲取一個(gè)或多個(gè)細(xì)胞或從其分離細(xì)胞系的生物體的 體內(nèi)。
[0080] 如本文所用，生物樣品中的"mRNA水平〃是指存在于細(xì)胞或生物樣品中的從基因 轉(zhuǎn)錄的mRNA的量。mRNA通常編碼功能蛋白，但可以存在改變或消除編碼蛋白的功能的突 變。"mRNA的水平"不需要進(jìn)行定量，而是可以簡(jiǎn)單地進(jìn)行檢測(cè)，例如，由人進(jìn)行的主觀、目 視檢測(cè)，與或不與對(duì)照樣品的水平或?qū)φ諛悠返念A(yù)期水平進(jìn)行比較。優(yōu)選的mRNA是從編碼 DNA修復(fù)酶的基因轉(zhuǎn)錄的mRNA。
[0081] 如本文所用，生物樣品中的"多肽水平"是指存在于細(xì)胞或生物樣品中的從mRNA 轉(zhuǎn)錄的多肽的量。該多肽可以或可以不具有蛋白活性。"多肽的水平"不需要進(jìn)行定量，而 是可以簡(jiǎn)單地進(jìn)行檢測(cè)，例如，由人進(jìn)行的主觀、目視檢測(cè)，與或不與對(duì)照樣品的水平或?qū)?照樣品的預(yù)期水平進(jìn)行比較。優(yōu)選的多肽是DNA修復(fù)酶。
[0082] 如本文所用，"哺乳動(dòng)物"或"哺乳動(dòng)物的"意指或涉及哺乳類，包括食肉目（例如 狗和貓）、嚙齒目（例如小鼠、豚鼠和大鼠）和靈長(zhǎng)目（例如人、黑猩猩和猴子）。
[0083] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)"及其語(yǔ)法等同語(yǔ)是本領(lǐng)域公認(rèn)的并指上調(diào)（即，活化、刺 激、增加）或下調(diào)（即，抑制、阻遏、降低或減?。┓磻?yīng)，或兩者的組合或分離。
[0084] 如本文所用，DNA修復(fù)酶或編碼DNA修復(fù)酶的基因的水平或活性的"調(diào)節(jié)劑"包括 該基因或多肽的活化劑和/或抑制劑，并用于指活化或抑制該基因或多肽的表達(dá)水平或該 基因或多肽的活性的化合物。<