本發(fā)明涉及含有鳥(niǎo)氨酸或其鹽的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑、褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法、用于調(diào)節(jié)褪黑素分泌的鳥(niǎo)氨酸或其鹽、鳥(niǎo)氨酸或其鹽在制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

L-鳥(niǎo)氨酸作為增強(qiáng)肌肉合成或提高基礎(chǔ)代謝、預(yù)防肥胖的食品原材被用于以美國(guó)為中心的國(guó)家。此外，在歐洲，L-鳥(niǎo)氨酸作為改善肝損傷的藥品以L-鳥(niǎo)氨酸L-天冬氨酸鹽的形式而使用。

此外，已知鳥(niǎo)氨酸具有入睡或覺(jué)醒改善(專利文獻(xiàn)1)、寒癥改善(專利文獻(xiàn)2)以及進(jìn)食活動(dòng)和/或消化道活動(dòng)的促進(jìn)(專利文獻(xiàn)3)的效果。但通過(guò)攝取鳥(niǎo)氨酸或其鹽使褪黑素的分泌上升開(kāi)始時(shí)期提前則是未知的。

褪黑素是由腦中的松果體分泌的激素，白天受到光的抑制，夜晚時(shí)分泌上升。褪黑素被分泌后，通過(guò)存在于視交叉上核的受體而調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律，并且通過(guò)降體溫作用或通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌功能而帶來(lái)自然的睡眠。

褪黑素的分泌受到夜間照明的抑制，成為晝夜節(jié)律紊亂或與其相伴的睡眠障礙的原因。此外，褪黑素的分泌隨著老化而減少，也與老年人的睡眠障礙有關(guān)。

由于這些原因，期待通過(guò)利用內(nèi)源性或外源性因素調(diào)節(jié)生物體內(nèi)褪黑素濃度或褪黑素受體活性來(lái)改善例如時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥及非24小時(shí)睡醒周期障礙等晝夜節(jié)律性睡眠障礙(非專利文獻(xiàn)1、2及專利文獻(xiàn)4)、以及例如中途覺(jué)醒及失眠等由老化引起的睡眠障礙(非專利文獻(xiàn)3)。

實(shí)際上，褪黑素或其受體激動(dòng)劑制劑除了在臨床上被用于該用途以外，褪黑素在美國(guó)還作為膳食補(bǔ)充劑銷(xiāo)售。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本特開(kāi)2006-342148號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)2：日本特開(kāi)2007-119348號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2013/129642號(hào)

專利文獻(xiàn)4：日本特開(kāi)2003-335691號(hào)公報(bào)

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：Sleep Medicine、2004年、5卷、p.523-532

非專利文獻(xiàn)2：Sleep Medicine Reviews、2007年、11卷、p.485-496

非專利文獻(xiàn)3：Experimental Gerontology，2005年、40卷、p.911-925

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的問(wèn)題

但是，外源性攝取的褪黑素制劑有可能有副作用，其安全性尚未得到確實(shí)地保證，因此尋求對(duì)生物體內(nèi)的褪黑素分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)的方法。

因此，本發(fā)明的目的在于，提供調(diào)節(jié)生物體內(nèi)的褪黑素分泌的方法，更具體而言，提供能夠使褪黑素的分泌上升開(kāi)始時(shí)間提前的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑。

用于解決問(wèn)題的方法

本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)含有鳥(niǎo)氨酸或其鹽作為有效成分的制劑能夠解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及下述的(1)～(16)。

(1)一種褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其含有鳥(niǎo)氨酸或其鹽作為有效成分。

(2)根據(jù)(1)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療劑。

(3)根據(jù)(2)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙。

(4)根據(jù)(2)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺(jué)醒或失眠。

(5)一種褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其包括向需要的對(duì)象給藥有效量的鳥(niǎo)氨酸或其鹽的步驟。

(6)根據(jù)(5)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療方法。

(7)根據(jù)(6)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙。

(8)根據(jù)(6)所述的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺(jué)醒或失眠。

(9)用于褪黑素的分泌調(diào)節(jié)的鳥(niǎo)氨酸或其鹽。

(10)根據(jù)(9)所述的鳥(niǎo)氨酸或其鹽，其中，上述褪黑素的分泌調(diào)節(jié)為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療。

(11)根據(jù)(10)所述的鳥(niǎo)氨酸或其鹽，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙。

(12)根據(jù)(10)所述的鳥(niǎo)氨酸或其鹽，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺(jué)醒或失眠。

(13)鳥(niǎo)氨酸或其鹽在制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

(14)根據(jù)(13)所述的應(yīng)用，其中，上述褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑為晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的治療劑。

(15)根據(jù)(14)所述的應(yīng)用，其中，上述晝夜節(jié)律性睡眠障礙為時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙。

(16)根據(jù)(14)所述的應(yīng)用，其中，上述由老化引起的睡眠障礙為中途覺(jué)醒或失眠。

發(fā)明效果

根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有鳥(niǎo)氨酸或其鹽的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑。根據(jù)本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑或褪黑素調(diào)節(jié)方法，通過(guò)作為有效成分而含有的L-鳥(niǎo)氨酸或其鹽，能夠使夜間的褪黑素的分泌上升開(kāi)始時(shí)間提前。

附圖說(shuō)明

圖1：圖1中，橫軸表示從光照期起的時(shí)間(小時(shí))，縱軸表示血漿中褪黑素濃度(pg/mL)。黑色圓點(diǎn)(●)表示蒸餾水給藥組(對(duì)照組)，空心正方形(□)表示L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽1000mg/kg給藥組，空心三角形(Δ)表示L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽3000mg/kg給藥組。將通過(guò)Dunnett多重比較檢驗(yàn)確認(rèn)相對(duì)于12小時(shí)時(shí)的蒸餾水給藥組有顯著性差異的、蒸餾水給藥組用＊＊＊(p＜0.001)表示、L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽1000mg/kg給藥組用#(p＜0.05)或##(p＜0.01)表示、L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽3000mg/kg給藥組用+(p＜0.05)表示。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明包括褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，其含有鳥(niǎo)氨酸或其鹽作為有效成分。

作為本發(fā)明中使用的鳥(niǎo)氨酸，可以列舉L-鳥(niǎo)氨酸及D-鳥(niǎo)氨酸，優(yōu)選L-鳥(niǎo)氨酸。優(yōu)選L-鳥(niǎo)氨酸是因?yàn)樵谏矬w內(nèi)鳥(niǎo)氨酸以L體存在。

鳥(niǎo)氨酸可以通過(guò)化學(xué)合成方法或發(fā)酵生產(chǎn)的方法等得到。此外，鳥(niǎo)氨酸還可以通過(guò)購(gòu)買(mǎi)市售品而得到。

作為化學(xué)合成L-鳥(niǎo)氨酸的方法，可以列舉例如Coll.Czechoslov.Chem.Commun.，24，1993(1959)記載的方法。作為發(fā)酵生產(chǎn)L-鳥(niǎo)氨酸的方法，可以列舉例如日本特開(kāi)昭53-24096號(hào)公報(bào)及日本特開(kāi)昭61-119194號(hào)公報(bào)記載的方法。此外，還可以從Sigma-Aldrich公司等購(gòu)買(mǎi)L-鳥(niǎo)氨酸及D-鳥(niǎo)氨酸。

作為鳥(niǎo)氨酸的鹽，可以列舉例如酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽及氨基酸加成鹽等。

作為酸加成鹽，可以列舉例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽及磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，以及乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、乳酸鹽、α-酮戊二酸鹽、葡糖酸鹽及辛酸鹽等有機(jī)酸鹽。

作為金屬鹽，可以列舉例如鈉鹽及鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽及鈣鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽，以及鋅鹽等。

作為銨鹽，可以列舉例如銨及四甲銨等的鹽。

作為有機(jī)胺加成鹽，可以列舉例如嗎啉及哌啶等的鹽。

作為氨基酸加成鹽，可以列舉例如甘氨酸、苯丙氨酸、賴氨酸、天冬氨酸及谷氨酸等的鹽。

上述的鳥(niǎo)氨酸鹽中，優(yōu)選使用鹽酸鹽、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、α-酮戊二酸鹽或天冬氨酸鹽，也可以適當(dāng)?shù)嘏c其它鹽組合使用，或?qū)?種以上的鹽適當(dāng)組合使用。

本發(fā)明中的“褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑”是指通過(guò)攝取到體內(nèi)而使一天的褪黑素分泌的上升開(kāi)始時(shí)間比未攝取時(shí)提前的制劑。

本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑除了含有鳥(niǎo)氨酸或其鹽以外還可以適當(dāng)含有適合于各用途的添加劑。

作為本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，雖然可以直接給藥鳥(niǎo)氨酸或其鹽，但通常優(yōu)選以各種制劑形式來(lái)提供。

制劑含有鳥(niǎo)氨酸或其鹽作為有效成分，還可以進(jìn)一步地含有任意的有效成分。此外，可以將有效成分與藥理學(xué)上可接受的一種或一種以上的載體一起混合并通過(guò)制劑學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任意方法來(lái)制造這些制劑。

就制劑的給藥方式而言，優(yōu)選使用在褪黑素分泌的調(diào)節(jié)中最有效的方式?？梢粤信e經(jīng)口給藥，或者例如靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥或皮下給藥等非經(jīng)口給藥，優(yōu)選經(jīng)口給藥。

作為所給藥的劑形，可以是例如片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、混懸劑、乳劑、浸劑/煎劑、膠囊劑、糖漿劑、液劑、酏劑、浸膏劑、酊劑或流浸膏劑等經(jīng)口制劑，或者注射劑、滴劑、膏劑或栓劑等非經(jīng)口制劑中的任一種，優(yōu)選使用經(jīng)口制劑。

就適合于經(jīng)口給藥的例如糖漿劑之類的液體調(diào)制物而言，可以添加水、蔗糖、山梨醇或果糖等糖類，聚乙二醇或丙二醇等二醇類，芝麻油、橄欖油或大豆油等油類，對(duì)羥基苯甲酸酯類等防腐劑，對(duì)羥基苯甲酸甲酯等對(duì)羥基苯甲酸衍生物或苯甲酸鈉等防腐劑，或草莓香料或薄荷等香味劑類等并制劑化。

就適合于經(jīng)口給藥的例如片劑、散劑及顆粒劑等而言，可以添加乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇等糖類，馬鈴薯、小麥或玉米等的淀粉，碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉或氯化鈉等無(wú)機(jī)物，微晶纖維素、甘草末或龍膽末等植物末等賦形劑，淀粉、瓊脂、明膠末、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉或藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石、氫化植物油、聚乙二醇(macrogol)或硅油等潤(rùn)滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠或淀粉漿糊液等粘合劑，脂肪酸酯等表面活性劑或甘油等增塑劑等并制劑化。

此外，適合于經(jīng)口給藥的制劑中，可以添加通常用于飲食品中的添加劑，例如甜調(diào)味品、著色劑、保鮮劑、增粘穩(wěn)定劑、抗氧化劑、顯色劑、漂白劑、防霉劑、膠基、苦味劑、酶、光澤劑、酸味劑、調(diào)味料、乳化劑、增強(qiáng)劑、制造用劑、香料及香辛料提取物等。

適合于經(jīng)口給藥的制劑可以直接或以例如粉末食品、片狀食品、瓶裝食品、罐頭食品、軟罐頭食品、膠囊食品、壓片狀食品、流食、飲料劑等形式作為褪黑素分泌調(diào)節(jié)用健康食品、功能性食品、膳食補(bǔ)充劑及特定保健用食品等飲食品使用。

適合于非經(jīng)口給藥的例如注射劑優(yōu)選含有與接受者的血液等滲的含鳥(niǎo)氨酸或其鹽的滅菌水性劑。例如為注射劑時(shí)，使用鹽溶液、葡萄糖溶液或包含鹽溶液與葡萄糖溶液的混合物的載體等來(lái)制備注射用溶液。

此外，這些非經(jīng)口制劑中，也可以添加選自經(jīng)口制劑中例示出的防腐劑、防腐劑、香味劑類、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、表面活性劑及增塑劑等中的1種或1種以上輔助成分。

本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的鳥(niǎo)氨酸或其鹽的濃度可以根據(jù)制劑的種類或通過(guò)給藥該制劑而期待的效果等適當(dāng)選擇。作為鳥(niǎo)氨酸或其鹽，通常優(yōu)選為0.1～100重量％，更優(yōu)選為0.5～80重量％，特別優(yōu)選為1～70重量％。

將本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑向人給藥時(shí)，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、被給藥者的年齡或體重等而不同。通常，以鳥(niǎo)氨酸或其鹽計(jì)，通常優(yōu)選成人每天以50mg～30g，更優(yōu)選為100mg～10g，特別優(yōu)選為200mg～3g的量一天給藥一次或數(shù)次。

成為本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑的給藥對(duì)象的人，可以是例如自覺(jué)褪黑素分泌開(kāi)始時(shí)間延遲等褪黑素分泌異常的人，也可以是雖然未自覺(jué)該褪黑素分泌異常但過(guò)著褪黑素分泌變得異常的生活習(xí)慣的人、或年齡方面可以充分預(yù)期該褪黑素分泌異常的人。

作為上述給藥對(duì)象，優(yōu)選自覺(jué)該褪黑素分泌異常的人，具體而言，為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的人。作為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙的人，可以列舉例如有時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙等癥狀的人。

作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉例如存在中途覺(jué)醒或失眠等的人。此外，作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉年齡優(yōu)選為51歲以上、更優(yōu)選為61歲以上、進(jìn)一步優(yōu)選為71歲以上的人。

對(duì)本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑的給藥時(shí)期沒(méi)有特別限定，就人而言，可以列舉從早晨至白天。對(duì)給藥期沒(méi)有特別限定，通常優(yōu)選1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個(gè)月。

對(duì)非人動(dòng)物給藥本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑時(shí)，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、動(dòng)物的年齡、種類等而不同，以鳥(niǎo)氨酸或其鹽計(jì)，以每1kg體重每天通常優(yōu)選為1～5000mg，更優(yōu)選為2～4000mg，特別優(yōu)選為4～3000mg的量一天給藥一次或數(shù)次。

對(duì)給藥期沒(méi)有特別限定，通常優(yōu)選為1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個(gè)月。

此外，通過(guò)給藥或攝取本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑，能夠預(yù)防或改善晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙。作為晝夜節(jié)律性睡眠障礙，可以列舉例如時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥及非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙等。作為由老化引起的睡眠障礙，可以列舉例如中途覺(jué)醒及失眠等。

此外，本發(fā)明包括褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法，所述褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法包括向需要的對(duì)象給藥有效量的鳥(niǎo)氨酸或其鹽的步驟。本發(fā)明中的“褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法”是指使一天的褪黑素分泌的上升開(kāi)始的時(shí)間提前的方法。

向作為對(duì)象的人給藥有效量的鳥(niǎo)氨酸或其鹽時(shí)，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、給藥對(duì)象的年齡或體重等而不同。就給藥對(duì)象所需要的鳥(niǎo)氨酸或其鹽的有效量而言，以鳥(niǎo)氨酸或其鹽計(jì)，通常以成人每天優(yōu)選為50mg～30g，更優(yōu)選為100mg～10g，特別優(yōu)選為200mg～3g的有效量一天給藥一次或數(shù)次。

成為鳥(niǎo)氨酸或其鹽的給藥對(duì)象的人，可以是例如自覺(jué)褪黑素分泌開(kāi)始時(shí)間延遲等褪黑素分泌異常的人，也可以是雖然未自覺(jué)該褪黑素分泌異常但過(guò)著褪黑素分泌變得異常的生活習(xí)慣的人、或年齡方面可以充分預(yù)期該褪黑素分泌異常的人。

作為上述給藥對(duì)象，優(yōu)選自覺(jué)該褪黑素分泌異常的人，具體而言，為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙的人。作為存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙的人，可以列舉例如存在時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥或非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙等癥狀的人。

作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉例如存在中途覺(jué)醒或失眠等的人。此外，作為存在由老化引起的睡眠障礙的人，可以列舉年齡優(yōu)選為51歲以上、更優(yōu)選為61歲以上、進(jìn)一步優(yōu)選為71歲以上的人。

對(duì)鳥(niǎo)氨酸或其鹽的給藥時(shí)期沒(méi)有特別限定，就人而言，可以列舉從早晨至白天。對(duì)給藥期沒(méi)有特別限定，通常優(yōu)選1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個(gè)月。

對(duì)作為對(duì)象的非人動(dòng)物給藥有效量的鳥(niǎo)氨酸或其鹽時(shí)，給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)給藥形式、動(dòng)物的年齡、種類等而不同。就非人動(dòng)物所需要的鳥(niǎo)氨酸或其鹽的有效量而言，以鳥(niǎo)氨酸或其鹽計(jì)，以每1kg體重每天通常優(yōu)選為1～5000mg，更優(yōu)選為2～4000mg，特別優(yōu)選為4～3000mg的有效量一天給藥一次或數(shù)次。

對(duì)給藥期沒(méi)有特別限定，通常優(yōu)選為1天～1年，更優(yōu)選為1周～3個(gè)月。

此外，通過(guò)給藥或攝取有效量的鳥(niǎo)氨酸或其鹽，能夠預(yù)防或改善晝夜節(jié)律性睡眠障礙和/或由老化引起的睡眠障礙。作為晝夜節(jié)律性睡眠障礙，可以列舉例如時(shí)差綜合癥、倒班睡眠障礙、睡眠相位后移綜合癥及非24小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙等。作為由老化引起的睡眠障礙，可以列舉例如中途覺(jué)醒及失眠等。

或者，本發(fā)明的褪黑素分泌調(diào)節(jié)方法還可以通過(guò)對(duì)對(duì)象給藥有效量的鳥(niǎo)氨酸或其鹽作為上述“褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑”來(lái)調(diào)節(jié)褪黑素的分泌。

此外，本發(fā)明包括鳥(niǎo)氨酸或其鹽在制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

在使用鳥(niǎo)氨酸或其鹽制造褪黑素分泌調(diào)節(jié)劑時(shí)，有效成分為所使用的鳥(niǎo)氨酸或其鹽，但也可以進(jìn)一步含有上述的任意有效成分。此外，在將它們制成制劑時(shí)，將有效成分與藥理學(xué)上可接受的一種或一種以上的載體一起混合并通過(guò)制劑學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的任意方法來(lái)制造。

用特定方式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然可以在不脫離本發(fā)明的意圖和范圍的條件下進(jìn)行各種變更及變形。需要說(shuō)明的是，本申請(qǐng)基于2014年3月31日提出申請(qǐng)的日本專利申請(qǐng)(日本特愿2014-072675)，其整體通過(guò)引用方式而被援引于此。

實(shí)施例

以下示出實(shí)施例及制造例，但本發(fā)明不受下述實(shí)施例及制造例限定。

[實(shí)施例1]

試驗(yàn)中使用CBA/N小鼠(雄性、7周齡、平均體重20～30g)。照明條件設(shè)為12小時(shí)光照期和12小時(shí)黑暗期的明暗周期。在室溫25±1℃、自由飲水并自由進(jìn)食、每籠中4只的分組飼養(yǎng)的條件下進(jìn)行飼養(yǎng)。各組所給藥的溶液或蒸餾水按照下述1)～3)來(lái)制備。

1)1000mg/kg給藥組用溶液

將使給藥量達(dá)到1000mg/kg體重的重量的L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽溶解于按照每1kg給藥小鼠為10mL來(lái)?yè)Q算體積的蒸餾水中，制作1000mg/kg給藥組用溶液。

2)3000mg/kg給藥組用溶液

將使給藥量達(dá)到3000mg/kg體重的重量的L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽溶解于按照每1kg給藥小鼠為10mL來(lái)?yè)Q算體積的蒸餾水中，制作3000mg/kg給藥組用溶液。

3)對(duì)照組用蒸餾水

取按照每1kg給藥小鼠為10mL來(lái)?yè)Q算體積的蒸餾水用于對(duì)照組。在光照期開(kāi)始后22小時(shí)，使用經(jīng)口探針對(duì)各組強(qiáng)制經(jīng)口給藥上述1)～3)的溶液或蒸餾水。給藥時(shí)刻為黑暗期，因此在1勒克斯以下的暗紅色光下進(jìn)行給藥。在7天內(nèi)每天持續(xù)進(jìn)行同樣的經(jīng)口給藥。在第7天的經(jīng)口給藥的次日，在光照期開(kāi)始后12、14、16、18、20、22小時(shí)采血(對(duì)各組在各時(shí)刻采血，n＝3～4)。將血液以3000rpm、4℃下冷卻的狀態(tài)下離心分離10分鐘，采集血漿。通過(guò)使用氚標(biāo)記褪黑素的放射免疫測(cè)定法測(cè)定血漿中褪黑素濃度。

將血漿中褪黑素濃度的曲線圖示于圖1。結(jié)果以平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差來(lái)表示，統(tǒng)計(jì)處理使用Dunnett的多重比較檢驗(yàn)，以與對(duì)照組的基礎(chǔ)水平、即光照期開(kāi)始后12小時(shí)的值的差異顯著性來(lái)表示。如圖1所示，給藥蒸餾水的對(duì)照小鼠中，在光照期開(kāi)始后20時(shí)開(kāi)始觀察到褪黑素濃度的顯著增加(＊＊＊：p＜0.001)。

另一方面，給藥L-鳥(niǎo)氨酸(1000或3000mg/kg體重)的小鼠中，褪黑素濃度在光照期開(kāi)始后16時(shí)開(kāi)始增加，18時(shí)以后達(dá)到顯著值(+及#：p＜0.05、##：p＜0.01)。

這些結(jié)果顯示，通過(guò)給藥L-鳥(niǎo)氨酸，夜間的褪黑素分泌開(kāi)始時(shí)間提前。

[制造例1]含有鳥(niǎo)氨酸的片劑的制造

將鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽10.0g(產(chǎn)品名：L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽、協(xié)和發(fā)酵生化株式會(huì)社制)、乳糖90.0g、干燥玉米淀粉2.0g、滑石1.8g及硬脂酸鎂0.2g各成分混合均勻，將該混合物用單沖式壓片機(jī)壓片，得到直徑5mm、重量15mg的片劑。

[制造例2]含有鳥(niǎo)氨酸的顆粒劑的制造

將制造例1中得到的片劑粉碎、造粒，過(guò)篩，得到20～50目的顆粒劑。

[制造例3]含有鳥(niǎo)氨酸的飲料劑的制造

將L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽5.0g、苯甲酸鈉1.0g、果糖10.0g、香料(適量)、色素(適量)及純水(適量)各成分?jǐn)嚢枞芙庵辆鶆?，加入純水使總量達(dá)到1000mL，從而制造含有鳥(niǎo)氨酸的飲料劑。需要說(shuō)明的是，關(guān)于下述成分中的適量，就香料、色素而言，為通常飲料制造中使用的量，就純水而言，是指與其它成分合計(jì)而使總量達(dá)到1000mL所需要的量。

[制造例4]含有鳥(niǎo)氨酸的片劑的制造

將鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽136.2kg(產(chǎn)品名：L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽、協(xié)和發(fā)酵生化株式會(huì)社制)、微晶纖維素36.0kg(產(chǎn)品名：アビセルFD101、旭化成化學(xué)公司制)、蔗糖脂肪酸酯6.6kg(產(chǎn)品名：DKエステルF-20W、第一工業(yè)制藥公司制)、磷酸鈣1.2kg(產(chǎn)品名：磷酸三鈣、太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)公司制)及β-環(huán)糊精20.0kg(產(chǎn)品名：セルデックスB-100、日本食品化工公司制)用錐形攪拌機(jī)(CB-1200攪拌機(jī)、日本干燥機(jī)株式會(huì)社制)混合。將得到的混合物用旋轉(zhuǎn)式壓縮成型機(jī)(VIRGO524SS1AY、菊水制作所公司制)以壓縮成型壓力10kN進(jìn)行壓縮成型，制造直徑8mm、250mg的片劑。

[制造例5]含有鳥(niǎo)氨酸的腸溶膠囊的制造

將制造例4中制備的混合物20kg和0.2kg的二氧化硅混合攪拌，將得到的混合物投入膠囊填充機(jī)，填充至明膠制2號(hào)硬膠囊20000片，得到硬膠囊。將得到的硬膠囊的表面通過(guò)ハイコーターHCT-48型(フロイント產(chǎn)業(yè)公司制)用玉米醇溶蛋白溶液包衣，制造含有鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽的腸溶膠囊20000片。

[制造例6]含有鳥(niǎo)氨酸的腸溶片劑的制造

將制造例4中制備的片劑的表面通過(guò)ハイコーターHCT-48型(フロイント產(chǎn)業(yè)公司制)用蟲(chóng)膠溶液包衣，制造腸溶片劑。

[制造例7]含有鳥(niǎo)氨酸的飲料劑的制造

將鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽1.28kg(產(chǎn)品名：L-鳥(niǎo)氨酸鹽酸鹽、協(xié)和發(fā)酵生化株式會(huì)社制)、赤蘚醇3kg(日研化學(xué)公司制)、檸檬酸0.05kg(協(xié)和ハイフーズ公司制)、人工甜調(diào)味品3kg、香料0.06kg攪拌溶解于液溫70℃的水50L中，用檸檬酸將pH調(diào)節(jié)為3.3后，用板式滅菌進(jìn)行滅菌后填充到瓶中，然后巴氏滅菌，制造飲料劑。