本申請要求2014年3月20日提交的美國臨時(shí)申請序列No.61/955,976的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容在此通過引用以其整體并入。背景美國專利No.4,734,416和5,006,528公開了阿立哌唑，7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫-2(1H)-喹喏酮或7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氫卡泊利，為可用于治療精神分裂癥、躁郁癥、抑郁及其它CNS病癥的非典型抗精神病藥。阿立哌唑具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：阿立哌唑以商品名銷售。其用作多巴胺D2部分激動劑、血清素5-HT1A受體激動劑，并且為血清素5-HT2A受體的拮抗劑。當(dāng)前以每日一次的給藥方案作為(阿立哌唑)片劑、ABILIFY(阿立哌唑)口服崩解片劑及(阿立哌唑)口服溶液經(jīng)口施用。已經(jīng)報(bào)道了每日一次的精神科藥物給藥方案的不良和可變的患者依從性。已經(jīng)努力提供藥物劑型，其可增加患者的依從性并因此降低精神分裂癥治療的復(fù)發(fā)率。美國專利No.7,807,680、8,338,427和8,338,428描述了長效阿立哌唑無菌可注射制劑。對不含阿立哌唑的基質(zhì)注射劑的研究顯示延長的藥代動力學(xué)性質(zhì)，但也有在肌內(nèi)(IM)注射和皮下(SC)注射后的中度至重度組織刺激的報(bào)道。因此，需要改良的遞送抗精神病藥諸如阿立哌唑方法，從而改善了患者的依從性并將活性劑的藥理學(xué)性質(zhì)最大化。發(fā)明概述本文提供的本發(fā)明部分涉及使用快速注射速率向有需要的受試者肌內(nèi)施用包含式(I)化合物的藥物組合物。已發(fā)現(xiàn)快速注射速率導(dǎo)致更少的注射位點(diǎn)失敗，諸如針堵塞。令人驚訝地，快速注射速率在有需要的受試者中不引起高于正常閾值的疼痛強(qiáng)度或者任何注射位點(diǎn)反應(yīng)。因此，本文提供了改良的施用包含式(I)化合物的藥物組合物的方法，其中所述方法包括使用快速或瞬時(shí)注射速度肌內(nèi)施用。在一方面，本文提供了使用包含式(I)化合物的藥物組合物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥諸如精神分裂癥的方法。在另一方面，本文提供了向有需要的受試者肌內(nèi)施用藥物組合物的方法，其包括向所述受試者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治療有效量的組合物，其中所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；及(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％的式(I)化合物；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物的組分(a)包括式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)。在又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％化合物1：(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％化合物1；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的一些實(shí)施方案中，所述注射劑被施用給受試者的背臀肌中。在所述方法的其它實(shí)施方案中，所述注射劑被施用給受試者的三角肌中。在所述方法的一些實(shí)施方案中，所述針不經(jīng)歷由于針堵塞所致的注射失敗。在其它實(shí)施方案中，所述方法不在受試者中引發(fā)高于正常閾值的疼痛強(qiáng)度。在其它實(shí)施方案中，所述方法不在受試者中引發(fā)任何注射位點(diǎn)反應(yīng)。在另一方面，本文提供了治療有需要的受試者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其包括向所述受試者以大于或等于0.3mL/s的靜脈內(nèi)注射速率施用治療有效量的組合物。在所述的方法的一個實(shí)施方案中，所述病癥是精神分裂癥。在上文所述的方法的某些實(shí)施方案中，肌內(nèi)注射速率大于0.3mL/s。在另一方面，本文提供了可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的試劑盒，其包含治療有效量的藥物組合物且另外包含用于肌內(nèi)注射的說明書，其中所述肌內(nèi)注射速率大于或等于0.3mL/s。在一個實(shí)施方案中，所述試劑盒經(jīng)經(jīng)適配與治療方案相關(guān)。在所述試劑盒的另一個實(shí)施方案中，肌內(nèi)注射速率大于0.3mL/s。附圖簡述圖1顯示了注射包含化合物1的藥物組合物至開孔聚氨酯泡沫基質(zhì)中后為針規(guī)格和使用者經(jīng)歷的函數(shù)的針堵塞發(fā)生。圖2A和2B顯示了注射包含化合物1的藥物組合物至開孔聚氨酯泡沫基質(zhì)中后為針規(guī)格函數(shù)的針堵塞發(fā)生率和注射失敗的概述。圖3顯示了以可變的注射速度使用進(jìn)行包含化合物1的藥物組合物的不完全和完全注射至開孔聚氨酯泡沫基質(zhì)中的百分比。圖4A和4B顯示注射包含化合物1的藥物組合物至開孔聚氨酯泡沫基質(zhì)后為注射速度函數(shù)的針堵塞發(fā)生。詳述本文提供的本發(fā)明部分涉及向有需要的受試者使用快速注射速率肌內(nèi)施用包含式(I)化合物的藥物組合物。已發(fā)現(xiàn)快速注射速率導(dǎo)致更少的注射位點(diǎn)失敗，諸如針堵塞。令人驚訝地，快速注射速率不在有需要的受試者中引起高于正常閾值的疼痛強(qiáng)度或任何注射位點(diǎn)反應(yīng)。因此，本文提供了改良的施用包含式(I)化合物的藥物組合物的方法，其中所述方法包括使用快速或瞬時(shí)注射速度肌內(nèi)施用。藥物組合物和施用方法本文提供了改良的施用包含式(I)化合物的藥物組合物的方法：其中n是4與14之間的整數(shù)；其中所述方法包括使用快速或瞬時(shí)注射速度肌內(nèi)施用。在另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)。在一方面，本文提供了向有需要的受試者肌內(nèi)施用藥物組合物的方法，其包括向所述受試者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治療有效量的組合物，其中所述藥物組合物包含：(a)式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)失水山梨醇月桂酸酯；(c)聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)；(b)失水山梨醇月桂酸酯；(c)聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物。本文還提供了施用藥物組合物的方法，其中所述藥物組合物包含大約15–35重量％的式(I)化合物。在所述方法的一個實(shí)施方案中，所述組合物包含大約20–30重量％的式(I)化合物。在所述方法的另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含大約24–30重量％的式(I)化合物。在所述方法的一個特定實(shí)施方案中，所述組合物包含大約26.6重量％的式(I)化合物。在所述方法的一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)15–35重量％的式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.2–1重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)15–35重量％的式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)；(b)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.2–1重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)；(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％的式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％的式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)15–35重量％化合物1：(b)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.2–1重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％化合物1：(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％化合物1：(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的另一個實(shí)施方案中，以大于或等于0.3mL/s的注射速率注射所述藥物組合物。組分(c)即聚山梨醇酯20以商品名銷售。聚山梨醇酯可以降低藥物產(chǎn)品表面張力或有助于藥物產(chǎn)品混懸穩(wěn)定性的量添加。組分(b)與(c)的比率可變化。在一個實(shí)施方案中，組分(b)與(c)的比率按重量計(jì)為大約10至0.5，如10至1、如8至1、如5至2。在另一個實(shí)施方案中，組分(b)與(c)的比率按重量計(jì)為大約5至2。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含失水山梨醇單月桂酸酯(SML)或失水山梨醇月桂酸酯與聚山梨醇酯20，其中失水山梨醇月桂酸酯與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)為大約5至2。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20，其中失水山梨醇月桂酸酯與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)為大約3至1。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20，其中失水山梨醇月桂酸酯與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)為大約2至1。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20，其中失水山梨醇月桂酸酯與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)在大約3至1–2至1的范圍內(nèi)。在一個特定實(shí)施方案中，所述組合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20，其中失水山梨醇月桂酸酯與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)大約為3至1–2范圍內(nèi)的比率。在一個實(shí)施方案中，所述組合物包含失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20，其中失水山梨醇月桂酸酯與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)為大約3至1.2。如下表1中所述，失水山梨醇月桂酸酯/聚山梨醇酯20比率可為大約0.625、1、1.25、2、2.5或5，代表0.625–5的范圍。表1.本發(fā)明的示例性組合物中失水山梨醇單月桂酸酯(SML)與聚山梨醇酯20的示例性比率.SML％聚山梨醇酯20％SML/聚山梨醇酯20比率10.81.250.50.510.50.22.510.520.50.80.62510.250.50.15組分(b)和(c)的重量％可在本文提供的藥物組合物中變化。在一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.2–1重量％失水山梨醇月桂酸酯。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.4–0.7重量％失水山梨醇月桂酸酯。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.5重量％失水山梨醇月桂酸酯。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.05–0.8重量％聚山梨醇酯20。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.2重量％聚山梨醇酯20。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含約0.15重量％聚山梨醇酯20。本文提供的組合物還可具有各種量的式(I)化合物。在一個實(shí)施方案中，所述組合物包含大約15–35重量％的式(I)化合物。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含大約24–30重量％的式(I)化合物。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含大約20–26重量％的式(I)化合物。在一個特定實(shí)施方案中，所述組合物包含大約26.6重量％的式(I)化合物。組分(a)與(b)的比率可變化。在一個實(shí)施方案中，組分(a)與(b)的比率按重量計(jì)在30至0.1–0.5的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯，其中式(I)化合物與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)在30至0.1–0.5的范圍內(nèi)。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯，其中化合物1與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)在30至0.1–0.5的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，組分(a)與(b)的比率按重量計(jì)在30至0.3–0.5的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯，其中式(I)化合物與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)在30至0.3–0.5的范圍內(nèi)。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯，其中化合物1與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)在30至0.3–0.5的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，組分(a)與(b)的比率按重量計(jì)為大約30至0.5。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯，其中式(I)化合物與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)為大約30至0.5。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯，其中化合物1與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)為大約30至0.5。組分(a)與(c)的比率還可變化。在一個實(shí)施方案中，組分(a)與(c)的比率按重量計(jì)在30至0.1–2的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含式(I)化合物和聚山梨醇酯20，其中式(I)化合物與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)在30至0.1–2的范圍內(nèi)。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含化合物1和聚山梨醇酯20，其中化合物1與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)在30至0.1–2的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，組分(a)與(c)的比率按重量計(jì)在30至0.1–0.4的范圍內(nèi)。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含式(I)化合物和聚山梨醇酯20，其中式(I)化合物與聚山梨醇酯20的比率按重量計(jì)在30至0.1–0.4的范圍內(nèi)。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含化合物1和聚山梨醇酯20，其中化合物1與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)在30至0.1–0.4的范圍內(nèi)。在一個實(shí)施方案中，組分(a)與(c)的比率按重量計(jì)為大約30至0.2。在另一個實(shí)施方案中，所述組合物包含式(I)化合物和失水山梨醇月桂酸酯，其中式(I)化合物與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)為大約30至0.2。在又一個實(shí)施方案中，所述組合物包含化合物1和失水山梨醇月桂酸酯，其中化合物1與失水山梨醇月桂酸酯的比率按重量計(jì)大約30至0.2。本文提供的藥物組合物的水性媒介物可為緩沖液。所述緩沖液可選自磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或乙酸鹽緩沖液。在一個特定實(shí)施方案中，所述緩沖液是磷酸鹽緩沖液。本文提供的藥物組合物還可包含另外的組分。例如，所述藥物組合物還可含有水性媒介物，其是稀釋和混懸藥物的媒介物。本文目標(biāo)媒介物是藥學(xué)上可接受的(對于施用至人是安全且無毒的)和可用于制備復(fù)溶的制劑的媒介物。示例性媒介物包括無菌水、注射用無菌水(WFI)、注射用抑菌水(BWFI、pH緩沖溶液(如磷酸鹽-緩沖鹽水)、無菌生理鹽水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)或右旋糖溶液。緩沖液可為磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽或乙酸鹽。在一個特定實(shí)施方案中，媒介物是磷酸鹽-緩沖鹽水，其為含有氯化鈉或氯化鉀與磷酸鈉或磷酸鉀的基于水的鹽溶液。在一個實(shí)施方案中，磷酸鹽緩沖液包含在pH4.0–9.0、如5.0–8.0、如5.0–7.5下具有5–50mM磷酸鹽緩沖液的等滲鹽水。任選地，所述藥物組合物還可包含分散劑，諸如例如羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素硅酸鎂鋁或其混合物。在一個特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含羧甲基纖維素(CMC)。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)失水山梨醇月桂酸酯；(c)聚山梨醇酯20；(d)CMC；(e)無水磷酸氫二鈉；(f)磷酸二氫鈉二水合物；和(g)注射用水。在另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)；(b)失水山梨醇月桂酸酯；(c)聚山梨醇酯20；(d)CMC；(e)無水磷酸氫二鈉；(f)磷酸二氫鈉二水合物；和(g)注射用水。在又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)化合物1：(b)失水山梨醇月桂酸酯；(c)聚山梨醇酯20；(d)CMC；(e)無水磷酸氫二鈉；(f)磷酸二氫鈉二水合物；和(g)注射用水。這些方法的藥物組合物還通常將賦形劑水平最小化，同時(shí)共優(yōu)化復(fù)懸浮性和可接受的注射性，及維持抗精神病藥的良好的物理化學(xué)特性。所述組合物需要例如使用手搖的減少的復(fù)懸浮時(shí)間。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物可在1–60秒手搖內(nèi)重新懸浮以用于注射。因此，本文所述的藥物組合物還可稱為“待用”。當(dāng)藥物組合物用作可注射的組合物(包括但不限于通過針的注射或無針注射)時(shí)，其可被配制為常規(guī)的可注射媒介物。適合的媒介物包括生物相容和藥學(xué)上可接受的溶液和/或乳液。當(dāng)所述藥物組合物用作可注射的組合物(包括但不限于通過針的注射或無針注射)時(shí)，其可被配制到常規(guī)的可注射媒介物中。適合的媒介物包括生物相容性和藥學(xué)上可接受的溶液和/或乳液。本文提供的組合物不引發(fā)通常與抗精神病藥(諸如阿立哌唑)、其衍生物、其前藥及其鹽相關(guān)的任何注射位點(diǎn)反應(yīng)。如本文所用，術(shù)語“注射位點(diǎn)反應(yīng)”是指在個體體內(nèi)的注射位點(diǎn)處組織和/或皮膚的炎癥或異常發(fā)紅。肌內(nèi)(IM)施用后的組織響應(yīng)的調(diào)節(jié)由藥物的鋪展性和所得的儲庫形態(tài)描述；沿著肌肉的筋膜平面鋪展藥物是所需的，而不是在小區(qū)域內(nèi)形成藥物濃塊。已經(jīng)描述了由阿立哌唑和式(I)化合物的IM注射產(chǎn)生的儲庫形態(tài)。注射藥物的緩慢釋放制劑(包括阿立哌唑)通常導(dǎo)致特征在于大致球形的血管化膠囊且包含各種細(xì)胞類型的“囊樣結(jié)構(gòu)”(具有或不具有中央漿液腔室)形成。對緩慢釋放制劑的組織響應(yīng)由于身體進(jìn)行免疫響應(yīng)以從注射位點(diǎn)清除材料；該反應(yīng)通常被稱為異物反應(yīng)(FBR)。這些反應(yīng)的球形性質(zhì)可產(chǎn)生局部不適和疼痛，因?yàn)镕BR尺寸增加，從而壓迫神經(jīng)纖維支配肌肉組織和促炎性細(xì)胞因子從所述位點(diǎn)釋放。令人驚訝地，本文提供的藥物組合物不引發(fā)IM施用后的注射位點(diǎn)反應(yīng)。因此，在一個實(shí)施方案中，IM施用本文提供的藥物組合物與減少注射位點(diǎn)處的組織和皮膚反應(yīng)相關(guān)。在一個實(shí)施方案中，注射位點(diǎn)反應(yīng)減少特定量，如約90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％等。在另一個實(shí)施方案中，在IM施用后沒有注射位點(diǎn)反應(yīng)。在特定的實(shí)施方案中，在IM施用后在注射位點(diǎn)處沒有組織或皮膚反應(yīng)。在特定的實(shí)施方案中，IM施用與注射位點(diǎn)反應(yīng)癥狀不相關(guān)，所述癥狀包括但不限于：發(fā)紅、壓痛、發(fā)熱、搔癢、注射位點(diǎn)處疼痛、發(fā)皰、結(jié)節(jié)形成和嚴(yán)重皮膚損傷。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物的組分(a)、(b)和(c)在容器中，且水性媒介物在單獨(dú)的容器中，其中所述容器是適用于貯藏、運(yùn)輸、分散和/或處理藥品的任何容器和其封閉物。此類容器的實(shí)例至少包括例如塑料和玻璃小瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器和柱等。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物被貯藏在密封(如隔板塞子)、無色玻璃小瓶中。在其它實(shí)施方案中，使用具有本文提供的藥物組合物的預(yù)填充的雙室注射器和/或柱。預(yù)填充雙室注射器使得能夠用單次注射器推送順序施用兩種單獨(dú)的組合物，從而用一個注射器替代兩個注射器。單次遞送能力的益處包括提高藥物施用的速度和便利；通過減少連接的數(shù)目降低感染風(fēng)險(xiǎn)；降低藥物施用或順序錯誤的風(fēng)險(xiǎn)，及更快遞送施用之前需要組合的組合物。雙室注射器可在與水性媒介物組合的前室容納凍干粉末或液體制劑。預(yù)填充注射器可含有精確可遞送劑量的本文提供的所需藥物組合物。預(yù)填充注射器可含有約0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1.0mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL、5mL、5.5mL、6mL、6.5mL、7mL、7.5mL、8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL或更多的體積或者其任何其他體積增量。雙注射器和/或柱可為具有單獨(dú)注射器柱塞的并排室，其與一個柱塞混合至單室內(nèi)或線型室。雙室注射器和/或柱還可在中部具有塞子或接頭以用作兩個室制劑的屏障。塞子或接頭可被移除以使得混合或組合單獨(dú)的組分至兩個室內(nèi)。例如，前室可容納本文提供的藥物組合物的組分(a)、(b)和(c)，且后室可容納水性媒介物。因此，在一個實(shí)施方案中，預(yù)填充雙室注射器在前室含有本文提供的藥物組合物的組分(a)、(b)和(c)和在后室含有水性媒介物?？膳渲扑幬锝M合物。術(shù)語“藥物組合物”、“制劑”、“可注射的組合物”等在整個申請中可同義地使用。本文所述的藥物組合物還可呈乳液形式。術(shù)語“乳液”如在本說明書中所用表示雙相系統(tǒng)，其中一相精細(xì)地分散于另一相中。乳化劑可用于藥物組合物中以形成乳液。如本發(fā)明所用的術(shù)語乳化劑表示可降低和/或消除兩相系統(tǒng)中的表面和界面張力的試劑。此類試劑具有于乳化劑中的親水性和親脂性基團(tuán)。本文所述的藥物組合物還可呈分散液形式。如本文所用，術(shù)語“分散液”被理解混合物，其中一種物質(zhì)(如藥物)的細(xì)顆粒分散在整個另一種物質(zhì)(如液體)中。分散液包括混懸液和膠體。本發(fā)明的方法包括施用本文所述的組合物，從而獲得在患者中的延長釋放或持續(xù)釋放曲線?！把娱L釋放”或“持續(xù)釋放”包括其時(shí)程和/或位置的藥物釋放特征經(jīng)選擇以實(shí)現(xiàn)不能由常見的劑型諸如溶液或立即釋放劑型提供的治療或便利目的的劑型。延長釋放曲線包括實(shí)現(xiàn)治療有效量的式(I)化合物存在于個體的血漿中持續(xù)至少約7天、優(yōu)選至少約14天或更優(yōu)選至少約21天的遞送；可替代地，持續(xù)至少2、3、4、6或8周，或多達(dá)三個月。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物可作為單一或單獨(dú)(未分隔的)劑量施用。然而，所述組合物還可用于需要持續(xù)或慢性療法的那些個體，諸如在數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周、數(shù)個月或更久接受重復(fù)劑量的那些個體。在此類給藥方案，所述方法可包括第一施用第一延長釋放組合物和第二施用第二延長釋放組合物。所述第二組合物可與第一組合物相同、基本上相同或不同，且可包括相同的活性劑或不同的活性劑。例如，所述第二組合物可在第一施用之后約7天或更久、諸如至少約14天或至少約17天施用，其中第一施用導(dǎo)致1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更久時(shí)間的藥劑釋放。本文所述的可注射的藥物組合物可以任何數(shù)目的方式注射至患者內(nèi)。如本文所用的術(shù)語“可注射的”是指適于以注射劑方式(諸如用注射裝置)遞送至個體的組合物，所述注射裝置包括一種采用注射器或柱的裝置，所述注射器或柱可被例如固定在手動注射裝置或自動-注射裝置內(nèi)。具體來說，可注射的組合物適用于胃腸外施用。如本文所用，術(shù)語“胃腸外施用”是指通過注射或輸注施用。胃腸外施用包括但不限于靜脈內(nèi)施用、真皮內(nèi)施用、皮下施用或肌內(nèi)施用。術(shù)語“靜脈內(nèi)施用”意指施用至血管內(nèi)。“真皮內(nèi)施用”是注射到皮膚的上層(即真皮)內(nèi)，僅在表皮下?！捌は率┯谩笔侵竷H在皮下施用?！凹?nèi)施用”是直接至肌肉內(nèi)的注射。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述注射在臀肌或三角肌中?？咕癫∷幵谝粋€實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，所述化合物是式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)。在式(I)的一個特定實(shí)施方案中，n是4(化合物A)。在式(I)的另一個特定實(shí)施方案中，n是10(化合物1)。化合物A和1描述見下：快速注射速度IM施用抗精神病藥的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐是以不超過1mL/10秒或0.1mL/s的速率注射醫(yī)藥[Cocoman&Murray,JournalofPsychiatricandMentalHealthNursing,2008,第15卷,第424–434頁]。健康護(hù)理專家表明該緩慢穩(wěn)定注射率促進(jìn)患者舒適和幫助以避免肌肉組織損傷[Workman,NuringStandard,1999,第13卷,第47-53頁]。為了預(yù)防針堵塞，手動施用本文提供的藥物組合物使用更快注射率進(jìn)行。該研究令人驚訝地揭示使用者越快注射本文提供的藥物組合物，使用者越不可能經(jīng)歷針堵塞。這些觀察在數(shù)量上由結(jié)果支持，所述結(jié)果由使用以控制的注射速度注射本文提供的藥物組合物產(chǎn)生。的確，如圖3所示，更快的注射速度與注射阻塞數(shù)量減少相關(guān)，而較慢的注射速度與針堵塞發(fā)生率增加相關(guān)。此外，表6(實(shí)施例3)揭示增加的注射速度與測量的重量分析劑量遞送相關(guān)，并因此與更好的流動性質(zhì)相關(guān)。事實(shí)上，手工施用本文提供的藥物組合物揭示更慢的注射率與由于針堵塞導(dǎo)致的注射位點(diǎn)失敗發(fā)生率增加相關(guān)(參見如圖3、4A和4B)。如圖1、2A和2B中所示，針堵塞發(fā)生率增加用增加的針規(guī)格(即減小的針內(nèi)徑)觀察到。此外，針堵塞在首次或無經(jīng)驗(yàn)的使用者中更明顯。還注意到主要在使用21至23的針規(guī)格的首次使用者中有注射失敗。注意到無論針規(guī)格有經(jīng)驗(yàn)的使用者沒有注射失敗。考慮到使用各種針規(guī)格施用的藥物組合物的體外可注射性評估的結(jié)果，20規(guī)格針是優(yōu)選的以規(guī)避針堵塞風(fēng)險(xiǎn)?？焖僮⑸渎释ǔ２慌c由注射位點(diǎn)反應(yīng)發(fā)生潛力增加導(dǎo)致的藥物注射相關(guān)。事實(shí)上，許多非典型抗精神病藥的開處方信息指定“緩慢注射”(參見表2)。令人驚訝地，然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文提供的藥物組合物的快速注射率不引發(fā)注射位點(diǎn)反應(yīng)或升高的疼痛強(qiáng)度(高于正常閾值)。表2概述了注射位點(diǎn)反應(yīng)相關(guān)的各種非典型抗精神病藥，包括化合物1。注射位點(diǎn)反應(yīng)的癥狀包括但不限于：發(fā)紅、壓痛、發(fā)熱、搔癢、在注射位點(diǎn)處的疼痛、發(fā)皰、結(jié)節(jié)形成和嚴(yán)重皮膚損傷。與安慰劑相比，注射位點(diǎn)反應(yīng)和/或升高的疼痛水平在緩慢注射ABILIFY(阿立哌唑一水合物)、(利培酮)和(棕櫚酸帕利哌酮)之后在患者中報(bào)道。相反，注射位點(diǎn)反應(yīng)和/或升高的疼痛水平在快速注射化合物1后在<1％患者中報(bào)道。表2.與非典型抗精神病藥相關(guān)的注射位點(diǎn)反應(yīng)(ISR)的概述**由ABILIFY和的開處方信息獲得的信息因此，本文提供了用于向有需要的受試者肌內(nèi)施用藥物組合物的方法，其包括向所述受試者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治療有效量的組合物，其中所述藥物組合物如上文所定義。在一些實(shí)施方案中，注射速率大于0.3mL/s。在特定的實(shí)施方案中，注射速率大于約0.35mL/s、或大于約0.4mL/s、大于約0.5mL/s、或大于約0.6mL/s、或大于約0.7mL/s、或大于約0.8mL/s、或大于0.9mL/s。在一些實(shí)施方案中，注射速率在約0.3mL/s至約1mL/s的范圍內(nèi)。在所述方法的一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物使用20至23規(guī)格針注射。在所述方法的其它實(shí)施方案中，所述針是20規(guī)格針。在所述方法的其它實(shí)施方案中，所述針是21規(guī)格針。在特定的實(shí)施方案中，所述針不經(jīng)歷由于針堵塞導(dǎo)致的注射失敗。在所述方法的特定實(shí)施方案中，20至23規(guī)格針用于以大于或等于0.3mL/s的注射速率肌內(nèi)施用治療有效量的組合物，其中所述藥物組合物如上所定義。在一些實(shí)施方案中，所述方法不在受試者中引發(fā)任何注射位點(diǎn)反應(yīng)。在所述方法的一些實(shí)施方案中，注射劑被施用至受試者的背臀肌中。在所述方法的其它實(shí)施方案中，注射劑被施用至受試者的三角肌中。通過注射包含藥物組合物的制劑來施用通常需要以相對短的時(shí)間且用相對高局部濃度的藥劑進(jìn)行。這種實(shí)踐通常在本領(lǐng)域中被稱為“團(tuán)劑”注射。術(shù)語“團(tuán)劑注射”因此鑒定了不同于逐漸施用藥劑(如通過肌內(nèi)(IM)輸注的方式)的立即施用(通常在小于數(shù)秒內(nèi))高濃度藥劑。因此，在一個實(shí)施方案中，所述方法包括肌內(nèi)施用藥物組合物的團(tuán)劑注射劑。在特定的實(shí)施方案中，所述團(tuán)劑注射以非?？焖僮⑸渎蕜┦┯?。在一些實(shí)施方案中，所述團(tuán)劑注射以大于0.3mL/s的注射速率注射。在其它實(shí)施方案中，所述團(tuán)劑注射瞬時(shí)注射。在特定的實(shí)施方案中，針不經(jīng)歷由于針堵塞所致的注射失敗。凍干本文所述的藥物組合物可以如下方式配制：活性成分和活性成分保持物質(zhì)可溶解于適合的溶劑中并經(jīng)受凍干(或冷凍-干燥)以獲得活性成分和的活性成分保持物質(zhì)無菌餅。在一方面，本文所述的藥物組合物在施用前凍干。凍干使用本領(lǐng)域常見的技術(shù)進(jìn)行[Tang等,PharmRes.2004,21,191–200和Chang等,PharmRes.1996,13,243-249]，且可針對本文所述的藥物組合物被優(yōu)化。在一方面，凍干循環(huán)由三個步驟組成：冷凍、初次干燥和二次干燥[A.P.Mackenzie,PhilTransRSocLondon,SerB,Biol1977,278,167]。在冷凍步驟中，將溶液冷卻以起始冰形成。此外，此步驟誘導(dǎo)填充劑結(jié)晶。冰在初次干燥階段升華，其通過將室壓降低至冰蒸汽壓之下、使用真空及引入熱以促進(jìn)升華來進(jìn)行。最后，吸附水或結(jié)合水在二次干燥階段在降低的室壓下和在升高的貨架溫度下去除。該過程產(chǎn)生已知為凍干餅的物質(zhì)。此后所述餅可用無菌水或適合的注射用稀釋劑復(fù)溶。在一方面，本文提供了包含藥物組合物的凍干餅，其中所述藥物組合物包含：(a)15–35重量％的式(I)化合物；(b)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；和(c)0.2–1重量％聚山梨醇酯20其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在凍干餅的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的式(I)化合物；(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；和(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在凍干餅的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％的式(I)化合物；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；和(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在凍干餅的一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)15–35重量％化合物1：(b)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；和(c)0.2–1重量％聚山梨醇酯20其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在凍干餅的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％化合物1：(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；和(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在凍干餅的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％化合物1：(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；和(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在一些實(shí)施方案中，所述凍干餅包含大約1400mg的藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物是化合物1。在一些實(shí)施方案中，所述凍干餅在水性媒介物(如無菌注射用水、水性緩沖液或鹽水溶液)中復(fù)溶。在特定的實(shí)施方案中，所述凍干餅在3.0mL水性媒介物(如無菌注射用水、水性緩沖液或鹽水溶液)中復(fù)溶。在特定的實(shí)施方案中，所述凍干餅在2.5mL水性媒介物(如無菌注射用水、水性緩沖液或鹽水溶液)中復(fù)溶。在特定的實(shí)施方案中，所述凍干餅在2.0mL水性媒介物(如無菌注射用水、水性緩沖液或鹽水溶液)中復(fù)溶。在一些實(shí)施方案中，所述凍干餅可在1–60秒手搖內(nèi)復(fù)溶以用于注射。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述凍干餅可在10–20秒手搖內(nèi)復(fù)溶以用于注射。在一個實(shí)施方案中，藥物組合物的凍干餅作為團(tuán)劑注射劑的一部分施用。在一方面，本文提供了用于制備本文提供的藥物組合物的凍干餅的方法。在一個實(shí)施方案中，在凍干過程中，所用的溶劑系統(tǒng)，諸如僅舉例來說，無菌注射用水基本上通過升華去除。在另一個實(shí)施方案中，少于約5％的殘余溶劑在凍干后保留；在其它實(shí)施方案中，少于約3％保留；在又其它實(shí)施方案中，少于約2％保留；在另外的實(shí)施方案中，少于約1％或約0.1％保留。在一個實(shí)施方案中，所述凍干過程包括以下步驟：(1)將樣品置于適合的小瓶中凍干(即包含式(I)化合物、失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的藥物組合物)并將小瓶放置到在浴中冷凍的凍干室內(nèi)直至混懸液固化；(2)冷卻凍干室和降低系統(tǒng)壓力；和保持直至基本上完全升華溶劑系統(tǒng)；和(3)緩慢升高凍干室的溫度以使得樣品達(dá)到升高的貨架溫度。在另一個實(shí)施方案中，所述凍干過程包括以下步驟：(1)將樣品置于適合的小瓶中凍干(即包含式(I)化合物、失水山梨醇月桂酸酯和聚山梨醇酯20的藥物組合物)并將小瓶放置到在甲醇-干冰浴中冷凍的凍干室內(nèi)直至混懸液固化；(2)冷卻凍干室至-75℃且將系統(tǒng)壓力降低至低于100mTorr；并維持直至基本上完全升華溶劑系統(tǒng)(約72小時(shí))；和(3)緩慢升高凍干室的溫度以使得樣品達(dá)到約20℃至約30℃的溫度。在一個實(shí)施方案中，凍干餅在容器中和水性媒介物在單獨(dú)的容器中，其中所述容器是是適用于貯藏、運(yùn)輸、分散和/或處理藥品的任何容器和其封閉物。此類容器的實(shí)例至少包括例如塑料和玻璃小瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器和柱等。在一些實(shí)施方案中，使用具有本文提供的凍干餅的預(yù)填充雙室注射器和/或柱。雙室注射器可容納與后室內(nèi)的水性媒介物組合的在前室中內(nèi)的凍干粉。預(yù)填充注射器可含有精確可遞送劑量的本文提供的所需藥物組合物。預(yù)填充注射器可含有約0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1.0mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL、5mL、5.5mL、6mL、6.5mL、7mL、7.5mL、8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL或更多或其任何其他體積增量。雙注射器和/或柱可為具有單獨(dú)注射器柱塞的并排室，其與一個柱塞混合至單室內(nèi)或線型室。雙室注射器和/或柱還可在中部具有塞子或接頭以用作兩個室制劑的屏障。塞子或接頭可被移除以使得混合或組合所述組合物至兩個室內(nèi)。例如，前室可容納本文提供的凍干餅，且后室可容納水性媒介物。因此，在一個實(shí)施方案中，預(yù)填充雙室注射器在前室中含有本文提供的凍干餅和在后室中含有水性媒介物。治療方法本文提供的方法的藥物組合物可用于在有需要的受試者中治療多種病癥。例如，本文所述的藥物組合物可用于在受試者中治療焦慮、抑郁、雙相障礙、自閉癥相關(guān)的易怒和精神病疾患，包括急性躁狂、精神分裂癥和精神分裂癥樣障礙。在另一個實(shí)施方案中，本文提供的方法的藥物組合物可用于治療雙相障礙-相關(guān)躁動和精神分裂癥-相關(guān)躁動。在一方面，本文提供了在有需要的受試者中治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，其包括向所述受試者以大于或等于0.3mL/s的肌內(nèi)注射速率施用治療量的組合物，其中所述藥物組合物包含：(a)15–35重量％的式(I)化合物：(b)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.2–1重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在治療方法的一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的式(I)化合物；(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在治療方法的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％的式(I)化合物；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在治療方法的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)15–35重量％的化合物1：(b)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.2–1重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中的百分比(a)、(b)和(c)是相對于組合物的總重量。在治療方法的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的化合物1：(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在治療方法的一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％的化合物1：(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所有這些方法的一個實(shí)施方案中，所述方法包括向有需要的受試者以大于或等于0.3mL/s的注射速率施用治療有效量的組合物。在特定的實(shí)施方案中，注射速率大于約0.35mL/s、或大于約0.4mL/s、大于約0.5mL/s、或大于約0.6mL/s、或大于約0.7mL/s、或大于約0.8mL/s、或大于0.9mL/s。在一些實(shí)施方案中，施用方法是肌內(nèi)的。在另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(e)24–30重量％的式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(f)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(g)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(h)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量，以用于通過以大于或等于0.3mL/s的注射速率肌內(nèi)施用進(jìn)行的療法中。在又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的化合物1：(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量，以用于通過以大于或等于0.3mL/s的注射速率肌內(nèi)施用進(jìn)行的療法中。在又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(i)24–30重量％的式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(j)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(k)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(l)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量，以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法中，其中以大于或等于0.3mL/s的肌內(nèi)注射速率肌內(nèi)施用所述組合物。在另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的化合物1：(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量，以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法中，其中以大于或等于0.3mL/s的肌內(nèi)注射速率肌內(nèi)施用所述組合物。在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法中的某些實(shí)施方案中，所述方法用于維持治療。在所述方法的其它實(shí)施方案中，所述方法用于急性治療。在所述方法的一些實(shí)施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥是精神分裂癥、I型雙極病癥或自閉癥。在所述方法的一個實(shí)施方案中，所述病癥是精神分裂癥。在所述方法的另一個實(shí)施方案中，所述病癥是精神分裂癥樣障礙。在所述方法的特定實(shí)施方案中，肌內(nèi)注射速率大于或等于0.3mL/s。在所述方法的其它實(shí)施方案中，肌內(nèi)注射速率大于0.3mL/s。在一個實(shí)施方案中，使用本文提供的藥物組合物向受試者給予治療有效量的試劑。術(shù)語“治療有效量”另外意在定義產(chǎn)生任何參數(shù)或臨床癥狀改善的量。實(shí)際劑量可根據(jù)每個患者而變化，且不必然指代所有疾病癥狀的完全消除。在抗精神病藥的情況下，管理精神癥狀惡化和維持精神癥狀緩解是治療主要目的，且在特定的疾病中選擇適當(dāng)?shù)乃幬锖蛣┝科胶饬诉@些目的，其中將歸咎于藥物的不利事件最小化。用于本文所述的治療中的治療有效量的化合物可由主治診斷醫(yī)師作為本領(lǐng)域技術(shù)人員、通過使用常規(guī)技術(shù)及通過觀察在類似情形下獲得的結(jié)果確定。在確定治療有效劑量中，主治診斷醫(yī)生考慮了多種因素，包括但不限于：哺乳動物物種；其尺寸、年齡和一般健康狀況；涉及的特定疾病；疾病的牽連程度或嚴(yán)重程度；單獨(dú)患者的響應(yīng)；施用的特定化合物；施用模式；施用的制劑的生物利用度特征；選擇的給藥方案；合并醫(yī)藥的使用；及其它相關(guān)情形。適用于本文所述的治療中的化合物的優(yōu)選劑量是在約1mg至約600mg、優(yōu)選約3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580至約600mg總的活性劑。給藥方案可經(jīng)調(diào)整以提供最佳治療響應(yīng)。例如，施用可為每天一至三次，持續(xù)一天至數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月和甚至數(shù)年的時(shí)程，且可甚至持續(xù)患者一生。實(shí)際上來說，可用于本文所述的治療中的單位劑量的任何給定的組合物可以多種給藥方案施用，這取決于臨床醫(yī)師的判斷、患者需求等。特定的給藥方案將由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所知或可使用常規(guī)方法經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。示例性給藥方案包括但不限于一天施用五次、一天施用四次、一天施用三次、一天施用兩次、一天施用一次、每隔一天施用、每周施用三次、每周施用兩次、每周施用一次、每月施用兩次、每月施用一次等。本文提供的單位劑量制劑可含有在約20至約900、如約60至約800mg范圍內(nèi)的式(I)化合物(阿立哌唑基等效物)。根據(jù)選擇的施用模式的優(yōu)選量能夠由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。藥物組合物可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。通常地，治療有效量的化合物將與藥學(xué)上可接受的載體摻混。試劑盒有利地，本發(fā)明涉及包含本文公開的方法的藥物組合物的單位劑量的試劑盒。在一方面，本文提供了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的試劑盒，所述試劑盒包含治療有效量的藥物組合物且還包含用于肌內(nèi)注射的說明書，其中肌內(nèi)注射速率大于或等于0.3mL/s，其中所述藥物組合物包含：(a)式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)失水山梨醇月桂酸酯；(c)聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(b)式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)。；(b)失水山梨醇月桂酸酯；(c)聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在試劑盒的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在試劑盒的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％的式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)；(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在試劑盒的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％式(I)化合物：其中n是4與14之間的整數(shù)；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在試劑盒的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％式(I)化合物：其中n是9與11之間的整數(shù)；(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在另一方面，本文提供了可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的試劑盒，所述試劑盒包含治療有效量的藥物組合物且還包含用于肌內(nèi)注射的說明書，其中肌內(nèi)注射速率大于或等于0.3mL/s，其中所述藥物組合物包含：(m)15–35重量％的化合物1：(n)0.25–0.45重量％失水山梨醇月桂酸酯；(o)0.2–1重量％聚山梨醇酯20；和(p)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的另一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)24–30重量％化合物1：(b)0.3–0.4重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)0.1–0.3重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在所述方法的又一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含：(a)約26.6重量％的化合物1：(b)約0.37重量％失水山梨醇月桂酸酯；(c)約0.15重量％聚山梨醇酯20；和(d)水性媒介物其中(a)、(b)和(c)的百分比是相對于組合物的總重量。在一些實(shí)施方案中，所述試劑盒經(jīng)適配與治療方案相關(guān)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，靜脈內(nèi)注射速率大于0.3mL/s。在所述試劑盒的一些實(shí)施方案中，說明書是針對肌內(nèi)注射的，其中肌內(nèi)注射速率是快速或瞬時(shí)的。在試劑盒的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，說明書是針對肌內(nèi)注射的，其中肌內(nèi)注射速率大于0.3mL/s。在某些實(shí)施方案中，注射速率大于約0.35mL/s、或大于約0.4mL/s、大于約0.5mL/s、或大于約0.6mL/s、或大于約0.7mL/s、或大于約0.8mL/s、或大于0.7mL/s、或大于0.8mL/s、或大于0.9mL/s。在一個實(shí)施方案中，說明書是針對在10秒內(nèi)施用大約3.4mL藥物組合物的。在另一個實(shí)施方案中，說明書是針對在5秒內(nèi)施用大約1.6mL藥物組合物的。在所述試劑盒的又一個實(shí)施方案中，說明書是針對施用注射劑至受試者的背臀肌中的。在試劑盒的一個實(shí)施方案中，說明書是針對施用注射劑至受試者的三角肌中的。如本申請中所用的“試劑盒”包括用于含有單獨(dú)單位劑型的容器，諸如玻璃小瓶或預(yù)填充注射器(PFS)。容器可呈由藥學(xué)上可接受的材料制備的如本領(lǐng)域已知的任何常見的形狀或形式，例如紙張或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重復(fù)密封袋(例如，以容納“再裝滿”片劑以放置至不同容器內(nèi))。所采用的容器可取決于涉及的精確劑型，例如常見的紙板盒通常將不用于容納液體混懸液?？尚械氖且粋€以上的容器可一起用于單獨(dú)包裝內(nèi)以出售單一劑型。例如，片劑可包含在瓶內(nèi)，所述瓶繼而被包含在盒子內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述試劑盒包括20至23規(guī)格針。在所述試劑盒的其它實(shí)施方案中，所述針是20規(guī)格針。在所述試劑盒的其它實(shí)施方案中，所述針是21規(guī)格針。定義術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treated)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括減少或緩解至少一種與正治療的狀態(tài)、病癥或疾病相關(guān)的癥狀或由其導(dǎo)致的癥狀。例如，治療可為病癥的一個或多個癥狀減少或者病癥的完全根除。術(shù)語“重量百分比”意在指代量(按組合物中的化合物和/或組分的重量計(jì))或量(按組合物的組成組分的重量計(jì))占總組合物重量的百分比。重量百分比還可通過質(zhì)量分?jǐn)?shù)乘以100計(jì)算。“質(zhì)量分?jǐn)?shù)”是一種物質(zhì)質(zhì)量m1與總組合物質(zhì)量mt的比率。重量百分比＝(m1/mt)*100如本文所用，術(shù)語“調(diào)節(jié)(modulating)”或“調(diào)節(jié)(modulate)”是指改變生物活性、特別是與注射位點(diǎn)反應(yīng)相關(guān)的生物活性的作用。術(shù)語“用途”分別包括本發(fā)明的以下實(shí)施方案的任一個或多個：治療疼痛的用途、制備治療這些疾病所用的藥物組合物的用途，如在醫(yī)藥的制備中；使用本發(fā)明的化合物治療這些疾病的方法；用于治療這些疾病的具有本發(fā)明的化合物的藥物制劑；及用于治療這些疾病的本發(fā)明的化合物；如果不另外說明，則視情況和權(quán)宜之計(jì)。術(shù)語“受試者”意在包括能夠遭受或罹患與細(xì)胞激酶活性相關(guān)的疾病、病癥或疾患的生物體，如原核生物或真核生物。受試者的實(shí)例包括哺乳動物，如人、狗、牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉(zhuǎn)基因非人動物。在某些實(shí)施方案中，受試者是人，如罹患以下疾病、處于罹患以下疾病風(fēng)險(xiǎn)或潛在能夠罹患以下疾病的人：癌癥、炎癥、心臟肥大和HIV感染及本文所述的其它疾病或疾患(如蛋白質(zhì)激酶相關(guān)的病癥)。在另一個實(shí)施方案中，受試者是細(xì)胞。短語“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于指代那些化合物、材料、組合物和/或劑型，其在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)、適用于與人和動物的組織接觸使用而物過量毒性、刺激、過敏反應(yīng)或者其它問題或并發(fā)癥、與合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相當(dāng)。如本文所用，“治療有效量”表示針對所述疾患產(chǎn)生所需藥理學(xué)和/或生理作用的量。所述作用可就完全或部分預(yù)防疾患或其癥狀而言是預(yù)防性的和/或可就部分或完全治愈疾患和/或可歸咎于所述疾患的不利作用而言是治療性的。如本文所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”及其同源物是指適用于施用給個體(如哺乳動物或非哺乳動物)的本領(lǐng)域已知的佐劑、粘合劑、稀釋劑等。本發(fā)明還考慮了兩種或多種載體的組合。如本文所述，藥學(xué)上可接受的載體和任何另外的組分應(yīng)與在特定劑型的預(yù)期施用途徑(如經(jīng)口、胃腸外)中的用途相容。此類適用性將由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地認(rèn)識到，特別是考慮到本領(lǐng)域提供的教導(dǎo)內(nèi)容。本文所述的藥物組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；優(yōu)選地，此類組合物包含不同于水或者除了水之外的至少一種載體或賦形劑。當(dāng)就治療/預(yù)防的方法和本文所述的化合物及其藥物組合物的用途而言時(shí)，“有需要的”個體可為已診斷或之前治療待處理的疾患的個體。就預(yù)防而言，有需要的個體還可為處于疾患風(fēng)險(xiǎn)(如表明疾患風(fēng)險(xiǎn)的疾患的家族史、生活方式因素等)的個體。通常，當(dāng)施用本發(fā)明的化合物的步驟在本文中公開后，本發(fā)明還考慮了鑒定需要待施用的特定治療的個體或受試者的步驟或者治療特定疾患的步驟。在一些實(shí)施方案中，所述個體是哺乳動物，包括但不限于牛科動物、馬、貓科動物、兔、犬科動物、嚙齒類動物或靈長類動物。在一些實(shí)施方案中，所述哺乳動物是靈長類動物。在一些實(shí)施方案中，所述靈長類動物是人。在一些實(shí)施方案中，所述個體是人，包括成人、兒童和早產(chǎn)兒。在一些實(shí)施方案中，所述個體是非哺乳動物。在各種變型中，所述靈長類動物是非人靈長類動物，諸如黑猩猩和其它猿及猴物種。在一些實(shí)施方案中，所述哺乳動物是農(nóng)場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊和豬；寵物諸如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動物，包括嚙齒類動物，諸如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實(shí)例包括但不限于鳥等。術(shù)語“個體”不表示特定年齡或性別。如本文和隨附權(quán)利要求中所用，除非上下文中另外清楚地規(guī)定，否則單數(shù)形式“一個”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)形式。除非上下文中另外定義或清楚指明，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬的領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。所有相關(guān)的優(yōu)選特征和實(shí)施方案適用于以上提及的本發(fā)明的權(quán)利要求和聲明的每一個。范例實(shí)施例I–合成程序化合物1合成化合物A-1：7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(羥甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮的制備將阿立哌唑(20g,45mmol)、三乙胺(1mL,7.1mmol)、甲醛(37％水溶液,70mL)和二甲基甲酰胺(200mL)的混合物加熱至80℃持續(xù)20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻、用乙酸乙酯(400mL)稀釋且用水/鹽水(1:1,3x500mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥、過濾且真空蒸發(fā)至干以得到呈白色固體的半-動物A-1(18.6g，含有25％阿立哌唑，65％產(chǎn)率，基于A-1)?；衔?a：乙酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酯將化合物A-1(50.63g,0.105mol)于無水四氫呋喃(THF,80mL)中的溶液用乙酸酐(15.3mL,0.16mol)處理，并在60℃(油浴)下加熱2.0小時(shí)。向上述溶液添加三乙胺(2.0mL,0.014mol)并在60℃下攪拌16小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀去除溶劑。向所得的粗混合物添加乙酸乙酯(150mL)和庚烷(50mL)。將溶液用NaHCO3(5％水溶液,250mL,)洗滌。在兩層分離后，將水層的pH調(diào)節(jié)至高于7。將水層使用有機(jī)混合物進(jìn)一步萃取。將有機(jī)層分離并用5％NaHCO3溶液洗滌，然后用去離子水和鹽水洗滌。將溶液使用無水MgSO4干燥、過濾且真空蒸發(fā)。將所得的產(chǎn)物使用硅膠柱色譜(使用乙醇:乙酸乙酯(5:95)作為洗脫劑)純化。將含有所需產(chǎn)物的級分合并并添加d-酒石酸(12.5g溶解于60:5乙醇:水中)，從而導(dǎo)致所需產(chǎn)物沉淀(48.78g,89％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.73(m,2H),1.84(m,2H),2.12(s,3H),2.50(t,2H),2.68(m,6H),2.87(dd,2H),3.08(m,4H),3.98(t,2H),5.91(s,2H),6.59(m,2H),6.96(dd,1H),7.08(dd,1H),7.15(m,2H)。化合物1：十二烷酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酯化合物1以與化合物1a類似方式制備。將所需產(chǎn)物分離為晶體固體(0.3g,21％產(chǎn)率)。分子量通過質(zhì)譜分析確認(rèn)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(t,3H),1.24(m,16H),1.62(m,2H),1.83(m,2H),1.86(m,2H),2.36(t,2H),2.49(t,2H),2.68(m,6H),2.86(dd,2H),3.08(m,4H),3.97(t,2H),5.91(s,2H),6.59(m,2H),6.96(dd,1H),7.07(dd,1H),7.14(m,2H)?；衔顰-28：芐基氨基甲酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酯向半-動物A-1(4g,8.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.15g,1.3mmol)和三乙胺(1.1mL,7.5mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液添加芐基異氰酸酯(1.03mL,8.3mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在35℃下加熱20小時(shí)、冷卻且用水/鹽水(1:1,50mL)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥、過濾且真空蒸發(fā)。將殘余物通過用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(1:1:0.1)洗脫的硅膠色譜進(jìn)一步純化以得到呈灰白色泡沫的所需產(chǎn)物(530mg,14％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.58-1.88(m,4H),2.48(t,2H),2.60-2.72(m,6H),2.85(m,2H),3.00-3.12(m,4H),3.96(t,2H),4.40(d,2H),5.13(NH),5.96(s,2H),6.58(dd,1H),6.79(d,1H),6.92-6.98(m,1H),7.04(d,1H),7.12-7.16(m,1H),7.23-7.35(m,6H)；m/z(M+H)611.12和613.10?；衔顰：己酸(7-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-氧代-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酯化合物A以與A-28類似的方式制備。所需的產(chǎn)物被分離為黃色固體(3.69g,87％產(chǎn)率)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,3H),1.11-1.28(m,4H),1.40-1.78(m,6H),2.20-2.40(m,4H),2.40-2.60(m,6H),2.73-2.81(m,2H),2.85-3.00(m,4H),3.88-4.00(m,2H),5.75-5.83(m,2H),6.55-6.62(m,2H),7.03-7.12(m,2H),7.20-7.26(m,2H)。m/z(M+H)576.4和578.4。實(shí)施例II–示例性配方表3.本發(fā)明的示例性配方.pH范圍：5.0–7.4實(shí)施例III：當(dāng)使用各種針規(guī)格和以各種注射速度施用時(shí)化合物1PFS產(chǎn)物性能的體外評估體外評估用含有實(shí)施例II的制劑的預(yù)填充注射器(PFS)進(jìn)行。產(chǎn)物性能通過測量在重新懸浮至抗泡性模型內(nèi)后注射的藥品的量來評估(具有施加的抗性的重量分析劑量遞送)。將藥品注射至開口(250至300μm孔徑)聚氨酯泡沫內(nèi)，并測量重量分析遞送的劑量。注射由歸類為有經(jīng)驗(yàn)或無經(jīng)驗(yàn)的使用者手工進(jìn)行或由通用測試機(jī)器以注射速度(Norwood,MA)進(jìn)行。有經(jīng)驗(yàn)的使用者被定義為已進(jìn)行化合物1藥品注射的那些使用者，諸如醫(yī)生或?qū)嶒?yàn)室分析員。無經(jīng)驗(yàn)的使用者被定義為并非實(shí)驗(yàn)室分析員或尚未進(jìn)行化合物1藥品注射的人員。用于該實(shí)驗(yàn)中的針規(guī)格的平均內(nèi)徑列于表4中。表4.Terumo針規(guī)格和平均內(nèi)針直徑針針規(guī)格內(nèi)針直徑(μm)23405224852157520660手工體外評估PFS可注射性：由44名使用者進(jìn)行的總計(jì)1460種注射劑根據(jù)以下初始步驟完成：1.通過劇烈振蕩～30秒重新懸浮注射器內(nèi)含物2.連接針至注射器3.通過將其引入至直立位置內(nèi)引發(fā)注射器，輕敲注射器以將空氣帶至頂部，然后小心按壓柱塞桿直至釋放～1-2滴混懸液。4.以快速且持續(xù)的方式注射全部內(nèi)含物至泡沫內(nèi)(<10秒)。5.如果阻塞發(fā)生，則更換針并試圖完成注射。如果第二次阻塞發(fā)生，則繼續(xù)下一步6.完成注射后記錄混懸液重量以測定重量分析劑量遞送。如果發(fā)生針堵塞，則向每個使用者給予多余的針。每次針堵塞被記錄為注射失敗(由以下定義：不能遞送注射器的全部內(nèi)含物，然后使用多余(第2)針)。使用通用材料檢測器以壓縮模式在各種注射速度下體外評估PFS可注射性：十次注射根據(jù)以下初始步驟以每種注射速度進(jìn)行：1.在Burrel手動振動器上重新懸浮注射器內(nèi)含物30秒。2.通過將其引入至直立位置內(nèi)引發(fā)注射器，輕敲注射器以將空氣帶至頂部，然后小心按壓柱塞桿直至釋放～1-2滴混懸液。3.將注射器發(fā)放置在注射器測試夾具中。4.以恒定注射速度至40N的最大力注射注射器的內(nèi)含物至泡沫內(nèi)。5.完成注射后記錄重量以測定重量分析劑量遞送。每個測試的注射器允許一針替代。每次針堵塞記錄為注射失敗(由以下定義：不能遞送注射器的全部內(nèi)含物，然后使用多余(第2)針)。手工體外評估化合物1PFS可注射性作為針規(guī)格和使用者經(jīng)歷函數(shù)的針堵塞的概述顯示于圖1中。作為針規(guī)格和使用者經(jīng)歷函數(shù)的針堵塞發(fā)生率和注射失敗的概述顯示于圖2A和2B中。將測量的重量分析劑量遞送與高劑量的預(yù)期劑量遞送比較。重量分析劑量遞送結(jié)果和遞送少于75％預(yù)期注射數(shù)目(對于所有使用者作為針規(guī)格函數(shù))概述于表5中。表5.通過重量分析劑量遞送體外評估可注射性使用體外評估PFS可注射性使用以各種注射速度進(jìn)行的不完全和完全注射的概述顯示于圖3中。所得的重量分析劑量遞送結(jié)果的概述顯示于表6中。表6.使用以各種注射速度進(jìn)行的注射的重量分析劑量遞送結(jié)果注射速度重量分析劑量遞送(g)，平均值±SD1800.99±0.372252.26±0.862602.81±0.513003.23±0.123603.27±0.054503.30±0.03實(shí)施例IV–用于增加劑量的示例性混懸液凍干混懸液凍干：1.將重新懸浮的化合物1可注射混懸液(即實(shí)施例II制劑)匯集至BD50mL聚丙烯圓錐管內(nèi)。將總共二十個PFS匯集至四個圓錐管內(nèi)。2.將圓錐管冷凍于甲醇-干冰浴中直至混懸液固化。使管再冷凍15分鐘以確?；鞈乙和耆鋬?。3.冷卻凍干機(jī)冷凝器至-75℃且將真空維持在低于100mTorr。4.將冷凍管轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)真空瓶內(nèi)。將真空瓶連接至大量凍干機(jī)端口且立即施加真空。5.凍干持續(xù)約72小時(shí)。6.72小時(shí)后釋放真空且從凍干機(jī)去除真空瓶。7.將含有凍干產(chǎn)物的圓錐管在環(huán)境條件下加蓋且在硬表面上敲打以破壞餅?？勺⑸湫栽u價(jià)：1.將凍干產(chǎn)物填充至環(huán)烯烴共聚物(COC)PFS筒或玻璃小瓶內(nèi)。2.添加所需體積的注射用水。3.根據(jù)化合物1可注射的混懸物使用說明(DFU)，將凍干產(chǎn)物復(fù)溶并注射至泡沫內(nèi)(模型：具有抗性的可注射性)。4.測試參數(shù)和觀察結(jié)果記錄在表7中。表7.可注射性評價(jià)實(shí)施例V：在疼痛和注射位點(diǎn)反應(yīng)(IRS)上快速肌內(nèi)(IM)注射化合物1在IM注射化合物1后注射位點(diǎn)反應(yīng)和疼痛是潛在的安全問題。3期多中心延伸研究在81個位點(diǎn)中進(jìn)行以評估快速IM注射化合物1對經(jīng)診斷患有穩(wěn)定精神分裂癥的人患者的作用。簡而言之，指定研究中招募的332名受試者PFS。化合物1被配制為治療有效量的化合物1的延長釋放水性混懸液的預(yù)填充注射器(PFS)。3.4mL或1.6mL的注射體積的水性混懸液根據(jù)方案I以少于10秒的速率通過插入20規(guī)格針至臀肌施用。在每次隨訪時(shí)評估IM注射化合物1后的ISR。超過5000次注射的化合物1已經(jīng)肌內(nèi)施用，其ISR率小于1％。方案I1.輕敲預(yù)填充注射器至少10次以去除可沉積的任何物質(zhì)。2.劇烈振蕩預(yù)填充注射器最少30秒以確保勻質(zhì)混懸。·如果在15分鐘內(nèi)不使用注射器，則通過劇烈振蕩30秒重新混懸。3.選擇注射針。對于大量皮下組織疊加在臀肌上的患者，使用更長的提供的針以確?？勺⑸湮锏竭_(dá)肌內(nèi)塊。提供11/2和2英寸施用針以容納各種患者身體習(xí)性。4.連接注射針。用容易的逆時(shí)針方向扭絞動作去除注射器尖蓋。用容易的順時(shí)針扭絞動作連接適當(dāng)?shù)尼槨Ｖ苯佑昧コ樓省?.引發(fā)注射器以去除空氣。將注射器帶入直立位置并輕敲注射器以將空氣帶至頂部。通過按壓柱塞桿去除空氣。將釋放數(shù)滴混懸液。6.肌內(nèi)施用全部內(nèi)含物。以快速且連續(xù)的方式注射(少于10秒)。不靜脈內(nèi)或皮下注射?！ぴ谧⑸渲拔胙?。[如果血液吸入，不注射。用新針替代。(步驟3和4)和施用至相同臀肌中的相鄰位點(diǎn)中(步驟5和6)。]·如果你不能完成注射，則用新針(步驟3和4)替代并重新施用至相同臀肌內(nèi)的相鄰位點(diǎn)中(步驟5和6)。7.處置針。通過按壓安全裝置覆蓋針。處置已用和未用的物品于適當(dāng)廢棄容器中。通過引用并入本說明書提及的所有出版物、專利和專利申請通過引用并入本文，其程度如同每個單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾執(zhí)囟ㄇ覇为?dú)地表明通過引用并入一樣。當(dāng)前第1頁1 2 3