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一種雙環(huán)鉑的制備方法與流程

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一種雙環(huán)鉑的制備方法與流程
本發(fā)明涉及一種制備抗腫瘤衍生物的新方法,該抗腫瘤藥物是一種雙二羧酸二胺配鉑復(fù)合物,被命名為雙環(huán)鉑。背景介紹自順-二氯二胺配鉑的抗腫瘤作用被發(fā)現(xiàn)后(Rosenbergetal.Nature,1965,205:698;Nature,1972,222:385),順鉑作為一種抗腫瘤藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)中。這類藥物雖然對(duì)例如泌尿生殖器癌,鼻咽癌,頭孢圓形癌以及肺癌等癌癥具有治療效果,但藥物具有毒性,會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。一些不良影響如腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性、惡心和嘔吐等都制約了其劑量與長(zhǎng)期使用??ㄣK是第二代鉑類似物抗腫瘤藥物之一,其具有類似于順鉑的抗腫瘤范圍并且容易產(chǎn)生交叉抗藥性。卡鉑的抗腫瘤效果稍遜于順鉑。盡管卡鉑的毒性以及相關(guān)的副作顯著小于順鉑,并且順鉑不能作為水溶液穩(wěn)定存在,但卡鉑仍然存在對(duì)骨髓抑制的副作用。因此,從鉑的類似物中尋找具有低毒性、抗腫瘤圖譜廣的高效抗腫瘤藥物的研究仍在繼續(xù)。雙環(huán)鉑(DCP)是由卡鉑(CBP)與1,1-環(huán)丁烷(CBDCA)通過(guò)氫鍵連接形成的超分子。鉑復(fù)合物的溶解度以及穩(wěn)定性與該復(fù)合物的活性、毒性以及藥物代謝動(dòng)力學(xué)具有直接關(guān)系。臨床前研究表明,DCP克服了CBP不能在水溶液中穩(wěn)定存在的問(wèn)題,同時(shí)保持了CBP的抗癌作用。在腫瘤患者的臨床I期劑量遞增實(shí)驗(yàn)中,臨床評(píng)價(jià)表明DCP的耐受劑量范圍為100至550mg/m2,且對(duì)中國(guó)癌癥患者表現(xiàn)出潛在的治療效果。DCP具有良好的的生物利用度以及體內(nèi)穩(wěn)定性,對(duì)含有DCP的化療推薦臨床II期使用劑量為450mg/m2。DCP目前正被研究作為單藥治療應(yīng)用于多種癌癥,例如前列腺癌,和紫杉醇聯(lián)合用藥用于非肺癌癌癥的臨床II期研究中。DCP的化學(xué)結(jié)構(gòu)如結(jié)構(gòu)式I所示:雙環(huán)鉑(DCP)首次報(bào)道于美國(guó)專利6,699,901中,專利中公開(kāi)了DCP的化學(xué)結(jié)構(gòu)與制備方法。DCP的晶體結(jié)構(gòu)已被確定并已在文獻(xiàn)(YangX.etal.,Structuralstudiesofdicycloplatin-anantitumorsupramolecule.ScienceChinaChemistry,40(5):485-491(2010))中報(bào)道。該文獻(xiàn)表明雙環(huán)鉑是由卡鉑與1,1-環(huán)丁烷二羧酸鹽組成的共晶。然而經(jīng)本發(fā)明發(fā)明人的測(cè)試,美國(guó)專利6,699,901中公開(kāi)的制備方法并不能得到令人滿意的產(chǎn)品,且制備過(guò)程難以工業(yè)擴(kuò)大化生產(chǎn)。根據(jù)美國(guó)專利6,699,901中的制備方法得到的雙環(huán)鉑是卡鉑和雙環(huán)鉑的混合物,是具有高毒性的不可接受的產(chǎn)品。因此,為了高產(chǎn)率制備純雙環(huán)鉑,非常有必要研發(fā)一種有效且易于放大的結(jié)晶純化過(guò)程。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本發(fā)明提供一種制備雙環(huán)鉑的令人驚訝的新方法,該方法具有操作方便,反應(yīng)條件溫和,反應(yīng)時(shí)間短以及再現(xiàn)性高的優(yōu)點(diǎn)。因此,本發(fā)明提供的制備雙環(huán)鉑的方法包括:使每單位的卡鉑懸浮于相應(yīng)比例的1,1-環(huán)丁烷二羧酸和溶劑中;隨后通過(guò)攪拌使雙環(huán)鉑結(jié)晶或沉淀析出,蒸發(fā)溶劑和/或冷卻該固體。本發(fā)明的一個(gè)方案是制備如結(jié)構(gòu)式(I)所示的雙環(huán)鉑,包括:將卡鉑與相應(yīng)比例的1,1-環(huán)丁烷二羧酸以及溶劑混合形成懸浮液;從懸浮液中分離出形成的沉淀固體;干燥所述的固體,其中所述的固體包含如結(jié)構(gòu)式(I)所示的雙環(huán)鉑,不包含XRPD(X-射線粉末衍射)可檢測(cè)量的卡鉑。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的方法進(jìn)一步包括在所述的分離步驟之前冷卻沉淀的固體。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的方法進(jìn)一步包括在所述的混合步驟后和所述的分離步驟前攪拌所述的懸浮液。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的固體基本上由雙環(huán)鉑組成。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的固體由雙環(huán)鉑組成。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的溶劑為水。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟中,卡鉑與1,1-環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比范圍為約1:15至約1:50。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟中,卡鉑與1,1-環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比范圍為約1:15至1:2。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟中,卡鉑與1,1-環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比范圍為1:3至約1:50。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟中,卡鉑與1,1-環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比范圍為1:5至1:10。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟中,卡鉑的質(zhì)量(g)與溶劑的體積(mL)的比例范圍為約1:2至約1:50。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟中,卡鉑的質(zhì)量(g)與溶劑的體積(mL)的比例范圍為約1:3至約1:5。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的雙環(huán)鉑的X射線粉末衍射圖譜基本上如圖2所示。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟的反應(yīng)溫度范圍為0℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟的反應(yīng)溫度范圍為10℃至25℃。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的溶劑為有機(jī)溶劑,選自由以下的有機(jī)溶劑和有機(jī)溶劑中的多種混合組成的群組:四氫呋喃、二氯甲烷、異丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、1,4-二惡烷、丙酮、甲苯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、氯仿、2-甲氧基乙醇、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚、1,2-二氯乙烷。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的溶劑為水與有機(jī)溶劑的混合物,所述的有機(jī)溶劑選自由以下的有機(jī)溶劑和有機(jī)溶劑中的多種混合組成的群組:四氫呋喃,二氯甲烷,異丙醇,乙醇,乙酸乙酯,二甲基甲酰胺,1,4-二惡烷,丙酮,甲苯,乙酸異丁酯,乙酸異丙酯,氯仿,2-甲氧基乙醇,甲基異丁基酮,甲基叔丁基醚,1,2-二氯乙烷。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟的反應(yīng)溫度范圍為0℃至80℃。在一個(gè)實(shí)施例中,所述的混合步驟的反應(yīng)溫度范圍為20℃至35℃。在一些實(shí)施例中,采用X射線粉末衍射(XRPD)在最終產(chǎn)物中檢測(cè)不到卡鉑。在一些實(shí)施例中,采用差示掃描量熱法(DSC)在最終產(chǎn)物中檢測(cè)不到卡鉑。在一些實(shí)施例中,采用XRPD或DSC在最終產(chǎn)物中檢測(cè)不到卡鉑。附圖說(shuō)明下面的附圖是以實(shí)施例7-9為基礎(chǔ),應(yīng)用于此處僅僅是為了闡述本發(fā)明中的具體實(shí)施例,并無(wú)意限制本發(fā)明的范圍。圖1所示的是產(chǎn)物的一個(gè)代表性的1H-NMR譜圖,該產(chǎn)物含有雙環(huán)鉑,溶解于DMSO-d6。圖2所示的是產(chǎn)物一個(gè)代表性的XRPD譜圖,該產(chǎn)物中含有雙環(huán)鉑(底部圖譜),并與雙環(huán)鉑的標(biāo)準(zhǔn)XRPD譜圖(頂部圖譜)進(jìn)行了比較。圖3所示的是產(chǎn)物一個(gè)代表性的XRPD譜圖,該產(chǎn)物中含有雙環(huán)鉑(底部圖譜),并與卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)XRPD譜圖(頂部圖譜)進(jìn)行了比較。圖4所示的是產(chǎn)物一個(gè)代表性的差示掃描量熱法溫譜圖(DSC),該產(chǎn)物含有雙環(huán)鉑(底部圖譜),并與1,1-環(huán)丁烷二羧酸鹽的DSC溫譜圖(頂部圖譜)進(jìn)行了比較。圖5所示的是產(chǎn)物一個(gè)代表性的熱解重量分析溫譜圖(TGA),該產(chǎn)物中含有雙環(huán)鉑(底部圖譜)。圖6所示的是產(chǎn)物一個(gè)代表性的XRPD譜圖,并與雙環(huán)鉑以及卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)XRPD譜圖進(jìn)行了比較。圖7所示的是產(chǎn)物一個(gè)代表性的XRPD譜圖,該產(chǎn)物中含有雙環(huán)鉑,并與雙環(huán)鉑以及卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)XRPD譜圖進(jìn)行了比較。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例的闡述本質(zhì)上僅僅是示范性的,不以任何方式限制本發(fā)明的應(yīng)用或用途。如各處使用的,范圍作為速記,描述了該范圍內(nèi)的每個(gè)數(shù)值。該范圍內(nèi)的任何值都可被選作該范圍的終點(diǎn)。此外,其中引用的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)引用以其整體并入本文。如果本發(fā)明中的相關(guān)定義與引用的文獻(xiàn)中的定義有所沖突,以本發(fā)明公開(kāi)為準(zhǔn)。本發(fā)明提供了一種制備雙環(huán)鉑的新方法,該方法易于操作,反應(yīng)條件溫和并且反應(yīng)時(shí)間短。新工藝重現(xiàn)性好,易于放大進(jìn)行工業(yè)化應(yīng)用。在一些實(shí)施例中,僅使用水作為溶劑(即不使用有機(jī)溶劑)。在一些實(shí)施例中,僅使用一種有機(jī)溶劑或一種由多種有機(jī)溶劑混合而成的混合物作為溶劑。在一些實(shí)施例中,使用有機(jī)溶劑與水的混合物作為溶劑。在示范性實(shí)施例中,本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)雙環(huán)鉑的方法,包括:將卡鉑與相應(yīng)的比例的1,1-環(huán)丁烷二羧酸以及溶劑混合形成懸浮液;攪拌懸浮液,形成沉淀固體;干燥固體。其中所述固體包含如結(jié)構(gòu)式(I)所示的雙環(huán)鉑,并且不含卡鉑。在一些實(shí)施例中,所述方法進(jìn)一步包括冷卻沉淀的固體。在一些實(shí)施例中,所述方法進(jìn)一步包括過(guò)濾沉淀的固體。在一些實(shí)施例中,所述方法進(jìn)一步包括重結(jié)晶所述固體。在一些實(shí)施例中,溶劑為水。在一些實(shí)施例中,卡鉑和1,1-環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比小于1:1。在一些實(shí)施例中,卡鉑和1,1-環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比低于1:1.5,1:2,1:2.5,1:3,1:3.5,1:4,1:4.5,1:5,1:5.5,1:6,1:6.5,1:7,1:7.5,1:8,1:8.5,1:9,1:9.5,1:10,1:11,1:12,1:13,1:14,1:15,1:20,1:25,1:30,1:35,1:40,1:45,或1:50。在一些具體的實(shí)施例中,卡鉑與1,1-環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比范圍為約1:1.15至約1:2,約1:1.15至約1:3,約1:1.15至約1:4,約1:1.15至約1:5,約1:1.15至約1:6,約1:1.15至約1:7,約1:1.15至約1:8,約1:1.15至約1:9,約1:1.15至約1:10,約1:1.15至約1:15,約1:1.15至約1:20,約1:1.15至約1:25,約1:1.15至約1:30,約1:1.15至約1:40,約1:1.15至約1:50。在一些實(shí)施例中,卡鉑(重量,g)和溶劑的比例范圍為(體積,mL)在約1:2至約1:50。在一些具體的實(shí)施方案中,卡鉑(重量,g)和溶劑的比例(體積,mL)范圍為約1:3至約1:5。在一些實(shí)施例中,最終的雙環(huán)鉑產(chǎn)品中,卡鉑占有的質(zhì)量百分比不超過(guò)5%、3%、1%、0.5%、0.1%、0.05%、0.01%、0.005%,或0.001%。在一些實(shí)施例中,最終的雙環(huán)鉑產(chǎn)物純度不低于95%、96%、97%、98%、99%,或99.9%。所述反應(yīng)通常是在溫和的溫度下進(jìn)行。然而,反應(yīng)也可以在高溫或低溫下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行。然而,反應(yīng)也可以在高壓或低壓下進(jìn)行。在一些實(shí)施例中,有機(jī)溶劑可以用作溶劑以生產(chǎn)所需的產(chǎn)物。示例性有機(jī)溶劑包括但不限于:四氫呋喃,二氯甲烷,異丙醇,乙醇,乙酸乙酯,二甲基甲酰胺,1,4-二惡烷,丙酮,甲苯,乙酸異丁酯,乙酸異丙酯,氯仿,2-甲氧基乙醇,甲基異丁基酮,甲基叔丁基醚,1,2-二氯乙烷,以及兩種或更多種有機(jī)溶劑的混合物,或水與有機(jī)溶劑的混合物。在一些具體的實(shí)施例中,有機(jī)溶劑是二氯甲烷。以下非限制性的實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明的某些方面的內(nèi)容。實(shí)施例X-射線粉末衍射(XRPD)分析儀器:PanalyticalEmpyrean。X射線粉末衍射通過(guò)將晶體材料樣品安裝于Si單晶低背景的臺(tái)座上,并在顯微鏡載玻片的輔助下將樣品擴(kuò)散成薄片進(jìn)行的。2-theta(2-θ)的位置通過(guò)Panalytical640硅粉末標(biāo)準(zhǔn)位置進(jìn)行校準(zhǔn)。用在45KV和40mA的條件下運(yùn)行的細(xì)長(zhǎng)焦點(diǎn)銅管產(chǎn)生的Kα1波長(zhǎng)為1.540589埃,Kα2波長(zhǎng)為1.544426埃(Kα2/Kα1強(qiáng)度比為0.50)的X射線輻射。準(zhǔn)直的X射線源通過(guò)一個(gè)長(zhǎng)度設(shè)定在10毫米的可程序化的發(fā)散狹縫進(jìn)行傳遞,被反射的輻射通過(guò)一長(zhǎng)度為5.5毫米的抗散射狹縫。theta-theta模式中2-theta為3°-40°的范圍內(nèi)樣品以連續(xù)掃描的模式(2-theta以16.3秒/0.013°的速率遞增)進(jìn)行曝光。運(yùn)行時(shí)間為3分57秒。該儀器配備有RTMS檢測(cè)器。通過(guò)配備數(shù)據(jù)采集軟件的DellOptiplex780XP控制與以及采集數(shù)據(jù)。眾所周知,峰的相對(duì)強(qiáng)度會(huì)受到如下因素的影響,例如微粒的尺寸大于30微米以及微粒的寬高比不均一性。此外,反射的位置會(huì)受到樣品位于衍射儀中的準(zhǔn)確高度以及衍射儀的零點(diǎn)校正所影響。樣品的表面平整性也具有一定的影響。因此,呈現(xiàn)的衍射圖案數(shù)據(jù)不局限于絕對(duì)值。差示掃描量熱法(DSC)DSC作為熱分析法被用于測(cè)量樣品升溫所需要的熱量,同時(shí)對(duì)作為溫度函數(shù)的參考值也進(jìn)行了測(cè)量。測(cè)定DSC的一般過(guò)程已知,在描述的實(shí)施例中使用的特定儀器與采用的條件如下:分析儀器:TAInstrumentsQ2000DSC;升溫速率:10℃每分鐘;吹掃氣體:氮?dú)?。熱解重量分?TGA)TGA用來(lái)測(cè)量樣品的物理與化學(xué)性質(zhì)的變化與升高的溫度(以恒定的加熱速率)之間的函數(shù)關(guān)系,或者與時(shí)間的函數(shù)(具有恒定溫度和/或恒定的質(zhì)量損失)。測(cè)定TGA的一般過(guò)程已知,在描述的實(shí)施例中使用的特定儀器與采用的條件如下:分析儀器:TAInstrumentsQ5000TGA;升溫速率:10℃每分鐘;吹掃氣體:氮?dú)狻?H核磁共振(1HNMR)測(cè)度1HNMR譜圖的一般方法已知的,在描述的實(shí)施例中使用的特定儀器與采用的條件如下:溶液的核磁共振使用DMSO-d6作為溶劑,核磁共振儀型號(hào)為Bruker400M。實(shí)施例1雙鉑環(huán)的制備步驟1)將5.0g卡鉑(13.47mmol)與2.232g1,1-環(huán)丁烷二羧酸(15.50mmol)加入20mL的玻璃小瓶中。2)在上述玻璃小瓶中加入12.5mL去離子水,并在室溫下攪拌該混合物以形成均勻的懸浮液,同時(shí)保持小瓶遠(yuǎn)離光源。3)以0.33℃/min的速度冷卻混合物至5℃,并在5℃恒溫20小時(shí)以形成沉淀。4)真空過(guò)濾,并用5mL去離子水清洗濾餅,然后真空干燥。5)計(jì)算從干燥濾餅中收集到的固體,測(cè)定雙環(huán)鉑的量。6)獲得6.49g雙環(huán)鉑,總收率為93.2%。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSC,TGA與1HNMR分析。1HNMR結(jié)果:(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,2H),4.09(s,6H),2.67(t,J=7.9Hz,4H),2.37(t,J=8.0Hz,4H),1.95–1.76(m,2H),1.73–1.55(m,2H)。XRPD數(shù)據(jù)列于表1。表12-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.511.8100.015.05.946.716.45.46.016.85.312.718.54.89.820.84.38.621.14.25.121.54.17.722.04.010.722.83.915.624.03.716.626.53.45.429.73.05.530.52.96.533.22.74.6實(shí)施例2雙環(huán)鉑的制備步驟1)將1.0g卡鉑(2.69mmol)與776.4mg1,1-環(huán)丁烷二羧酸(5.39mmol)加入20mL的玻璃小瓶中。2)在上述玻璃小瓶中加入5mL去離子水,并在室溫下攪拌6h以形成均勻的懸浮液,同時(shí)保持小瓶遠(yuǎn)離光源。3)真空過(guò)濾,并用2.8mL去離子水快速清洗濾餅,然后真空干燥。4)從干燥濾餅中收集到固體并測(cè)量雙環(huán)鉑的量。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSC,TGA與1HNMR分析。1HNMR結(jié)果:(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,2H),4.09(s,6H),2.67(t,J=7.9Hz,4H),2.37(t,J=8.0Hz,4H),1.92–1.77(m,2H),1.72–1.57(m,2H).XRPD數(shù)據(jù)列于表2。表22-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.611.7100.015.15.966.316.55.411.816.85.323.618.54.817.120.84.315.321.54.112.122.14.017.822.83.933.824.03.734.226.53.412.329.83.011.630.62.918.631.52.811.733.32.711.8實(shí)施例3雙環(huán)鉑的制備步驟1)將5.0g卡鉑(13.47mmol)與2.523g1,1-環(huán)丁烷二羧酸(17.52mmol)加入100mL的玻璃小瓶中。2)在上述玻璃小瓶中加入25mL去離子水,并在室溫下攪拌5h以形成均勻的懸浮液,同時(shí)保持小瓶遠(yuǎn)離光源。3)真空過(guò)濾,并用5mL去離子水快速清洗濾餅,然后真空干燥。4)從干燥濾餅中收集到固體,測(cè)量雙環(huán)鉑的質(zhì)量。5)獲得5.88g雙環(huán)鉑,總收率為84.2%。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSC,TGA與1HNMR分析。1HNMR結(jié)果:(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,2H),4.09(s,6H),2.67(t,J=7.9Hz,4H),2.37(t,J=8.0Hz,4H),1.90–1.80(m,2H),1.70–1.59(m,2H)。XRPD數(shù)據(jù)列于表3。表32-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.511.8100.015.05.990.916.45.413.816.85.324.218.54.822.921.14.210.822.04.011.422.83.930.924.03.737.426.53.46.529.73.08.830.52.916.931.42.88.431.62.88.033.22.710.6實(shí)施例4雙環(huán)鉑的制備步驟1)稱取5.0g卡鉑(13.47mmol)與2.523g1,1-環(huán)丁烷二羧酸(17.52mmol)加入100mL的玻璃小瓶中。2)在上述玻璃小瓶中加入25mL去離子水,并在室溫下攪拌以形成均勻的懸浮液,同時(shí)保持小瓶遠(yuǎn)離光源。3)以0.33℃/min的速度冷卻混合物至5℃,并在5℃恒溫19小時(shí)以形成沉淀。4)真空過(guò)濾,并真空干燥濾餅。5)從干燥濾餅中收集到固體,測(cè)量雙環(huán)鉑的質(zhì)量。6)獲得6.11g雙環(huán)鉑,總收率為87.1%。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSC,TGA與1HNMR分析。1HNMR結(jié)果:(400MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,2H),4.09(s,6H),2.67(t,J=7.9Hz,4H),2.37(t,J=8.0Hz,4H),1.94–1.77(m,2H),1.74–1.51(m,2H)。XRPD數(shù)據(jù)列于表4。表42-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.611.7100.015.15.920.616.45.42.916.85.38.918.54.84.720.34.42.820.84.34.021.54.12.522.14.04.522.83.911.424.03.79.626.53.43.029.83.02.430.62.95.131.52.82.7實(shí)施例5雙環(huán)鉑的制備步驟1)將60.08g1,1-環(huán)丁烷二羧酸(417.22mmol)與593mL的去離子加入至1L避光結(jié)晶器中。2)在上述結(jié)晶器加入118.6g卡鉑(319.46mmol),并在室溫下攪拌6h。3)以0.33℃/min的速度冷卻混合物至5℃,并在5℃恒溫19小時(shí)以形成沉淀。4)真空過(guò)濾,用120mL去離子水清洗濾餅,然后真空干燥濾餅。5)從干燥濾餅中收集到固體,測(cè)量雙環(huán)鉑的質(zhì)量。6)獲得148.52g雙環(huán)鉑,總收率為90.2%。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSC,TGA與1HNMR分析。1HNMR結(jié)果:(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,2H),4.09(s,6H),2.67(t,J=7.9Hz,4H),2.37(t,J=8.0Hz,4H),1.95–1.77(m,2H),1.73–1.55(m,2H)。XRPD數(shù)據(jù)列于表5。表52-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.511.8100.015.05.923.516.45.43.116.85.38.318.54.84.720.34.42.821.14.22.422.04.01.522.83.917.424.03.79.526.53.41.027.73.22.430.62.97.331.42.83.339.22.32.5實(shí)施例6雙環(huán)鉑的制備步驟1)將2.239g1,1-環(huán)丁烷二羧酸(15.55mmol)與15mL的去離子加入至20mL玻璃小瓶中。2)在上述玻璃小瓶中加入5g卡鉑(13.47mmol),并在室溫下攪拌。3)以0.33℃/min的速度冷卻混合物至5℃,并在5℃恒溫19小時(shí)以形成沉淀。4)真空過(guò)濾,用5mL去離子水清洗濾餅,然后真空干燥濾餅。5)從干燥濾餅中收集到固體,測(cè)量雙環(huán)鉑的質(zhì)量。6)獲得6.40g雙環(huán)鉑,總收率為92.2%。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSC,TGA與1HNMR分析。1HNMR結(jié)果:(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,2H),4.09(s,6H),2.67(t,J=7.9Hz,4H),2.37(t,J=8.0Hz,4H),1.93–1.75(m,2H),1.74–1.51(m,2H)。XRPD數(shù)據(jù)列于表6。表62-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.611.7100.015.25.830.916.55.43.716.95.29.818.64.85.920.44.33.620.94.35.522.14.05.622.93.921.024.13.712.426.63.33.027.83.23.430.72.98.731.62.84.539.32.33.6實(shí)施例1-6的代表性結(jié)果實(shí)施例1-6的1HNMR譜圖高度相似。圖1所示代表了在實(shí)施例1中獲得的產(chǎn)物的1HNMR譜圖。1HNMR譜圖顯示產(chǎn)品中含有雙環(huán)鉑并且雙環(huán)鉑中的兩大成分(1,1-環(huán)丁烷二羧酸以及卡鉑)的摩爾比為1:1。實(shí)施例1-6的XRPD結(jié)果高度相似。圖2是實(shí)施例1與2中得到的產(chǎn)物的XRPD圖譜,與雙環(huán)鉑的標(biāo)準(zhǔn)XRPD的圖譜(來(lái)自于文獻(xiàn)Yangetal.,ScienceChinaChemistry,40(5):485-491(2010))相比可知,得到的產(chǎn)品為雙環(huán)鉑。圖3是實(shí)施例5中得到的產(chǎn)物的XRPD圖譜,與卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)XRPD圖譜比較可知在上述實(shí)施例中獲得的產(chǎn)物不含卡鉑。實(shí)施例1-6獲得的產(chǎn)物的DSC溫譜圖高度相似。圖4代表了實(shí)施例5中獲得的雙環(huán)鉑的DSC溫譜圖,溫譜圖表明在上述實(shí)施例獲得的產(chǎn)物中不含1,1-環(huán)丁烷二羧酸(也就是說(shuō):在1,1-環(huán)丁烷二羧酸的熔點(diǎn)159.7℃處沒(méi)有出現(xiàn)信號(hào))。實(shí)施例1-6中獲得的TGA溫譜圖高度相似。圖5表示的為實(shí)施例5中獲得的產(chǎn)物的TGA溫譜圖。雙環(huán)鉑的TGA溫譜圖中出現(xiàn)了在溫度高達(dá)150℃時(shí)重量損失0.5%的情況。實(shí)施例7雙環(huán)鉑的制備步驟1)在室溫條件下,將50.0mg卡鉑(135μmol)溶解于2.8mL水中,放入3mL玻璃小瓶中。2)將19.4mg(135μmol)的1,1-環(huán)丁烷二羧酸加入上述玻璃小瓶中。3)在室溫下攪拌上述懸浮液,得到澄清溶液。4)將上述澄清溶液轉(zhuǎn)移至25mL的圓底燒瓶中,在50~55℃下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到白色晶體。5)在空氣中干燥得到產(chǎn)物。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSCandTGA測(cè)試手段分析。XRPD數(shù)據(jù)列于表7。表72-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.611.6100.015.15.982.916.55.423.416.95.313.918.64.844.921.24.215.022.93.916.524.13.733.224.13.715.824.83.67.830.62.910.331.72.811.933.32.711.733.42.76.237.62.49.2實(shí)施例8雙環(huán)鉑的制備步驟1)將15.1mg(41μmol)卡鉑與5.9mg(41μmol)1,1-環(huán)丁烷二羧酸溶解于1.0mL水中,置于3mL玻璃小瓶中。2)用孔徑為0.45μm的微濾膜過(guò)濾,濾液轉(zhuǎn)移入4mL玻璃瓶中。用鋁箔紙包裹小瓶使其遠(yuǎn)離光源,在室溫下讓溶液自由揮發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSCandTGA測(cè)試手段分析。XRPD數(shù)據(jù)列于表8。表82-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.511.8100.015.15.941.316.85.318.018.54.811.420.84.311.122.04.011.222.83.934.824.03.728.926.53.410.527.63.28.430.62.919.431.52.88.0實(shí)施例9雙環(huán)鉑的制備步驟1)將49.7mg(134μmol)的卡鉑溶解在2.8mL去離子水中,放入于3mL小瓶中;在室溫?cái)嚢枭鲜鰬腋∫?,得到澄清溶液?)在上述小瓶中加入19.4mg(135μmol)1,1-環(huán)丁烷二羧酸。3)用鋁箔紙包裹的小瓶,在室溫下攪拌。4)攪拌15min鐘后可以觀察到固體,離心分離。產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSCandTGA測(cè)試手段分析。XRPD數(shù)據(jù)列于表9。表92-thetad-spacing強(qiáng)度(%)7.611.623.414.76.06.115.05.914.215.25.8100.015.45.84.616.55.49.022.93.95.924.13.79.224.23.74.429.83.011.329.93.06.031.72.813.731.82.87.333.42.76.733.52.74.0驗(yàn)證已報(bào)道的制備方法實(shí)施例7-9根據(jù)美國(guó)專利6,699,901報(bào)道的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),卡鉑溶解在水中,攪拌,環(huán)丁烷二羧酸加入到該溶液中??ㄣK和環(huán)丁烷二羧酸的摩爾比為1:1。待混合物完全溶解后蒸發(fā)該溶液,得到干燥產(chǎn)物。產(chǎn)物的X射線粉末衍射譜圖如圖6所示。X射線粉末衍射譜圖如圖6所示.圖6中的產(chǎn)物XRPD譜圖出現(xiàn)了與卡鉑標(biāo)準(zhǔn)XRPD譜圖相似的峰;因此,當(dāng)反應(yīng)的規(guī)模超過(guò)250mg時(shí),最終的產(chǎn)品中不僅包含雙環(huán)鉑,而且含有大量的卡鉑。此外,卡鉑難以去除,使得整個(gè)產(chǎn)品無(wú)法使用。最終產(chǎn)物中卡鉑占有大量的比例可能是由若干原因造成。使用1:1的摩爾比可能是原因之一。報(bào)道中的制備方法中存在蒸發(fā)的步驟,但是由于雙環(huán)鉑對(duì)高溫敏感,因此產(chǎn)物中雙環(huán)鉑的純度會(huì)下降。在針對(duì)雙環(huán)鉑多晶型物的額外研究中,人們認(rèn)識(shí)到,使用較短脂肪醇(正如美國(guó)專利6,699,901中所報(bào)道),如甲醇,乙醇,異丙醇和丁醇會(huì)由于歧化反應(yīng)的導(dǎo)致大量卡鉑被留在產(chǎn)物中。此外,雙環(huán)鉑在水中的溶解度是有限的(室溫下40mg/mL),并且人們觀察到在熱水中雙環(huán)鉑的懸浮液會(huì)發(fā)生部分水解。因此,在水中重結(jié)晶是沒(méi)有效果的,且難以放大。正如目前的實(shí)施例所表明的,美國(guó)專利6,699,901所報(bào)道的制備過(guò)程并不是有效的,且難以放大。實(shí)施例10使用二氯甲烷(DCM)作為溶劑制備雙環(huán)鉑。1)將500mg(1.347mmol)卡鉑溶解在20mLDCM中,放入50mL燒瓶中;在室溫下攪拌該懸浮液得到透明溶液。2)將582mg的1,1-環(huán)丁烷二羧酸(4.038mmol)加入至上述燒瓶中。3)使用鋁箔紙包裹上述燒瓶,在20~35℃溫度下攪拌該溶液。4)攪拌超過(guò)12小時(shí),過(guò)濾,用DSM洗滌。本實(shí)施例得到的產(chǎn)物通過(guò)XRPD,DSC和TGA分析。根據(jù)實(shí)施例10制備方法得到的產(chǎn)物的XRPD譜圖如圖7所示。結(jié)果表示該產(chǎn)品含有雙環(huán)鉑,且不含卡鉑。實(shí)施例11使用不同的溶劑制備雙環(huán)鉑。使用不同的溶劑包括有機(jī)溶劑制備雙環(huán)鉑。有關(guān)產(chǎn)品的信息總結(jié)于表10中。表10.(1)A:卡鉑;B:1,1-環(huán)丁烷羧酸;C:雙環(huán)鉑(2)*表示在經(jīng)過(guò)進(jìn)一步處理如過(guò)濾,洗滌和干燥后,得到了大量且純度很高的雙環(huán)鉑。表10表示沉淀后的初期產(chǎn)品。1,1-環(huán)丁烷羧酸可以很容易去除,但卡鉑較難去除。因此,為了獲得純的雙環(huán)鉑,應(yīng)防止卡鉑的共沉淀。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 
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