背景

右美沙芬(dextromethorphan)被廣泛用作鎮(zhèn)咳劑。安非他酮(bupropion)為批準(zhǔn)用于治療抑郁和戒煙的抗抑郁劑。

概述

抗抑郁劑化合物例如安非他酮、羥基安非他酮(hydroxybupropion)、赤式羥基安非他酮(erythrohydroxybupropion)、蘇式羥基安非他酮(threohydroxybupropion)或任何這些化合物的代謝物或前藥可用于改善右美沙芬的療效，例如在治療神經(jīng)病癥中。不論具有何種立體化學(xué)，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥可有效抑制或降低右美沙芬在一些人中的代謝。這可以通過(guò)將安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥與右美沙芬共施用來(lái)實(shí)現(xiàn)。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括向有此需要的人施用抗抑郁劑化合物和右美沙芬，其中該人為右美沙芬的快代謝者。

一些實(shí)施方式包括在需要以右美沙芬治療的人中增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將安非他酮與右美沙芬共施用至該人，其中該人為右美沙芬的快代謝者。

一些實(shí)施方式包括抑制右美沙芬代謝的方法，包括將安非他酮向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬的代謝壽命的方法，包括將安非他酮向需要以右美沙芬治療的人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括糾正對(duì)右美沙芬的快代謝的方法，包括將安非他酮向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括改善右美沙芬的鎮(zhèn)咳性能的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將安非他酮向需要治療咳嗽的人施用。

一些實(shí)施方式包括治療咳嗽的方法，包括將安非他酮和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向有此需要的人施用，其中安非他酮和右美沙芬施用至少8天，每天至少一次。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將安非他酮以約150mg/天至約300mg/天以及右美沙芬以約15mg/天至約60mg/天向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括在需要以右美沙芬治療的人中增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用至該人，其中該人為右美沙芬的快代謝者。

一些實(shí)施方式包括在需要以右美沙芬治療的人中增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用至該人，其中該人為右美沙芬的快代謝者。

一些實(shí)施方式包括在需要以右美沙芬治療的人中增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用至該人，其中該人為右美沙芬的快代謝者。

一些實(shí)施方式包括抑制右美沙芬代謝的方法，包括將安非他酮向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括抑制右美沙芬代謝的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與羥基安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括抑制右美沙芬代謝的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與赤式羥基安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括抑制右美沙芬代謝的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與蘇式羥基安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬的代謝壽命的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥向需要以右美沙芬治療的人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與羥基安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬的代謝壽命的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥向需要以右美沙芬治療的人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與赤式羥基安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬的代謝壽命的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥向需要以右美沙芬治療的人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與蘇式羥基安非他酮同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中安非他酮在安非他酮與右美沙芬共施用至少兩天的第一天施用，其中與無(wú)安非他酮的情況下施用的相同量右美沙芬相比，在安非他酮與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右美沙芬血漿水平的增加。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中羥基安非他酮或其前藥在羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用至少兩天的第一天施用，其中與無(wú)羥基安非他酮或其前藥的情況下施用的相同量右美沙芬相比，在羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右美沙芬血漿水平的增加。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中赤式羥基安非他酮或其前藥在赤式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用至少兩天的第一天施用，其中與無(wú)赤式羥基安非他酮或其前藥的情況下施用的相同量右美沙芬相比，在赤式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右美沙芬血漿水平的增加。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中蘇式羥基安非他酮或其前藥在蘇式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用至少兩天的第一天施用，其中與無(wú)蘇式羥基安非他酮或其前藥的情況下使用的相同量右美沙芬相比，在蘇式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右美沙芬血漿水平的增加。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)5天，其中，在第5天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)安非他酮的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)5天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)5天，其中，在第5天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)5天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)5天，其中，在第5天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)赤式羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)5天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)5天，其中，在第5天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)蘇式羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)5天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)6天，其中，在第6天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)安非他酮的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)6天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)6天，其中，在第6天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)6天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)6天，其中，在第6天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)赤式羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)6天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬血漿水平的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)6天，其中，在第6天，右美沙芬血漿水平比若在無(wú)蘇式羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)6天所獲得的右美沙芬血漿水平高。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷(dextrorphan)血漿水平的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中安非他酮在右美沙芬治療至少兩天的第一天施用，其中與在無(wú)安非他酮的情況下施用相同量右美沙芬相比，在安非他酮與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右啡烷血漿水平的降低。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷血漿水平的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中羥基安非他酮或其前藥在右美沙芬治療至少兩天的第一天施用，其中與在無(wú)羥基安非他酮或其前藥的情況下施用相同量右美沙芬相比，在羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右啡烷血漿水平的降低。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷血漿水平的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中赤式羥基安非他酮或其前藥在右美沙芬治療至少兩天的第一天施用，其中與在無(wú)赤式羥基安非他酮或其前藥的情況下施用相同量右美沙芬相比，在赤式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右啡烷血漿水平的降低。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷血漿水平的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用，其中蘇式羥基安非他酮或其前藥在右美沙芬治療至少兩天的第一天施用，其中與在無(wú)蘇式羥基安非他酮或其前藥的情況下施用相同量右美沙芬相比，在蘇式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用的第一天出現(xiàn)右啡烷血漿水平的降低。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷血漿水平的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)8天，其中，在第8天，右啡烷血漿水平比若以在無(wú)安非他酮的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)8天所獲得的右啡烷血漿水平低。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷血漿水平的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)8天，其中，在第8天，右啡烷血漿水平比若在無(wú)羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)8天所獲得的右啡烷血漿水平低。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷血漿水平的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)8天，其中，在第8天，右啡烷血漿水平比若在無(wú)赤式羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)8天所獲得的右啡烷血漿水平低。

一些實(shí)施方式包括降低右啡烷血漿水平的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)8天，其中，在第8天，右啡烷血漿水平比若在無(wú)蘇式羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用連續(xù)8天所獲得的右啡烷血漿水平低。

一些實(shí)施方式包括減弱右美沙芬谷效應(yīng)(trough effect)的方法，包括將安非他酮與右美沙芬向需要以右美沙芬治療的患者共施用，其中右美沙芬在安非他酮與右美沙芬共施用后12小時(shí)具有的血漿水平是若在無(wú)無(wú)安非他酮的情況下以相同量右美沙芬施用所獲得的血漿水平的至少兩倍。

一些實(shí)施方式包括減弱右美沙芬谷效應(yīng)的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬向需要以右美沙芬治療的患者共施用，其中右美沙芬在羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用后12小時(shí)具有的血漿水平是若在無(wú)羥基安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用所獲得的血漿水平的至少兩倍。

一些實(shí)施方式包括減弱右美沙芬谷效應(yīng)的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬向需要以右美沙芬治療的患者共施用，其中右美沙芬在赤式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用后12小時(shí)具有的血漿水平是若在無(wú)赤式安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用所獲得的血漿水平的至少兩倍。

一些實(shí)施方式包括減弱右美沙芬谷效應(yīng)的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬向需要以右美沙芬治療的患者共施用，其中右美沙芬在蘇式羥基安非他酮或其前藥與右美沙芬共施用后12小時(shí)具有的血漿水平是若在無(wú)蘇式安非他酮或其前藥的情況下以相同量右美沙芬施用而所獲得的血漿水平的至少兩倍。

一些實(shí)施方式包括降低與右美沙芬治療有關(guān)的不良事件的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向需要右美沙芬治療的患者共施用，其中該患者有因右美沙芬治療出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

一些實(shí)施方式包括降低與右美沙芬治療有關(guān)的不良事件的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要右美沙芬治療的患者共施用，其中該患者有因右美沙芬治療出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

一些實(shí)施方式包括降低與右美沙芬治療有關(guān)的不良事件的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要右美沙芬治療的患者共施用，其中該患者有因右美沙芬治療出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

一些實(shí)施方式包括降低與右美沙芬治療有關(guān)的不良事件的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向需要右美沙芬治療的患者共施用，其中該患者有因右美沙芬治療出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

一些實(shí)施方式包括降低與安非他酮治療有關(guān)的不良事件的方法，包括將右美沙芬和安非他酮向有需要安非他酮治療的患者共施用，其中該患者有因安非他酮治療出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

一些實(shí)施方式包括糾正對(duì)右美沙芬的快代謝的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括糾正對(duì)右美沙芬的快代謝的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括糾正對(duì)右美沙芬的快代謝的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括改善右美沙芬的鎮(zhèn)咳性能的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將安非他酮向有需要治療咳嗽的人施用。

一些實(shí)施方式包括改善右美沙芬的鎮(zhèn)咳性能的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將羥基安非他酮或其前藥向有需要治療咳嗽的人施用。

一些實(shí)施方式包括改善右美沙芬的鎮(zhèn)咳性能的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將赤式羥基安非他酮或其前藥向有需要治療咳嗽的人施用。

一些實(shí)施方式包括改善右美沙芬的鎮(zhèn)咳性能的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將蘇式羥基安非他酮或其前藥向有需要治療咳嗽的人施用。

一些實(shí)施方式包括治療咳嗽的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括治療咳嗽的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括治療咳嗽的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向有此需要的人施用，其中安非他酮和右美沙芬施用至少8天，每天至少一次。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向有此需要的人施用，其中安非他酮和右美沙芬施用至少8天，每天至少一次。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將赤式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向有此需要的人施用，其中安非他酮和右美沙芬施用至少8天，每天至少一次。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將蘇式羥基安非他酮或其前藥和右美沙芬向有此需要的人施用，其中安非他酮和右美沙芬施用至少8天，每天至少一次。

一些實(shí)施方式包括右美沙芬的經(jīng)口持續(xù)釋放遞送系統(tǒng)，包括安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的前藥，右美沙芬，以及水溶性載體。

一些實(shí)施方式包括減少能夠在不損失效力的情況下施用的右美沙芬的劑量數(shù)的方法，包括將有效量的安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的前藥向需要以右美沙芬治療的人經(jīng)口施用。

一些實(shí)施方式包括藥物組合物、劑型或藥物，包含治療上有效量的右美沙芬，治療上有效量的抗抑郁劑例如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

附圖簡(jiǎn)述

圖1為在第8天向經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者給藥后右美沙芬的平均血漿濃度隨時(shí)間變化的圖。

圖2描述了第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右美沙芬AUC_0-12。

圖3描述了第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右美沙芬AUC_0-24。

圖4描述了第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右美沙芬AUC_0-inf。

圖5描述了與右美沙芬和安非他酮施用相比較，第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用的受試者的右美沙芬AUC變化倍數(shù)。

圖6描述了第1和第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右美沙芬AUC_0-12。

圖7描述了經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右美沙芬谷血漿濃度。

圖8描述了第1和第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右美沙芬最大血漿濃度。

圖9為在第8天向經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者給藥后右啡烷的平均血漿濃度隨時(shí)間變化的圖。

圖10描述了了第1和第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右啡烷最大血漿濃度。

圖11描述了第1和第8天經(jīng)右美沙芬單獨(dú)施用或右美沙芬和安非他酮施用的受試者的平均右啡烷AUC_0-12。

詳述

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將治療上有效量的右美沙芬和治療上有效量的抗抑郁劑如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥向有此需要的人施用。

一些實(shí)施方式包括增強(qiáng)右美沙芬在治療神經(jīng)病癥中的治療特性的方法，包括將右美沙芬和抗抑郁劑共施用，該抗抑郁劑例如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥。

一些實(shí)施方式包括增加作為右美沙芬快代謝者的人中右美沙芬血漿水平的方法，包括將諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物和右美沙芬共施用至該人。

一些實(shí)施方式包括抑制右美沙芬代謝的方法，包括將諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與該抗抑郁劑同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括增加右美沙芬的代謝壽命的方法，包括將諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與該抗抑郁劑化合物同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

一些實(shí)施方式包括糾正右美沙芬的快代謝的方法，包括將諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物向有此需要的人施用，例如需要治療疼痛的人。

一些實(shí)施方式包括改善右美沙芬在治療神經(jīng)病癥中的治療特性的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物向需要治療神經(jīng)病癥的人施用。

一些實(shí)施方式包括治療神經(jīng)病癥的方法，包括將諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

右美沙芬具有以下顯示的結(jié)構(gòu)。

右美沙芬被用作鎮(zhèn)咳劑。按照OTC專(zhuān)論[21CFR341.74]下的FDA右美沙芬產(chǎn)品標(biāo)簽要求，右美沙芬應(yīng)該每天給藥6次(每4小時(shí)一次)、每天給藥4次(每6小時(shí)一次)或每天給藥3次(每8小時(shí)一次)。

右美沙芬在人肝臟中快速代謝。該快速肝代謝在作為快代謝者的個(gè)體中可限制全身藥物暴露。人可為：1)右美沙芬的快代謝者—他們快速地代謝右美沙芬；2)右美沙芬的弱代謝者—他們僅對(duì)右美沙芬弱代謝；或3)右美沙芬的中等代謝者—它們代謝右美沙芬介于快代謝者和弱代謝者之間的某處?？齑x者也可為超快代謝者。右美沙芬的快代謝者為人群的相當(dāng)大的一部分。右美沙芬可例如被代謝為右啡烷。

當(dāng)給予相同經(jīng)口劑量的右美沙芬，與右美沙芬快代謝者比較，弱代謝者或中等代謝者中右美沙芬血漿水平顯著更高。右美沙芬的低血漿濃度可限制其作為單一藥物用于右美沙芬快代謝者以及可能中等代謝者的臨床效用。一些諸如安非他酮的抗抑郁劑抑制右美沙芬的代謝，并可由此改善其治療功效。類(lèi)似地，抗抑郁劑可以使得能較不經(jīng)常給予右美沙芬而不損失治療功效，例如每天一次而不是每天兩次，每天一次而不是每天三次，每天一次而不是每天四次，每天兩次而不是每天三次，或者每天兩次而不是每天四次。

疼痛或其它神經(jīng)病癥可以通過(guò)這樣的方法治療，該方法包括將治療上有效量的右美沙芬和治療上有效量的抗抑郁劑化合物如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥向有此需要的人施用。

可以用右美沙芬和諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的或者可以以增加的功效治療的神經(jīng)病癥的示例包括但不限于：情感障礙、精神障礙、腦功能紊亂、運(yùn)動(dòng)障礙、癡呆、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、神經(jīng)退行性疾病、發(fā)作性病癥(seizure disorders)以及頭痛。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的情感障礙包括但不限于，抑郁、重度抑郁、難治性抑郁和難治性雙相型抑郁、包括循環(huán)性情感精神病的雙相型病癥、季節(jié)性情感障礙、躁狂、焦慮癥、注意力缺失癥(ADD)、注意力缺陷障礙伴多動(dòng)(ADDH)、注意力缺陷/多動(dòng)障礙(AD/HD)、雙相和狂躁病癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、貪食癥、肥胖或重量增加、發(fā)作性睡病、慢性疲勞綜合征、經(jīng)前期綜合征、物質(zhì)成癮或?yàn)E用、尼古丁成癮、心理性性功能障礙、假性延髓情緒以及情緒不穩(wěn)。

抑郁可以表現(xiàn)為情緒變化、強(qiáng)烈悲傷感、絕望、思維遲鈍、集中力缺失、悲觀性憂慮、激動(dòng)以及自我貶低。抑郁的身體癥狀可以包括失眠、厭食、體重減輕、活力和性欲降低以及異常的激素晝夜節(jié)律。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的精神障礙包括但不限于，焦慮癥，包括但不限于恐懼癥、廣泛性焦慮癥、社交焦慮障礙、恐慌癥、廣場(chǎng)恐懼癥、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)；狂躁、躁狂抑郁癥、輕度狂躁、單相抑郁、抑郁、應(yīng)激障礙、軀體形式障礙、人格障礙、精神病、精神分裂癥、妄想障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂特質(zhì)(schizotypy)、攻擊行為、阿爾茨海默病攻擊行為、激動(dòng)以及阿爾茨海默病激動(dòng)。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的物質(zhì)成癮濫用包括但不限于，藥物依賴，對(duì)可卡因、精神刺激劑(例如，快克可卡因、可卡因、快速丸、冰毒)、尼古丁、酒精、阿片類(lèi)、鎮(zhèn)靜藥和催眠藥、大麻、安非他明、迷幻劑、苯環(huán)己哌啶、揮發(fā)性溶劑以及揮發(fā)性亞硝酸鹽成癮。尼古丁成癮包括所有已知形式的尼古丁成癮，例如吸香煙、雪茄和/或煙斗，以及對(duì)嚼煙草成癮。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的腦功能紊亂包括但不限于，涉及智力缺陷的病癥，如年老性癡呆、阿爾茨海默型癡呆，記憶喪失、遺忘癥/遺忘綜合癥、癲癇、意識(shí)障礙、昏迷、注意力下降、語(yǔ)言障礙、聲音痙攣、帕金森病、Lennox-Gastaut綜合征、孤獨(dú)癥、多動(dòng)綜合征以及精神分裂癥。腦功能紊亂還包括腦血管疾病引起的病癥，包括但不限于，中風(fēng)、腦梗塞、腦出血、腦動(dòng)脈硬化、腦靜脈血栓形成、頭部損傷等，其中癥狀包括意識(shí)障礙、年老性癡呆、昏迷、注意力降低和語(yǔ)言障礙。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的運(yùn)動(dòng)障礙包括但不限于，靜坐不能、運(yùn)動(dòng)不能、聯(lián)合運(yùn)動(dòng)、手足徐動(dòng)癥、共濟(jì)失調(diào)、顫搐、單側(cè)顫搐、運(yùn)動(dòng)徐緩、腦性癱瘓、舞蹈病、亨廷頓病、風(fēng)濕性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、張力障礙、眼瞼痙攣、痙攣性斜頸、多巴胺反應(yīng)性張力障礙、帕金森病、多動(dòng)腿綜合征(RLS)、震顫、特發(fā)性震顫，以及Tourette綜合征，以及威爾遜病。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的癡呆包括但不限于，阿爾茨海默病、帕金森病、血管性癡呆、路易體癡呆、混合型癡呆、額顳葉性癡呆、克雅氏病、正常壓力腦積水、亨廷頓病、Wernicke-Korsakoff綜合征以及皮克氏病。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病包括但不限于，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、進(jìn)行性延髓麻痹、原發(fā)性側(cè)索硬化(PLS)、進(jìn)行性肌萎縮癥、小兒麻痹后發(fā)綜合癥(PPS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓性運(yùn)動(dòng)萎縮、泰薩氏病、Sandoff病以及遺傳性痙攣性截癱。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的神經(jīng)退行性疾病包括但不限于，阿爾茨海默病、朊蛋白相關(guān)疾病、小腦共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)、脊髓性肌萎縮(SMA)、延髓肌萎縮癥、弗里德利希共濟(jì)失調(diào)、亨廷頓病、路易體病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS或葛雷克氏病)、多發(fā)性硬化(MS)、多系統(tǒng)萎縮、Shy-Drager綜合征、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、威爾遜氏病、門(mén)克斯病、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、伴有皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的大腦常染色體顯性遺傳性動(dòng)脈病(CADASIL)、肌肉營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、Charcot-Marie-Tooth病(CMT)、家族性痙攣性輕癱、神經(jīng)纖維瘤病、橄欖腦橋小腦萎縮或變性、紋狀體黑質(zhì)變性、Guillain-Barré綜合征以及痙攣性截癱。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的發(fā)作性病癥包括但不限于，癲癇性發(fā)作、非癲癇性發(fā)作、癲癇、熱性痙攣；部分性發(fā)作，包括但不限于簡(jiǎn)單部分性發(fā)作、杰克遜氏發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作以及持續(xù)性部分性癲癇；全身性發(fā)作包括但不限于，全身性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、失神發(fā)作、失張性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、青少年肌陣攣發(fā)作以及嬰兒性痙攣；以及癲癇狀態(tài)。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的頭痛類(lèi)型包括但不限于，偏頭痛、緊張性頭痛和叢集性頭痛。

可以通過(guò)右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合治療的其它神經(jīng)病癥包括，Rett綜合征、孤獨(dú)癥、耳鳴、意識(shí)障礙病癥、性功能障礙、頑固性咳嗽、發(fā)作性睡眠、猝倒癥；由于不受控的喉頭肌肉痙攣引起的語(yǔ)音障礙，包括但不限于外展肌痙攣性發(fā)聲障礙、內(nèi)收肌痙攣性發(fā)聲障礙、肌肉緊張發(fā)聲障礙和聲音震顫；糖尿病性神經(jīng)病變，化療引起的神經(jīng)毒性，例如氨甲喋呤神經(jīng)毒性；失禁，包括但不限于，應(yīng)激性尿失禁、急迫性尿失禁和大便失禁；以及勃起障礙。

在一些實(shí)施方式中，右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合可用于治療疼痛、假性延髓情緒、抑郁(包括難治性抑郁)、與記憶和意識(shí)相關(guān)病癥、精神分裂癥、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、Rhett綜合征、發(fā)作性病癥、咳嗽(包括慢性咳嗽)，等等。

在一些實(shí)施方式中，右美沙芬與諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的組合可用于治療皮炎。

右美沙芬的鎮(zhèn)痛性能可以通過(guò)這樣的方法而增強(qiáng)，所述方法包括將右美沙芬與抗抑郁劑共施用諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥與右美沙芬一起。

安非他酮的鎮(zhèn)痛性能可以通過(guò)這樣的方法而增強(qiáng)，所述方法包括將右美沙芬與安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮或任何這些化合物的代謝物或前藥共施用。

這些方法可以用于治療或減輕任何類(lèi)型的疼痛，包括但不限于，肌肉骨骼痛、神經(jīng)性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、急性疼痛、傷害性疼痛等。

肌肉骨骼痛的示例包括腰痛(即腰骶痛)，原發(fā)性痛經(jīng)，以及關(guān)節(jié)炎疼痛，例如與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛、幼年型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎包括強(qiáng)直性脊柱炎，等等。

在一些實(shí)施方式中，右美沙芬與諸如安非他酮的抗抑郁劑的組合用于治療慢性肌肉骨骼痛。

神經(jīng)性疼痛的示例包括糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、單神經(jīng)根病、幻肢痛、中樞性疼痛等。其它原因的神經(jīng)性疼痛包括癌癥相關(guān)疼痛、腰神經(jīng)根壓迫、脊髓損傷、中風(fēng)后疼痛、中樞多發(fā)性硬化痛、HIV相關(guān)的神經(jīng)病變以及輻射治療和化療相關(guān)的神經(jīng)病變，等等。

術(shù)語(yǔ)“治療”包括在人或其它動(dòng)物中診斷、治愈、緩解、處理或防止疾病，或者以其它方式影響人或其它動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)或任何功能的任何活動(dòng)。

任何抗抑郁劑可以與右美沙芬聯(lián)合使用來(lái)改善右美沙芬的治療特性。右美沙芬和抗抑郁劑化合物可以在分開(kāi)的組合物或劑型中施用，或者可以在包含二者的單一組合物或劑型中施用。

可與右美沙芬共施用的抗抑郁劑化合物包括但不限于，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、氯米帕明、多塞平、氟西汀、米安舍林、丙咪嗪、2-氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普羅替林、三甲丙咪嗪、去甲替林、馬普替林、苯乙肼、異唑肼、反苯環(huán)丙胺、帕羅西丁、曲唑酮、西酞普蘭、舍曲林、芳氧基氨基茚滿、貝那替嗪、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司來(lái)吉蘭、西布曲明、米那普侖、特索芬辛、布索芬新、嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、布替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奧匹哌醇、諾氟西汀、達(dá)泊西汀等，或者任何這些化合物的代謝物或前藥，或者任何這些化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

安非他酮具有如下顯示的結(jié)構(gòu)(顯示的是安非他酮鹽酸鹽)。

安非他酮與右美沙芬組合可以提供比任一組分單獨(dú)施用所得到的功效更高，例如更好的疼痛緩解。在快代謝者中，右美沙芬可被快速且充分代謝，甚至在高劑量下產(chǎn)生低全身暴露量。安非他酮除了具有抗抑郁和止痛性能外，還是右美沙芬代謝的抑制劑。安非他酮的代謝物也是右美沙芬代謝的抑制劑，它們包括羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮(也稱(chēng)為蘇式氫化安非他酮或蘇式二氫化安非他酮)、以及赤式羥基安非他酮(也稱(chēng)為赤式氫化安非他酮或赤式二氫化安非他酮)。因此，安非他酮為羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮和赤式羥基安非他酮的前藥。

如上所述，這種抑制作用可以增加右美沙芬血漿水平，產(chǎn)生相加或協(xié)同功效，例如包括疼痛在內(nèi)的神經(jīng)病癥、抑郁的減輕，戒煙等。因此，盡管抑制右美沙芬代謝僅為該組合的很多潛在益處之一，右美沙芬與安非他酮的共施用對(duì)很多個(gè)體來(lái)說(shuō)還可由此增強(qiáng)安非他酮的功效。對(duì)于很多個(gè)體，右美沙芬與安非他酮的共施用可以增強(qiáng)安非他酮的止痛性能。對(duì)于很多個(gè)體，右美沙芬與安非他酮的共施用還可以增強(qiáng)安非他酮的抗抑郁性能，包括較快的起效時(shí)間。

右美沙芬和安非他酮共施用的另一潛在益處是，其可用于降低與右美沙芬治療相關(guān)的不良事件的可能性，例如嗜睡。這例如在有因右美沙芬治療而出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)的患者中可以是有用的。

右美沙芬和安非他酮共施用的另一潛在益處是，其可用于降低與安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥治療相關(guān)的不良事件的可能性，例如發(fā)作性病癥。這例如有因安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥治療而出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)的患者中可以是有用的。

對(duì)于右美沙芬，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥的共施用可以降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件、胃腸事件、或與任何這些化合物相關(guān)的另外類(lèi)型的不良事件。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)不良事件包括，但不限于，神經(jīng)質(zhì)、眩暈、不眠、輕微頭痛、震顫、幻覺(jué)、驚厥、CNS抑郁、恐懼、焦慮、頭疼、易怒或易興奮、耳鳴、瞌睡、眩暈、鎮(zhèn)靜、嗜睡、精神錯(cuò)亂、定向障礙、倦怠、協(xié)調(diào)不能、疲勞、欣快、神經(jīng)質(zhì)、失眠、睡眠障礙、驚厥性發(fā)作、興奮、緊張癥樣狀態(tài)、癔病、幻覺(jué)、妄想、偏執(zhí)狂、頭痛和/或偏頭痛、以及錐體束外綜合征如眼動(dòng)危象、斜頸、興奮過(guò)度、肌緊張?jiān)黾?、共?jì)失調(diào)、以及吐舌。

胃腸不良事件包括，但不限于，惡心、嘔吐、腹痛、吞咽困難、消化不良、腹瀉、腹脹、氣脹、伴有出血的胃潰瘍、便溏、便秘、肚子痛、胃灼熱、噯氣、食欲喪失、飽腹感、消化不良、胃氣脹、胃酸過(guò)多、口干、胃腸道紊亂、以及胃痛。

右美沙芬和諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥的抗抑郁劑的共施用不必要求這兩種化合物在同一劑型中施用。例如，這兩種化合物可以在單一劑型中施用，或者它們可以在兩分開(kāi)的劑型中施用。另外，這兩種化合物可以同時(shí)施用，但并非必須。這些化合物可在不同時(shí)間給予，只要在通過(guò)共施用進(jìn)行治療的至少一部分時(shí)間內(nèi)二者同時(shí)存在于人體內(nèi)。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥和右美沙芬的共施用導(dǎo)致安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥和右美沙芬二者都對(duì)該組合的疼痛緩解性能有貢獻(xiàn)。例如，與單獨(dú)的安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥相比，或者與單獨(dú)的右美沙芬相比，該組合可以具有改善的疼痛緩解性能，包括潛在的更快起效時(shí)間。

在一些實(shí)施方式中，與單獨(dú)的安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥相比，該組合具有改善的疼痛緩解性能，該改善為至少約0.5％、至少約1％、至少約10％、至少約20％、至少約30％、至少約50％、至少100％、多至約500％或多至約1000％、約0.5％至約1000％、約10％至約20％、約20％至約30％、約30％至約40％、約40％至約50％、約50％至約60％、約60％至約70％、約70％至約80％、約80％至約90％、約90％至約100％、約100％至約110％、約110％至約120％、約120％至約130％、約130％至約140％、約140％至約150％、約150％至約160％、約160％至約170％、約170％至約180％、約180％至約190％、約190％至約200％、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何疼痛緩解量。

在一些實(shí)施方式中，與單獨(dú)的右美沙芬相比，該組合具有改善的疼痛緩解性能，該改善為至少約0.5％、至少約1％、至少約10％、至少約20％、至少約30％、至少約50％、至少100％、多至約500％或多至約1000％、約0.5％至約1000％、約10％至約20％、約20％至約30％、約30％至約40％、約40％至約50％、約50％至約60％、約60％至約70％、約70％至約80％、約80％至約90％、約90％至約100％、約100％至約110％、約110％至約120％、約120％至約130％、約130％至約140％、約140％至約150％、約150％至約160％、約160％至約170％、約170％至約180％、約180％至約190％、約190％至約200％、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何疼痛緩解量。

除非另有說(shuō)明，通過(guò)結(jié)構(gòu)、名稱(chēng)或任何其它方式對(duì)諸如右美沙芬、安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮的本文化合物的任何提及，都包括藥學(xué)上可接受的鹽；替代固體形式，例如多形體、溶劑化物、水合物等；互變異構(gòu)體；氘修飾化合物，例如氘修飾的右美沙芬；或者在化合物在按本文所述使用的條件下可以快速轉(zhuǎn)化為本文描述化合物的任何化學(xué)物質(zhì)。

氘修飾的右美沙芬的示例包括但不限于以下顯示的那些。

劑型或組合物可以為右美沙芬和抑制右美沙芬代謝的諸如安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥的化合物的共混物或混合物，無(wú)論是單獨(dú)的，還是處于載體內(nèi)。例如，右美沙芬和安非他酮可以分散在彼此內(nèi)或者一起分散在載體內(nèi)。分散體可以包括固體物的混合物，其中小的單個(gè)顆粒基本上是一種化合物，但是小顆粒分散在彼此中，例如，如果兩不同藥物的兩種粉末與固體載體物共混，并且該共混以固體形式進(jìn)行，則會(huì)發(fā)生這種情況。在一些實(shí)施方式中，右美沙芬和安非他酮可以基本上均一地分散在組合物或劑型內(nèi)?；蛘撸颐郎撤液桶卜撬梢蕴幱谠诮M合物或劑型內(nèi)的分開(kāi)域或分開(kāi)相中。例如，一種藥物可以在包衣中，而另一種藥物可以處于包衣內(nèi)的核心中。例如，一種藥物可以配置為用于持續(xù)釋放，而另一種藥物可以配置為用于立即釋放。

一些實(shí)施方式包括片劑施用，該片劑含有提供持續(xù)釋放形式的安非他酮和提供立即釋放形式的右美沙芬。盡管有很多方式可以實(shí)現(xiàn)安非他酮的持續(xù)釋放，但是在一些實(shí)施方式中，安非他酮是與羥丙基甲基纖維素組合。例如，安非他酮鹽酸鹽顆?？膳c微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素(例如)共混以形成共混粉末的混合體。然后，這可與立即釋放的右美沙芬組合在單一片劑中。

右美沙芬和/或抗抑郁劑，例如安非他酮、羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮和赤式羥基安非他酮，或非安非他酮抗抑郁劑(出于方便，它們?cè)诒疚闹锌偡Q(chēng)為“治療化合物”)可以與基于所選的施用途徑以及例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,2005中描述的標(biāo)準(zhǔn)制藥操作而選擇的藥物載體組合?？梢岳缤ㄟ^(guò)化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、所選的施用途徑以及標(biāo)準(zhǔn)制藥操作來(lái)確定活性成分和載劑的相對(duì)比例。

治療化合物可以通過(guò)任何可以導(dǎo)致活性試劑與患者體內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)期望部位接觸的方式施用。這些化合物可以通過(guò)任何可用于藥物的常規(guī)方式施用，或者作為單獨(dú)的治療劑，或者處于治療劑的組合中。例如，它們可以作為藥物組合物中的唯一活性成分施用，或者它們可與其它治療活性成分聯(lián)合使用。

治療化合物可以適應(yīng)于所選的施用途徑(例如經(jīng)口或腸胃外施用)的多種形式向患者施用。在這方面，腸胃外施用包括通過(guò)以下途徑的施用：靜脈內(nèi)的、肌內(nèi)的、皮下的、眼內(nèi)的、滑膜內(nèi)的、經(jīng)上皮的(包括透皮的)、眼的、舌下的和經(jīng)頰的；局部施用，包括眼的、皮膚的、眼睛的、直腸的以及通過(guò)吹入法、氣溶膠的鼻吸入、以及直腸系統(tǒng)的。

右美沙芬與安非他酮的比例可以不同。在一些實(shí)施方式中，右美沙芬與安非他酮的重量比可以為約0.1至約10、約0.1至約2、約0.2至約1、約0.1至約0.5、約0.1至約0.3、約0.2至約0.4、約0.3至約0.5、約0.5至約0.7、約0.8至約1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.45、約0.6、約0.9，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何比例。比例0.1表示右美沙芬的重量為安非他酮的1/10。比例10表示右美沙芬的重量為安非他酮的10倍。

右美沙芬在治療組合物中的量可以不同。例如，一些液體組合物可以包含約0.0001％(w/v)至約50％(w/v)、約0.01％(w/v)至約20％(w/v)、約0.01％至約10％(w/v)、約0.001％(w/v)至約1％(w/v)、約0.1％(w/v)至約0.5％(w/v)、約1％(w/v)至約3％(w/v)、約3％(w/v)至約5％(w/v)、約5％(w/v)至約7％(w/v)、約7％(w/v)至約10％(w/v)、約10％(w/v)至約15％(w/v)、約15％(w/v)至約20％(w/v)、約20％(w/v)至約30％(w/v)、約30％(w/v)至約40％(w/v)、或者約40％(w/v)至約50％(w/v)的右美沙芬。

一些液體劑型可以含有約10mg至約500mg、約30mg至約350mg、約50mg至約200mg、約50mg至約70mg、約20mg至約50mg、約30mg至約60mg、約40mg至約50mg、約40mg至約42mg、約42mg至約44mg、約44mg至約46mg、約46mg至約48mg、約48mg至約50mg、約80mg至約100mg、約110mg至約130mg、約170mg至約190mg、約45mg、約60mg、約90mg、約120mg、或約180mg的右美沙芬，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何右美沙芬量。

一些固體組合物可以包含至少約5％(w/w)、至少約10％(w/w)、至少約20％(w/w)、至少約50％(w/w)、至少約70％(w/w)、至少約80％、約10％(w/w)至約30％(w/w)、約10％(w/w)至約20％(w/w)、約20％(w/w)至約30％(w/w)、約30％(w/w)至約50％(w/w)、約30％(w/w)至約40％(w/w)、約40％(w/w)至約50％(w/w)、約50％(w/w)至約80％(w/w)、約50％(w/w)至約60％(w/w)、約70％(w/w)至約80％(w/w)、或約80％(w/w)至約90％(w/w)的右美沙芬。

一些固體劑型可以含有約10mg至約500mg、約30mg至約350mg、約20mg至約50mg、約30mg至約60mg、約40mg至約50mg、約40mg至約42mg、約42mg至約44mg、約44mg至約46mg、約46mg至約48mg、約48mg至約50mg、約50mg至約200mg、約50mg至約70mg、約80mg至約100mg、約110mg至約130mg、約170mg至約190mg、約60mg、約90mg、約120mg、或約180mg的右美沙芬，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何右美沙芬量。

安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥在治療組合物中的量可以不同。如果增加右美沙芬的血漿水平是所期望的，則安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥應(yīng)以增加右美沙芬的血漿水平的量施用。例如，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥可以以導(dǎo)致右美沙芬在人體內(nèi)的血漿濃度在第8天時(shí)為施用相同量的右美沙芬而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍的量施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)從右美沙芬施用時(shí)起的12小時(shí)曲線下面積(AUC_0-12)或右美沙芬施用后12小時(shí)的人體內(nèi)平均血漿濃度(C_avg)為施用相同量的右美沙芬而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、至少約80倍的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)右美沙芬在人體內(nèi)的最大血漿濃度(C_max)為施用相同量的右美沙芬而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、或至少約40倍的量向人施用。

對(duì)于安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥的共施用，與施用相同量右美沙芬而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥相比，右美沙芬血漿濃度的增加可以出現(xiàn)在安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥施用的第一天。例如，在安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥施用的第一天，右美沙芬血漿水平可以為若以相同量的右美沙芬施用而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥得到的水平的至少約1.5倍、至少約2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍或至少約10倍。

在一些實(shí)施方式中，在安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥施用的第一天，右美沙芬AUC可以為若以相同量的右美沙芬施用而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥得到的AUC的至少2倍。

在一些實(shí)施方式中，在安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥施用的第一天，右美沙芬C_max可以為若以相同量的右美沙芬施用而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥得到的C_max的至少2倍。

在一些實(shí)施方式中，在安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥施用的第一天，右美沙芬谷水平(例如施用后12小時(shí)時(shí)的血漿水平)可以為若以相同量的右美沙芬施用而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥得到的谷水平的至少2倍。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥在以右美沙芬治療至少兩天的第一天施用，其中與施用相同量右美沙芬而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥相比，右啡烷血漿水平的降低出現(xiàn)在安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥與右美沙芬共施用的第一天。例如，與若以施用相同量右美沙芬而無(wú)安非他酮得到的右啡烷血漿水平相比，第一天右啡烷血漿水平可以降低至少5％。

在一些實(shí)施方式中，將安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)5天，其中，在第5天，右美沙芬血漿水平比若以相同量施用右美沙芬連續(xù)5天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的右美沙芬血漿水平高。例如，第5天時(shí)右美沙芬血漿水平(例如，在施用后0小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、或12小時(shí))可以為若以相同量施用右美沙芬連續(xù)5天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少65倍或多至約500倍。

在一些實(shí)施方式中，將安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)6天，其中，在第6天，右美沙芬血漿水平比若以相同量施用右美沙芬連續(xù)6天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的右美沙芬血漿水平高。例如，第6天時(shí)右美沙芬血漿水平(例如，在施用后0小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、或12小時(shí))可以為若以相同量施用右美沙芬連續(xù)6天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少75倍或多至約500倍。

在一些實(shí)施方式中，將安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)7天，其中，在第7天，右美沙芬血漿水平比若以相同量右美沙芬連續(xù)7天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮施用、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的右美沙芬血漿水平高。例如，第7天時(shí)右美沙芬血漿水平(例如，在施用后0小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、或12小時(shí))可以為若以相同量施用右美沙芬連續(xù)7天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍或多至約500倍。

在一些實(shí)施方式中，將安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥和右美沙芬共施用至少連續(xù)8天，其中，在第8天，例如在安非他酮與右美沙芬共施用后0小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、或12小時(shí)，右美沙芬的血漿水平為若以相同量施用右美沙芬連續(xù)8天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的血漿水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、或多至約1000倍。

在一些實(shí)施方式中，將安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥和右美沙芬向需要以右美沙芬治療的人共施用至少連續(xù)8天，其中，在第8天，右啡烷血漿水平比若以相同量施用右美沙芬連續(xù)8天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的右啡烷血漿水平低。例如，第8天時(shí)右啡烷血漿水平(例如，在施用后0小時(shí)、1小時(shí)、3小時(shí)、6小時(shí)、或12小時(shí))，與若以相同量施用右美沙芬連續(xù)8天而無(wú)安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或任何這些化合物的代謝物或前藥所獲得的右啡烷血漿水平相比，可以降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮可以以導(dǎo)致第8天時(shí)安非他酮在人體內(nèi)的AUC_0-12為至少約100ng·hr/mL、至少約200ng·hr/mL、至少約500ng·hr/mL、至少約600ng·hr/mL、至少約700ng·hr/mL、至少約800ng·hr/mL、至少約900ng·hr/mL、至少約1,000ng·hr/mL、至少約1,200ng·hr/mL至少1,600ng·hr/mL、或多至約15,000ng·hr/mL的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮可以以導(dǎo)致第8天時(shí)安非他酮在人體內(nèi)的C_avg為至少約10ng/mL、至少約20ng/mL、至少約40ng/mL、至少約50ng/mL、至少約60ng/mL、至少約70ng/mL、至少約80ng/mL、至少約90ng/mL、至少約100ng/mL、至少120ng/mL、或多至1,500ng/mL的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮可以以導(dǎo)致第8天時(shí)安非他酮在人體內(nèi)的C_max為至少約10ng/mL、至少約20ng/mL、至少約50ng/mL、至少約90ng/mL、至少約100ng/mL、至少約110ng/mL、至少約120ng/mL、至少約130ng/mL、至少約140ng/mL、至少200ng/mL、或多至1,500ng/mL的量向人施用。

一些液體組合物可以包含約0.0001％(w/v)至約50％(w/v)、約0.01％(w/v)至約20％(w/v)、約0.01％至約10％(w/v)、約1％(w/v)至約3％(w/v)、約3％(w/v)至約5％(w/v)、約5％(w/v)至約7％(w/v)、約5％(w/v)至約15％(w/v)、約7％(w/v)至約10％(w/v)、約10％(w/v)至約15％(w/v)、約15％(w/v)至約20％(w/v)、約20％(w/v)至約30％(w/v)、約30％(w/v)至約40％(w/v)、或者約40％(w/v)至約50％(w/v)的安非他酮，或者由這些數(shù)值限定的或在它們之間的范圍內(nèi)的任何安非他酮量。

一些液體劑型可以含有約10mg至約1000mg、約50mg至約1000mg、約10mg至約50mg、約50mg至約100mg、約40mg至約90mg、約200mg至約300mg、約70mg至約95mg、約100mg至約200mg、約105mg至約200mg、約110mg至約140mg、約180mg至約220mg、約280mg至約320mg、約200mg、約150mg、或約300mg的安非他酮，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何安非他酮量。

一些固體組合物可以包含至少約5％(w/w)、至少約10％(w/w)、至少約20％(w/w)、至少約50％(w/w)、至少約70％(w/w)、至少約80％、約10％(w/w)至約30％(w/w)、約10％(w/w)至約20％(w/w)、約20％(w/w)至約30％(w/w)、約30％(w/w)至約50％(w/w)、約30％(w/w)至約40％(w/w)、約40％(w/w)至約50％(w/w)、約50％(w/w)至約80％(w/w)、約50％(w/w)至約60％(w/w)、約70％(w/w)至約80％(w/w)、或約80％(w/w)至約90％(w/w)的安非他酮，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何安非他酮量。

一些固體劑型可以含有約10mg至約1000mg、約50mg至約1000mg、約10mg至約50mg、約50mg至約100mg、約40mg至約90mg、約200mg至約300mg、約70mg至約95mg、約100mg至約200mg、約105mg至約200mg、約110mg至約140mg、約50mg至約150mg、約180mg至約220mg、約280mg至約320mg、約200mg、約150mg、或約300mg的安非他酮，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何安非他酮量。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮以導(dǎo)致安非他酮血漿水平為約0.1μM至約10μM、約0.1μM至約5μM、約0.2μM至約3μM、0.1μM至約1μM、約0.2μM至約2μM、1μM至約10μM、約1μM至約5μM、約2μM至約3μM、或約2.8μM至約3μM、約1.5μM至約2μM、約4.5μM至約5μM、約2.5μM至約3μM、約1.8μM、約4.8μM、約2.9μM、約2.8μM、或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何血漿水平的劑量施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、或羥基安非他酮的前藥以導(dǎo)致羥基安非他酮血漿水平為約0.1μM至約10μM、約0.1μM至約5μM、約0.2μM至約3μM、0.1μM至約1μM、約0.2μM至約2μM、1μM至約10μM、約1μM至約5μM、約2μM至約3μM、或約2.8μM至約3μM、約1.5μM至約2μM、約4.5μM至約5μM、約2.5μM至約3μM、約1.8μM、約4.8μM、約2.9μM、約2.8μM、或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何血漿水平的劑量施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、或羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)羥基安非他酮在人體內(nèi)的AUC_0-12為至少約3,000ng·hr/mL、至少約7,000ng·hr/mL、至少約10,000ng·hr/mL、至少約15,000ng·hr/mL、至少約20,000ng·hr/mL、至少約30,000ng·hr/mL、多至約50,000ng·hr/mL、多至約150,000ng·hr/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何AUC的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、或羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)羥基安非他酮在人體內(nèi)的C_max為至少約300ng/mL、至少約700ng/mL、至少約1,000ng/mL、至少約1,500ng/mL、至少約2,000ng/mL、至少約4,000ng/mL、多至約10,000ng/mL、多至約50,000ng/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何C_max的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、羥基安非他酮、或羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)羥基安非他酮在人體內(nèi)的C_avg為至少約200ng/mL、至少約300ng/mL、至少約700ng/mL、至少約1,000ng/mL、至少約1,500ng/mL、至少約2,000ng/mL、至少約4,000ng/mL、多至約10,000ng/mL、多至約50,000ng/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何C_avg的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、蘇式羥基安非他酮、或蘇式羥基安非他酮的前藥以導(dǎo)致蘇式羥基安非他酮血漿水平為約0.1μM至約10μM、約0.1μM至約5μM、約0.2μM至約3μM、0.1μM至約1μM、約0.2μM至約2μM、1μM至約10μM、約1μM至約5μM、約2μM至約3μM、或約2.8μM至約3μM、約1.5μM至約2μM、約4.5μM至約5μM、約2.5μM至約3μM、約1.8μM、約4.8μM、約2.9μM、約2.8μM、或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何血漿水平的劑量施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、蘇式羥基安非他酮或蘇式羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)蘇式羥基安非他酮在人體內(nèi)的AUC_0-12為至少約1,000ng·hr/mL、至少約2,000ng·hr/mL、至少約4,000ng·hr/mL、至少約5,000ng·hr/mL、至少約8,000ng·hr/mL、多至約10,000ng·hr/mL、多至約40,000ng·hr/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何AUC的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、蘇式羥基安非他酮或蘇式羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)蘇式羥基安非他酮在人體內(nèi)的C_max為至少約100ng/mL、至少約200ng/mL、至少約400ng/mL、至少約500ng/mL、至少約600ng/mL、至少約800ng/mL、多至約2,000ng/mL、多至約10,000ng/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何C_max的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、蘇式羥基安非他酮或蘇式羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)羥基安非他酮在人體內(nèi)的C_avg為至少約100ng/mL、至少約300ng/mL、至少約400ng/mL、至少約600ng/mL、至少約800ng/mL、多至約2,000ng/mL、多至約10,000ng/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何C_avg的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、赤式羥基安非他酮或赤式羥基安非他酮的前藥以導(dǎo)致赤式羥基安非他酮血漿水平為約0.1μM至約10μM、約0.1μM至約5μM、約0.2μM至約3μM、0.1μM至約1μM、約0.2μM至約2μM、1μM至約10μM、約1μM至約5μM、約2μM至約3μM、或約2.8μM至約3μM、約1.5μM至約2μM、約4.5μM至約5μM、約2.5μM至約3μM、約1.8μM、約4.8μM、約2.9μM、約2.8μM、或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何血漿水平的劑量施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、赤式羥基安非他酮或赤式羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)赤式羥基安非他酮在人體內(nèi)的AUC_0-12為至少約200ng·hr/mL、至少約400ng·hr/mL、至少約700ng·hr/mL、至少約1,000ng·hr/mL、至少約1,500ng·hr/mL、至少約3,000ng·hr/mL、多至約5,000ng·hr/mL、多至約30,000ng·hr/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何血漿水平的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、赤式羥基安非他酮、或赤式羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)赤式羥基安非他酮在人體內(nèi)的C_max為至少約30ng/mL、至少約60ng/mL、至少約90ng/mL、至少約100ng/mL、至少約150ng/mL、至少約200ng/mL、至少約300ng/mL、多至約1,000ng/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何C_max的量向人施用。

在一些實(shí)施方式中，安非他酮、赤式羥基安非他酮、或赤式羥基安非他酮的前藥可以以導(dǎo)致第8天時(shí)赤式羥基安非他酮在人體內(nèi)的C_avg為至少約20ng/mL、至少約30ng/mL、至少約50ng/mL、至少約80ng/mL、至少約90ng/mL、至少約100ng/mL、至少約150ng/mL、至少約200ng/mL、至少約300ng/mL、多至約1,000ng/mL、多至約5,000ng/mL、或由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何C_avg的量向人施用。

對(duì)于包含右美沙芬和安非他酮的組合物，一些液體可以包含約0.0001％(w/v)至約50％(w/v)、約0.01％(w/v)至約20％(w/v)、約0.01％至約10％(w/v)、約1％(w/v)至約3％(w/v)、約3％(w/v)至約5％(w/v)、約5％(w/v)至約7％(w/v)、約5％(w/v)至約15％(w/v)、約7％(w/v)至約10％(w/v)、約10％(w/v)至約15％(w/v)、約15％(w/v)至約20％(w/v)、約20％(w/v)至約30％(w/v)、約30％(w/v)至約40％(w/v)、或者約40％(w/v)至約50％(w/v)的右美沙芬和安非他酮組合，或者由這些數(shù)值限定的或在它們之間的范圍內(nèi)的任何量。一些固體組合物可以包含至少約5％(w/w)、至少約10％(w/w)、至少約20％(w/w)、至少約50％(w/w)、至少約70％(w/w)、至少約80％、約10％(w/w)至約30％(w/w)、約10％(w/w)至約20％(w/w)、約20％(w/w)至約30％(w/w)、約30％(w/w)至約50％(w/w)、約30％(w/w)至約40％(w/w)、約40％(w/w)至約50％(w/w)、約50％(w/w)至約80％(w/w)、約50％(w/w)至約60％(w/w)、約70％(w/w)至約80％(w/w)、約80％(w/w)至約90％(w/w)的右美沙芬和安非他酮組合，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何量。在一些實(shí)施方式中，單一組合物或劑型中右美沙芬與安非他酮的重量比可以為約0.1至約2、約0.2至約1、約0.1至約0.3、約0.2至約0.4、約0.3至約0.5、約0.5至約0.7、約0.8至約1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.45、約0.6、約0.9，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何比例。

治療化合物的治療上有效量可以隨情況不同。例如，在一些情況下右美沙芬的每日劑量可以在約0.1mg至約1000mg、約40mg至約1000mg、約20mg至約600mg、約60mg至約700mg、約100mg至約400mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg、約45mg至約50mg、約50mg至約55mg、約55mg至約60mg、約20mg至約60mg、約60mg至約100mg、約100mg至約200mg、約100mg至約140mg、約160mg至約200mg、約200mg至約300mg、約220mg至約260mg、約300mg至約400mg、約340mg至約380mg、約400mg至約500mg、約500mg至約600mg、約15mg、約30mg、約60mg、約120mg、約180mg、約240mg、約360mg的范圍，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何每日劑量。右美沙芬可以每天施用一次；或每天兩次或每12小時(shí)一次、每天3次、每天4次或每天6次，施用量分別為每日劑量的約一半、三分之一、四分之一或六分之一。

在一些情況下安非他酮的每日劑量可以在約10mg至約1000mg、約50mg至約600mg、約100mg至約2000mg、約50mg至約100mg、約70mg至約95mg、約100mg至約200mg、約105mg至約200mg、約100mg至約150mg、約150mg至約300mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約200mg至約300mg、約300mg至約400mg、約400mg至約500mg、約400mg至約600mg、約360mg至約440mg、約560mg至約640mg、或約500mg至約600mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約600mg的范圍，或者由任何這些數(shù)值限定的或它們之間的范圍內(nèi)的任何每日劑量。安非他酮可以每天施用一次；或每天兩次或每12小時(shí)一次、或每天3次，施用量分別為每日劑量的約一半或三分之一。

在一些實(shí)施方式中：1)將約50mg/天至約100mg/天、約100mg/天至約150mg/天、約150mg/天至約300mg/天、約150mg/天至約200mg/天、約200mg/天至約250mg/天、約250mg/天至約300mg/天的安非他酮、或約300mg/天至約500mg/天的安非他酮；和/或2)約15mg/天至約60mg/天、約15mg/天至約30mg/天、約30mg/天至約45mg/天、約45mg/天至約60mg/天、約60mg/天至約100mg/天、約80mg/天至約110mg/天、約100mg/天至約150mg/天、或約100mg/天至約300mg/天的右美沙芬向有此需要的人施用。

在一些實(shí)施方式中，將約150mg/天的安非他酮和約30mg/天的右美沙芬、約150mg/天的安非他酮和約60mg/天的右美沙芬、約150mg/天的安非他酮和約90mg/天的右美沙芬、約150mg/天的安非他酮和約120mg/天的右美沙芬、約200mg/天的安非他酮和約30mg/天的右美沙芬、約200mg/天的安非他酮和約60mg/天的右美沙芬、約200mg/天的安非他酮和約90mg/天的右美沙芬、約200mg/天的安非他酮和約120mg/天的右美沙芬、約300mg/天的安非他酮和約30mg/天的右美沙芬、約300mg/天的安非他酮和約60mg/天的右美沙芬、約300mg/天的安非他酮和約90mg/天右美沙芬、或約300mg/天的安非他酮和約120mg/天的右美沙芬向人施用。

在一些實(shí)施方式中，將約100mg/天的安非他酮和約15mg/天的右美沙芬向人施用1、2或3天，然后按200mg/天的安非他酮和約30mg/天的右美沙芬施用。在一些實(shí)施方式中，將約100mg/天的安非他酮和約30mg/天的右美沙芬向人施用1、2或3天，然后按200mg/天的安非他酮和約60mg/天的右美沙芬施用。

在一些實(shí)施方式中，將約75mg/天的安非他酮和約15mg/天的右美沙芬向人施用1、2或3天，然后按150mg/天的安非他酮和約30mg/天的右美沙芬施用。在一些實(shí)施方式中，將約75mg/天的安非他酮和約30mg/天的右美沙芬向人施用1、2或3天，然后按150mg/天的安非他酮和約60mg/天的右美沙芬施用。

諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物的施用時(shí)間可以長(zhǎng)至治療神經(jīng)病癥例如疼痛、抑郁或咳嗽所需。在一些實(shí)施方式中，諸如安非他酮的抗抑郁劑化合物和右美沙芬每天至少施用一次，例如每天一次或兩次，持續(xù)至少1天、至少3天、至少5天、至少7天、至少8天、至少14天、至少30天、至少60天、至少90天、至少180天、至少365天、或更長(zhǎng)。

治療化合物可以例如與惰性稀釋劑或與可食用載劑一起配置為用于經(jīng)口施用，或者其可包裹在硬或軟殼明膠膠囊中、壓制成片劑、或直接摻入膳食的食物中。對(duì)于經(jīng)口治療施用，活性化合物可以與賦形劑合并，并且以可吸收片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、餅劑(wafer)等的形式使用。

片劑、錠劑、藥丸、膠囊等還可以含有一種或多種以下成分：粘合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉、或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖、或糖精；或風(fēng)味劑，例如薄荷、冬青油、或櫻桃風(fēng)味劑。當(dāng)單位劑型為膠囊時(shí)，除了以上類(lèi)型的材料外，其還可以含有液體載劑。多種其它的材料可以作為包衣存在，例如片劑、藥丸、或膠囊可以用蟲(chóng)膠、糖、或二者包被。糖漿或酏劑可以含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯、染料和風(fēng)味劑，例如櫻桃或橙子風(fēng)味?？蔀槔硐氲氖?，劑型或藥物組合物中的材料在藥學(xué)上是純的并且在所采用的量基本上無(wú)毒性。

一些組合物或劑型可以為液體，或者可以包含分散在液體中的固體相。

治療化合物可以配置為用于腸胃外或腹膜內(nèi)施用。作為游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽的活性化合物的溶液可以在水中與諸如羥丙基纖維素的表面活性劑適當(dāng)混合來(lái)制備。分散體還可以具有油分散在其中或者分散在甘油、液體聚乙二醇、或它們的混合物中。在普通保存和使用條件下，這些制劑可以含有防腐劑來(lái)防止微生物生長(zhǎng)。

特別考慮的實(shí)施方式

以下為發(fā)明人特別考慮的實(shí)施方式的示例：

實(shí)施方式1.一種治療疼痛或神經(jīng)病癥的方法，包括將治療上有效量的右美沙芬和治療上有效量的抗抑郁劑化合物向有此需要的人施用。

實(shí)施方式2.一種治療疼痛的方法，包括將抗抑郁劑化合物和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

實(shí)施方式3.一種增強(qiáng)右美沙芬的疼痛緩解性能的方法，包括將右美沙芬和抗抑郁劑化合物共施用。

實(shí)施方式4.一種增加作為右美沙芬快代謝者的人中右美沙芬血漿水平的方法，包括將抗抑郁劑化合物向接受包括右美沙芬施用的治療的人共施用。

實(shí)施方式5.一種抑制右美沙芬代謝的方法，包括將抗抑郁劑化合物向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與該抗抑郁劑化合物同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

實(shí)施方式6.一種增加右美沙芬的代謝壽命的方法，包括將抗抑郁劑化合物向人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者，以及其中右美沙芬與該抗抑郁劑化合物同時(shí)存在于該人體內(nèi)。

實(shí)施方式7.一種糾正右美沙芬的快代謝的方法，包括將抗抑郁劑化合物向有此需要的人施用。

實(shí)施方式8.一種改善右美沙芬的疼痛緩解性能的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將抗抑郁劑化合物向有需要治療疼痛的人施用。

實(shí)施方式9.一種改善右美沙芬的鎮(zhèn)咳性能的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將抗抑郁劑化合物向有需要治療咳嗽的人施用。

實(shí)施方式10.一種治療咳嗽的方法，包括將抗抑郁劑化合物和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

實(shí)施方式11.一種改善右美沙芬的治療特性的方法，包括與右美沙芬的施用聯(lián)合地將抗抑郁劑化合物向需要治療神經(jīng)病癥的人施用。

實(shí)施方式12.一種治療神經(jīng)病癥的方法，包括將抗抑郁劑化合物和右美沙芬的組合向有此需要的人施用。

實(shí)施方式13.一種治療神經(jīng)病癥的方法，包括將抗抑郁劑化合物和右美沙芬向有此需要的人施用，其中該人為右美沙芬的快代謝者。

實(shí)施方式14.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13的方法，其中右美沙芬和抗抑郁劑化合物在分開(kāi)的劑型中施用。

實(shí)施方式15.一種藥物組合物，包含治療上有效量的右美沙芬、治療上有效量的抗抑郁劑化合物、以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

實(shí)施方式16.一種經(jīng)口劑型，其包含至少20mg右美沙芬和有效量的抑制右美沙芬在作為右美沙芬快代謝者的人中的代謝的抗抑郁劑化合物。

實(shí)施方式17.實(shí)施方式16的經(jīng)口劑型，其中在該劑型中存在約30mg至約350mg的右美沙芬。

實(shí)施方式18.實(shí)施方式16或17的經(jīng)口劑型，其中在該劑型中存在約100mg至約400mg的安非他酮。

實(shí)施方式19.實(shí)施方式16、17或18中任一種的經(jīng)口劑型，包含的安非他酮量在該經(jīng)口劑型向人施用時(shí)產(chǎn)生約0.1μM至約10μM的安非他酮血漿水平。

實(shí)施方式20.實(shí)施方式19的經(jīng)口劑型，包含的安非他酮量在該經(jīng)口劑型向人施用時(shí)產(chǎn)生約0.1μM至約2μM的安非他酮血漿水平。

實(shí)施方式21.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13的方法，其中安非他酮以產(chǎn)生約0.1μM至約10μM的安非他酮血漿水平的劑量施用。

實(shí)施方式22.實(shí)施方式21的方法，其中安非他酮以產(chǎn)生約0.3μM至約1μM的安非他酮血漿水平的劑量施用。

實(shí)施方式23.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、或17中任一種的方法、組合物或劑型，其中該抗抑郁劑化合物為安非他酮或其代謝物。

實(shí)施方式24.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、或17中任一種的方法、組合物或劑型，其中該抗抑郁劑化合物為安非他酮。

實(shí)施方式25.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、或17中任一種的方法、組合物或劑型，其中該抗抑郁劑化合物為氯米帕明、多塞平、氟西汀、米安舍林、丙咪嗪、2-氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普羅替林、三甲丙咪嗪、去甲替林、馬普替林、苯乙肼、異唑肼、反苯環(huán)丙胺、帕羅西丁、曲唑酮、西酞普蘭、舍曲林、芳氧基氨基茚滿、貝那替嗪、艾司西酞普蘭、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司來(lái)吉蘭、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施方式26.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、14、21、22、23、24、或25的方法，其中將右美沙芬向人施用用于治療咳嗽。

實(shí)施方式27.一種治療神經(jīng)病癥的方法，包括將安非他酮以約150mg/天至約300mg/天以及右美沙芬以約30mg/天至約120mg/天向有此需要的人施用。

實(shí)施方式28.一種治療神經(jīng)病癥的方法，包括將安非他酮和右美沙芬向有此需要的人施用，其中安非他酮和右美沙芬施用至少8天，每天至少一次。

實(shí)施方式29.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、或27的方法，其中將安非他酮向人施用至少8天，每天至少一次。

實(shí)施方式30.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、或28的方法，其中將右美沙芬向人施用至少8天，每天至少一次。

實(shí)施方式31.實(shí)施方式28、29或30的方法，其中安非他酮以導(dǎo)致第8天時(shí)右美沙芬的在該人中的血漿濃度為相同量右美沙芬施用而無(wú)安非他酮的血漿濃度的至少10倍的量施用。

實(shí)施方式32.實(shí)施方式28、29、30、或31的方法，其中安非他酮以導(dǎo)致第8天時(shí)羥基安非他酮的AUC_0-12為至少約3000ng·hr/mL的量施用。

實(shí)施方式33.實(shí)施方式28、29、30、31、或32的方法，其中安非他酮以導(dǎo)致第8天時(shí)赤式羥基安非他酮的AUC_0-12為至少約400ng·hr/mL的量施用。

實(shí)施方式34.實(shí)施方式28、29、30、31、32、或33的方法，其中安非他酮以導(dǎo)致第8天時(shí)蘇式羥基安非他酮的AUC_0-12為至少約2000ng·hr/mL的量施用。

實(shí)施方式35.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、26、27、28、29、30、31、32、33、或34的方法、組合物或劑型，其中右美沙芬與安非他酮的重量比例為約0.1至約0.5。

實(shí)施方式36.實(shí)施方式27、28、29、30、31、32、33、34、或35的方法，其中所述人為右美沙芬的快代謝者。

實(shí)施方式37.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36的方法，其中將安非他酮以約150mg/天和右美沙芬以約30mg/天向人施用。

實(shí)施方式38.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36的方法，其中將安非他酮以約150mg/天和右美沙芬以約60mg/天向人施用。

實(shí)施方式39.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36的方法，其中將安非他酮以約200mg/天和右美沙芬以約30mg/天向人施用。

實(shí)施方式40.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36的方法，其中將安非他酮以約100mg/天和右美沙芬以約15mg/天向人施用約1至約3天，然后將安非他酮以約200mg/天和右美沙芬以約30mg/天施用。

實(shí)施方式41.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36的方法，其中將安非他酮以約200mg/天和右美沙芬以約60mg/天向人施用。

實(shí)施方式42.實(shí)施方式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、或36的方法，其中將安非他酮以約100mg/天和右美沙芬以約30mg/天向人施用約1至約3天，然后將安非他酮以約200mg/天和右美沙芬以約60mg/天施用。

實(shí)施方式43.實(shí)施方式4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、或42的方法，其中將右美沙芬向人施用用于治療疼痛。

實(shí)施方式44.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、關(guān)節(jié)炎疼痛、腰骶痛、肌肉骨骼痛、中樞多發(fā)性硬化痛、傷害性疼痛、或神經(jīng)性疼痛。

實(shí)施方式45.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括肌肉骨骼痛、神經(jīng)性疼痛、癌癥相關(guān)疼痛、急性疼痛、或傷害性疼痛。

實(shí)施方式46.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括術(shù)后疼痛。

實(shí)施方式47.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括癌癥疼痛。

實(shí)施方式48.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括關(guān)節(jié)炎疼痛。

實(shí)施方式49.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括腰骶痛。

實(shí)施方式50.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括肌肉骨骼痛。

實(shí)施方式51.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括神經(jīng)性疼痛。

實(shí)施方式52.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括傷害性疼痛。

實(shí)施方式53.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括慢性肌肉骨骼痛。

實(shí)施方式54.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的。

實(shí)施方式55.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與幼年型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的。

實(shí)施方式56.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與骨關(guān)節(jié)炎相關(guān)的。

實(shí)施方式57.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎相關(guān)的。

實(shí)施方式58.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)的。

實(shí)施方式59.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變相關(guān)的。

實(shí)施方式60.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與皰疹后神經(jīng)痛相關(guān)的。

實(shí)施方式61.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與三叉神經(jīng)痛相關(guān)的。

實(shí)施方式62.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與單神經(jīng)根病相關(guān)的。

實(shí)施方式63.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與幻肢痛相關(guān)的。

實(shí)施方式64.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與中樞性疼痛相關(guān)的。

實(shí)施方式65.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括癌癥相關(guān)疼痛。

實(shí)施方式66.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與腰神經(jīng)根壓迫相關(guān)的。

實(shí)施方式67.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與脊髓損傷相關(guān)的。

實(shí)施方式68.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與中風(fēng)后疼痛相關(guān)的。

實(shí)施方式69.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與中樞多發(fā)性硬化痛相關(guān)的。

實(shí)施方式70.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與HIV相關(guān)的神經(jīng)病變相關(guān)的。

實(shí)施方式71.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是放射治療相關(guān)的神經(jīng)病變相關(guān)的。

實(shí)施方式72.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是化學(xué)治療相關(guān)的神經(jīng)病變相關(guān)的。

實(shí)施方式73.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛包括牙痛。

實(shí)施方式74.實(shí)施方式43的方法，其中該疼痛是與原發(fā)性痛經(jīng)相關(guān)的。

實(shí)施方式75.實(shí)施方式4、5、6、7、9、10、11、12、13、14、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、或74的方法，其中將右美沙芬以90mg/天向人施用。

實(shí)施方式76.實(shí)施方式75的方法，其中將45mg的右美沙芬向人施用，每天兩次。

實(shí)施方式77.實(shí)施方式75或76的方法，其中將安非他酮以150mg/天向人施用。

實(shí)施方式78.實(shí)施方式75或76的方法，其中將安非他酮以180mg/天向人施用。

實(shí)施方式79.實(shí)施方式75或76的方法，其中將安非他酮以200mg/天向人施用。

實(shí)施方式80.權(quán)利要求123或124的方法，其中將安非他酮以300mg/天向人施用。

通過(guò)引用將美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/900,354全文并入本文。

實(shí)施例

實(shí)施例1

將15個(gè)人受試者隨機(jī)分到兩治療組之一，接受單獨(dú)的右美沙芬(DM)，或者與安非他酮聯(lián)合的DM，如以下表1中顯示的。

表1研究設(shè)計(jì)

所有的受試者都是右美沙芬的快代謝者，包括超快代謝者，如通過(guò)CYP2D6基因測(cè)試所確定的。右美沙芬在第1至8天以12小時(shí)間隔給藥，第8天早上最后一劑。安非他酮在第1至3天每天給藥一次，之后是間隔12小時(shí)，第8天早上最后一劑。

在第1和第8天收集血漿樣品用于右美沙芬、總右啡烷、安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮和蘇式羥基安非他酮的濃度分析。在第1、5、6和第8天給藥后大概12小時(shí)獲得血漿樣品，用于確定右美沙芬的谷濃度。

采用LC-MS/MS測(cè)定右美沙芬、總右啡烷(未綴合和葡萄糖苷酸形式)、安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮和蘇式羥基安非他酮的濃度。計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

按Jurica等Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,2012,37,486–490中所描述的，通過(guò)計(jì)算右美沙芬/右啡烷代謝比例來(lái)進(jìn)行右美沙芬代謝者狀態(tài)的表型確定。采用給藥后3小時(shí)時(shí)右美沙芬和右啡烷的血漿濃度，右美沙芬/右啡烷比例為0.3或以上表明弱代謝者表型。

結(jié)果：

伴隨安非他酮施用，右美沙芬的血漿濃度顯著增加，如圖1和表2中所顯示的。

表2.第8天右美沙芬平均血漿濃度(ng/mL)

如圖2至4中所顯示的，伴有安非他酮施用，右美沙芬的AUC顯著增加。如圖5中所顯示，與右美沙芬單獨(dú)施用相比，在第8天時(shí)，安非他酮連同右美沙芬的施用分別導(dǎo)致平均右美沙芬AUC_0-12、AUC_0-24、以及AUC_0-inf增加為大約60倍、80倍、以及175倍。如圖6中所顯示，早在第一天就出現(xiàn)右美沙芬AUC的增加(AUC_0--12大約增加為3倍)。

伴有安非他酮施用，右美沙芬的谷血漿濃度顯著增加，如圖7和表3中所顯示的。與右美沙芬單獨(dú)施用相比，在第8天時(shí)，安非他酮連同右美沙芬的施用導(dǎo)致右美沙芬平均谷血漿濃度增加為大約105倍。

與單獨(dú)的右美沙芬施用相比，在第8天時(shí)，伴有安非他酮施用的右美沙芬平均的平均血漿濃度(C_avg)增加為大約60倍。最大平均血漿濃度(C_max)也顯著增加，如圖8中所顯示的。

表3.右美沙芬平均谷血漿濃度(ng/mL)

伴有安非他酮施用，第8天右美沙芬的T_max和消除半衰期(T_1/2el)顯著增加。與單獨(dú)右美沙芬的2.3小時(shí)相比，安非他酮連同右美沙芬的施用導(dǎo)致平均T_max為3.6小時(shí)。與單獨(dú)右美沙芬的6.6小時(shí)相比，安非他酮連同右美沙芬的施用導(dǎo)致平均T_1/2el為27.7小時(shí)。

伴有安非他酮施用，右啡烷的血漿濃度顯著降低，如圖9和表4中所顯示的。

表4.第8天右啡烷平均血漿濃度(ng/mL)

如圖10至11所顯示，伴有安非他酮施用時(shí)，第8天平均右啡烷C_max有大約78％的降低，平均右啡烷AUC_0-12有大約55％的降低。

右美沙芬代謝者狀態(tài)的表型確定顯示，在第1天時(shí)任一治療組中都沒(méi)有受試者為弱代謝者。然而，在第8天，經(jīng)安非他酮治療的受試者100％都轉(zhuǎn)化為弱代謝者狀態(tài)，相比而言經(jīng)單獨(dú)右美沙芬治療的受試者為0％。伴有安非他酮施用時(shí)，平均血漿右美沙芬/右啡烷代謝比例從第一天的0.01增加至第8天的0.71。單獨(dú)DM施用組中的平均比例在第一天為0.00，在第8天時(shí)保持未變。

在第8天時(shí)，安非他酮施用后，安非他酮、羥基安非他酮、赤式羥基安非他酮、以及蘇式羥基安非他酮的平均血漿濃度分別為至少10ng/mL、200ng/mL、20ng/mL以及100ng/mL。

用在本部分時(shí)，術(shù)語(yǔ)“倍數(shù)變化”或“倍數(shù)增加”指用于安非他酮連同右美沙芬的值與用于單獨(dú)的右美沙芬的相同值的比例(即，用于安非他酮連同右美沙芬的值除以用于單獨(dú)右美沙芬的相同值)。

除非另有說(shuō)明，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的用于表示成分?jǐn)?shù)量、諸如分子量的性能、反應(yīng)條件等的全部數(shù)值在所有條件下都應(yīng)理解為表示所顯示的準(zhǔn)確值以及被用詞“約”所修飾。因此，除非有相反說(shuō)明，在說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中列出的數(shù)值參數(shù)為大約的，它們可以隨所尋求獲得的期望性能而變化。最起碼，并且并非試圖將等同原則的應(yīng)用限于權(quán)利要求的范圍，每一數(shù)值參數(shù)應(yīng)至少按照所報(bào)告的有效數(shù)以及應(yīng)用普通舍入法來(lái)理解。

在描述本發(fā)明的上下文中(尤其是在所附權(quán)利要求書(shū)上下文中)不使用數(shù)量詞修飾時(shí)應(yīng)理解為覆蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非本文另有說(shuō)明或者顯然與上下文矛盾。本文描述的所有方法都可以適當(dāng)?shù)捻樞蜻M(jìn)行，除非本文另有說(shuō)明或者顯然與上下文矛盾。本文提供的任何以及全部示例或示例性語(yǔ)言(例如，“例如”)僅旨在更好地闡述本發(fā)明，無(wú)意限制任何權(quán)利要求的范圍。說(shuō)明書(shū)中的任何語(yǔ)言都不應(yīng)理解為表示任何非權(quán)利要求元素對(duì)于實(shí)施本發(fā)明是必要的。

對(duì)本文公開(kāi)的備選元素或?qū)嵤├姆纸M不應(yīng)理解為限制。每組的成員都可以單獨(dú)、或者在與該組的其它成員或本文中發(fā)現(xiàn)的其它元素的任意組合中被提及或主張權(quán)益?？深A(yù)見(jiàn)，出于方便和/或可專(zhuān)利性的原因，可將組中的一個(gè)或多個(gè)成員包括進(jìn)組中或者從中刪除。當(dāng)出現(xiàn)任何這種包括或刪除時(shí)，說(shuō)明書(shū)看作是包含經(jīng)修改的組，因而完成對(duì)所附權(quán)利要求書(shū)中所使用的全部馬庫(kù)什組的撰寫(xiě)說(shuō)明。

本文中描述了某些實(shí)施例，包括本發(fā)明人已知的用于實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。當(dāng)然，在閱讀了前文的描述后，對(duì)這些描述的實(shí)施例的改動(dòng)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。本發(fā)明人預(yù)期技術(shù)人員會(huì)根據(jù)情況采用這些改動(dòng)，并且本發(fā)明人打算本發(fā)明以不同于本文具體描述的方式來(lái)實(shí)施。因此，按適用法律所允許的，權(quán)利要求書(shū)包括權(quán)利要求書(shū)中列出的主題的所有改動(dòng)和等同物。此外，考慮以上描述的元素在其全部可能的改動(dòng)中的任意組合，除非本文另有說(shuō)明或者顯然與上下文矛盾。

最后，應(yīng)理解本文公開(kāi)的實(shí)施例為對(duì)權(quán)利要求書(shū)的原理的闡述?？梢栽跈?quán)利要求書(shū)范圍內(nèi)采用其它的改動(dòng)。因此，作為示例而不是限制，可以根據(jù)本文的教導(dǎo)使用替代性實(shí)施例。相應(yīng)地，權(quán)利要求書(shū)并不限于所恰好顯示和描述的實(shí)施例。