本申請要求2013年10月11日提交的美國臨時申請?zhí)?1/889,887的優(yōu)先權(quán)，該申請的全部內(nèi)容通過引用全文并入于此。政府資助研究的聲明本發(fā)明是根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院授予的基金1R43HL102946-01和2R44HL102946-02在美國政府支持下做出的。美國政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及與蛋白激酶活性相關(guān)的疾病的治療和預防。具體地，本發(fā)明技術(shù)涉及蛋白激酶抑制劑的治療性制劑以及用于治療或預防肺和血管狀況、癌癥和其他病癥的方法。
背景技術(shù)：
：提供以下背景討論僅僅是為了幫助讀者理解本發(fā)明，而并不必然描述或構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。受體酪氨酸激酶(RTK)是調(diào)節(jié)細胞和組織的再生、重塑、發(fā)育和分化的跨膜多肽。參見，例如，Mustonen等人,J.CellBiology129,895-898(1995)；vanderGeer等人.AnnRev.CellBiol.10,251-337(1994)。多肽配體生長因子和細胞因子除了激活RTK之外，還能夠誘導RTK外部結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，這導致受體二聚化。Lymboussaki,Dissertation,Univ.ofHelsinki,Mol./CancerBioLabandDept.ofPathology,HaartmanInstitute(1999)；Ullrich等人,Cell61,203-212(1990)。而且，同源RTK受體-配體結(jié)合導致受體在特定酪氨酸殘基上的轉(zhuǎn)磷酸化和激酶催化域的后續(xù)激活，從而能夠?qū)崿F(xiàn)底物磷酸化以及相關(guān)信號級聯(lián)的激活。同上。然而，異常RTK活性與多種疾病狀況相關(guān)，并且某些RTK抑制劑的全身性遞送已經(jīng)顯示出對特定疾病狀況的功效。已經(jīng)采用針對該目的的包括鼠野百合堿(MCT)模型系統(tǒng)在內(nèi)的體內(nèi)試驗來確定推定的RTK抑制劑是否將起到治療劑的作用。然而，關(guān)于臨床前候選藥物功效，MCT模型由于該系統(tǒng)無法證實某些人類疾病表型，例如在癥狀上與此類疾病共病的新生內(nèi)膜和/或叢狀病變的形成而受到批評。因此，該模型是不完善的系統(tǒng)，它可能使人類疾病的病因?qū)W和病理學指征混淆。因此，新的或補充的模型系統(tǒng)對于準確且有效的藥物開發(fā)是必要的。隨著第一代RTK抑制劑例如伊馬替尼的開發(fā)和施用，RTK通過獲得某些突變已形成了抑制劑抗性。參見，例如，Shah等人,Science,305,395-402(2004)。例如，在某些激酶抑制劑例如伊馬替尼難治的患病患者中，已經(jīng)表明疏水袋“看門殘基(gatekeeperresidue)”頻繁擁有突變。參見Pao等人,PLosMed.2(3):e73(2005)。已經(jīng)對于ABL，即，在T315殘基處，以及在KIT、PDGFRα、EGFR和其他激酶中的類似位置處鑒定到此類突變。同上。因此，對于預防和治療具有異常RTK活性的疾病，需要在表型上類似于人類疾病病理學的模型系統(tǒng)中開發(fā)的新的具有較優(yōu)功效的RTK抑制劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：在一個方面，本發(fā)明提供了用于治療受試者的肺部病癥的非選擇性激酶受體抑制方法，該方法包括：向該受試者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，其中結(jié)構(gòu)1具有下式：結(jié)構(gòu)1并且其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R1、R2和R3可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C(＝O)R8基團、-N-C(＝O)R8基團、-C-N-C(＝O)R8基團、取代的和未取代的R8基團、被R9、R10和R11中的一個或多個所取代的取代的和未取代的R8基團、取代的和未取代的脒基(amidinyl)基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C≡N、-C＝N基團、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團、取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的二芳基氨基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基團、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基團、-C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、–C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、-C(＝O)N(芳基)2基團、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、–C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、取代的和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(烷基)氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團；-(烷基)(芳基)氨基烷基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、-C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、-NH(烷基)基團、-NH(芳基)基團、-N(烷基)2基團、-N(芳基)2基團、-N(烷基)(芳基)基團、-NH(雜環(huán)基)基團、-N(雜環(huán)基)(烷基)基團、-N(雜環(huán)基)(芳基)基團、-N(雜環(huán)基)2基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烷氧基基團、取代的和未取代的芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-NHOH、-N(烷基)OH基團、-N(芳基)OH基團、-N(烷基)O-烷基基團、-N(芳基)O-烷基基團、-N(烷基)O-芳基基團以及-N(芳基)O-芳基基團；R8選自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、H、不存在、-C＝C、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基(R9)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基(R10)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基(R11)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基(R9)(R10)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基(R9)(R11)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基(R10)(R11)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基(R9)(R10)(R11)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-雜環(huán)基(R9)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-雜環(huán)基(R10)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-雜環(huán)基(R11)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-雜環(huán)基(R9)(R10)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-雜環(huán)基(R9)(R11)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-雜環(huán)基(R10)(R11)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-雜環(huán)基(R9)(R10)(R11)基團、取代的和未取代的芳基(R9)基團、取代的和未取代的芳基(R10)基團、取代的和未取代的芳基(R11)基團、取代的和未取代的芳基(R9)(R10)基團、取代的和未取代的芳基(R9)(R11)基團、取代的和未取代的芳基(R10)(R11)基團、取代的和未取代的芳基(R9)(R10)(R11)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R10)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R11)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R10)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R11)基團、取代的和未取代的-C(＝O)-芳基(R10)(R11)基團，以及取代的/未取代的-C(＝O)-芳基(R9)(R10)(R11)基團；R9、R10和R11可以是相同的或不同的，并且獨立地選自不存在、H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、-C＝N基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團，以及取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團、取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的二芳基氨基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基團、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基團、-C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、–C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、-C(＝O)N(芳基)2基團、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、–C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R12選自不存在、H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、-C＝N基團、-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-S(＝O)2-基團、-S(＝O)2-C-基團、-S(＝O)2-C＝C-基團、-S(＝O)2-C＝C-CH3、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；Q1選自直接鍵、H、C、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、-C＝N基團、-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-CF3、-C≡N、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、甲氧基基團、二甲氧基基團、甲氧基苯酚、甲氧基苯酚基團、二甲氧基苯酚、二甲氧基苯酚基團、二甲氧基苯、二甲氧基苯基團、甲氧基甲基芐基基團、取代的和未取代的芳烷基基團、-NH2、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的/未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團，以及取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；Q2選自不存在、H、Q1、Q1(Q3)、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團；并且Q3選自不存在、直接鍵、H、C、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、-C＝N基團、-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-CF3、-C≡N、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、-OH、烷氧基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、甲氧基基團、二甲氧基基團、甲氧基苯酚、甲氧基苯酚基團、二甲氧基苯酚、二甲氧基苯酚基團、二甲氧基苯、二甲氧基苯基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基基團。前述段落(即[0009])的內(nèi)容在下文中稱為“QXR”。在說明性實施方案中，R8的結(jié)構(gòu)具有下式：其中X獨立地選自C、N、O、S和-CN；R9、R10和R11可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團，以及取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；并且R12選自-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-S(＝O)2-基團、-S(＝O)2-C-基團、-S(＝O)2-C＝C-基團、-S(＝O)2-C＝C-CH3、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團。前述段落(即[0010])的內(nèi)容在下文中稱為“QXR2”。在說明性實施方案中，R8的結(jié)構(gòu)選自如下所示的A組。A組結(jié)構(gòu)在說明性實施方案中，Q1或Q2的結(jié)構(gòu)選自如下所示的B組、-CH3、-OH、-O-CH3、-C-N-C(＝O)-C＝C和-C-N-C(＝O)-C-F。B組結(jié)構(gòu)在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物為如以下C組中所示的結(jié)構(gòu)2、2a、3、4或5的化合物。C組結(jié)構(gòu)在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1、2、2a、3、4或5的化合物口服、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)或通過吸入施用。在說明性實施方案中，所述激酶受體為受體酪氨酸激酶(RTK)，并且其中該RTK為血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。在說明性實施方案中，該PDGFR為血小板衍生生長因子受體-α(PDGFR-α)或血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)或兩者。在說明性實施方案中，該PDGFR為選自PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ或其任意組合的同二聚體或異二聚體。在說明性實施方案中，PDGFR的抑制在治療肺部病癥中是有效的，其中該肺部病癥為肺動脈高壓(PAH)、與叢狀和/或新生內(nèi)膜病變相關(guān)的PAH、與肺纖維化和/或進行性血管退化相關(guān)的PAH、異常成纖維細胞和/或成肌纖維細胞增殖，或與異常內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)的肺血管病癥，或其任意組合。在說明性實施方案中，所述抑制為PDGFR-α和PDGFR-β兩者的聯(lián)合抑制。在說明性實施方案中，所述抑制通過調(diào)節(jié)同源底物相互作用阻止PDGFR-α和PDGFR-β兩者的活化。在說明性實施方案中，該同源底物選自PDGFAA、PDGFBB和PDGFAB或其任意組合。在說明性實施方案中，所述肺部病癥選自肺動脈高壓(PAH)、與叢狀和/或新生內(nèi)膜病變相關(guān)的PAH、與肺纖維化和/或進行性血管退化相關(guān)的PAH、異常成纖維細胞和/或成肌纖維細胞增殖以及與異常內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)的肺血管病癥。在說明性實施方案中，所述PAH選自原發(fā)性PAH、特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、與遺傳性出血性毛細血管擴張相關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、與遺傳性出血性毛細血管擴張無關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、藥物誘發(fā)的PAH和毒素誘發(fā)的PAH、與系統(tǒng)性硬化、混合性結(jié)締組織病、HIV、肝炎和/或門靜脈高壓相關(guān)的PAH。在說明性實施方案中，所述PAH繼發(fā)于肺高壓、先天性心臟病、低氧、慢性溶血性貧血、新生兒持續(xù)性肺高壓、肺靜脈閉塞病(PVOD)、肺毛細血管血管瘤病(PCH)、左心臟病肺高壓、收縮期功能障礙、舒張期功能障礙、瓣膜病、肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化、血吸蟲病、慢性阻塞性肺病(COPD)、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不足病癥、長期高原暴露(chronicexposuretohighaltitude)、發(fā)育異常、慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)、不明多因素機制的肺高壓、血液病、骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)、全身性病癥、結(jié)節(jié)病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、血管炎、代謝障礙、糖原貯積病、戈謝病、甲狀腺病癥、腫瘤阻塞、纖維性縱隔炎和/或接受透析的慢性腎衰竭。在說明性實施方案中，所述肺部病癥與異常的：右心室收縮壓(RVSP)、肺動脈壓、心輸出量、右心室(RV)肥大和/或肺動脈(PA)肥大相關(guān)。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物針對激酶受體具有小于300nM的IC50。在說明性實施方案中，該激酶受體為血小板衍生生長因子受體-α(PDGFR-α)或血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)或兩者，并且其中所述肺部病癥為肺動脈高壓。在說明性實施方案中，所述抑制通過非共價相互作用而發(fā)生。在說明性實施方案中，所述抑制通過共價相互作用而發(fā)生。在一個方面，本發(fā)明提供了治療受試者的肺動脈高壓(PAH)的方法，該方法包括：通過向該受試者施用結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，來調(diào)節(jié)血小板衍生生長因子受體-α(PDGFR-α)或血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)或兩者的一個或多個下游靶標的磷酸化狀態(tài)，其中該下游靶標為由于PDGFR-α和/或PDGFR-β活化而磷酸化的任何底物，其中該下游靶標選自AKT、PDGFR、STAT3、ERK1和ERK2，或PDGFR-α和/或PDGFR-β的任何其他下游靶標，并且其中結(jié)構(gòu)1的化合物具有下式：結(jié)構(gòu)1其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R1、R2和R3可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C(＝O)R8基團、-N-C(＝O)R8基團、-C-N-C(＝O)R8基團、取代的和未取代的R8基團、被R9、R10和R11中的一個或多個所取代的取代的和未取代的R8基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C≡N、-C＝N基團、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團、取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的二芳基氨基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基團、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基團、-C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、–C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、-C(＝O)N(芳基)2基團、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、–C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、取代的和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(烷基)氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團；-(烷基)(芳基)氨基烷基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、-C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、-NH(烷基)基團、-NH(芳基)基團、-N(烷基)2基團、-N(芳基)2基團、-N(烷基)(芳基)基團、-NH(雜環(huán)基)基團、-N(雜環(huán)基)(烷基)基團、-N(雜環(huán)基)(芳基)基團、-N(雜環(huán)基)2基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烷氧基基團、取代的和未取代的芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-NHOH、-N(烷基)OH基團、-N(芳基)OH基團、-N(烷基)O-烷基基團、-N(芳基)O-烷基基團、-N(烷基)O-芳基基團以及-N(芳基)O-芳基基團；其中R8的結(jié)構(gòu)具有下式：并且其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R9、R10和R11可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團，以及取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R12選自-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-S(＝O)2-基團、-S(＝O)2-C-基團、-S(＝O)2-C＝C-基團、-S(＝O)2-C＝C-CH3、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；并且其中Q1或Q2的結(jié)構(gòu)選自-CH3、-OH、-O-CH3、-C-N-C(＝O)-C＝C、-C-N-C(＝O)-C-F、前述段落(即[0019])的全部內(nèi)容在下文中稱為“QXR3”。在說明性實施方案中，R8的結(jié)構(gòu)選自以上在概述中提到的A組結(jié)構(gòu)。在說明性實施方案中，所述調(diào)節(jié)為與施用前受試者中的PSR相比，受試者中的磷酸化STAT3/總STAT3、二磷酸化ERK1/總ERK1、二磷酸化ERK2/總ERK2、單磷酸化ERK1/總ERK1、磷酸化PDGFR/總PDGFR、或磷酸化AKT/總AKT或其任意組合的減少。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物與AKT在殘基Thr308和/或Ser473處相互作用，或其中結(jié)構(gòu)1的化合物與選自LYS627、VAL607、GLU644、MET648、HIS816、LEU809、ASP836、CYS814、ILE834、CYS835、PHE937、LYS634、VAL614、GLU651、MET655、HIS824、LEU817、ASP844、CYS822、ILE842、VAL658、ILE647、HIS816、ARG836、LYS634、GLU651、ALA632、HIS824、MET655、ARG825、CYS843、THR874、ARG817、VAL815、LEU651、LEU809、ILE657、THR681、ILE654、ARG825、ASP826、LEU658、LEU825、PHE837、LEU658、HIS824、CYS814、ILE654、ASP844、ILE842和/或CYS843或其任意組合的PDGFR-α、PDGFR-β、PDGFR-αα、PDGFR-ββ和/或PDGFR-αβ氨基酸中的一種或多種相互作用。在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物為選自以上在概述中提到的C組結(jié)構(gòu)的化合物。在說明性實施方案中，所述抑制通過非共價相互作用而發(fā)生。在說明性實施方案中，所述抑制通過共價相互作用而發(fā)生。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，通過非選擇性抑制選自AKT、c-Kit和/或PDGFR的受體酪氨酸激酶(RTK)來治療一種或多種與過度增殖、瘤形成、發(fā)育不全、過度增生、發(fā)育不良、化生(metaplasia)、分化異常(prosoplasia)、粘連形成(desmoplasia)、血管發(fā)生、炎癥、免疫狀態(tài)、代謝、肺功能和心血管功能相關(guān)的疾病，其中結(jié)構(gòu)1如下：結(jié)構(gòu)1其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7(以及其中包含的R8、R9、R10、R11和R12)、Q1和Q2(以及其中包含的Q3)選自如上文提到的“XRQ3”。在說明性實施方案中，R8的結(jié)構(gòu)選自以上在概述中提到的A組結(jié)構(gòu)。在一些實施方案中，所述化合物為選自以上在概述中提到的C組結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物口服、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)或通過吸入施用。在說明性實施方案中，所述疾病選自癌癥、轉(zhuǎn)移性癌癥、HIV、肝炎、PAH、原發(fā)性PAH、特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、與遺傳性出血性毛細血管擴張相關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、與遺傳性出血性毛細血管擴張無關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、藥物誘發(fā)的PAH，和毒素誘發(fā)的PAH、與系統(tǒng)性硬化相關(guān)的PAH，和混合性結(jié)締組織病、肺高壓、先天性心臟病、低氧、慢性溶血性貧血、新生兒持續(xù)性肺高壓、肺靜脈閉塞病(PVOD)、肺毛細血管血管瘤病(PCH)、左心臟病肺高壓、收縮期功能障礙、舒張期功能障礙、瓣膜病、肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化、血吸蟲病、COPD、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不足病癥、長期高原暴露、發(fā)育異常、慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)、不明多因素機制的肺高壓、血液病、骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)、全身性病癥、結(jié)節(jié)病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、代謝障礙、糖原貯積病、戈謝病、甲狀腺病癥、腫瘤阻塞、纖維性縱隔炎以及接受透析的慢性腎衰竭。在說明性實施方案中，所述鹽為氯化物、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、二甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙乙酸鹽、檸檬酸鹽或雙鹽酸鹽。在說明性實施方案中，所述抑制通過非共價相互作用而發(fā)生。在一些實施方案中，所述抑制通過共價相互作用而發(fā)生。在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物針對激酶受體具有小于300nM的IC50。在說明性實施方案中，所述治療方法導致改善的運動能力、改善的功能級別、減少的呼吸短促、減少的住院、減少的對肺移植的需要、減少的對心房間隔切開術(shù)的需要以及增加的壽命或總存活期中的一種或多種。在一些實施方案中，所述改善的運動能力為增加的6分鐘的步行距離。在合適的實施方案中，改善的功能級別為從IV級到III、II或I級的改善，或從III級到II或I級的改善，或從II級到I級的改善。在一些實施方案中，公開了適于吸入以便遞送有效劑量用于疾病治療的具有賦形劑亮氨酸的PK10571的噴霧干粉制劑(游離堿或鹽形式)。在某些實施方案中，描述了適于吸入的具有賦形劑海藻糖和亮氨酸的PK10571的噴霧干粉制劑(游離堿或鹽形式)，以便遞送有效劑量用于疾病的治療。在一些實施方案中，非選擇性PDGF受體激酶抑制劑(針對PDGFRα受體和PDGFRβ受體具有大約相等的效力)被描述為適于吸入以便遞送有效劑量用于疾病治療的具有亮氨酸或亮氨酸/海藻糖的配制的噴霧干粉，其中該疾病為WHO第1組肺動脈高壓；該疾病為WHO第3組PAH(與腸肺疾病或肺纖維化相關(guān)的PAH)。在一個方面，本發(fā)明為一種組合物，其包含賦形劑和結(jié)構(gòu)1的非選擇性受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，其中所述組合物為干粉，并且其中結(jié)構(gòu)1具有下式：結(jié)構(gòu)1其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R1、R2和R3可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C(＝O)R8基團、-N-C(＝O)R8基團、-C-N-C(＝O)R8基團、N-C(＝O)-N-R8、取代的和未取代的R8基團、取代的和未取代的脲基團、被R9、R10和R11中的一個或多個所取代的取代的和未取代的R8基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C≡N、-C＝N基團、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團、取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的二芳基氨基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基團、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基團、-C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、–C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、-C(＝O)N(芳基)2基團、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、–C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、取代的和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(烷基)氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團；-(烷基)(芳基)氨基烷基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、-C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、-NH(烷基)基團、-NH(芳基)基團、-N(烷基)2基團、-N(芳基)2基團、-N(烷基)(芳基)基團、-NH(雜環(huán)基)基團、-N(雜環(huán)基)(烷基)基團、-N(雜環(huán)基)(芳基)基團、-N(雜環(huán)基)2基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烷氧基基團、取代的和未取代的芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-NHOH、-N(烷基)OH基團、-N(芳基)OH基團、-N(烷基)O-烷基基團、-N(芳基)O-烷基基團、-N(烷基)O-芳基基團以及-N(芳基)O-芳基基團；其中R8的結(jié)構(gòu)具有下式：并且其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R9、R10和R11可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團，以及取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R12選自-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-S(＝O)2-基團、-S(＝O)2-C-基團、-S(＝O)2-C＝C-基團、-S(＝O)2-C＝C-CH3、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；并且其中Q1或Q2的結(jié)構(gòu)選自B組結(jié)構(gòu)、-CH3、-OH、-O-CH3、-C-N-C(＝O)-C＝C和-C-N-C(＝O)-C-F以及Cl(氯化物)。在一些實施方案中，所述干粉為噴霧干燥粉末。在說明性實施方案中，所述化合物在圖表A/圖1中列出。在說明性實施方案中，所述受體酪氨酸激酶選自AKT、c-Kit和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。在說明性實施方案中，所述受體酪氨酸激酶為PDGFR。在說明性實施方案中，所述PDGFR為血小板衍生生長因子受體-α(PDGFR-α)或血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)或兩者。在說明性實施方案中，所述PDGFR為選自PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ或其任意組合的同二聚體或異二聚體。在說明性實施方案中，所述賦形劑包含疏水性氨基酸。在說明性實施方案中，所述疏水性氨基酸選自：色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、三亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸。在說明性實施方案中，所述疏水性氨基酸為亮氨酸。在說明性實施方案中，所述疏水性氨基酸為L-亮氨酸。在說明性實施方案中，所述疏水性氨基酸以所述組合物的20-60重量％或更高和/或10-95重量％的量存在。在說明性實施方案中，所述賦形劑包含碳水化合物膨脹劑。在說明性實施方案中，所述碳水化合物膨脹劑選自：乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖或麥芽糊精。在說明性實施方案中，所述碳水化合物膨脹劑為海藻糖。在說明性實施方案中，所述賦形劑包含疏水性氨基酸和碳水化合物膨脹劑。在說明性實施方案中，所述賦形劑包含亮氨酸和海藻糖。在說明性實施方案中，所述干粉包含質(zhì)量中值空氣動力學直徑小于或等于約5μm的顆粒。在說明性實施方案中，至少50％的顆粒具有小于約5μm的質(zhì)量中值空氣動力學直徑。在說明性實施方案中，至少50％的顆粒具有小于約3μm的質(zhì)量中值空氣動力學直徑。在說明性實施方案中，至少50％的顆粒具有小于約3μm的質(zhì)量中值空氣動力學直徑。在說明性實施方案中，所述干粉具有按水重量計低于約5％的水分含量。在說明性實施方案中，所述干粉基本為無定形的。在說明性實施方案中，所述干粉具有大于50攝氏度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在說明性實施方案中，所述干粉具有大于90攝氏度的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。在說明性實施方案中，重建的粉末的pH大于3。在說明性實施方案中，在動脈或靜脈血漿中的中值TMAX值為1-60分鐘。在說明性實施方案中，AUC值的范圍為100000-400000ng/ml*min。在說明性實施方案中，所述化合物的平均最大血漿濃度(CMAX)在約100-3000ng/ml的范圍內(nèi)。在說明性實施方案中，通過吸入遞送時所述化合物的終末半衰期在100-300分鐘的范圍內(nèi)。在說明性實施方案中，釋放的劑量為40％或更多。在說明性實施方案中，經(jīng)由吸入的生物利用率為約10％或更大。在說明性實施方案中，所述鹽為氯化物、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、二甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙乙酸鹽、檸檬酸鹽或雙鹽酸鹽。在說明性實施方案中，所述組合物被配制成游離堿。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物針對激酶受體具有小于300nM的IC50。在說明性實施方案中，所述賦形劑為磷脂。在說明性實施方案中，所述賦形劑為1,2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)。在說明性實施方案中，所述賦形劑為與一定量的氯化鈣組合以達到可接受的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的DSPC。在說明性實施方案中，至少50％的顆粒具有小于約3μm的質(zhì)量中值空氣動力學直徑。在說明性實施方案中，所述干粉通過干粉吸入器遞送。在一個方面，本發(fā)明為治療疾病的方法，該方法包括：(a)選擇需要治療的受試者；以及(b)施用治療有效量的噴霧干燥顆粒的干粉制劑，該顆粒由包含疏水性賦形劑的原料制備，該疏水性賦形劑選自乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、麥芽糊精、色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、三亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸和DSPC或其任意組合，其中該顆粒包含結(jié)構(gòu)1的非選擇性受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，其中結(jié)構(gòu)1具有下式：結(jié)構(gòu)1其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R1、R2和R3可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C(＝O)R8基團、-N-C(＝O)R8基團、-C-N-C(＝O)R8、N-C(＝O)-N-R8基團、取代的和未取代的R8基團、被R9、R10和R11中的一個或多個所取代的取代的和未取代的R8基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的脲基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C≡N、-C＝N基團、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團、取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的二芳基氨基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基團、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基團、-C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、–C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、-C(＝O)N(芳基)2基團、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、–C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、取代的和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(烷基)氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團；-(烷基)(芳基)氨基烷基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、-C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、-NH(烷基)基團、-NH(芳基)基團、-N(烷基)2基團、-N(芳基)2基團、-N(烷基)(芳基)基團、-NH(雜環(huán)基)基團、-N(雜環(huán)基)(烷基)基團、-N(雜環(huán)基)(芳基)基團、-N(雜環(huán)基)2基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烷氧基基團、取代的和未取代的芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-NHOH、-N(烷基)OH基團、-N(芳基)OH基團、-N(烷基)O-烷基基團、-N(芳基)O-烷基基團、-N(烷基)O-芳基基團以及-N(芳基)O-芳基基團；其中R8的結(jié)構(gòu)具有下式：并且其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R9、R10和R11可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團，以及取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R12選自-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-S(＝O)2-基團、-S(＝O)2-C-基團、-S(＝O)2-C＝C-基團、-S(＝O)2-C＝C-CH3、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；并且其中Q1或Q2的結(jié)構(gòu)選自B組結(jié)構(gòu)、-CH3、-OH、-O-CH3、-C-N-C(＝O)-C＝C以及-C-N-C(＝O)-C-F。在說明性實施方案中，所述化合物在圖表A/圖1中列出。在說明性實施方案中，所述受體酪氨酸激酶選自AKT、c-Kit和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。在說明性實施方案中，所述受體酪氨酸激酶為PDGFR。在說明性實施方案中，所述PDGFR為血小板衍生生長因子受體-α(PDGFR-α)或血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)或兩者。在說明性實施方案中，所述PDGFR為選自PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ或其任意組合的同二聚體或異二聚體。在說明性實施方案中，所述賦形劑包含亮氨酸和海藻糖。在說明性實施方案中，所述干粉包含質(zhì)量中值空氣動力學直徑小于或等于約5μm的顆粒。在說明性實施方案中，至少40％的顆粒具有小于約3μm的質(zhì)量中值空氣動力學直徑。在說明性實施方案中，所述干粉具有按水重量計低于約5％的水分含量。在說明性實施方案中，所述干粉基本為無定形的。在說明性實施方案中，重建的粉末的pH大于3。在說明性實施方案中，所述中值TMAX值為1-60分鐘或更長時間。在說明性實施方案中，所述中值A(chǔ)UC值為100000-400000ng/ml*min。在說明性實施方案中，所述化合物的平均最大血漿濃度(CMAX)在約100-3000ng/ml的范圍內(nèi)。在說明性實施方案中，通過吸入遞送時所述化合物的半衰期在100-300分鐘的范圍內(nèi)。在說明性實施方案中，釋放的量為40％或更多。在說明性實施方案中，經(jīng)由吸入的生物利用率為10％或更大。在說明性實施方案中，所述干粉封裝在膠囊中。在說明性實施方案中，所述鹽為氯化物、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、二甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、溴酸鹽或雙鹽酸鹽。在說明性實施方案中，所述組合物被配制成游離堿。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物針對激酶受體具有小于300nM的IC50。在說明性實施方案中，所述干粉組合物通過肺部給藥而施用于受試者。在說明性實施方案中，使用干粉吸入器施用所述干粉組合物。在說明性實施方案中，所述干粉吸入器為基于膠囊的干粉吸入器。在說明性實施方案中，所述基于膠囊的干粉吸入器為單劑量吸入器。在說明性實施方案中，所述疾病為肺動脈高壓(PAH)，并且該PAH選自原發(fā)性PAH、特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、與遺傳性出血性毛細血管擴張相關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、與遺傳性出血性毛細血管擴張無關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、藥物誘發(fā)的PAH和毒素誘發(fā)的PAH、與系統(tǒng)性硬化、混合性結(jié)締組織病、HIV、肝炎以及門靜脈高壓相關(guān)的PAH。在說明性實施方案中，所述PAH繼發(fā)于肺高壓、先天性心臟病、低氧、慢性溶血性貧血、新生兒持續(xù)性肺高壓、肺靜脈閉塞病(PVOD)、肺毛細血管血管瘤病(PCH)、左心臟病肺高壓、收縮期功能障礙、舒張期功能障礙、瓣膜病、肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化、血吸蟲病、慢性阻塞性肺病(COPD)、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不足病癥、長期高原暴露、發(fā)育異常、慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)、不明多因素機制的肺動脈高壓、血液病、骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)、全身性病癥、結(jié)節(jié)病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、血管炎、代謝障礙、糖原貯積病、戈謝病、甲狀腺病癥、腫瘤阻塞、纖維性縱隔炎和接受透析的慢性腎衰竭。在說明性實施方案中，所述疾病選自癌癥、轉(zhuǎn)移性癌癥、HIV、肝炎、PAH、原發(fā)性PAH、特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、難治性PAH、BMPR2、ALK1、與遺傳性出血性毛細血管擴張相關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、與遺傳性出血性毛細血管擴張無關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、藥物誘發(fā)的PAH和毒素誘發(fā)的PAH、與系統(tǒng)性硬化相關(guān)的PAH，和混合性結(jié)締組織病、肺動脈高壓、先天性心臟病、低氧、慢性溶血性貧血、新生兒持續(xù)性肺高壓、肺靜脈閉塞病(PVOD)、肺毛細血管血管瘤病(PCH)、左心臟病肺高壓、收縮期功能障礙、舒張期功能障礙、瓣膜病、肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化、血吸蟲病、COPD、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不足病癥、長期高原暴露、發(fā)育異常、慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)、不明多因素機制的肺高壓、血液病、骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)、全身性病癥、結(jié)節(jié)病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、血管炎、代謝障礙、糖原貯積病、戈謝病、甲狀腺病癥、腫瘤阻塞、纖維性縱隔炎以及接受透析的慢性腎衰竭。在說明性實施方案中，所述治療包括改善受試者的世界衛(wèi)生組織(WHO)功能性PAH分級，并且其中所述改善為從IV級到III、II或I級的改善，或從III級到II或I級的改善，或從II級到I級的改善。在說明性實施方案中，所述抑制對于治療以下疾病中的一種或多種是有效的：肺部病癥、肺動脈高壓(PAH)、與叢狀和/或新生內(nèi)膜病變相關(guān)的PAH、與肺纖維化和/或進行性血管退化相關(guān)的PAH、與間質(zhì)性肺病或肺纖維化相關(guān)的PAH、異常成纖維細胞和/或成肌纖維細胞增殖，或與異常內(nèi)皮細胞增殖相關(guān)的肺血管病癥，或其任意組合。在一個方面，本發(fā)明為制備噴霧干燥顆粒的干粉制劑的方法，該方法包括：(a)準備原料，該原料包含：(i)結(jié)構(gòu)1的非選擇性受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物；以及(ii)選自色氨酸、酪氨酸、亮氨酸、三亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸的疏水性賦形劑，諸如乳糖、甘露醇、海藻糖、棉子糖、麥芽糊精或其任意組合的糖，或含有或不含氯化鈣的磷脂如DSPC；以及(b)將所述原料噴霧干燥以提供所述制劑，其中所述顆粒包含疏水性賦形劑，疏水性賦形劑和糖的組合，或含有或不含氯化鈣的磷脂，以及結(jié)構(gòu)1的非選擇性受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，其中結(jié)構(gòu)1具有下式：結(jié)構(gòu)1其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R1、R2和R3可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C(＝O)R8基團、-N-C(＝O)R8基團、-C-N-C(＝O)R8基團、N-C(＝O)-N-R8取代的和未取代的R8基團、被R9、R10和R11中的一個或多個所取代的取代的和未取代的R8基團、取代的和未取代的脲基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R4、R5、R6和R7可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C≡N、-C＝N基團、-C-N-C-基團、-C-N-C(＝O)-基團、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團、取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的二芳基氨基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基團、-C(＝O)H、-C(＝O)-烷基基團、-C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、–C(＝O)-芳基基團、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)基團、-C(＝O)NH(芳基)基團、-C(＝O)N(烷基)2基團、-C(＝O)N(芳基)2基團、-C(＝O)N(烷基)(芳基)基團、-C(＝O)O-烷基基團、-C(＝O)O-芳基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、–C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、取代的和未取代的二雜環(huán)基氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(烷基)氨基烷基、取代的和未取代的(雜環(huán)基)(芳基)氨基烷基、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團；-(烷基)(芳基)氨基烷基基團、-C(＝O)-雜環(huán)基基團、-C(＝O)-O-雜環(huán)基基團、-C(＝O)NH(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(雜環(huán)基)2基團、-C(＝O)-N(烷基)(雜環(huán)基)基團、-C(＝O)-N(芳基)(雜環(huán)基)基團、取代的和未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團、取代的和未取代的羥基烷基基團、取代的和未取代的烷氧基烷基基團、取代的和未取代的芳氧基烷基基團，以及取代的和未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團、-NH(烷基)基團、-NH(芳基)基團、-N(烷基)2基團、-N(芳基)2基團、-N(烷基)(芳基)基團、-NH(雜環(huán)基)基團、-N(雜環(huán)基)(烷基)基團、-N(雜環(huán)基)(芳基)基團、-N(雜環(huán)基)2基團、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烷氧基基團、取代的和未取代的芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-NHOH、-N(烷基)OH基團、-N(芳基)OH基團、-N(烷基)O-烷基基團、-N(芳基)O-烷基基團、-N(烷基)O-芳基基團以及-N(芳基)O-芳基基團；其中R8的結(jié)構(gòu)具有下式：并且其中X獨立地選自C、N、O、S或-CN；R9、R10和R11可以是相同的或不同的，并且獨立地選自H、C、N、O、S、Cl、Br、F、I、-CN、-NO2、-OH、-CH3、-CF3、-NH2、-C(＝O)-、-C-N-R12、-C≡N、-C-N-C(＝O)-C-F、-C-N-C(＝O)-C＝C、取代的和未取代的烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基基團、取代的和未取代的芳基氨基基團，以及取代的和未取代的二烷基氨基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；R12選自-C(＝O)-基團、-C(＝O)-C-基團、-C(＝O)-C＝C、-S(＝O)2-基團、-S(＝O)2-C-基團、-S(＝O)2-C＝C-基團、-S(＝O)2-C＝C-CH3、-OH、烷氧基基團、芳氧基基團、取代的和未取代的脒基基團、取代的和未取代的胍基基團、取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基團、取代的和未取代的芳基基團、取代的和未取代的烯基基團、取代的和未取代的炔基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基基團、取代的和未取代的氨基烷基基團、取代的和未取代的烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的二烷基氨基烷基基團、取代的和未取代的芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的二芳基氨基烷基基團、取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基團、取代的和未取代的雜環(huán)基烷基基團、取代的和未取代的氰基基團、取代的和未取代的嘧啶基基團、取代的和未取代的氰基(芳基)基團、取代的和未取代的氰基(雜環(huán)基)基團，以及取代的和未取代的氰基-嘧啶基基團；并且其中Q1或Q2的結(jié)構(gòu)選自B組結(jié)構(gòu)、-CH3、-OH、-O-CH3、-C-N-C(＝O)-C＝C和-C-N-C(＝O)-C-F。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物為在圖表A/圖1中列出的化合物。在說明性實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物為在圖表A/圖1中列出的化合物。在說明性實施方案中，所述疾病選自實質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化以及與肺纖維化相關(guān)的肺動脈高壓。在說明性實施方案中，采用一種或多種結(jié)構(gòu)1的化合物治療所述疾病。附圖說明圖1顯示了示出伊馬替尼和PK10453(結(jié)構(gòu)2)的IC50濃度的圖。圖1A顯示了伊馬替尼針對PDGFRα的IC50為71nM，而圖1B顯示了PK10453針對PDGFRα的IC50為35nM。圖1C進一步顯示了伊馬替尼針對PDGFRβ的IC50為607nM，而圖1D顯示了PK10453針對PDGFRβ的IC50為10.1nM。圖2顯示了InCellWestern(ICW)試驗的圖和圖像，其證明了在人胚肺成纖維細胞中，與伊馬替尼相比，PK10453(結(jié)構(gòu)2)針對PDGFBB刺激的AKT在Ser473和Thr308處的磷酸化有較低的IC50。圖2A-B顯示了在HLF中pAKT(S473)和pAKT(T308)的PDGFAA刺激分別被PK10453(■)和伊馬替尼(▲)阻斷，它們具有0.3-0.6μM的相當?shù)腎C50。圖2C顯示了pAKT(Ser473)的PDGFBB刺激被PK10453(■)阻斷，與伊馬替尼(▲)的1.8μM相比，其IC50為0.13μM。圖2D顯示了pAKT(Thr308)的PDGFBB刺激被PK10453(■)阻斷，與伊馬替尼(▲)的3.25μM相比，其IC50為0.43μM。圖2E顯示了PDGFAA和PDGFBB刺激的AKT磷酸化的ICW的示例，PK10453相對于伊馬替尼。800nm處的信號被顏色編碼為綠色并且代表磷蛋白特異性信號；700nm處的信號被顏色編碼為紅色并且代表來自總AKT的信號。如圖所示，將800和700nm處的信號疊加(§p<0.01；*p<0.001)。圖3示出了在PK10453(結(jié)構(gòu)2)和IR780示蹤劑吸入2min后冷凍的大鼠肺切片(右上葉、中葉和下葉)的熒光圖像。在800nm(綠色)處進行圖像獲取，其為IR780檢測的λ，而在700nm(紅色)獲取的圖像代表組織自發(fā)熒光。示出了數(shù)字標尺間隔(1cm)。圖4顯示了靜脈內(nèi)(IV)和吸入(INH)PK10453(結(jié)構(gòu)2)的圖形數(shù)據(jù)。圖4A為關(guān)于IV施用的PK10453以及作為時間的函數(shù)的在肺和血漿中的相關(guān)濃度的藥代動力學(PK)圖。圖4B為關(guān)于INH施用的PK10453以及隨時間在肺和血漿中的相關(guān)水平的PK圖。圖5示出了在MCT和MCT+PN模型系統(tǒng)中PK10453(結(jié)構(gòu)2)對右心室(RV)收縮壓和RV肥大的影響。圖5A為顯示在MCT模型中PK10453對RV收縮壓的影響的圖，其中C(n＝3)、V(n＝2)、D2(n＝6)、D4(n＝6)和D8(n＝5)分別表示對照、載體、每日三次持續(xù)兩周的2min暴露、4min暴露和8min暴露時間。星號(*)表示p<0.001，而章節(jié)符號(§)表示p<0.05。圖5B為顯示在MCT模型中PK10453對RV肥大的影響的圖，其中在施用MCT三周之后開始吸入治療。C、D2、D4和D8分別表示對照、每日三次持續(xù)兩周的2、4和8min暴露時間。星號(*)表示p<0.001。圖5C為顯示在大鼠MCT模型中PK10453對RV收縮壓(RVSP)的影響的圖：PK10453與伊馬替尼的比較；#p<0.01。圖5D顯示了在PK10453、伊馬替尼和載體的MCT模型中的管腔/中膜(media)比：載體(V，n＝4)：0.55±0.1；PK10453(D8，n＝12)：0.94±0.08；伊馬替尼(I8，n＝5)：0.99±0.07；§p<0.05，#p<0.01。圖6顯示了在大鼠MCT+PN模型中的遙測術(shù)研究的圖。圖6A為顯示在能走動的受試者中采用MCT+PN模型系統(tǒng)及PK10453隨時間測得的肺動脈收縮壓的圖。V(n＝5)和D4(n＝6)分別表示載體和每日三次暴露于PK10453(結(jié)構(gòu)2)4min。星號(*)表示p<0.001，而章節(jié)符號(§)表示p<0.01。圖6B為顯示在能走動的受試者中采用MCT+PN模型系統(tǒng)及伊馬替尼隨時間測得的肺動脈收縮壓的圖。V＝載體；I＝伊馬替尼(p＝NS)。圖7表示涉及在大鼠MCT+PN模型中的血液動力學和形態(tài)測定分析的圖。圖7A顯示了RV收縮壓：V(n＝9)RVS，75.7±7.1mmHg，D4組(n＝10)RVS40.4±2.7mmHg，D8(n＝8)RVS43±3.0mmHg(p<0.001，V相對于D4以及V相對于D8)。圖7B顯示了通過用PK10453(結(jié)構(gòu)2)治療減輕了RV肥大；(RV+IVS)/LV比：V(n＝11)；D4(n＝13)；D8(n＝7)；*p<0.001，§p<0.05。圖7C顯示了大鼠MCT+PN模型，與PK10453D4(n＝6)和載體(n＝6)相比，D8(n＝5)治療組中的管腔面積/中膜面積比更大；*p<0.0001，D8相對于V，D8相對于D4。圖7D顯示了閉塞分析，其在用于管腔/中膜比分析的相同動物樣品上進行。該閉塞分析顯示了D8組中2級(>50％閉塞)病變的顯著下降(#p<0.01)。圖8經(jīng)由PK10453治療的樣本的肺動脈肥大和管腔內(nèi)細胞增殖的40X顯微圖像示出了PK10453(結(jié)構(gòu)2)對大鼠MCT+PN模型中新生內(nèi)膜病變的效果。圖8A顯示了新生內(nèi)膜病變的顯微圖像。圖8B顯示了PK10453治療的受試者的圖像。圖8C顯示了載體處理的動物的磷酸PDGFRβ(pPDGFRβ)染色，而圖8D顯示了PK10453(D8)治療的動物的pPDGFRβ染色。圖9是顯示管腔面積:中膜面積的圖，經(jīng)使用MCT+PN模型，與載體(n＝6)相比，在D4(n＝6)和D8(n＝5)治療組中的管腔面積:中膜面積增大。符號(§)為p＝0.032(D4相對于V)，符號為p＝0.028(D8相對于D4)，而星號(*)表示p＝0.00014(D8相對于V)。圖10示出了MCT+PN樣品的免疫組織化學評價。圖10A顯示了pSTAT3定位于載體處理的內(nèi)皮細胞和血管周細胞的細胞核。圖10B顯示了來自用結(jié)構(gòu)2治療的受試者的肺pSTAT3核信號。圖11涉及載體處理的動物(MCT+PN模型)在40X下的免疫組織化學染色的αSMC肌動蛋白、三色(Trichrome)和vWF染色，其顯示了在肺小動脈中包含0、1和2級新生內(nèi)膜和增生性病變的內(nèi)皮和成肌纖維細胞的混合群體：0級病變的特征為早期管腔內(nèi)內(nèi)皮細胞增殖，和中膜中血管平滑肌細胞的存在(圖11A，αSMC染色；圖11D，三色；圖11G，vWF)。1-2級病變具有大量的管腔內(nèi)成肌纖維細胞樣細胞、一些內(nèi)皮細胞和中間層的部分纖維化(圖11B，αSMC；圖11E，三色；圖11H，vWF)。晚期2級病變的特征為大量的管腔內(nèi)成肌纖維細胞樣細胞和內(nèi)皮細胞增殖以及中間層的完全纖維化置換(圖11C，αSMC；圖11F，三色；圖11I，vWF)。長箭頭指向具有增生性病變的管腔內(nèi)空間，而短箭頭指向肺小動脈的中間層。圖12顯示了在大鼠MCT+PN模型中的40XPDGFR信號傳導。圖12A-F顯示了肺小動脈中的PDGFAA(A)；PDGFBB(B)；總PDGFRα(C)；總PDGFRβ(D)；磷酸PDGFRα(pPDGFRα；E)；和pPDGFRβ(F)。與PDGFAA、PDGFRα和pPDGFRα相比，PDGFBB、PDGFRβ，尤其是pPDGFRβ的信號強度較大。在新生內(nèi)膜增生性和血管周病變中，pPDGFRβ信號強烈，呈鵝卵石圖案。在血管中間層中信號強度相對較低。箭頭指向具有增生性病變的血管腔(載玻片來自載體處理)。圖13顯示了使用大鼠MCT+PN模型系統(tǒng)在較大的肺小動脈中pPDGFRα和pPDGFRβ的比較。圖13A和13B分別顯示了中膜中pPDGFRα信號的20X和40X的免疫組織化學，其中箭頭指向?qū)PDGFRα呈陽性的平滑肌細胞。圖13C和13D分別顯示了pPDGFRβ的20X和40X成像，與以上相反，其在中膜中幾乎不具有信號。在血管周細胞(左上-圖13C和13D)和內(nèi)皮細胞中注意到pPDGFRβ的信號。圖14顯示了針對MCT+PN模型所顯示的NanoPro免疫測定。圖14A顯示了用載體處理的pAKT(Thr308)和總AKT。圖14B顯示了用PK10453處理的pAKT(Thr308)和總AKT，而圖14C顯示了用載體處理的pAKT(Ser473)和總AKT。圖14D顯示了用PK10453處理的pAKT(Ser473)和總AKT，而圖14E顯示肺提取物中的pAKT(Thr308)/AKT比在組間沒有顯著差異(V＝載體；D4＝持續(xù)2周每日3次4分鐘暴露，D8＝持續(xù)兩周每日3次8分鐘暴露，p＝NS)。圖14F表示D8組相對于載體的肺提取物中的pAKT(Ser473)/AKT比(V，n＝5；D4，n＝4；D8，n＝5)，§p<0.05，D8相對于V。圖15揭示了在MCT+PN模型中采用針對pSTAT3和STAT3的NanoPro免疫測定lumogram的實驗的結(jié)果。圖15A為載體處理的受試者的圖。圖15B為PK10453(結(jié)構(gòu)2)處理的受試者的圖。圖15C顯示了PK10453處理的圖，該處理降低了使用MCT+PN模型的受試者(n＝4)肺中的pSTAT3/STAT3，其中V表示載體，D4表示每日三次4min暴露時間，而D8表示每日三次持續(xù)兩周的8min暴露時間；對于PK10453，每日3次持續(xù)兩周。星號(*)表示p＝0.009，而章節(jié)符號(§)表示p＝0.024。圖16顯示了在MCT+PN模型中采用針對磷酸ERK1/2(pERK1/2)和總ERK1/2的NanoPro免疫測定lumogram的實驗的結(jié)果。圖16A顯示了載體處理的受試者的pERK1/2。圖16B顯示了PK10453處理的受試者的pERK1/2。圖16C顯示了載體處理的受試者的總ERK1/2。圖16D顯示了PK10453處理的受試者的總ERK1/2，其中PK10453降低了ppERK1/ERK1。圖16E顯示了所示的受試者的ppERK1/ERK1。圖16F顯示了所示的pERK2/ERK2。圖16G顯示了肺中所示的ppERK2/ERK2。圖16H顯示了肺中所示的pERK2/ERK2。每組n＝4，而V表示載體，D4表示每日三次4min暴露時間，并且D8表示PK10453(結(jié)構(gòu)2)的每日三次持續(xù)兩周的8min暴露時間。星號(*)p≤0.0005；§p＝0.045。圖17為顯示伊馬替尼、PK10453(結(jié)構(gòu)2)和PK10571(結(jié)構(gòu)2a)對人胚肺成纖維細胞中PDGFAA與PDGFBB刺激的ERK1和ERK2磷酸化的影響的圖示。參見圖17A-D。圖18A-D為PK化合物的圖示：PK10453(結(jié)構(gòu)2)、PK10467(結(jié)構(gòu)3)、PK10468(結(jié)構(gòu)4)、PK10569(結(jié)構(gòu)5)和PK10571(結(jié)構(gòu)2a)，其顯示與伊馬替尼相比，所有PK化合物對于抑制人胚肺成纖維細胞中PDGFBB刺激的AKT磷酸化都具有較低的IC50濃度。圖19是施用載體和經(jīng)PK10453(結(jié)構(gòu)2)處理的受試者中受試者體重的圖示，其中正方形表示經(jīng)載體處理的(n＝10)，三角形表示PK10453D4組(n＝10)，而菱形表示PK10453D8組(n＝6)。圖20是表示來自植入腹主動脈中的發(fā)射機的PAC40遙測發(fā)射機數(shù)據(jù)的圖，該發(fā)射機用于在用載體(n＝3)或PK10453(n＝3)處理的能走動的MCT暴露的受試者中監(jiān)測七天全身血壓。圖21是顯示用來測定SDD中PK10571濃度的校準曲線的圖。濃度以μg/mL表示。圖22顯示了PK04的MDSC的示例，其顯示玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為101℃。圖23是含有PK10571和L-亮氨酸的PK004SDD的掃描電子顯微照片。形態(tài)為帶窩的球形。圖24是含有PK10571與海藻糖和亮氨酸賦形劑的PK61914SDD的掃描電子顯微照片。形態(tài)為波狀/脊狀球形。圖25顯示了針對PDGFRα與β激酶結(jié)構(gòu)域的IC50。針對β同種型，PK10453和10571比伊馬替尼更強。圖26顯示了在人肺成纖維細胞中PDGFBB刺激的pAKT。一式兩份進行針對每個濃度的每個測定。PK10453IC500.15μM。PK10571IC500.05μM。如我們最近在PulmonaryCirculation中發(fā)表的文獻所示，伊馬替尼抑制PDGFBB刺激的AKT磷酸化的IC50為1.8μM。圖27是與僅MCT模型相比在MCT+PN模型中肺動脈高壓發(fā)展的時程。A.開始藥物處理的PK10453研究時間(參見PulmCirc20148(1):82-102)。B.在MCT+PN模型中開始處理的PK10571SDD研究時間。C.對于僅MCT模型典型的開始時間。經(jīng)由遙測術(shù)監(jiān)測能走動大鼠的PA壓獲得數(shù)據(jù)。(注意：未顯示第11天MCT+PN模型的數(shù)據(jù))。圖28是顯示在用吸入的PK10571(n＝5)處理的MCT+PN大鼠處理組中PA壓隨時間降低的圖。壓力數(shù)據(jù)來自PA中的PAC40遙測植入物。載體組為n＝7，但4只載體動物在處理的第2天與第4天之間死亡。細節(jié)參見正文。數(shù)據(jù)以平均值±SE顯示。*p≤0.05重復測量ANOVA(注意：第1天PK10571相對于載體p＝NS)；藥物組除了1只動物之外，第6天的數(shù)據(jù)文件丟失，因此這一數(shù)據(jù)點不能用于分析。(處理的第1天＝MCT后第21天；肺切除術(shù)后第31天)。圖29是顯示MCT+PN模型中的PK10571的圖：給藥前和給藥后(約1小時)。顯示了第1-6天處理的數(shù)據(jù)。在處理早期給藥后(即，到第4天)看到肺動脈收縮壓的短暫降低，盡管這一短暫的劑量效應似乎在處理中隨后減小，同時總PA收縮壓下降。這些數(shù)據(jù)表明了PK10571的血管舒張和抗增殖作用，后者可能更重要。圖30是顯示在PAH的SU5416/低氧/常氧模型中吸入的PK10571的功效的圖。NL＝正常對照；H1＝SU5416+1周低氧；H2/N2＝SU5416+2周低氧和12天常氧，其中在11天常氧期間每日兩次吸入載體(常氧第2天開始使用載體)；H3/N2＝SU5416+3周低氧和2周常氧；H2/N2+D＝SU5416+2周低氧和12天常氧，并在11天常氧期間采用每日兩次吸入的PK10571進行處理。(常氧第2天開始藥物處理)。與載體處理的動物(H2/N2)相比，吸入的PK10571導致RV收縮末期壓力顯著降低。H2/N2與H3/N2組之間沒有顯著差異。統(tǒng)計分析：用于多重比較的具有Bonferroni校正的ANOVA。圖31是顯示SU5416/低氧(2周)/常氧(12天)，在用PK10571每日兩次處理的n＝3動物中連續(xù)監(jiān)測的PA壓的圖。在從低氧室取出后的那天(第2天)開始處理。根據(jù)我們的經(jīng)驗，在從低氧室中取出并置于標準大氣壓后的前24小時內(nèi)存在PA壓的初始下降。因此，我們在從低氧室中取出后的第2天開始藥物處理，并繼續(xù)處理10天。在第12天，對動物施以安樂死并收獲組織。顯示了每日給藥前的PA收縮壓(藍色)和給藥后約1小時的PA收縮壓(橙色)。采用用于多重比較的重復測量ANOVA和Bonferroni校正來進行統(tǒng)計分析。*p<0.0001，第6、7、9-12天相對于第2天和第4天。其他的顯著性比較：第1天相對于第2、4、5-12天，p<0.0001；第5天相對于第11天，p＝0.002。圖32是在PAH的SU5416/低氧/常氧模型中用硝普鈉處理后的肺動脈血管系統(tǒng)的3D顯微CT。載體處理的動物在左側(cè)。PK10571處理的動物在右側(cè)。分辨率：20微米。圖33是與亮氨酸賦形劑一起噴霧干燥的PK10571的掃描電子顯微照片。圖34顯示了采用NGI級聯(lián)沖擊器(cascadeImpactor)測定質(zhì)量中值空氣動力學直徑：T＝“喉”；PS＝預分離器。1-8＝NGI級聯(lián)沖擊器的階段。MMAD＝質(zhì)量中值空氣動力學直徑；GSD＝幾何標準差。這里，PK10571與1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)一起進行噴霧干燥，其中所觀察到的PK013PK10571-DPSC(S142533)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為67℃。圖35顯示了具有DSPC賦形劑的PK10571的掃描電子顯微照片。圖36是顯示PK10571/DSPC噴霧干燥粉末的顆粒大小分布的圖。在60L/min下使用NGI級聯(lián)沖擊器4sec。HPMC膠囊裝入單劑量吸入器中。MMAD＝2.5微米GSD1.6。圖37是表示化合物命名、結(jié)構(gòu)和分子量(MW)的圖表。圖38是顯示化合物針對PDGFRα的IC50數(shù)據(jù)的圖。圖39是顯示化合物針對PDGFRβ的IC50數(shù)據(jù)的圖，其中：PK105R＝PK10571外消旋混合物；PK105＝PK10571；PK19＝PK1019；PK23＝PK1023；PK24＝PK1024。圖40示出了與總PDGFrβ一起剝離并重新探測的pPDGFrβ(Y751；圖40A；Y1021；圖40B)和β-肌動蛋白。圖41是顯示通過吸入向患有野百合堿肺切除術(shù)誘發(fā)的與肺纖維化相關(guān)的肺高壓的SpragueDawley大鼠遞送PK10571干粉的圖。圖42是在大鼠野百合堿加肺切除術(shù)模型中，相比于經(jīng)PK10453處理的動物，來自經(jīng)載體處理的動物的肺切片的三色染色。藍色表示膠原。具體實施方式肺動脈高壓(PAH)是一種與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)的罕見疾病。據(jù)報道，通過采用目前可用的標準療法，特發(fā)性PAH(iPAH)患者的三年存活率為84％，但在硬皮病繼發(fā)性PAH患者中僅為49％。1-3雖然近來在PAH的血管舒張劑治療中有所進展，但仍需要更有效的治療。4-15包括PK10571的本發(fā)明化合物是高效的血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑。PDGFR是一種酪氨酸激酶受體，當被其激動劑激活時誘導細胞增殖。17-19已證明增加的PDGFR信號傳導在PAH的發(fā)病機理中發(fā)揮作用，并且已證明對該途徑的抑制改善了PAH患者的心肺血液動力學20-22。近來針對PAH的口服伊馬替尼的III期試驗(適度的PDGFR和ABL抑制劑)滿足了其主要終點23。然而，口服施用的伊馬替尼與包括胃腸道副作用、骨髓抑制和出血增加在內(nèi)的顯著的全身副作用相關(guān)24。用于直接肺部遞送的PK10571(結(jié)構(gòu)X)和相關(guān)化合物，例如也稱作噴霧干燥分散體(SDD)的噴霧干燥粉末(SDP)，其開發(fā)使得治療適應證對于此類藥物具有較低的系統(tǒng)性―治療上有效的―劑量和改善的治療窗。當相應地施用時，在肺中存在與靜脈內(nèi)施用相比高45倍的藥物水平，即45倍的治療優(yōu)勢。16諸如PK10571的化合物針對PDGFR受體具有類似的效力和選擇性(諸如PK10453(結(jié)構(gòu)Y))，在PDGFBB信號傳導的基于細胞的試驗中具有更大的效力，對健康的肺動脈內(nèi)皮通透性或屏障功能沒有不良作用，具有比PK10453更長的體內(nèi)半衰期，以及更優(yōu)的臨床前功效。參見圖21-26。開發(fā)用于PAH的吸入治療的藥物需要注意特定的配制要求，例如，藥物產(chǎn)品必須配制成當吸入時產(chǎn)生可沉積在肺中的穩(wěn)定的可吸入顆粒。而且，對于PAH，沉積的藥物還必須對肺血管發(fā)揮作用，并且特別是對肺動脈和小動脈發(fā)揮作用。制劑還應當通過降低肺動脈壓、減小肺血管阻力或減少肺或循環(huán)中疾病的病理表現(xiàn)如肺纖維化發(fā)揮治療作用。功效在患者中以多種指標表現(xiàn)出來，例如包括PDGFAA、PDGFBB或PDGFAB在內(nèi)的生物標志物，如通過心導管插入術(shù)測得的肺血管阻力和/或肺高壓的減小，如通過超聲心動描記術(shù)測得的肺的減小，如通過超聲心動描記術(shù)或MRI測得的右心室功能的改善，如通過PET掃描測得的降低的肺代謝活性，如通過六分鐘步行距離測得的提高的運動能力，心肺運動試驗，增加的到達臨床惡化的時間，提高的存活率，減少的住院次數(shù)，減少的對添加附加藥物用于治療的需要，減少的對肺移植的需要，和/或減少的對心房間隔切開術(shù)的需要。本發(fā)明還特別涉及起到激酶抑制劑的作用的新類型的化合物。同樣地，本文公開了使用此類化合物預防和治療疾病狀況的方法。如以下進一步詳述的，本發(fā)明進一步涉及所述化合物的藥物制劑，其針對需要激酶抑制劑的受試者，例如患有血管疾病、增生性病癥、癌癥和相關(guān)疾病或狀況的患者，具有預防和/或治療適應證。以下提供了在本說明書中使用的某些術(shù)語的定義。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學術(shù)語通常具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解的含義相同的含義。除非本文內(nèi)容另有明確規(guī)定，如在本說明書和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復數(shù)引用物。例如，提到“一個氨基酸”包括兩個或更多個氨基酸的組合，等等。而且，如本文所用的，以下縮寫具有如下詳述的某種含義。如本文所用的，“約”將被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所理解，并且將根據(jù)其被使用的上下文而在一定程度上變化。如使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不清楚的術(shù)語，考慮到其被使用的上下文，“約”將意指可達列舉值加或減10％。如本文所用的，以下PK化合物和結(jié)構(gòu)名稱可在整個申請中互換使用：PK10453＝結(jié)構(gòu)2；PK10571＝結(jié)構(gòu)2a；PK10467＝結(jié)構(gòu)3；PK10468＝結(jié)構(gòu)4；PK10569＝結(jié)構(gòu)5。如本文所用的，向一個受試者或多個受試者“施用”藥劑或藥物，例如一種或多種激酶抑制劑化合物，包括向受試者引入或遞送化合物以行使其預期功能的任何途徑?？赏ㄟ^任何合適的途徑進行施用，包括口服、鼻內(nèi)、吸入、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下)、直腸或局部。施用包括自我施用和由另一方施用。還應理解，如所述的醫(yī)學狀況的治療或預防的各種模式旨在意指“基本的”，其包括總的以及小于總的治療或預防，并且其中獲得了一些生物學上或醫(yī)學上相關(guān)的結(jié)果。如本文所用的，在比較兩個或更多個樣品、對治療的反應或藥物的上下文中，術(shù)語“可比的”或“相應的”是指在所述比較中分別使用的樣品、反應、治療和藥物的類型相同。例如，一個樣品中的AKT(pAKT)的磷酸化狀態(tài)或水平可與另一個樣品中的磷酸化狀態(tài)或水平進行比較。在一些實施方案中，可比的樣品可在不同時間從相同的個體獲得。在其他實施方案中，可比的樣品可從不同的個體例如患者和健康個體獲得。通常，可比的樣品為了對照目的用公共因子進行歸一化。如本文所用的，術(shù)語“組合物”是指具有指定量的指定成分的產(chǎn)品，以及由指定量的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。如本文所用的，術(shù)語“藥物”、“化合物”、“活性劑”、“藥劑”、“活性物”、“藥物組合物”、“藥物制劑”和“藥理學活性劑”可互換使用，并指適于施用并且在疾病或異常生理狀況的治療中具有有益的生物效應、適當?shù)鼐哂兄委熥饔玫膸щ姾苫虿粠щ姾傻娜魏位瘜W化合物、復合物或組合物，盡管所述作用也可能本質(zhì)上是預防性的。所述術(shù)語還包括本文具體提到的那些活性劑的藥學上可接受的藥理學活性衍生物，包括但不限于鹽、酯、酰胺、前藥、活性代謝物、類似物等。當使用術(shù)語“活性劑”、“藥理學活性劑”和“API”(活性藥物成分)時，或當具體指明特定的活性劑時，應當理解，申請人意在包括活性劑本身以及藥學上可接受的、藥理學活性鹽、酯、酰胺、前藥、代謝物、類似物等。如本文所用的，術(shù)語組合物的“有效量”或“藥學有效量”或“治療有效量”為足以達到所需的治療和/或預防效果的量，例如，導致預防或減少與被治療的疾病相關(guān)的癥狀的量。向受試者施用的本發(fā)明組合物的量將依賴于疾病的類型和嚴重性，以及個體的特征，諸如總體健康、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。其還將依賴于疾病的程度、嚴重性和類型。技術(shù)人員將能夠根據(jù)這些和其他因素確定合適的劑量。本發(fā)明的組合物還可與一種或多種附加的治療性化合物聯(lián)合施用。如本文所用的，當涉及激酶抑制劑時，術(shù)語“不可逆的”或“不可逆地”意指激酶、酪氨酸激酶和/或RTK的活性的抑制劑，該抑制劑與這樣的激酶共價地即永久地結(jié)合或締合。如本文所用的，術(shù)語“腫瘤性疾病”指任何種類和起源的癌癥及其前期階段。相應地，術(shù)語“腫瘤性疾病”包括由術(shù)語“瘤形成”、“贅生物”、“癌癥”、“初癌”或“腫瘤”確定的主題。腫瘤性疾病通常表現(xiàn)為導致特定細胞群的異常水平的異常細胞分裂。同樣地，由于內(nèi)皮細胞的單克隆擴充可以指肺小動脈內(nèi)皮細胞的“贅生物”，因此PAH也包括在前述術(shù)語中。而且，引起腫瘤性疾病的異常細胞分裂通常是在細胞中固有的，并且不是針對感染或炎癥的正常生理反應。在一些實施方案中，使用本文提供的方法診斷的腫瘤性疾病包括癌。如本文所用的，當涉及激酶抑制劑或受體激酶抑制劑時，術(shù)語“非選擇性”意指激酶、酪氨酸激酶、結(jié)構(gòu)域和/或RTK的活性的抑制劑，它對于單一激酶、受體、酪氨酸激酶、RTK或結(jié)構(gòu)域即同源靶標不是唯一特異性的，但在抑制單一激酶、受體、酪氨酸激酶、RTK、結(jié)構(gòu)域等的上下文的范圍內(nèi)，例如，對于PDGFR，所述抑制劑就所述激酶、受體、酪氨酸激酶、RTK、結(jié)構(gòu)域等的親和力和/或IC50濃度而言是非特異性的。例如，通過抑制PDGFR-β和PDGFR-α同種型兩者，PK10453(結(jié)構(gòu)2)非選擇性地靶向PDGFR，然而針對受體同種型例如PDGFR-β可能仍具有較低的IC50。如本文所用的，術(shù)語“藥學上可接受的鹽”包括含有無機堿、有機堿、無機酸、有機酸或堿性或酸性氨基酸的鹽。作為無機堿的鹽，本發(fā)明包括，例如，堿金屬如鈉或鉀；堿土金屬如鈣和鎂或鋁；以及氨。作為有機堿的鹽，本發(fā)明包括，例如，三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。作為無機酸的鹽，本發(fā)明包括，例如，鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸。作為有機酸的鹽，本發(fā)明包括，例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。作為堿性氨基酸的鹽，本發(fā)明包括，例如，精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸。酸性氨基酸包括，例如，天冬氨酸和谷氨酸。如本文所用的，術(shù)語“參考水平”指可用于比較目的的感興趣的物質(zhì)水平。在一些實施方案中，參考水平可以是作為取自對照受試者的樣品的劑量水平平均值的指定的組合物劑量。在其他實施方案中，參考水平可以是相同受試者在不同時間(例如，施用的時程)的水平，諸如在2、4、6、8和10分鐘(min)等的水平。如本文所用的，術(shù)語“治療”或“處理”或“緩和”指治療性處理以及預防性或防范性措施兩者，其中目的在于預防或減緩(減輕)目標病理狀況或病癥。如果在根據(jù)本發(fā)明的方法接受治療劑之后，受試者表現(xiàn)出特定疾病或狀況的一個或多個體征和癥狀的可觀察和/或可測量的減少或不存在，則受試者的病癥被成功地“治療”。如本文所用的，術(shù)語“未取代的烷基”指不含雜原子的烷基基團。因此，該詞組包括直鏈烷基基團，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。該詞組還包括直鏈烷基基團的支鏈同分異構(gòu)體，包括但不限于通過舉例方式提供的以下基團：–CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)和其他基團。該詞組還包括環(huán)狀烷基基團，諸如環(huán)烷基基團，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，并且這樣的環(huán)被如上所定義的直鏈和支鏈烷基基團所取代。該詞組還包括多環(huán)烷基基團，諸如但不限于金剛烷基、降冰片基和二環(huán)[2.2.2]辛基，以及被如上所定義的直鏈和支鏈烷基基團所取代的這樣的環(huán)。因此，詞組未取代的烷基基團包括伯烷基基團、仲烷基基團和叔烷基基團。未取代的烷基基團可以與母體化合物中的一個或多個碳原子、氧原子、氮原子和/或硫原子鍵合。優(yōu)選的未取代的烷基基團包括具有1至20個碳原子的直鏈和支鏈烷基基團以及環(huán)狀烷基基團。更優(yōu)選地，此類未取代的烷基基團具有1至10個碳原子，而甚至更優(yōu)選地，此類基團具有1至5個碳原子。在一些實施方案中，未取代的烷基基團包括具有1至3個碳原子的直鏈和支鏈烷基基團，并且包括甲基、乙基、丙基和–CH(CH3)2。如本文所用的，術(shù)語“取代的烷基”指其中一個或多個與碳或氫連接的鍵被與非氫和非碳原子連接的鍵所替代的如上所定義的未取代的烷基基團，該非氫和非碳原子諸如但不限于，鹵化物中的鹵素原子如F、Cl、Br和I；諸如羥基基團、烷氧基基團、芳氧基基團和酯基的基團中的氧原子；諸如巰基基團、烷基和芳基硫化物基團、砜基團、磺?；鶊F和亞砜基團的基團中的硫原子；諸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亞胺和烯胺的基團中的氮原子；諸如三烷基甲硅烷基基團、二烷基芳基甲硅烷基基團、烷基二芳基甲硅烷基基團和三芳基甲硅烷基基團的基團中的硅原子；以及各種其他基團中的其他雜原子。取代的烷基基團還包括其中一個或多個與碳或氫原子連接的鍵被與雜原子連接的鍵所替代的基團，該雜原子例如是羰基、羧基和酯基中的氧；諸如亞胺、肟、腙和腈的基團中的氮。在合適的實施方案中，取代的烷基基團尤其包括其中一個或多個與碳或氫原子連接的鍵被一個或多個與氟原子連接的鍵所替代的烷基基團。取代的烷基基團的一個實例是三氟甲基基團和含有三氟甲基基團的其他烷基基團。其他烷基基團包括其中一個或多個與碳或氫原子連接的鍵被與氧原子連接的鍵所替代，使得取代的烷基基團含有羥基、烷氧基、芳氧基基團或雜環(huán)基氧基基團的那些基團。另外其他的烷基基團包括具有胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、(烷基)(芳基)胺、二芳基胺、雜環(huán)基胺、(烷基)(雜環(huán)基)胺、(芳基)(雜環(huán)基)胺或二雜環(huán)基胺基團的烷基基團。如本文所用的，術(shù)語“未取代的芳基”指不含雜原子的芳基基團。因此，舉例而言，該術(shù)語包括但不限于諸如苯基、聯(lián)苯基、蒽基、萘亞甲基(naphthenyl)的基團。雖然詞語“未取代的芳基”包括含有稠環(huán)如萘的基團，但它不包括具有與一個環(huán)成員鍵合的其他基團如烷基或鹵代基團的芳基基團，因為芳基基團如甲苯基在本文中被認為是如下所述的取代的芳基基團。未取代的芳基基團可以與一個或多個碳、氧、氮和/或硫原子鍵合。如本文所用的，術(shù)語“取代的芳基基團”之于未取代的芳基基團具有與取代的烷基基團之于未取代的烷基基團相同的含義。然而，取代的芳基基團還包括其中一個芳香碳與以上所述的一個非碳或非氫原子鍵合的芳基基團，并且還包括其中芳基基團的一個或多個芳香碳與如本文定義的取代的和/或未取代的烷基、烯基或炔基基團鍵合的芳基基團。這包括其中芳基基團的兩個碳原子與烷基、烯基或炔基基團的兩個原子鍵合以限定稠環(huán)體系(例如，二氫萘基或四氫萘基)的鍵合排列。因此，術(shù)語“取代的芳基”包括但不限于甲苯基和羥基苯基等。如本文所用的，術(shù)語“未取代的烯基”指直鏈和支鏈以及環(huán)狀基團，諸如關(guān)于如上定義的未取代的烷基基團所描述的那些基團，但是存在至少一個在兩個碳原子之間的雙鍵。非限制性實例包括乙烯基、-CH＝C(H)(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(H)2、-C(CH3)＝C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。如本文所用的，術(shù)語“取代的烯基”之于未取代的烯基基團具有與取代的烷基基團之于未取代的烷基基團相同的含義。取代的烯基基團包括其中非碳或非氫原子與雙鍵鍵合至另一個碳的碳鍵合的烯基基團，以及其中一個非碳/非氫原子與沒有參與碳雙鍵的碳鍵合的那些烯基基團。如本文所用的，術(shù)語“未取代的炔基”指直鏈和支鏈基團，諸如關(guān)于如上定義的未取代的烷基基團所描述的那些基團，但是存在至少一個在兩個碳原子之間的三鍵。實例包括但不限于-C≡C(H)、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-C(H2)C≡C(H)、-C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)等。如本文所用的，術(shù)語“取代的炔基”之于未取代的炔基基團具有與取代的烷基基團之于未取代的烷基基團相同的含義。取代的炔基基團包括其中非碳或非氫原子與三鍵鍵合至另一個碳的碳鍵合的炔基基團，以及其中非碳或非氫原子與沒有參與碳三鍵的碳鍵合的那些炔基基團。如本文所用的，術(shù)語“未取代的芳烷基”指如上定義的未取代的烷基基團其中的氫鍵或碳鍵被與如上定義的芳基基團連接的鍵所替代的未取代的烷基基團。例如，甲基(-CH3)是一種未取代的烷基基團。如果甲基基團的氫原子被與苯基基團連接的鍵所替代，諸如，如果甲基的碳與苯的碳相鍵合，則該化合物為未取代的芳烷基基團，即，芐基基團。因此，該術(shù)語包括但不限于諸如芐基、二苯甲基和1-苯乙基(-CH(C6H5)(CH3))等基團。如本文所用的，術(shù)語“取代的芳烷基”之于未取代的芳烷基基團具有與取代的芳基基團之于未取代的芳基基團相同的含義。然而，取代的芳烷基基團還包括其中該基團的烷基部分的碳鍵或氫鍵被與非碳或非氫原子連接的鍵所替代的基團。取代的芳烷基基團的非限制性實例包括-CH2C(＝O)(C6H5)和-CH2(2-甲基苯基)等。如本文所用的，術(shù)語“未取代的雜環(huán)基”指芳香和非芳香環(huán)化合物，包括單環(huán)、二環(huán)和多環(huán)化合物，諸如但不限于奎寧環(huán)基(quinuclidyl)，其含有3個或更多個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是雜原子，諸如但不限于N、O和S。雜環(huán)基基團的實例包括但不限于：含有1至4個氮原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基等)；含有1至4個氮原子的飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基；含有1至4個氮原子的縮合的不飽和雜環(huán)基團，諸如但不限于吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噁唑基、異噁唑基、噁二唑基，例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基等；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于嗎啉基；含有1至2個氧原子和1至3個氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)基團，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基，例如2H-1,4-苯并噁嗪基等；含有1至3個硫原子和1至3個氮原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基等；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噻唑烷基(thiazolodinyl)；含有1至2個硫原子的飽和和不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于噻吩基、二氫二噻英基、二氫二亞硫酰基(dihydrodithionyl)、四氫噻吩、四氫噻喃；含有1至2個硫原子和1至3個氮原子的不飽和的縮合雜環(huán)，諸如但不限于苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻嗪基(例如2H-1,4-苯并噻嗪基等)、二氫苯并噻嗪基，例如，2H-3,4-二氫苯并噻嗪基等；含有氧原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于呋喃基；含有1至2個氧原子的不飽和的縮合雜環(huán)，諸如苯并二氧戊環(huán)基，例如，1,3-苯并二氧戊環(huán)基等；含有氧原子和1至2個硫原子的不飽和3至8元環(huán)，諸如但不限于二氫氧硫雜環(huán)己二烯基；含有1至2個氧原子和1至2個硫原子的飽和3至8元環(huán)，諸如1,4-氧硫雜環(huán)己烷；含有1至2個硫原子的不飽和的縮合環(huán)，諸如苯并噻吩基、苯并二噻英基(benzodithiinyl)；以及含有氧原子和1至2個氧原子的不飽和的縮合雜環(huán)，諸如苯并氧硫雜環(huán)己二烯基。雜環(huán)基基團還包括以上所述的那些基團，其中環(huán)中的一個或多個S原子與一個或兩個氧原子雙鍵鍵合(亞砜和砜)。例如，雜環(huán)基基團包括四氫噻吩氧化物和四氫噻吩1,1-二氧化物。優(yōu)選的雜環(huán)基基團含有5或6個環(huán)成員。更優(yōu)選的雜環(huán)基基團包括嗎啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、噻吩、硫代嗎啉、其中硫代嗎啉的S原子與一個或多個O原子鍵合的硫代嗎啉、吡咯、高哌嗪、噁唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、噁唑、奎寧環(huán)、噻唑、異噁唑、呋喃和四氫呋喃。如本文所用的，術(shù)語“取代的雜環(huán)基”指這樣的如上所定義的未取代的雜環(huán)基基團，其中如上文關(guān)于取代的烷基基團和取代的芳基基團所述的，一個或多個環(huán)成員與非氫原子鍵合。實例包括但不限于2-甲基苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、5-氯苯并噻唑基、N-烷基哌嗪基基團如1-甲基哌嗪基、哌嗪-N-氧化物、N-烷基哌嗪N-氧化物、2-苯氧基-噻吩和2-氯嘧啶基等。此外，取代的雜環(huán)基基團還包括其中與非氫原子連接的鍵是與碳原子連接的鍵的雜環(huán)基基團，該碳原子為取代的和未取代的芳基、取代的和未取代的芳烷基或未取代的雜環(huán)基基團的一部分。實例包括但不限于1-芐基哌啶基、3-苯基硫代嗎啉基、3-(吡咯烷-1-基)-吡咯烷基和4-(哌啶-1-基)-哌啶基?；鶊F諸如N-烷基取代的哌嗪基團如N-甲基哌嗪、取代的嗎啉基團和哌嗪N-氧化物基團如哌嗪N-氧化物和N-烷基哌嗪N-氧化物是一些取代的雜環(huán)基基團的實例?；鶊F諸如取代的哌嗪基團如N-烷基取代的哌嗪基團如N-甲基哌嗪等、取代的嗎啉基團和N-氧化物基團是一些適合于各種“R”基團的取代的雜環(huán)基基團的實例。如本文所用的，術(shù)語“未取代的雜環(huán)基烷基”指如上定義的未取代的烷基基團其中的氫鍵或碳鍵被與如上定義的雜環(huán)基基團連接的鍵所替代的未取代的烷基基團。例如，甲基(-CH3)是一種未取代的烷基基團。如果甲基基團的氫原子被與雜環(huán)基基團連接的鍵所替代，例如如果甲基的碳與吡啶的碳2(與吡啶的N鍵合的一個碳)或吡啶的碳3或碳4鍵合，則該化合物為未取代的雜環(huán)基烷基基團。如本文所用的，術(shù)語“取代的雜環(huán)基烷基”之于未取代的雜環(huán)基烷基基團具有與取代的芳烷基基團之于未取代的芳烷基基團相同的含義。然而，取代的雜環(huán)基烷基基團還包括這樣的基團，其中非氫原子與該雜環(huán)基烷基基團的雜環(huán)基基團中的雜原子諸如但不限于哌啶基烷基基團的哌啶環(huán)中的氮原子鍵合。此外，取代的雜環(huán)基烷基基團還包括這樣的基團，其中該基團的烷基部分的碳鍵或氫鍵被與取代的和未取代的芳基或取代的和未取代的芳烷基基團連接的鍵所替代。如本文所用的，術(shù)語“未取代的烷基氨基烷基”指這樣的如上定義的未取代的烷基基團，其中碳鍵或氫鍵被連接與氫原子和如上定義的未取代的烷基基團鍵合的氮原子的鍵所替代。例如，甲基(-CH3)是一種未取代的烷基基團。如果甲基基團的氫原子被連接與氫原子和乙基基團鍵合的氮原子的鍵所替代，則所得化合物為未取代的烷基氨基烷基基團–CH2-N(H)(CH2CH3)。如本文所用的，術(shù)語“取代的烷基氨基烷基”指這樣的如上定義的未取代的烷基氨基烷基基團，不同之處在于其中一個或多個與一個或兩個烷基基團中的碳或氫原子連接的鍵被與如上文關(guān)于取代的烷基基團所述的非碳或非氫原子連接的鍵所替代，但是與在所有烷基氨基烷基基團中的氮原子連接的鍵本身不能使所有烷基氨基烷基基團成為取代。如本文所用的，術(shù)語“未取代的二烷基氨基烷基”指如上定義的未取代的烷基基團，其中碳鍵或氫鍵被連接與兩個其他如上定義的未取代的烷基基團鍵合的氮原子的鍵所替代。如本文所用的，術(shù)語“取代的二烷基氨基烷基”指這樣的如上定義的未取代的二烷基氨基烷基基團，其中一個或多個與一個或多個烷基基團中的碳或氫原子連接的鍵被連接如關(guān)于取代的烷基基團所述的非碳和非氫原子的鍵所替代。與在所有二烷基氨基烷基基團中的氮原子連接的鍵本身不能使所有二烷基氨基烷基基團成為取代的。如本文所用的，術(shù)語“未取代的烷氧基”指其中與氫原子連接的鍵被與如上定義的未取代的烷基基團的碳原子連接的鍵所替代的羥基基團(-OH)。如本文所用的，術(shù)語“取代的烷氧基”指其中與氫原子連接的鍵被與如上定義的取代的烷基基團的碳原子連接的鍵所替代的羥基基團(-OH)。如本文所用的，術(shù)語“未取代的雜環(huán)基氧基”指其中與氫原子連接的鍵被與其他如上定義的未取代的雜環(huán)基基團的環(huán)原子連接的鍵所替代的羥基基團(-OH)。如本文所用的，術(shù)語“取代的雜環(huán)基氧基”指其中與氫原子連接的鍵被與其他如上定義的取代的雜環(huán)基基團的環(huán)原子連接的鍵所替代的羥基基團(-OH)。如本文所用的，術(shù)語“未取代的雜環(huán)基氧基烷基”指其中碳鍵或氫鍵被氧鍵所替代的如上定義的未取代的烷基基團，該氧鍵與未取代的雜環(huán)基基團鍵合。如本文所用的，術(shù)語“取代的雜環(huán)基氧基烷基”指這樣的如上定義的未取代的雜環(huán)基氧基烷基基團，其中與雜環(huán)基氧基烷基基團的烷基基團的碳或氫基團連接的鍵與如上文關(guān)于取代的烷基基團所述的非碳和非氫原子鍵合，或其中雜環(huán)基氧基烷基基團的雜環(huán)基基團為如上定義的取代的雜環(huán)基基團。如本文所用的，術(shù)語“未取代的雜環(huán)基烷氧基”指這樣的如上定義的未取代的烷基基團，其中碳鍵或氫鍵被連接與母體化合物鍵合的氧原子的鍵所替代，并且其中該未取代的烷基基團的另一個碳鍵或氫鍵與如上定義的未取代的雜環(huán)基基團鍵合。如本文所用的，術(shù)語“取代的雜環(huán)基烷氧基”指這樣的如上定義的未取代的雜環(huán)基烷氧基基團，其中與該雜環(huán)基烷氧基基團的烷基基團的碳或氫基團連接的鍵與如上文關(guān)于取代的烷基基團所述的非碳和非氫原子鍵合，或其中該雜環(huán)基烷氧基基團的雜環(huán)基基團為如上定義的取代的雜環(huán)基基團。此外，取代的雜環(huán)基烷氧基基團還包括這樣的基團，其中與該基團的烷基部分連接的碳鍵或氫鍵可被一個或多個另外的取代的和未取代的雜環(huán)所取代。如本文所用的，術(shù)語“未取代的芳基氨基烷基”指其中碳鍵或氫鍵被連接與至少一個如上定義的未取代的芳基基團鍵合的氮原子的鍵所替代的如上定義的未取代的烷基基團。如本文所用的，術(shù)語“取代的芳基氨基烷基”指這樣的如上定義的未取代的芳基氨基烷基基團，不同之處在于其中芳基氨基烷基基團的烷基基團為如上定義的取代的烷基基團，或芳基氨基烷基基團的芳基基團為取代的芳基基團，但是與在所有芳基氨基烷基基團中的氮原子連接的鍵本身不會使所有芳基氨基烷基基團成為取代的。然而，取代的芳基氨基烷基基團不包括這樣的基團，在該基團中與該基團的氮原子鍵合的氫被非碳和非氫原子所替代。如本文所用的，術(shù)語“未取代的雜環(huán)基氨基烷基”指這樣的如上定義的未取代的烷基基團，其中碳鍵或氫鍵被連接與至少一個如上定義的未取代的雜環(huán)基基團鍵合的氮原子的鍵所替代。如本文所用的，術(shù)語“取代的雜環(huán)基氨基烷基”指這樣的如上定義的未取代的雜環(huán)基氨基烷基基團，其中雜環(huán)基基團為如上定義的取代的雜環(huán)基基團和/或烷基基團為如上定義的取代的烷基基團。與在所有雜環(huán)基氨基烷基基團中的氮原子連接的鍵本身不能使所有雜環(huán)基氨基烷基基團成為取代的。如本文所用的，術(shù)語“未取代的烷基氨基烷氧基”指這樣的如上定義的未取代的烷基基團，其中碳鍵或氫鍵被連接與母體化合物鍵合的氧原子的鍵所替代，并且其中該未取代的烷基基團的另一個碳鍵或氫鍵與氮原子鍵合，該氮原子與氫原子和如上定義的未取代的烷基基團鍵合。如本文所用的，術(shù)語“取代的烷基氨基烷氧基”指這樣的如上定義的未取代的烷基氨基烷氧基基團，其中連接與鍵合至母體化合物的氧原子鍵合的烷基基團的碳或氫原子的鍵被一個或多個與如上文關(guān)于取代的烷基基團所討論的非碳和非氫原子連接的鍵所替代，和/或如果與氨基基團鍵合的氫與非碳和非氫原子鍵合，和/或如果與胺的氮鍵合的烷基基團與如上文關(guān)于取代的烷基基團所述的非碳和非氫原子鍵合。在所有烷基氨基烷氧基基團中胺和烷氧基官能團的存在本身不能使所有此類基團成為取代的烷基氨基烷氧基基團。如本文所用的，術(shù)語“未取代的二烷基氨基烷氧基”指這樣的如上定義的未取代的烷基基團，其中碳鍵或氫鍵被連接與母體化合物鍵合的氧原子的鍵所替代，并且其中該未取代的烷基基團的另一個碳鍵或氫鍵與氮原子鍵合，該氮原子與兩個其他類似或不同的如上定義的未取代的烷基基團鍵合。如本文所用的，術(shù)語“取代的二烷基氨基烷氧基”指這樣的如上定義的未取代的二烷基氨基烷氧基基團，其中連接與鍵合至母體化合物的氧原子鍵合的烷基基團的碳或氫原子的鍵被一個或多個與如上文關(guān)于取代的烷基基團所討論的非碳和非氫原子連接的鍵所替代，和/或如果一個或多個與胺的氮鍵合的烷基基團與如上文關(guān)于取代的烷基基團所述的非碳和非氫原子鍵合。在所有二烷基氨基烷氧基基團中胺和烷氧基官能團的存在本身不能使所有此類基團成為取代的二烷基氨基烷氧基基團。如本文所用的，關(guān)于羥基基團、胺基團和巰基基團的術(shù)語“受保護的”指這些官能團受到本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護基團的保護而免于不期望的反應的形式，該保護基團例如是在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY,(第3版,1999)中闡述的那些，并可使用其中所闡述的程序添加或去除。受保護的羥基基團的實例包括但不限于，甲硅烷基醚，諸如通過羥基基團與諸如但不限于叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、三乙基氯硅烷的試劑反應而獲得的那些；取代的甲基和乙基醚，諸如甲氧基甲基醚、甲硫基甲基醚、芐氧基甲基醚、叔丁氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、四氫吡喃基醚、1-乙氧基乙基醚、烯丙基醚、芐基醚；酯，諸如但不限于苯甲酰甲酸酯、甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯和三氟乙酸酯。受保護的胺基團的非限制性實例包括酰胺，諸如甲酰胺、乙酰胺、三氟乙酰胺和苯甲酰胺；酰亞胺，諸如鄰苯二甲酰亞胺和二硫代琥珀酰亞胺；等等。受保護的巰基基團的非限制性實例包括硫醚，諸如S-芐基硫醚和S-4-皮考基硫醚；取代的S-甲基衍生物，諸如半硫代縮醛、二硫代縮醛和氨基硫代縮醛等。概述已發(fā)現(xiàn)多種化合物在治療某些疾病如癌癥中是有用的。例如，(甲磺酸伊馬替尼或“伊馬替尼”)是在治療慢性髓樣白血病(CML)和胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)中顯示出功效的化合物。其他的實驗藥物包括分別用于治療腎細胞癌和白血病的索拉非尼和PNU-166196。盡管已經(jīng)在開發(fā)用于治療某些癌癥的藥物組合物方面取得重要進展，但仍需要新的化合物、組合物、治療方法和用于開發(fā)藥物的模型系統(tǒng)，來預防和/或治療癌癥和其他疾病，例如，肺血管疾病如肺動脈高壓(PAH)。特別地，血小板衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶是PAH的具有吸引力的治療靶標。PDGF信號傳導途徑在人特發(fā)性PAH(iPAH)和該疾病的動物模型中被激活。例如，與對照受試者相比，來自iPAH患者的小肺動脈中PDGFA、PDGFB、PDGFRα和PDGFRβmRNA表達增加，并且蛋白質(zhì)印跡分析顯示在PAH肺中PDGFRβ的蛋白質(zhì)表達顯著增加。PDGFRα抑制劑伊馬替尼抑制PASMC的遷移。伊馬替尼還降低了RVSP，并改善了PAH的大鼠MCT模型中的存活率。在難治性PAH患者的若干病例報告中，已觀察到對伊馬替尼的良好反應。參見Ghofrani等人,“Imatinibinpulmonaryarterialhypertensionpatientswithinadequateresponsetoestablishedtherapy.”AmJRespirCritCareMed.Vol.182:1171-7(2010)。IMPRES試驗檢查了伊馬替尼在重度PAH患者中的效果，顯示了六分鐘步行距離和心肺血液動力學的改善。然而，口服的伊馬替尼可能與包括胃腸疼痛和骨髓抑制在內(nèi)的全身性副作用相關(guān)。參見Paniagua等人,“Imatinibforthetreatmentofrheumaticdiseases.”NatClinPractRheumatol；Vol3:190-1(2007)。為了改善治療窗，即，增強功效并減少全身性副作用，本發(fā)明人采用吸入遞送用于PAH的激酶抑制劑。此外，伊馬替尼是使用體內(nèi)鼠MCT模型系統(tǒng)開發(fā)的，該系統(tǒng)是關(guān)于臨床前候選藥物功效評估的不完善的系統(tǒng)，這至少是因為其關(guān)于表達某些人類疾病表型例如與PAH相關(guān)的新生內(nèi)膜和/或叢狀病變的發(fā)展是不可靠的。Cool等人,“Pathogenesisandevolutionofplexiformlesionsinpulmonaryhypertensionassociatedwithsclerodermaandhumanimmunodeficiencyvirusinfection.”HumPathol.28:434-442(1997)。因此，在更具侵襲性的呈現(xiàn)人類疾病表型的模型中檢查激酶抑制劑的效果對于更準確地反映該人類疾病的病理學，并因此開發(fā)用于有效治療人類疾病的新一代化合物和組合物是必要的。本發(fā)明人在進一步將本發(fā)明的化合物和療法與伊馬替尼進行比較時，已經(jīng)采用了這樣的模型。如以下進一步詳述的，本發(fā)明人使用鼠野百合堿(MCT)加肺切除術(shù)(PN)模型系統(tǒng)(MCT+PN)進行功效研究。該模型賦予人類疾病例如PAH的新生內(nèi)膜和/或叢狀病變特征。為達到這一目的，例如，PAH的病理特征由小前毛細血管的肺小動脈中的同心的和叢狀病變組成。參見Cool等人(1997)；和Tuder等人,“Plexiformlesioninseverepulmonaryhypertension:associationwithglomeruloidlesion.”AmJPathol159:382-383(2001)。同心病變由新生內(nèi)膜細胞的增殖引起，它堵塞了血管腔。據(jù)報道，這些同心阻塞性新生內(nèi)膜病變由成肌纖維細胞和/或內(nèi)皮細胞組成。參見，例如，Yi等人,AmJRespirCritCareMed162:1577-86(2000)。此外，已經(jīng)在叢原PAH中發(fā)現(xiàn)了由T細胞、B細胞和巨噬細胞組成的血管周浸潤物。參見Sakagami,“Invivo,invitroandexvivomodelstoassesspulmonaryabsorptionanddispositionofinhaledtherapeuticsforsystemicdelivery.”AdvDrugDelivRev58:1030-1060(2006)。而且，叢狀病變的特征在于對內(nèi)皮細胞標志物染色的紊亂的血管通道，并且在來自特發(fā)性和/或原發(fā)性PAH患者的肺樣品中的此類病變由內(nèi)皮細胞的單克隆擴充組成。Lee等人,“Monoclonalendothelialcellproliferationispresentinprimarybutnotsecondarypulmonaryhypertension.”JClinInvest101:927-934(1998)。因此，這種類型的PAH實質(zhì)上是肺小動脈內(nèi)皮細胞的“癌癥”(參見以上)，這至少是因為在該疾病的初期或早期，正常內(nèi)皮細胞的急性凋亡損失可導致凋亡抗性內(nèi)皮細胞的出現(xiàn)和克隆擴充。Lee等人(1998)。與PAH相關(guān)的瘤形成過程經(jīng)由MCT+PN模型測定不僅提供了PAH的激酶抑制劑治療，而且提供了新的化合物、組合物和方法的開發(fā)，其與先前使用較差的模型系統(tǒng)產(chǎn)生的激酶抑制劑相比具有較優(yōu)的功效、效力和更寬的抑制譜，其對于RTK抑制可能具有窄的選擇性，以用于治療腫瘤性疾病。如以下進一步描述的，藥物-激酶同源性建模確保了此類抑制劑，包括例如其非選擇性不可逆衍生物，靶向易受影響的激酶結(jié)構(gòu)域以達到最佳功效?；衔锖铣稍谝粋€方面，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)I化合物的合成，該化合物使用以下部分中描述的和在WO2008/058341(其通過引用全文并入于此并用于所有目的，如同其在本文中充分闡述)中公開的程序容易地合成。而且，結(jié)構(gòu)I的化合物通常由起始材料如二鹵代雜環(huán)進行制備。第一步為親核芳香取代以生成單氨基-單鹵代中間體。通常通過向在諸如乙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧雜環(huán)己烷、THF、DMF、乙氧基乙醇、甲苯或二甲苯等溶劑中的二鹵代雜環(huán)中添加伯胺或仲胺來進行親核芳香取代。該反應通常在升高的溫度下在過量胺或非親核堿如三乙胺或二異丙基乙胺或無機堿如碳酸鉀或碳酸鈉的存在下發(fā)生?；蛘撸梢酝ㄟ^過渡金屬催化的胺化反應引入氨基取代基。用于此類轉(zhuǎn)化的典型催化劑包括Pd(OAc)2/P(t-Bu)3、Pd2(dba)3/BINAP和Pd(OAc)2/BINAP。這些反應通常在室溫至回流的溫度下，在諸如甲苯或二氧雜環(huán)己烷的溶劑中，在諸如碳酸銫或叔丁醇鈉或叔丁醇鉀的堿的存在下進行。參見，例如，Hartwig和Angew,Chem.Int.Ed37,2046(1998)。這些化合物的合成的第一步中采用的胺商購獲得或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。而且，α-烷基芐基胺可通過肟的還原來制備。典型的還原劑包括氫化鋁鋰，在炭載鈀催化劑的存在下的氫氣，在鹽酸的存在下的Zn，在路易斯酸如TiCb、ZrCU、NiCl2和MoO3的存在下的硼氫化鈉，或具有AmberlystH15離子交換樹脂和LiCl的硼氫化鈉。α-烷基芐基胺還可以通過相應的酮的還原胺化來制備。用于這種轉(zhuǎn)化的典型方法為Leuckart-Wallach反應，盡管也使用催化條件(HCO2NH4、[(CH3)5C5RhCl2]2)或其他程序，例如NH4OAc、Na(CN)BH3。α-烷基芐基胺還可由相應的α-烷基芐醇制備。這樣的方法包括將羥基衍生為甲磺酸酯或甲苯磺酸酯并用氮親核體如鄰苯二甲酰亞胺或疊氮化物進行置換，使用常規(guī)的合成方法將該氮親核體轉(zhuǎn)化為伯胺；或者，在類似Mitsunobu的條件下用合適的氮親核體置換羥基?？赏ㄟ^在諸如甲醇的溶劑中用還原劑如硼氫化鈉還原相應的酮來制備α-烷基芐醇?；蛘?，可通過向苯甲醛衍生物添加烷基金屬物質(zhì)(如格氏試劑)獲得α-烷基芐醇，這通常在室溫或低于室溫的溫度下在諸如四氫呋喃的溶劑中進行?？墒褂靡陨细攀龅姆椒ㄓ墒中驭?烷基芐醇制備高光學純度的α-烷基芐基胺?？赏ㄟ^相應酮的手性還原獲得手性α-烷基芐醇。上述由二鹵代雜環(huán)和胺形成的單氨基-單鹵代中間體隨后可進一步官能化。例如，在胺取代基具有額外的官能團的情況下，該官能團可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行衍生化或官能化。例如，游離的伯胺基團可以進一步官能化為酰胺、磺胺或尿素官能團，或可以烷基化以生成仲胺或叔胺衍生物。用于形成酰胺的優(yōu)選方法包括使用諸如二環(huán)己基碳二亞胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或羰二咪唑的偶合試劑在諸如二氯甲烷、四氫呋喃或1,4-二氧雜環(huán)己烷的溶劑中將胺與羧酸偶合。或者，在胺反應之前酸組分可通過轉(zhuǎn)化為酰基氯(使用亞硫酰氯、草酰氯、二(三氯甲基)碳酸酯或氰尿酰氯)或混合的酸酐物質(zhì)(使用例如氯甲酸叔丁酯或氯甲酸異丙酯)或活性酯中間體(如N-羥基琥珀酰亞胺基、五氟苯基或?qū)ο趸交?而被活化。隨后可使單氨基-單氯代中間體在鈀介導的交叉偶合反應中與適當官能化的偶合配偶體反應，以用可替代的部分替換鹵素原子。典型的偶合配偶體為有機硼酸或酯。關(guān)于Suzuki偶合、有機錫化合物(organostannanes)、Stille偶合、格氏試劑、Kumada偶合、有機鋅物質(zhì)和Negishi偶合，分別參見，例如，Miyaura和Suzuki,ChemRev.952457(1995)；Stille,Chem.,Int.Ed.Engl25,508(1986)；Kumada等人,Org.Synth.Coll.Vol.6,407(1998)；以及Negishi,J.Organomet.Chem.653,34(2002)。Suzuki偶合為優(yōu)選的偶合方法，并且通常在諸如DME、THF、DMF、乙醇、丙醇、甲苯或1,4-二氧雜環(huán)己烷的溶劑中在諸如碳酸鉀、氫氧化鋰、碳酸銫、氫氧化鈉、氟化鉀或磷酸鉀等堿的存在下進行。該反應可以在升高的溫度下進行，并且采用的鈀催化劑可以選自Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、[PdCl2(dppf)]、Pd2(dba)3/P(t-Bu)3。還可使用與以上概述的條件類似的條件使單氨基-單氯代中間體經(jīng)歷第二次親核芳香取代反應。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解針對以上合成所描述的反應的順序可以在某些情況下改變，并且在針對以上所述反應的某些情況下某些官能團可能需要衍生化，即，被保護，從而以合理的產(chǎn)率和效率繼續(xù)進行。保護官能團的類型是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)將由以上所述的反應順序形成的產(chǎn)物進一步衍生化。離去基團可以是任何合適的已知類型，如在March,“AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructure.”第4版.pp352-7,JohnWiley&Sons,NY(1992)中公開的那些。在一些實施方案中，該離去基團為鹵素，例如，氯。激酶蛋白激酶是催化蛋白質(zhì)中特定殘基的磷酸化的酶家族。這樣的酶通常分為三類，優(yōu)先將絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的那些酶，優(yōu)先將酪氨酸殘基磷酸化的那些酶，和將酪氨酸和Ser/Thr殘基均磷酸化的那些酶。因此，蛋白激酶是負責將細胞外信號(包括細胞因子對其受體的作用)轉(zhuǎn)導至細胞核以觸發(fā)各種生物事件的信號轉(zhuǎn)導途徑中的關(guān)鍵元素。蛋白激酶在正常細胞生理學中的許多作用包括細胞周期控制，包括增殖、分化、代謝、凋亡、細胞運動性、有絲分裂發(fā)生、轉(zhuǎn)錄、翻譯和其他信號過程。血小板衍生生長因子受體激酶(PDGFR)是RTK的一種類型。PDGFR的序列可見于GenBank，登錄號為NM-002609(mRNA)和NP-002600(蛋白質(zhì))，并且已經(jīng)至少在以下文獻中描述：Matsui等人,“IsolationofanovelreceptorcDNAestablishestheexistenceoftwoPDGFreceptorgenes”Science243(4892):800-804(1989)；Claesson-Welsh,L.等人.“cDNAcloningandexpressionofahumanplatelet-derivedgrowthfactor(PDGF)receptorspecificforB-chain-containingPDGFmolecules”Mol.Cell.Biol.8(8):3476-3486(1988)；以及Gronwald等人.PNAS.85(10):3435-3439(1988)。此外，PDGFR的同源結(jié)合配體PDGF是間葉細胞起源的細胞如成纖維細胞、平滑肌細胞和膠質(zhì)細胞的強促有絲分裂因子。PDGF是通常由通過二硫鍵連接的兩條多肽鏈A和B構(gòu)成的32kDa蛋白質(zhì)異二聚體。除了PDGFAB異二聚體之外，還存在PDGF的兩種同二聚體形式(AA和BB)。在血液凝結(jié)和血小板粘附過程中，PDGF在損傷的血管部位處從顆粒中釋放，提示PDGF可能在血管的修復中發(fā)揮作用。PDGF可刺激動脈平滑肌細胞從動脈的中間層遷移至內(nèi)膜層，在內(nèi)膜層中肌細胞可以增殖。由PDGF的所有同種型誘導的細胞增殖通過配體與PDGF受體的結(jié)合來介導。如上所詳述的，PDGF受體屬于III類酪氨酸激酶家族，并且包含被稱為A型(或α型)和B型(或β型)的兩種受體亞型。PDGF受體家族的其他成員包括CSF-IR、cKIT和FLT3。這兩種PDGF受體同種型可以通過它們顯著不同的配體結(jié)合特異性來區(qū)分。PDGFβ受體只結(jié)合B鏈(同種型BB和AB)，而PDGFα受體可結(jié)合PDGF的所有形式(含有A和/或B鏈的同種型)。由于PDGF相關(guān)過程對內(nèi)皮細胞和血管平滑肌的增殖的重要性，存在PDGFRβ激酶抑制劑對例如疾病預防和治療有用的一系列病理過程。在從膠質(zhì)母細胞瘤到前列腺癌的大量不同的實體瘤中已經(jīng)證明了PDGF表達。在這些不同的腫瘤類型中，PDGF信號傳導的生物作用可以從癌細胞生長的自分泌刺激到涉及相鄰間質(zhì)和血管發(fā)生的更精細的旁分泌相互作用不等。因此，用小分子抑制PDGFR激酶活性可干擾腫瘤生長、血管發(fā)生、具有腫瘤病因?qū)W的疾病、免疫和炎性疾病、包括癌癥和涉及新生血管發(fā)生的疾病在內(nèi)的過度增生性疾病、腎臟和腎疾病、骨重建疾病、代謝疾病、血管疾病和肺血管疾病如PAH。由PDGF介導、因而涉及其同源受體的其他疾病包括，例如，再狹窄，包括血管成形術(shù)、粥樣斑塊切除術(shù)或其他有創(chuàng)性斑塊去除方法之后的冠狀動脈再狹窄，以及相同操作之后的腎或外周動脈再狹窄；與其他形式的急性損傷相關(guān)的血管增生現(xiàn)象和纖維化，諸如與成人呼吸窘迫綜合征相關(guān)的肺纖維化，與腎炎相關(guān)的腎臟纖維化，與Kawasake病相關(guān)的冠狀動脈狹窄，和與其他動脈炎如Takayasha病相關(guān)的血管變窄；預防靜脈移植物變窄；預防由移植器官中的平滑肌細胞遷移和增殖加速引起的變窄以及其他纖維化過程，如硬皮病和肌纖維變性，以及抑制腫瘤細胞增殖。c-Kit為屬于PDGF受體家族的另一種受體酪氨酸激酶，并且一般在造血祖細胞、肥大細胞和生殖細胞中表達。c-kit表達已涉及多種癌癥，包括肥大細胞白血病、生殖細胞腫瘤、小細胞肺癌、GIST、急性髓性白血病(AML)、神經(jīng)母細胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌。Smolich等人,Blood,97(5)1413-21。細胞外信號調(diào)節(jié)的蛋白激酶1和2(ERK1/2)是可以介導細胞增殖和凋亡的促分裂原活化蛋白(MAP)激酶超家族的成員。已經(jīng)深入地研究了控制細胞增殖的Ras-Raf-MEK-ERK信號級聯(lián)，但涉及ERK1/2介導的細胞死亡的機理在很大程度上是未知的。ERK1/2轉(zhuǎn)位至細胞核，但也可以保留在胞質(zhì)溶膠中。ERK1/2的胞質(zhì)保留阻止其接近負責促有絲分裂響應的轉(zhuǎn)錄因子底物。此外，胞質(zhì)ERK1/2除了抑制細胞核中的存活和增殖信號之外，還增強一些凋亡前體蛋白如細胞質(zhì)中的DAP激酶的催化活性。進一步確定胞質(zhì)ERK1/2及其胞質(zhì)底物增強細胞死亡的功能的研究對于利用該途徑開發(fā)針對癌癥和慢性炎性疾病的有效治療將是必要的。STAT3是STAT蛋白質(zhì)家族的成員，其通常響應于細胞因子和生長因子而起作用。STAT家族成員被受體相關(guān)激酶磷酸化，隨后形成同二聚體或異二聚體，該同二聚體或異二聚體轉(zhuǎn)位至細胞核，在那里充當轉(zhuǎn)錄激活物。STAT3通過響應包括IFN、EGF、IL5、IL6、HGF、LIF和BMP2在內(nèi)的多種細胞因子和生長因子磷酸化而活化。該蛋白質(zhì)介導多種基因響應于細胞刺激的表達，并因此在許多細胞過程如細胞生長和凋亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。已證實小GTP酶Rac1結(jié)合并調(diào)節(jié)該蛋白質(zhì)的活性，而已證實PIAS3抑制STAT3。AKT(也稱為PKB)參與代謝、細胞存活、運動性、轉(zhuǎn)錄和細胞周期進展的調(diào)節(jié)。AKT屬于蛋白激酶超家族的AGC亞家族，它在人類中由多于500個成員組成。AKT亞家族包含三個哺乳動物同種型，Akt1、Akt2和Akt3，它們是不同基因的產(chǎn)物，并共享包含以下三個功能域的保守結(jié)構(gòu)：N末端普列克底物蛋白同源(PH)域、中心激酶域和含有疏水性基序(HM)磷酸化位點[FxxF(S/T)Y]的C末端調(diào)節(jié)域。激酶抑制劑在一個方面，本發(fā)明提供了抑制受試者的激酶例如酪氨酸激酶如RTK的化合物和方法，和/或治療受試者中由激酶例如酪氨酸激酶如RTK介導或與之相關(guān)的生物狀況的方法。在一些實施方案中，所述激酶為Cdc2激酶、AKT、c-Kit、c-ABL、ERK1/2、STAT3、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、PDGFR-αα、PDGFR-ββ、PDGFR-αβ、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、CHK1、Rsk2、FMS(CSF-IR)、KDR、EphA2、EphA3、EphA8、FLTl、FLT4、HCK、PTK5、RET、SYK、DDRl、DDR2和PAR-1。同樣地，在一些實施方案中，所述激酶為酪氨酸激酶如Cdc2激酶、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、PDGFR-αα、PDGFR-ββ、PDGFR-αβ、FLT-3、Fyn、Lck和/或Tie-2。所述方法包括向受試者施用結(jié)構(gòu)I的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或它們的混合物。先前，已表明多種吲哚基取代的化合物抑制一種或多種激酶，如WO01/29025、WO01/62251和WO01/62252中所公開的。同樣地，最近WO01/28993中公開了多種苯并咪唑基化合物。據(jù)報道，這樣的化合物能夠抑制、調(diào)制和/或調(diào)節(jié)受體型和非受體酪氨酸激酶的信號轉(zhuǎn)導。所公開的化合物中的一些含有與吲哚基或苯并咪唑基基團鍵合的喹諾酮片段。還報道了4-羥基喹諾酮和4-羥基喹啉衍生物的合成。例如，Ukrainets等人已公開了3-(苯并咪唑-2-基)-4-羥基-2-氧代-1,2-二氫喹啉的合成。Ukrainets等人,Tet.Lett.42,7747-48(1995)也已公開了其他4-羥基喹諾酮和含硫類似物如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羥基喹啉的合成、抗驚厥和抗甲狀腺活性。Ukrainets等人,KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinii,1,105-108(1993)。而且，其他化合物，例如4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮，已被描述為口服生物可用的苯并咪唑-喹啉酮，其顯示出對驅(qū)動內(nèi)皮和腫瘤細胞增殖的受體酪氨酸激酶的抑制。如WO2005/047244中公開的，對FGFR1、FGFR3、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRβ、c-Kit、p60src和FLT-3這九種酪氨酸激酶顯示出抑制作用。然而，該化合物在藥學上可接受的劑量下不能顯著抑制EGFR家族激酶或胰島素受體激酶。此外，如US2011/0190313中描述的，如US2006/0154936中公開的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(伊馬替尼)抑制PDGFRα和β激酶、Abl、DDR和c-KIT。然而，US2011/0190313的第[0117]段表明，雖然伊馬替尼在6個月的時間段內(nèi)顯示安全且耐受良好，但與安慰劑相比，在隨機分配至伊馬替尼組的患者中主要功效參數(shù)(6MWD)并沒有改善，盡管次要終點顯著改善。因此，如以下進一步詳述的，至少由于先前的限制、抗性疾病表型和對于更有效的激酶例如RTK抑制的需求，存在對于抑制激酶例如酪氨酸激酶如RTK的化合物的持續(xù)需求。參見US2008/0268460。此外，在Frey等人(1998)中報道的小分子顯示通過與表皮生長因子受體(EGFR)共價相互作用而不可逆地抑制該受體，同時將該分子的ATP結(jié)合袋中的半胱氨酸殘基烷基化。實際上，Leproult等人,“CysteineMappinginConformationallyDistinctKinaseNucleotideBindingSites:ApplicationtotheDesignofSelectiveCovalentInhibitors.”J.Med.Chem.54,1347–1355(2011)公開了一種設(shè)計不可逆抑制劑的方法是經(jīng)由對存在于激酶的核苷酸結(jié)合位點中的半胱氨酸殘基的系統(tǒng)分析而利用存在于靶蛋白中的半胱氨酸巰基的親核性。這樣的方法可以促進不可逆抑制(甚至當考慮不同的激酶構(gòu)象時)，因此改善劑量和毒性。見上。在Leproult等人(2011)中的半胱氨酸定位證明激酶是選擇性共價抑制劑的潛在靶標。示出了激酶抑制劑伊馬替尼的實例，在其苯環(huán)的對位添加了氯乙酰胺基團。對于Kit和PDGFα受體均顯示了肽抑制劑加合物的形成。見上。然而，其他化合物不能顯示類似的共價加合物。顯示了氯乙酰胺作為親電體的實例，它可以與半胱氨酸殘基形成共價鍵。通用術(shù)語“彈頭(warhead)”用于意指在抑制劑與靶蛋白激酶之間形成共價鍵的親電阱(electrophilictrap)。氯乙酰胺作為親電體可能反應性過大以至于不具有臨床效用，并且可能由于該原因而具有毒性。然而，Leproult等人(2011)提出，親電體的次于最優(yōu)的定位可以解釋為什么不能與其他較低反應性的彈頭形成共價鍵。本發(fā)明尤其提供了在RTK受體抑制劑上的不同彈頭定位。在一些實施方案中，為了提高功效采用除了由Leproult等人(2011)描述的那些親電體之外的親電體。參見Barf等人(2012)和Oballa等人,“Agenerallyapplicablemethodforassessingtheelectrophilicityandreactivityofdiversenitrile-containingcompounds.”BioorgMedChemLett17:998-1002(2007)(描述了含腈親電體)。此外，Diller等人,JMedChem46:4638-4647(2003)報道了基于VEGFR2的PDGFβ受體的同源性模型(55％同源性)。關(guān)于本發(fā)明的一個方面，基于同源結(jié)構(gòu)，例如，PDGFα和PDGFβ受體與c-Kit的同源性分別為59％和63％，本發(fā)明人先前通過使用RTK的同源模型而采用了分子對接。在一些實施方案中，在關(guān)于RTK抑制劑例如PDGFR抑制劑支架的多個位置處引入不同的親電體，為進一步的生物化學分析提供了基礎(chǔ)。為達到這一目的，可以分析抑制劑彈頭相對于靶半胱氨酸殘基的空間取向，以計算結(jié)合自由能和估算的Ki。在一些實施方案中，具有最低的結(jié)合自由能并且彈頭與半胱氨酸殘基最緊密地靠近的化合物提供了不可逆的非選擇性RTK抑制劑。因此，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，它們與受體酪氨酸激酶(RTK)如PDGFR或c-Kit或兩者共價相互作用。在一些實施方案中，該PDGFR選自如經(jīng)由同源性建模所示的PDGFR-α、PDGFR-β、PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。藥物組合物在一個方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含至少一種結(jié)構(gòu)1的化合物和藥學上可接受的載體。本發(fā)明的組合物可含有如下描述的其他治療劑，并且可以根據(jù)諸如藥物配制領(lǐng)域公知的技術(shù)等技術(shù)，例如通過采用常規(guī)固體或液體載體或稀釋劑以及適合于所需給藥模式的類型的藥物添加劑，例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等進行配制。藥物組合物通常被配制成與其預期給藥途徑相匹配。給藥途徑的實例包括腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下)、口服、吸入、經(jīng)皮(局部)、眼內(nèi)、離子電滲和經(jīng)粘膜給藥。用于腸胃外、皮內(nèi)或皮下施用的溶液或懸浮液可包含以下組分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖液，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用于調(diào)節(jié)張力的試劑，如氯化鈉或右旋糖?？捎盟峄驂A如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。腸胃外制劑可封裝在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。為了方便患者或治療醫(yī)師，給藥制劑可提供于含有療程的所有必需裝備的藥劑盒中。本發(fā)明的化合物通過任何合適的手段施用，例如，諸如以片劑、膠囊、顆?；蚍勰┑男问娇诜簧嘞?；經(jīng)頰；諸如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮內(nèi)(經(jīng)皮)或腦池內(nèi)注射或輸注技術(shù)腸胃外給藥，例如，作為無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液，諸如通過吸入噴霧或吹入經(jīng)鼻給藥，諸如以乳膏或軟膏的形式局部給藥，以溶液或懸浮液的形式經(jīng)眼給藥，以子宮托、棉塞或乳膏的形式經(jīng)陰道給藥，或者諸如以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥，以含有無毒的藥學上可接受的載體或稀釋劑的單位劑量制劑施用。例如，所述化合物可以以適合于立即釋放或延長釋放的形式施用?？梢酝ㄟ^使用包含本發(fā)明化合物的合適的藥物組合物來實現(xiàn)立即釋放或延長釋放，或者通過使用諸如皮下植入物或滲透泵的裝置來實現(xiàn)延長釋放。對于呼吸道施用，例如，吸入，包括鼻內(nèi)施用，所述活性化合物可通過本領(lǐng)域用于施用至呼吸道的任何方法和制劑進行施用。因此，所述活性化合物可以以例如溶液、懸浮液的形式或作為干粉進行施用。根據(jù)本發(fā)明的這一方面的藥劑還可以以氣霧劑的形式直接施用于氣道。對于作為氣霧劑的使用，溶液或懸浮液形式的本發(fā)明化合物可以與合適的推進劑例如烴推進劑如丙烷、丁烷或異丁烷以及常規(guī)佐劑一起包裝在加壓的氣霧劑容器中。本發(fā)明的物質(zhì)還可以以非加壓的形式施用，諸如在噴霧器或霧化器中?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的推進劑驅(qū)動的吸入氣霧劑也可含有其他成分，如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和pH調(diào)節(jié)劑?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的根據(jù)本發(fā)明的推進劑驅(qū)動的吸入氣霧劑可使用本領(lǐng)域已知的吸入器例如計量吸入器進行施用。作為另一個備選方案，本發(fā)明的藥劑可以以肺表面活性劑制劑的形式施用于氣道。肺表面活性劑制劑可包括外源性肺表面活性劑制劑(例如，(ForestLaboratories)、(RossProducts)和(DEY,California,USA)或合成的肺表面活性劑制劑(例如，(GlaxoWellcomeInc.)和ALEC)。這些表面活性劑制劑經(jīng)由氣道滴注(即，插管之后)或氣管內(nèi)施用。作為進一步的備選方案，本發(fā)明的藥劑可以以可吸入粉末的形式施用于氣道。粉末制劑可包含生理學上可接受的賦形劑，如單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖和麥芽糖)、寡糖和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑彼此的混合物。優(yōu)選地，使用單糖或二糖，而使用乳糖或葡萄糖是優(yōu)選的，尤其是，但并非排他性地，以水合物的形式。在根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的范圍內(nèi)，賦形劑具有最高250μm，優(yōu)選10至150μm，最優(yōu)選15至80μm的最大平均顆粒大小。向上述賦形劑中添加平均顆粒大小為1至9μm的更細的賦形劑級分有時可能似乎是合適的。這些較細的賦形劑還選自上文列出的可能的賦形劑。最后，為了制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，向賦形劑混合物中添加微粒化制劑，優(yōu)選地平均顆粒大小為0.5至10μm。通過研磨和微?；⒆罱K將成分混合在一起而產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的方法是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)可知的。在包括鼻內(nèi)制劑在內(nèi)的用于施用至呼吸道的制劑中，通常經(jīng)由微?；夹g(shù)等將活性化合物配置成具有小的顆粒大小，例如，大約5微米或更小。在一些實施方案中，使用活性化合物的持續(xù)釋放制劑。在一些實施方案中，活性化合物作為自由流動的粉末經(jīng)由吸入器通過經(jīng)口吸入進行施用。本發(fā)明的藥物組合物和方法進一步包括如本文所述和/或本領(lǐng)域已知的額外的治療活性化合物(第二藥劑)，該治療活性化合物通常與包含本發(fā)明的結(jié)構(gòu)1的化合物的組合物共同用于治療一種或多種病理狀況。治療劑的組合協(xié)同作用以實現(xiàn)本文所述的不同疾病、病癥和/或狀況的治療或預防。這樣的第二藥劑包括但不限于，前列腺素類，內(nèi)皮素拮抗劑，細胞質(zhì)激酶抑制劑，受體激酶抑制劑，內(nèi)皮素受體拮抗劑例如安貝生坦、波生坦和西他生坦，PDE5(PDE-V)抑制劑例如西地那非、他達拉非和伐地那非，鈣通道阻滯劑例如氨氯地平、非洛地平、維拉帕米(varepamil)、地爾硫和薄荷醇，前列環(huán)素，曲羅尼爾，伊洛前列素，貝前列素，一氧化氮，氧，肝素，華法林，利尿劑，地高辛，環(huán)孢菌素例如環(huán)孢菌素A，CTLA4-Ig，抗體如ICAM-3、抗-IL-2受體(抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86，阻斷CD40與gp39之間相互作用的藥劑如對于CD40和/或gp39具有特異性的抗體(即CD154)，由CD40和gp39(CD401g和CD8gp39)構(gòu)建的融合蛋白，NF-κB功能的抑制劑如核轉(zhuǎn)位抑制劑，如脫氧精胍菌素(DSG)，膽固醇生物合成抑制劑如HMGCoA還原酶抑制劑(洛伐他汀和辛伐他汀)，非甾體抗炎藥(NSAID)如布洛芬、阿司匹林、對乙酰氨基酚、來氟米特、脫氧精胍菌素，環(huán)加氧酶抑制劑如塞來昔布，類固醇類如潑尼松龍或地塞米松，金化合物，β-激動劑如沙丁胺醇，LABA如沙美特羅，白三烯拮抗劑如孟魯司特，抗增殖劑如氨甲蝶呤，F(xiàn)K506(他克莫司，普樂可復(Prograf))，霉酚酸酯，細胞毒性藥物如硫唑嘌呤、VP-16、依托泊苷、氟達拉濱、多柔比星(doxorubin)、阿霉素、安吖啶、喜樹堿、阿糖胞苷、吉西他濱、氟脫氧尿苷、美法侖和環(huán)磷酰胺，抗代謝物如氨甲蝶呤，拓撲異構(gòu)酶抑制劑如喜樹堿，DNA烷化劑如順鉑，激酶抑制劑如索拉非尼，微管毒物如紫杉醇，TNF-α抑制劑如替尼達普、抗-TNF抗體或可溶性TNF受體，羥基脲和雷帕霉素(西羅莫司或雷帕鳴(Rapamune))或其衍生物。本發(fā)明的化合物還可以制備成藥學上可接受的鹽，但應當理解，至少在此類鹽可用作制備藥學上可接受的鹽的中間體的意義上，非藥學上可接受的鹽也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限于硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、雙甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙乙酸鹽、檸檬酸鹽、雙鹽酸鹽，藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨和烷基銨的鹽；藥學上可接受的無機酸如鹽酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氫溴酸的酸加成鹽；或藥學上可接受的有機酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三鹵代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸、水楊酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗壞血酸、戊酸和乳清酸的鹽。胺基團的鹽還可以包含季銨鹽，其中氨基氮原子攜帶合適的有機基團如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分?？梢酝ㄟ^常規(guī)手段形成所述鹽，例如通過在所述鹽在其中不可溶的溶劑或介質(zhì)中，或在溶劑如通過真空或通過冷凍干燥去除的水中使化合物的游離堿形式與一個或多個當量的合適的酸反應，或通過在合適的離子交換樹脂上將存在的鹽的陰離子交換為另一種陰離子。在一些實施方案中，所述鹽為硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、雙甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、雙乙酸鹽、檸檬酸鹽或雙鹽酸鹽。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物以治療有效量施用。這樣的施用使得結(jié)構(gòu)1的化合物會引起臨床醫(yī)生所尋找的與例如受試者的細胞、組織、體液相關(guān)的反應。在治療或預防由激酶抑制例如RTK抑制介導或與之相關(guān)的狀況中，施用合適的劑量水平。在一些實施方案中，以單一劑量或多劑量每天施用約0.01至500mg/kg受試者體重。一致地，在一些實施方案中劑量水平為約0.1至約250mg/kg每天，而在其他實施方案中，每天向受試者施用約0.5至約100mg/kg。合適的劑量水平包括例如約0.01至250mg/kg/天、約0.05至100mg/kg/天或約0.1至50mg/kg/天。在這一范圍內(nèi)，在一些實施方案中，劑量為約0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。對于口服施用，所述組合物以片劑形式提供，該片劑含有1.0至1000mg活性成分，包括但不限于1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg活性成分。例如，針對正在接受治療的受試者的劑量的治療功效和/或癥狀調(diào)節(jié)，劑量可以選擇為在這些范圍的任何范圍內(nèi)的任何劑量。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物如在例如US8257741、US8263128、WO2010/132827、WO2010/102066、WO2012/040502、WO2012/031129和/或WO2010/102065中所述通過吸入施用，每日1至20、1至15、1至10、1至5、1至4或1至3次或每日一次或兩次。在一些實施方案中，本發(fā)明的化合物每日施用1至5次。在一些實施方案中，單位劑量足以提供以下中的一個或多個：(a)當向受試者施用單位劑量時，所述化合物在受試者血漿中的Cmax約為1至5000ng/mL，或所述化合物在受試者血液中的Cmax約為1至5000ng/mL；以及(b)施用后24h，在受試者血漿中有約1至5000ng/mL的化合物，或向受試者施用后24h，在受試者血液中有約1至5000ng/mL的化合物。在一些實施方案中，對于結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的互變異構(gòu)體，該化合物的對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，其治療有效量與不良副作用無關(guān)。這樣的不良副作用包括但不限于，與施用前的受試者相比，受試者的肺功能降低、全身血壓升高或降低、免疫功能低下、骨髓抑制、貧血、低氧。疾病的預防和治療在一個方面，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的互變異構(gòu)體，該化合物的對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，用以治療一種或多種疾病，其中結(jié)構(gòu)1在本文中進行了描述。相應地，本發(fā)明提供了抑制激酶例如酪氨酸激酶的化合物、組合物和方法，以及治療由此類激酶介導或與之相關(guān)的生物狀況的方法。例如，本發(fā)明提供了抑制一種或多種激酶的方法，該激酶例如是細胞分裂周期2激酶(Cdc2激酶)，c-Kit，c-ABL，p60src，AKT，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ，F(xiàn)GFR3，F(xiàn)LT-3，與SRC、FGR、YES(Fyn)相關(guān)的FYN癌基因激酶，淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)，具有Ig和EGF同源域的酪氨酸激酶(Tie-2)，F(xiàn)MS(CSF-IR)，KDR，EphA2，EphA3，EphA8，F(xiàn)LTl，F(xiàn)LT4，HCK，PTK5，RET，SYK，DDRl，DDR2，糖原合酶激酶3(GSK-3)，細胞周期蛋白依賴性激酶2(Cdk2)，細胞周期蛋白依賴性激酶4(Cdk4)，MEK1，NEK-2，CHK2，CK1ε，Raf，檢查點激酶1(CHK1)，核糖體S6激酶2(Rsk2)和PAR-1。特別地，提供了抑制酪氨酸激酶的化合物、組合物和方法，該酪氨酸激酶例如是細胞分裂周期2激酶(Cdc2激酶)，ERK1/2，STAT3，AKT，c-Kit，c-ABL，p60src，VEGFR3，PDGFRα，PDGFRβ，PDGFR-αα，PDGFR-ββ，PDGFR-αβ、FGFR3，F(xiàn)LT-3，與SRC、FGR、YES(Fyn)相關(guān)的FYN癌基因激酶，淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)，具有Ig和EGF同源域的酪氨酸激酶(Tie-2)，F(xiàn)MS(CSF-IR)，KDR，EphA2，EphA3，EphA8，F(xiàn)LTl，F(xiàn)LT4，HCK，PTK5，RET，SYK，DDRl和DDR2。在一些實施方案中，所述酪氨酸激酶為受體酪氨酸激酶(RTK)，例如，提供了PDGFR、PDGFR-αα、PDGFR-ββ、PDGFR-αβ或c-Kit或其組合。本發(fā)明還提供了治療由激酶介導的或與之相關(guān)的生物狀況的化合物、組合物和方法，該激酶例如是酪氨酸激酶，包括Cdc2激酶、c-Kit、AKT、c-ABL、ERK1/2、STAT3、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR3、PDGFR-αα、PDGFR-ββ、PDGFR-αβ、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、GSK-3、Cdk2、Cdk4、MEK1、NEK-2、CHK2、CK1ε、Raf、CHK1、Rsk2、FMS(CSF-IR)、KDR、EphA2、EphA3、EphA8、FLTl、FLT4、HCK、PTK5、RET、SYK、DDRl、DDR2和PAR-1。特別地，本發(fā)明提供了治療由酪氨酸激酶介導的或與之相關(guān)的生物狀況的化合物、組合物和方法，該酪氨酸激酶包括但不限于Cdc2激酶、AKT、c-Kit、c-ABL、p60src、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、PDGFR-αα、PDGFR-ββ、PDGFR-αβ、FGFR3、FLT-3、Fyn、Lck、Tie-2、FMS(CSF-IR)、KDR、EphA2、EphA3、EphA8、FLTl、FLT4、HCK、PTK5、RET、SYK、DDRl和DDR2。在一些實施方案中，由一種或多種激酶介導或與之相關(guān)的疾病或狀況是由RTK例如PDGFR、PDGFR-αα、PDGFR-ββ、PDGFR-αβ或c-Kit或其組合介導的。由本發(fā)明的一種或多種激酶介導或與之相關(guān)的疾病或狀況包括但不限于，PAH、原發(fā)性PAH、特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、難治性PAH，BMPR2、ALK1、與遺傳性出血性毛細血管擴張相關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、與遺傳性出血性毛細血管擴張無關(guān)的內(nèi)皮糖蛋白、藥物誘發(fā)的PAH，和毒素誘發(fā)的PAH，關(guān)聯(lián)于或繼發(fā)于以下一種或多種病癥的PAH：系統(tǒng)性硬化、混合性結(jié)締組織病、癌癥、難治性癌癥、轉(zhuǎn)移性癌癥、瘤形成、發(fā)育不全、過度增生、發(fā)育不良、化生、異常分化、粘連形成、血管發(fā)生疾病、肺功能障礙、心血管功能障礙、HIV感染、肝炎、門靜脈高壓、肺高壓、先天性心臟病、低氧、慢性溶血性貧血、新生兒持續(xù)性肺高壓、肺靜脈閉塞病(PVOD)、肺毛細血管血管瘤病(PCH)、左心臟病肺高壓、收縮期功能障礙、舒張期功能障礙、瓣膜病、肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化、血吸蟲病、慢性阻塞性肺病(COPD)、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不足病癥、長期高原低氧暴露、發(fā)育異常、慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)、不明多因素機制的肺高壓、血液病、骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)、全身性病癥、結(jié)節(jié)病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、血管炎、代謝障礙、糖原貯積病、戈謝病、甲狀腺病癥、腫瘤阻塞、纖維性縱隔炎和需要透析的慢性腎衰竭；以及諸如以下的疾?。悍胃邏?、先天性心臟病、低氧、慢性溶血性貧血、新生兒持續(xù)性肺高壓、肺靜脈閉塞病(PVOD)、肺毛細血管血管瘤病(PCH)、左心臟病肺高壓、收縮期功能障礙、舒張期功能障礙、瓣膜病、肺病、間質(zhì)性肺病、肺纖維化、血吸蟲病、慢性阻塞性肺病(COPD)、睡眠呼吸障礙、肺泡通氣不足病癥、長期高原低氧暴露、發(fā)育異常、慢性血栓栓塞性肺高壓(CTEPH)、不明多因素機制的肺高壓、血液病、骨髓增生性病癥、脾切除術(shù)、全身性病癥、結(jié)節(jié)病、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、淋巴管平滑肌瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、血管炎、代謝障礙、糖原貯積病、戈謝病、甲狀腺病癥、腫瘤阻塞、纖維性縱隔炎、免疫和炎性疾病、過度增生性疾病、腎臟和腎疾病、骨重塑疾病、代謝疾病、血管疾病和接受透析的慢性腎衰竭。在一個方面，本發(fā)明提供了通過向受試者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)1的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或它們的混合物，來治療受試者的肺動脈高壓(PAH)或受試者的與PAH相關(guān)的生物狀況的方法，其中結(jié)構(gòu)1的化合物在本文中描述。在一些實施方案中，由本發(fā)明的一種或多種激酶介導或與之相關(guān)的疾病或狀況選自PAH、原發(fā)性PAH、特發(fā)性PAH、遺傳性PAH、難治性PAH、藥物誘發(fā)的PAH、毒素誘發(fā)的PAH和伴有繼發(fā)性疾病的PAH。肺動脈高壓(PAH)是一種威及生命的疾病，其特征在于肺動脈壓顯著持續(xù)上升。該疾病導致右心室(RV)衰竭和死亡。當前用于治療慢性肺動脈高壓的治療性方法主要提供癥狀緩解以及一定的預后改善。雖然假定其適用于所有治療，但大多數(shù)方法的直接抗增殖作用的證據(jù)缺失。此外，大多數(shù)當前應用的藥劑的使用受到不期望的副作用或不方便的給藥途徑的限制。高血壓肺動脈的病理變化包括內(nèi)皮損傷、血管平滑肌細胞(SMC)的增殖和過度收縮以及成纖維細胞增殖。而且，PAH患者狀態(tài)可根據(jù)本領(lǐng)域已知的世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(NY協(xié)會功能分類之后修改的)進行評估。在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物治療或預防先前治療失敗、尤其是在接受至少一種前列腺素類、內(nèi)皮素拮抗劑或PDEV抑制劑之后失敗的患者的PAH。在其他實施方案中，所述化合物治療或預防受到更嚴重影響的患者，特別是具有II類至IV類功能狀態(tài)或更嚴重的III類或IV類功能狀態(tài)的患者的PAH。在進一步的實施方案中，所述化合物治療或預防具有BMPR2突變的患者的PAH。本發(fā)明提供了預防或治療罹患以下疾病的受試者的方法：特發(fā)性或原發(fā)性肺高壓，家族性高血壓，繼發(fā)于但不限于以下病癥的肺高壓：結(jié)締組織病、先天性心臟缺陷(旁路)、肺纖維化、門靜脈高壓、HIV感染、鐮狀細胞病、藥物和毒素(例如anorexigens、可卡因)、長期低氧、慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暫停和血吸蟲病，與顯著的靜脈或毛細血管累及相關(guān)的肺高壓(肺靜脈閉塞性疾病、肺毛細血管血管瘤病)、與左心室功能障礙的程度不成比例的繼發(fā)性肺高壓，和/或新生兒、尤其是先前經(jīng)歷之前PAH治療失敗的受試者的持續(xù)性肺高壓。在一個方面，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的互變異構(gòu)體，該化合物的對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，其用于治療一種或多種與過度增殖、瘤形成、發(fā)育不全、過度增生、發(fā)育不良、化生、異常分化、粘連形成、血管發(fā)生、炎癥、肺功能和心血管功能相關(guān)的疾病，其中結(jié)構(gòu)1的化合物在本文中描述。過度增生性疾病、免疫和炎性疾病、代謝疾病和血管疾病是本領(lǐng)域已知的，并且如通過引用整體并入本文的美國臨時專利號61/751,217中描述的，此類疾病是本文所述的化合物和藥劑的治療靶標。本發(fā)明的另一個方面涉及通過向受試者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)1的化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、該化合物的藥學上可接受的鹽、該互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，來預防或降低受試者的升高的肺動脈壓的方法，其中結(jié)構(gòu)1的化合物在本文中描述。參見，例如，
發(fā)明內(nèi)容。在一些實施方案中，結(jié)構(gòu)1的化合物治療或預防與PAH相關(guān)的生物狀況，例如，異常的：右心室收縮壓(RVSP)；肺動脈壓；心輸出量；右心室(RV)肥大；和PA肥大。在一些實施方案中，與施用前的受試者相比，結(jié)構(gòu)1的化合物降低了受試者與右心室(RV)功能、肺動脈(PA)收縮壓和/或心輸出量中的一個或多個的增加有關(guān)的肺動脈壓。在一些實施方案中，肺動脈壓的降低與受試者的RV肥大、PA肥大、RVSP、持續(xù)PA壓和中風風險中的一個或多個相比于施用前受試者的降低有關(guān)。在一些實施方案中，該降低至少為5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％的降低。在一些實施方案中，該降低至少為40％的降低。在一些實施方案中，肺動脈壓的降低與受試者相比于施用前受試者的肺功能減弱和/或全身血壓增加無關(guān)。測量肺功能和血壓的方法是本領(lǐng)域已知的。在一個方面，本發(fā)明提供了治療受試者的肺動脈高壓(PAH)的方法，該方法包括：通過向所述受試者施用結(jié)構(gòu)1的化合物，該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，該化合物、該化合物的互變異構(gòu)體、對映體、同分異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽，或其任何混合物，來調(diào)節(jié)血小板衍生生長因子受體-α或血小板衍生生長因子受體-β或兩者的一個或多個下游靶標的磷酸化狀態(tài)(“PS”)，其中該下游靶標為由于PDGFR-α和/或PDGFR-β激活而磷酸化的任何底物，其中該下游靶標選自AKT、PDGFR、STAT3、ERK1和ERK2，或PDGFR-α和/或PDGFR-β的任何其他下游靶標，并且其中結(jié)構(gòu)1的化合物在本文中描述。可使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)例如Z-lyte激酶試驗、InvitrogenSelect和本領(lǐng)域已知的其他激酶試驗來確定蛋白質(zhì)、激酶/受體的磷酸化狀態(tài)譜。在合適的實施方案中，激酶受體活性的調(diào)節(jié)是對激酶受體活性的抑制。PDGFR，即PDGFR-α、PDGFR-β、PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ，和/或c-Kit，是在本發(fā)明的一些實施方案中被抑制的RTK的實例。在一些實施方案中，所述抑制至少為0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％抑制。在一些實施方案中，PSR調(diào)節(jié)為對AKT、STAT3、ERK1、ERK2、PDGF和PDGFR即，PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ中的一個或多個的調(diào)節(jié)。在一些實施方案中，PS的調(diào)節(jié)為相比于施用前受試者中的PS，受試者的磷酸化STAT3/總STAT3的減少。在一些實施方案中，所述減少至少為0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％減少。在一些實施方案中，PS的調(diào)節(jié)為相比于施用前受試者的PS，受試者的二磷酸化ERK1/總ERK1的減少。在一些實施方案中，所述減少至少為0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％減少。在其他實施方案中，PS的調(diào)節(jié)為相比于施用前受試者的PS，受試者的二磷酸化ERK2/總ERK2的減少。在一些實施方案中，所述減少至少為0.001％、0.01％、0.1％、1％、10％、50％、60％、70％、80％、85％、90％或95％減少。在一些實施方案中，PS的調(diào)節(jié)為相比于施用前受試者的PS，受試者的單磷酸化ERK1/總ERK1的減少。在一些實施方案中，所述減少至少為0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％減少。在一些實施方案中，PS的調(diào)節(jié)為相比于施用前受試者的PS，受試者的磷酸化PDGFR/總PDGFR的減少。在一些實施方案中，所述減少至少為0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％減少。在一些實施方案中，PS的調(diào)節(jié)為相比于施用前受試者的PS，受試者的磷酸化AKT/總AKT的減少。在一些實施方案中，所述減少至少為0.001％、0.01％、0.1％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％減少。實施例通過以下實施例進一步說明本發(fā)明，這些實施例不應被解釋為以任何方式進行限制。以下是對整個實施例中使用的材料和方法的描述，其說明RTK信號途徑在人類疾病狀況例如PAH和該疾病的動物模型中被激活。材料。PK10453，(S)-N-(3-(1-((6-(4-羥基-3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氨基)乙基)苯基)-5-甲基煙酰胺，即結(jié)構(gòu)2，由Organix,Inc.(Woburn,MA)合成。人PA平滑肌細胞和細胞培養(yǎng)基從CellApplications,Inc.獲得。PDGFBB、對甲苯磺酸、氫氧化銨和IR780從SigmaAldrich(St.Louis,Missouri)獲得。甲磺酸伊馬替尼從LCLaboratories(Woburn,MA)獲得。人胚肺成纖維細胞(HLF)從CellApplications,Inc.,SanDiego獲得。DMEM培養(yǎng)基從Mediatech(Manassas,VA.)獲得。PDGFAA、PDGFBB和Glutamax從LifeTechnologies(GrandIsland,NY)獲得。對甲苯磺酸、氫氧化銨、IR780和野百合堿(C2401Lot031M1921V和LotSLBB7802V)從SigmaAldrich(St.Louis,Missouri)獲得?？?磷酸-AKT(Ser473)、抗-磷酸-AKT(Thr308)、泛-AKT(CST2920小鼠mAB和CST2965兔mAb)、抗-磷酸-ERK1/2、抗磷酸-STAT3和總STAT3抗體從CellSignalingTechnologies(Waltham,MA)獲得?？?總ERK1/2抗體從ProteinSimple(CA)獲得。抗von-Willebrand因子、肌動蛋白、磷酸-PDGFRα(Y754)和PDGFBB抗體從AbCam(Cambridge,MA)獲得。針對PDGFAA(sc-128)、PDGFR-α(sc-338)、PDGFR-β(sc-432)和p-PDGFR-β(Tyr1021)(sc-12909)的抗體從SantaCruzBiotechnology(CA)獲得。680LT山羊抗小鼠IgG、IRDye800W山羊抗兔IgG和Odyssey封閉緩沖液從Licor(Lincoln,NE)獲得。體外激酶試驗。進行Z-lyte激酶試驗以確定PK10453(結(jié)構(gòu)2)對PDGFRα和PDGFRβ介導的磷酸化的抑制。模建十點滴定曲線來計算IC50(InvitrogenSelect)。PASMC增殖試驗。人肺動脈平滑肌細胞(PASMC)從CellApplications(SanDiego,CA.)獲得，并在96孔形式中生長至50％匯合。在用PDGFBB50ng/ml和不同濃度的PK10453(結(jié)構(gòu)2)刺激之前24小時，將細胞轉(zhuǎn)換到無血清培養(yǎng)基中。處理24小時之后，進行CyquantNF細胞增殖試驗并用Cytofluor讀板儀測量熒光信號。數(shù)據(jù)基于每個濃度的8個重復測量的平均值。IncellWestern(ICW)。為了比較PK10453(結(jié)構(gòu)2)和伊馬替尼對于PDGFBB和PDGFAA刺激的AKT磷酸化的抑制譜，根據(jù)Chen等人,“Acell-basedimmunocytochemicalassayformonitoringkinasesignalingpathwaysanddrugefficacy.”Analyticalbiochemistry；Vol.338:136-42(2005)的方法并加以修改，進行了ICW。將HLF維持在傳代培養(yǎng)物中，該傳代培養(yǎng)物在含有5％FBS和4mMGlutamax的DMEM中在37℃、5％CO2下傳代不超過6次。接種HLF，并使其在96孔板中生長至70-80％匯合，然后進行血清饑餓48小時。將細胞用指示濃度的藥物(PK10453或伊馬替尼)處理30min，然后暴露于10ng/mlPDGFAA或BB7.5min。將細胞在3.7％甲醛中固定，用0.1％TritonX-100洗滌，并用Odyssey封閉緩沖液處理90min。將蛋白質(zhì)溫育過夜，稀釋的兔mAb與磷酸化AKT(Ser473或Thr308)之比為1:100，小鼠mAb與總Akt-泛-4040D之比為1:100。使用IRDye680LT山羊抗小鼠IgG和IRDye800W山羊抗兔IgG綴合的抗體檢測抗體。洗滌之后，使用Odyssey紅外成像系統(tǒng)(LI-COR)對信號進行定量。將磷蛋白信號(800nm)相對于從每個孔獲得的總蛋白質(zhì)信號(700nm)進行歸一化，平均并記錄在同一板上進行的實驗重復的結(jié)果。動物。本研究使用雄性SpragueDawley大鼠(體重320-330克；TaconicInc.)。將動物置于12h光/暗周期的標準大鼠籠中，并且隨意提供標準大鼠食物和水。根據(jù)NIH指南照料和使用動物。所有的動物方案均經(jīng)BassettMedicalCenter和PulmokineIACUC批準。制劑和氣霧劑遞送。將PK10453(結(jié)構(gòu)2)以20mg/ml濃度溶解在1M對甲苯磺酸中。采用PARI噴霧器在12.5psi氣壓下進行霧化。氣霧劑小滴被進入氣霧劑氣流的氨蒸氣中和。隨后顆粒在到達暴露室之前通過流過二氧化硅珠子柱體的孔環(huán)進行干燥。6端口暴露室為由PowerscopeInc.(Minneapolis,MN)定制設(shè)計并構(gòu)建的僅鼻用暴露系統(tǒng)。每個端口的真空流速由流量計單獨控制。在干燥柱的出口端口處采用Anderson(MarkII)級聯(lián)沖擊器測量氣霧劑顆粒大小。質(zhì)量中值空氣動力學直徑(MMAD)為2μm，并且相關(guān)的幾何標準差(GSD)為1.6。將甲磺酸伊馬替尼以20mg/ml溶解在水中，并通過PARI噴霧器遞送，然后在吸入之前通過穿過二氧化硅珠子柱體的孔環(huán)進行干燥。吸入劑量的估算。將經(jīng)由Powerscope暴露室暴露于PK10453(結(jié)構(gòu)2)4或8min(每組n＝6)的過濾器置于琥珀色玻璃小瓶中。將十二毫升的1:3(v/v)甲醇:乙腈添加至含有過濾器的每個小瓶中，在周期性混合下持續(xù)大約1hr，然后超聲處理60秒。隨后通過將10μL的未知過濾器提取物添加至990μL的1:3(v/v)甲醇:乙腈中將等份稀釋100倍。將樣品渦旋混合30秒，隨后將100μL稀釋的等份與100μL172ng/mL的非化學相關(guān)的內(nèi)標(PK18855)在1:1甲醇:水中合并，渦旋混合，并轉(zhuǎn)移至自動進樣器小瓶中以進行LC-MS/MS分析。將過濾器提取物與在100％甲醇(Inc.)中制作的校準曲線進行比較。基于在4和8min暴露時間在過濾器上的PK10453(結(jié)構(gòu)2)的平均總μg和通過每個過濾器的流速(0.8L/min)計算PK10453(結(jié)構(gòu)2)的氣霧劑濃度(μg/升空氣)。采用PK10453的平均濃度/cm2濾紙(4和8min暴露的平均值)、通過體積描記術(shù)測得的平均每分鐘通氣量(0.15L/min)和估算的沉積分數(shù)0.1計算吸入劑量。伊馬替尼8min劑量是基于重量分析。成像。通過熒光成像評估吸入的PK10453(結(jié)構(gòu)2)在肺中的空間分布。將近紅外熒光示蹤劑IR-780添加至噴霧器中的藥物溶液中，以確保干燥的氣霧劑顆粒含有藥物和紅外示蹤劑兩者。暴露兩分鐘之后，將動物置于全身麻醉下，經(jīng)由氣管造口術(shù)進行插管，并切出肺。經(jīng)由肺動脈輸注OCT/PBS，向肺吹入空氣，并使肺在液氮的氣相中凍結(jié)。將肺的一系列大約2mm的切片在LicorOdyssey成像儀上成像。藥代動力學研究。將PK10453(結(jié)構(gòu)2)通過靜脈內(nèi)或吸入施用于動物，隨后在時間0、10、20和60min對動物施以安樂死(每個時間點n＝3)。通過心臟穿刺采集血液樣品，并切出肺。將肺勻漿化，并用乙腈:甲醇的1:3混合物萃取PK10453(結(jié)構(gòu)2)。類似地，用乙腈:甲醇的1:3混合物萃取血漿。通過LCMS/MS(PharmOptimaInc.,PortageMI)測定藥物。利用Excel用一階指數(shù)曲線擬合數(shù)據(jù)。用積分梯形法確定AUC。在大鼠MCT模型中的功效研究—在大鼠MCT模型中的PK10453(結(jié)構(gòu)2)劑量響應研究。雄性SpragueDawley大鼠接受MCT60mg/kgIPMCT，并在3周后，通過吸入施用PK10453(結(jié)構(gòu)2)或載體對照。研究了以下四組：載體對照(4min暴露)和每天三次暴露時間2min(D2)、4min(D4)或8min(D8)的PK10453(結(jié)構(gòu)2)的三個處理組。這些方案施用兩周。載體由如上所述用氨蒸氣中和的霧化的1M對甲苯磺酸組成。對于每一劑量，測量通過將捕獲的氣霧劑顆粒溶解在水中而制備的溶液的pH，且其保持在5.5-6.0的范圍內(nèi)。在該研究結(jié)束時，測量RV收縮壓，切開心室并稱重。在大鼠MCT模型中的功效研究—在大鼠MCT模型中的PK10453(結(jié)構(gòu)2)對比伊馬替尼。向雄性SpragueDawley大鼠腹膜內(nèi)給予MCT60mg/kg。三周后，向指定組施用載體(1M對甲苯磺酸)、PK10453(在1M對甲苯磺酸中的20mg/ml游離堿形式的結(jié)構(gòu)2)或甲磺酸伊馬替尼(在噴霧器溶液中20mg/ml)，8min吸入暴露，每天三次持續(xù)兩周。在該研究結(jié)束時，測量RVSP壓；將肺和心臟在福爾馬林中固定。為了測量RVSP，采用異氟烷使動物鎮(zhèn)靜，經(jīng)由氣管造口術(shù)插管，并用TOPOVENT壓力調(diào)節(jié)的通氣機(峰值吸氣壓18cmH2O，PEEP5cm)通氣。胸骨切開術(shù)之后，經(jīng)由RV頂端插入Scisense高保真度導管。在大鼠MCT+PN模型中的功效研究。在大鼠中進行肺切除術(shù)和TRM53P遙測監(jiān)視器向肺動脈中的植入(TelemetryResearch,NewZealandandADInstruments,Colorado)。MCT之后兩周，每日三次施用PK10453(結(jié)構(gòu)2)，持續(xù)1周。在MCT之后2周而非3周開始給藥，因為在這一更具侵襲性的模型中，動物比在僅用MCT處理的動物更快發(fā)生PAH且更快發(fā)生疼痛(數(shù)據(jù)未示出)。這兩組經(jīng)歷載體對照或PK10453(結(jié)構(gòu)2)的4min暴露。每天早晨給藥之前5min，在室內(nèi)空氣中對能走動的動物進行PA壓的采樣(基于動物設(shè)施的海拔估算的大氣壓力716mmHg)。在方案4(伊馬替尼對比載體)中，動物接受DSIPAC40發(fā)射機，然后腹膜內(nèi)接受野百合堿50mg/kg(LotSLBB7802V)。本研究使用較低劑量的MCT，因為嘗試使用60mg/kg的這一批MCT時導致高比例的動物由于體重減輕和呼吸急促而需要早期進行安樂死。MCT腹膜內(nèi)注射之后兩周，施用載體(甲磺酸鹽3mg/ml)或甲磺酸伊馬替尼20mg/ml(在噴霧器溶液中)，8min暴露，每天三次持續(xù)9天。對于該方案，在每天早晨給藥之前獲取遙測數(shù)據(jù)，每日10min。PV環(huán)的測量。在一個單獨的動物組群中，如上所述建立MCT+PN模型，隨后向藥物處理組每天三次施用PK10453(結(jié)構(gòu)2)4或8min。載體對照組每天三次進行4min暴露。處理14天后用進入系統(tǒng)(Scisense,Inc.)獲得壓力容積(PV)環(huán)，而采用異氟烷和100％FiO2使大鼠處于全身麻醉。另外，或者在替代方案中，處理14天之后在每組中獲得RV壓。在每組的亞組中，在處理14天之后采用進入系統(tǒng)(高保真度導管FTE1918B,Scisense,Inc.)獲得壓力容積(PV)環(huán)。在誘導全身麻醉并經(jīng)由氣管造口術(shù)插管之后，將大鼠置于壓力控制的通風機(TOPOVENT)上。全身麻醉劑由異氟烷和100％FiO2組成，其中峰值吸氣壓設(shè)置在18cm，且PEEP為5cmH2O。在RV中經(jīng)由RV流出道采用進入導管進行左側(cè)開胸術(shù)。全身血壓研究。在能走動的用MCT處理的大鼠中，用植入降主動脈中的DSIPAC40發(fā)射機研究PK10453(結(jié)構(gòu)2)對全身血壓的影響。在腹膜內(nèi)施用MCT60mg/kg之后三周，使動物吸入PK10453(結(jié)構(gòu)2)或載體，每天3次，4min暴露，持續(xù)7天。在每天早晨給藥之前記錄血壓。體積描記術(shù)。采用EMKA雙室體積描記器和IOX軟件進行體積描記術(shù)。測得的參數(shù)包括呼吸頻率、潮氣量、每分鐘通氣量、峰值吸氣和呼氣流量以及氣道阻力(SRaw)。在第一次數(shù)據(jù)采集之前使動物適應體積描記器三天。在藥物的首次給藥之前和研究結(jié)束時進行測量。組織學和形態(tài)測定分析。在研究結(jié)束時，在全身麻醉下從通氣的動物中取出心臟和肺。在壓力之下通過主肺動脈輸注肝素化的鹽水。將右上葉立即結(jié)扎并置于液氮中，以進行蛋白質(zhì)印跡和NanoPro100測定分析。取出心臟，并將RV游離壁、室間隔和LV游離壁切開并稱重。在壓力之下通過肺動脈和氣管兩者輸注緩沖的福爾馬林(10％)。對以8μm切片的H&E染色的、福爾馬林固定的組織進行形態(tài)測定分析。由對處理組不知情的技術(shù)人員采用ImageJ軟件測量肺小動脈的中膜面積和管腔面積。每個切片對20個肺小動脈進行測量。測定管腔面積與總中膜面積之比。該比值將肺小動脈總面積的變化歸一化。此外，根據(jù)Homma等人,“InvolvementofRhoA/Rhokinasesignalinginprotectionagainstmonocrotaline-inducedpulmonaryhypertensioninpneumonectomizedratsbydehydroepiandrosterone.”AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.Vol.295:L71-8(2008)的方法，在野百合堿加肺切除術(shù)研究(具體地，功效研究5)中進行閉塞分析。簡而言之，毛細血管前小動脈沒有新生內(nèi)膜病變的跡象的被指定為0級，小于50％管腔閉塞的被指定為1級，以及大于50％閉塞的被指定為2級。對來自MCT+PN模型的肺切片進行Masson三色染色。NanoPro免疫測定。用NanoPro免疫測定系統(tǒng)(ProteinSimple/CellBiosciences,CA)測量磷酸化的ERK1/2和STAT同種型的相對差異。參見Fan等人,“Nanofluidicproteomicassayforserialanalysisofoncoproteinactivationinclinicalspecimens.”NatMed15:566-571(2009)。免疫組織化學。用檸檬酸鹽緩沖液(pH6.0)或Tris-EDTA緩沖液(pH9.0)進行抗原檢索(retrieval)。針對以下靶標進行免疫組織化學：CD20(一種B細胞標志物)、CD3(一種T細胞標志物)、vonWillebrand因子(vWF)、總STAT3、磷酸STAT3(Tyr705)、總PDGFR-α、總PDGFR-β和磷酸PDGFR-β?？色@得PDGFR-α和磷-PDGFR-β的競爭肽。采用EXPOSEHRP/DAB試劑盒進行信號檢測。統(tǒng)計分析。除非另有說明，數(shù)據(jù)以平均值±SEM呈現(xiàn)。使用了用于多組比較的具有Bonferroni校正的普通線性模型(SPSS14.0)。顯著性設(shè)置在p＝0.05水平。實施例1–PK10453(結(jié)構(gòu)2)的表征體外激酶試驗表明，在ATPKm下PK10453針對PDGFR-α的IC50為35nM，而針對PDGFR-β為10.1nM。在ATPKm下伊馬替尼針對PDGFR-α的IC50為71nM，而針對PDGFR-β為607nM。參見圖1。PK10453針對PDGFBB刺激的AKT在Ser473處的磷酸化的IC50為0.13μM(p<0.01)，與之相比伊馬替尼為1.8μM，如圖2示出的ICW中所示。PK10453針對PDGFBB刺激的AKT在Thr308處的磷酸化的IC50為0.43μM，與之相比伊馬替尼為3.25μM(p<0.001)。PK10453和伊馬替尼針對PDGFAA刺激的AKT磷酸化的IC50濃度沒有顯著性差異。估算的吸入劑量-PK10453(結(jié)構(gòu)2)和伊馬替尼。PK10453的平均濃度對于4min暴露為62.4±3.3μg/cm2濾紙，而對于8min暴露為137±7.0μg/cm2，其導致氣霧劑濃度對于4min暴露為91.65μg/L空氣而對于8min暴露為100.6μg/L空氣?；谥亓糠治霁@得的伊馬替尼的氣霧劑濃度為167μg/L。假定沉積分數(shù)為0.1且大鼠體重為300g，PK10453的平均吸入劑量(8min)為大約20μg/kg，而伊馬替尼為40μg/kg，如表1所示。由測得的PK10453(結(jié)構(gòu)2)的濃度和在氣霧劑中伊馬替尼的重量分析、測得的每分鐘通氣量(MV)、估算的沉積分數(shù)0.1和大鼠體重300g計算估算的吸入劑量。表1吸入的PK10453(結(jié)構(gòu)2)的肺分布和藥代動力學。圖3中示出了吸入具有IR780示蹤劑的PK10453后肺切片的熒光圖像，其中顯示熒光強度在整個肺中分布良好。較暗線的網(wǎng)絡(luò)起因于結(jié)締組織，因此并不代表受疾病影響的氣道。伊馬替尼的空間分布是類似的(數(shù)據(jù)未示出)。為進行藥代動力學研究，將通過吸入施用時肺中的PK10453(結(jié)構(gòu)2)濃度與采用靜脈內(nèi)施用所達到的濃度進行比較。如在Morén“Aerosolsinmedicine:principles,diagnosis,andtherapy.”Amsterdam；NewYork:Elsevier.xx,429(1993)和Phalen等人,“Inhalationexposuremethodology.”EnvironHealthPerspect56:23-34(1984))中所描述的，通過比較呼吸和靜脈內(nèi)施用后作為時間的函數(shù)的藥物濃度曲線圖的AUC來估算吸入相對于靜脈內(nèi)施用的藥代動力學優(yōu)勢Rd是可能的：Rd＝[(AUC肺/AUC血漿)呼吸]/[(AUC肺/AUC血漿)IV]將藥代動力學數(shù)據(jù)模建為一階指數(shù)曲線，并由該曲線計算AUC(參見表2)。圖4示出了吸入或靜脈內(nèi)施用PK10453(結(jié)構(gòu)2)后作為時間的函數(shù)的肺和血漿中的藥物水平。該數(shù)據(jù)表明，吸入與靜脈內(nèi)施用的PK10453相比有45倍的優(yōu)勢(Rd＝44.6)。表2實施例2–MCT模型功效圖5A中示出了RVSP值。在載體組(n＝6)中，RVSP為80.4±2.6mmHg。對于處理組，D2(n＝6)，51.4±6.5；D4(n＝6)，44.4±3.8；D8(n＝5)，37.1±4.5mmHg(p<0.001)。正常對照組的RVSP為28.5±2.6mmHg(n＝3)。與載體處理組相比，在D4組中RVSP降低44％，而在D8組中RVSP降低54％。由(RV+IVS)/LV重量之比測得的RV肥大的程度也顯著降低。參見圖5B。所述數(shù)據(jù)由這一比值表示，這是因為隔膜被RV和LV共用。然而，RV/(IVS+LV)之比的使用也顯示了類似的結(jié)果。此外，載體組有6只動物，但2只動物由于出血而沒有獲得準確的RV收縮末期壓力。因此，在載體組中RV收縮壓基于n＝4，且為57.9±7.6mmHg。在PK10453(結(jié)構(gòu)2)組(n＝12)中，RV收縮末期壓力為36.3±2.6mmHg，而在伊馬替尼組(n＝6)中為31.8±1.8mmHg(p＝0.001，載體相對于PK10453；p＝0.002，載體相對于伊馬替尼，圖5C)。相對于PK10453(99.5±10μl)和伊馬替尼(81±4.3μl)，在載體組中的收縮末期容積較大(158±12.6μl)(p＝0.05，載體相對于PK10453；p＝0.014，載體相對于伊馬替尼；p＝NS，PK10453相對于伊馬替尼)。以下參數(shù)在組間沒有顯著性差異：舒張末期容積、射血分數(shù)、心輸出量、搏出功。在MCT模型中，與載體相比，PK10453和伊馬替尼均改善了管腔與中膜之比(載體(V，n＝4)：0.55±0.1；PK10453(D8，n＝12)：0.94±0.08；伊馬替尼(I8，n＝5)：0.99±0.07；p<0.01，D8相對于V，p<0.05，I8相對于V，圖5D)。實施例3–在大鼠MCT+PN模型中的功效研究遙測研究。描述了在大鼠MCT+PN模型中遙測研究的結(jié)果。在開始處理前第0天，載體組中的PA收縮壓為41.0±11.7mmHg，而PK10453(結(jié)構(gòu)2)組中的PA收縮壓為43.1±3.5mmHg(p＝NS)。處理五天之后，載體組中的PA收縮壓為69.4±12.9mmHg，而PK10453組中的PA收縮壓顯著降低為47.3±3.0mmHg(p<0.01)。在處理第8天，載體組中的PA收縮壓為83.5±8.5，而PK10453組中的PA收縮壓顯著降低為47.3±4.9mmHg(p<0.001)。在單獨的PK10453(結(jié)構(gòu)2)遙測研究中，在開始處理前第1天，載體組中的PA收縮壓為47.4±10.2mmHg，而PK10453組中的PA收縮壓為43.1±3.5mmHg(p＝NS)。處理五天后，載體組中的PA收縮壓為67.4±11.4mmHg，而PK10453組中的PA收縮壓顯著降低為47.2±3.0mmHg(p＝0.03)。在處理第9天，載體組中的PA收縮壓為92.8±9.1mmHg，而PK10453組中的PA收縮壓顯著降低為50.5±7mmHg(p＝0.03)。對于伊馬替尼遙測研究(研究4)，在第1天，載體組中的PA收縮壓為51.4±8.9mmHg，而伊馬替尼組中的PA收縮壓為41.5±3.5mmHg。在處理第9天，載體組中的PA收縮壓為80.4±14.2mmHg，而伊馬替尼組中的PA收縮壓為75.1±7mmHg(p＝NS)。參見圖6。在MCT+PN模型中RV壓和PV環(huán)的測量；PK10453(結(jié)構(gòu)2)劑量響應研究。在一個單獨的動物組群中，如所述建立MCT+PN模型。在載體暴露以及采用每天三次4min(D4)和8min暴露(D8)的PK10453處理14天之后獲得RV壓。在載體組(n＝9)中，RV收縮壓為75.7±7.1mmHg，在D4組(n＝10)中，RV收縮壓為40.4±2.7mmHg，而在D8MCT+PN組中，RV收縮壓為43±3.0mmHg(p<0.001，V相對于D4以及V相對于D8；圖7A)。在每組的動物亞組(載體n＝3；D4n＝5，D8n＝4)中獲得PV環(huán)。實施例4–MCT+PNMCT+PN模型功效PV環(huán)研究。與載體對照相比，D4和D8處理組中的RV收縮末期壓力(ESP)均較低且RV射血分數(shù)(EF)較高。與載體組相比，D8組中的心輸出量增加。參見表3。研究動物接受左側(cè)肺切除術(shù)，接著7天后腹膜內(nèi)施用MCT60mg/kg。MCT施用后兩周，每天三次通過吸入給予PK10453(結(jié)構(gòu)2)或載體，持續(xù)兩周。在這一時期結(jié)束時獲得PV環(huán)。關(guān)于表3：V＝載體；D4＝4min吸入PK10453；D8＝8min吸入PK10453；每組n＝4；*p<0.001；**p≤0.01；§p<0.05，相對于V。表3PK10453(結(jié)構(gòu)2)對RV肥大的影響。在大鼠MCT+PNMCT+PN模型中用PK10453處理導致RV肥大顯著減輕。參見圖7B。在載體組(n＝11)中的(RV+IVS)/LV比為0.88±0.05，在PK10453D4組(n＝13)中的(RV+IVS)/LV比為0.62±0.04，而在PK10453D8組(n＝7)中的(RV+IVS)/LV比為0.68±0.05(p<0.001，D4相對于V；p＝0.012，D8相對于V)。肺小動脈組織學和形態(tài)學的分析。與D4或載體組相比，PK10453(結(jié)構(gòu)2)處理的D8組中管腔面積與中膜面積之比(L/M)顯著較高：D8(n＝5)L/M0.72±0.05，D4(n＝6)L/M0.33±0.06，而載體對照V(n＝6):0.26±0.04(p<0.0001，D8相對于V，或D8相對于D4)。參見圖7C。對用于管腔/中膜比測量的相同動物樣品進行閉塞分析。該閉塞分析顯示了在PK10453D8處理組中2級閉塞病變的顯著減輕(V(n＝6)41.5±7.1％，D4(n＝6)28.5±4.2％；D811.4±4.1％；p<0.01，D8相對于V；參見圖7D)。圖8A顯示了在載體處理的動物(MCT+PN模型)中閉塞(2級)病變的H&E染色；與來自PK10453(D8)處理的動物的0級血管進行比較。參見圖8B。圖8C中示出了與圖8D中來自PK10453(D8)處理的動物(MCT+PN模型)的0級病變相比，針對磷酸-PDGFRβ染色的2級病變的實例。針對磷酸PDGFRβ的染色顯示了2級病變中鵝卵石圖案的強烈信號。如所述示出了肺小動脈肥大和管腔內(nèi)細胞增殖性病變的進一步實例，而定量分析示于圖9中。與載體相比，PK10453處理組中的管腔面積與中膜面積之比(L/M)顯著較高，其中較高的劑量，D8(n＝4)L/M1.17±0.07，較低的劑量，D4L/M0.75±0.14，以及載體對照V(n＝6)：0.36±0.09(p＝0.032，D4相對于V；p＝0.00014，D8相對于V；p＝0.028，D8相對于D4)。內(nèi)皮細胞標志物vWF顯示信號主要在肺小動脈內(nèi)。酪氨酸705磷酸STAT3抗體顯示pSTAT3定位于內(nèi)皮細胞和血管周細胞的細胞核。參見圖10A；和圖10B(采用PK10453處理)。針對α-SMC肌動蛋白和vWf的三色和免疫組織化學。內(nèi)皮細胞標志物vWF顯示信號主要在肺小動脈內(nèi)。并且進行針對大鼠MCT+PN中肺小動脈的血管SMC(αSMC肌動蛋白)、內(nèi)皮細胞標志物(vWF)和三色染色的免疫組織化學，以進一步表征0、1和2級病變。0級病變的特征在于內(nèi)皮細胞(EC)的早期新生內(nèi)膜(管腔內(nèi))增殖，且在中膜中保留血管SMC；1-2級病變的特征在于混合的成肌纖維細胞樣細胞(MF)和EC的新生內(nèi)膜(管腔內(nèi))增殖/侵襲，伴隨中間層中血管平滑肌細胞的部分損失；而晚期2級病變的特征在于大量的MF/EC管腔內(nèi)增殖，伴隨中間層中VSM細胞的完全損失和中膜的纖維化置換。參見圖11A-I。實施例5–針對PDGF信號傳導的免疫組織化學在毛細血管前肺小動脈中，通過PDGFR-β途徑的信號傳導占主導地位。存在PDGFAA配體和PDGFR-α的信號，但在量上低于PDGFBB和PDGFR-β的信號。在新生內(nèi)膜細胞中和血管周細胞中，磷酸化的PDGFR-β(pPDGFR-β)具有鵝卵石外形，并且比毛細血管前肺小動脈中磷酸-PDGFR-α(PDGFR-α)的信號更強。在毛細血管前肺小動脈的中間層中檢測到最小的pPDGFR-β或α的信號。參見圖12A-F。在較大(>50μm)的血管中，在中間的VSM細胞中存在pPDGFR-α的信號。相比之下，pPDGFRβ中間層信號較低。參見圖13A-D。實施例6–免疫測定和蛋白質(zhì)印跡分析圖14中示出了pAKT/AKT的免疫測定，且圖15中示出了pSTAT3/STAT3。與載體相比，D4和D8組中的pSTAT3/STAT3比均顯著降低。圖16示出了吸入的PK10453(結(jié)構(gòu)2)對肺勻漿中的ppERK1/ERK1、pERK1/ERK1、ppERK2/ERK2和pERK2/ERK2的影響。與載體相比，D4和D8組中的ppERK1/ERK1和pERK1/ERK1分別顯著降低。實施例7–PDGFAA刺激PDGFR-α，而PDGFBB結(jié)合并激活PDGFR-β。圖17示出了在人胚肺成纖維細胞中，伊馬替尼、PK10453(結(jié)構(gòu)2)和PK10571(結(jié)構(gòu)2a)對PDGFAA與PDGFBB刺激的ERK1和ERK2磷酸化的影響。二磷酸化的ERK1與總ERK1之比(ppERK1/ERK1)隨著PDGFAA或PDGFBB刺激而增加，并在1μM和10μM濃度的伊馬替尼、PK10453和PK10571存在下顯著減小。二磷酸化的ERK2與總ERK2之比(ppERK2/ERK2)隨著PDGFAA或PDGFBB刺激(10ng/ml)而增加，并在1uM和10uM濃度的伊馬替尼、PK10453和PK10571存在下顯著減小。在PDGFBB刺激之后，與伊馬替尼相比，二磷酸化的ERK1與總ERK1之比(ppERK1/ERK1)和二磷酸化的ERK2與總ERK2之比(ppERK2/ERK2)在1uMPK10453和PK10571存在下更有效地減小。因此，與伊馬替尼相比，PK10453和PK10571是PDGFBB刺激的ERK1和ERK2磷酸化的更強的抑制劑。特別地，并參見如上所述的圖17A-D，與僅有無血清培養(yǎng)基的對照(SF)相比，人胚肺成纖維細胞的PDGFAA和PDGFBB(10ng/ml)刺激增大了ppERK1/ERK1和ppERK2/ERK。在減少PDGFAA刺激的ppERK1和ppERK2形成方面，伊馬替尼、PK10453(結(jié)構(gòu)2)和PK10571(結(jié)構(gòu)2a)在1uM下同樣有效(圖17A和C)。然而，在減少PDGFBB刺激的ppERK1和ppERK2方面，PK10453和PK10571在1uM和10uM下更有效(圖17B和D)。這些數(shù)據(jù)表明，在阻斷通過PDGF受體β的信號轉(zhuǎn)導方面，PK10453和PK10571比伊馬替尼更有效。數(shù)據(jù)以平均值±SEM顯示。PK10453和PK10571的不同效果在阻斷ERK1與ERK2磷酸化方面更加突出。1uM的伊馬替尼對抑制ppERK1形成沒有影響，而1uM的PK10453和PK10571在減少PDGFBB刺激的ppERK1形成方面是有效的。PK10453＝結(jié)構(gòu)2；PK10571＝結(jié)構(gòu)2a。血小板衍生生長因子受體α＝PDGFR-alpha＝PDGFR-α＝PDGF受體α＝PDGFα受體。血小板衍生生長因子受體β＝PDGFR-beta＝PDGFR-β＝PDGF受體β＝PDGFβ受體。實施例8–在成纖維細胞中，PK10453(結(jié)構(gòu)2)、PK10467(結(jié)構(gòu)3)、PK10468(結(jié)構(gòu)4)、PK10569(結(jié)構(gòu)5)和PK10571(結(jié)構(gòu)2a)與伊馬替尼相比對于抑制PDGFBB刺激的AKT磷酸化具有較低的IC50濃度使用在細胞培養(yǎng)物中生長的人胚肺成纖維細胞作為在肺動脈高壓、肺纖維化和相關(guān)病癥中出現(xiàn)的成纖維細胞增殖模型。參見圖18A-D。這些數(shù)據(jù)強調(diào)，與伊馬替尼相比，PK10453、PK10467、PK10468、PK10569和PK10571是通過PDGFβ受體介導的信號轉(zhuǎn)導的更強的抑制劑。這些數(shù)據(jù)表明了除了對PDGFα受體信號傳導之外，對PDGFβ受體信號傳導的有效抑制的重要性，這種抑制作為可用PK10453、PK10467、PK10468、PK10569和PK10571實現(xiàn)的對肺動脈高壓、肺纖維化和相關(guān)病癥的處理。如在上文和貫穿本申請所用的，PK化合物和結(jié)構(gòu)名稱可互換使用，如下：PK10453＝結(jié)構(gòu)2；PK10571＝結(jié)構(gòu)2a；PK10467＝結(jié)構(gòu)3；PK10468＝結(jié)構(gòu)4；PK10569＝結(jié)構(gòu)5。參見圖18A-D。實施例9–體重、全身血壓和體積描記術(shù)研究與載體組相比，在處理組中存在體重下降速度較慢的趨勢。參見圖19。在處理的第七天，與MCTPK10453組(n＝3)中的131±10mmHg相比，MCT載體組(n＝3)中的心臟收縮壓為111±21mmHg，如圖20所示。在大鼠MCT+PNMCT+PN模型中，在施用PK10453/載體的第1天和第15天測量兩室體積描記術(shù)。結(jié)果示于表4中。PK10453處理與相比于載體在4min暴露組(D4)中的吸氣流量峰值(PIF)和呼氣流量峰值(PEF)的顯著改善以及每分鐘通氣量(MV)的較慢下降相關(guān)。表4縮寫：PIF：吸氣流量峰值；PEF：呼氣流量峰值；TV：潮氣量；MV：每分鐘通氣量；f：呼吸頻率(每分鐘呼吸次數(shù))；SRaw：氣道阻力*p<0.01，D4相對于V；§p＝0.02，D4相對于V。實施例10–討論和應用實施方案已發(fā)現(xiàn)在人肺動脈高壓(PAH)和該疾病的動物模型中PDGF信號途徑被激活。該研究檢驗了這樣一種假設(shè)：在PAH的大鼠野百合堿(MCT)模型和大鼠MCT加肺切除術(shù)(+PN)模型中，新型非選擇性吸入的PDGF受體抑制劑PK10453(結(jié)構(gòu)2)將降低肺高壓。在大鼠MCT和大鼠MCT+PN模型中，對于每天三次持續(xù)兩周的四(D4)和八(D8)分鐘暴露，通過吸入遞送的PK10453降低了右心室收縮壓(RVSP)：載體MCT組(n＝6)RVSP為80.4±2.6mmHg；在D4MCT組(n＝6)中，44.4±5.8mmHg；在D8MCT組(n＝5)中，37.1±4.5mmHg(p<0.001，相對于載體)；在載體MCT+PN組(n＝9)中RVSP為75.7±7.1mmHg；在D4MCT+PN組(n＝10)中，40.4±2.7mmHg，在D8MCT+PN組(n＝8)中，43.0±3.0mmHg(p<0.001)。在大鼠MCT+PN模型中，對肺動脈壓的持續(xù)遙測監(jiān)測還顯示PK10453阻止了PAH的進展。通過吸入給予的伊馬替尼在MCT模型中同樣有效，但在MCT+PN模型中是無效的。免疫組織化學顯示，在MCT+PN模型中所見的新生內(nèi)膜和血管周病變中，與PDGFα受體相比，PDGFβ受體的激活增加。顯示伊馬替尼對于PDGFα受體是選擇性的，而與伊馬替尼相比，PK10453對于抑制PDGFα和PDGFβ受體的激酶活性具有較低的IC50。PK10453降低了來自MCT+PN動物的肺提取物中磷酸化的AKT(Ser473)與總AKT之比、磷酸化的STAT3(Y705)與總STAT3之比、二磷酸化的ERK1與總ERK1之比和單磷酸化的ERK1與總ERK1之比。簡言之，當通過吸入遞送時，PK10453顯著減緩了大鼠MCT和MCT+PN模型中PAH的進展。因此，至少在PAH和相關(guān)疾病方面，PDGFα和PDGFβ受體的非選擇性抑制相對于PDGFRα的選擇性抑制具有治療優(yōu)勢。因此，并且首次，證明了當通過吸入施用時，新型非選擇性PDGF受體抑制劑PK10453(結(jié)構(gòu)2)在疾病的兩種動物模型中降低了PAH的嚴重性：大鼠MCT和大鼠MCT+PN模型。如此，由于PK10453針對PDGFRα和PDGFRβ受體兩者均高度有效，而伊馬替尼對PDGFRα受體是選擇性的，因此PK10453具有驚人的卓越功效。PK10453和伊馬替尼在大鼠MCT模型中均是有效的，但在大鼠MCT+PN模型中，當通過吸入施用時，僅有PK10453降低了肺高壓。這一差異作用的一個原因可能是由于在大鼠MCT+PN模型中，與PDGFRα受體相比，毛細血管前肺小動脈新生內(nèi)膜病變中通過PDGFRβ受體的信號傳導的過度激活。因此，本發(fā)明數(shù)據(jù)表明，在大鼠MCT和大鼠MCT+PN模型中，當通過吸入遞送時，新型非選擇性PDGF受體抑制劑PK10453(結(jié)構(gòu)2)阻止了PAH的進展。值得注意的是，這是報道在大鼠MCT+PN模型中PDGF受體抑制的功效的首次研究。在用PK10453處理的能走動的PAH(MCT+PN)動物中還發(fā)現(xiàn)了PA壓的持續(xù)降低。伴隨著這些模型中PA和RV收縮壓的顯著降低，還證明了RV肥大的減少和肺小動脈的管腔與中膜之比的改善。壓力容積環(huán)顯示，與對照動物相比，用PK10453處理的動物中有RV射血分數(shù)的改善、較高的心輸出量和趨于較低的搏出功的趨勢。在PK10453處理的動物的肺提取物中，pAKT(Ser473)/AKT、pSTAT3/STAT3、ppERK1/ERK1和pERK1/ERK1比顯著降低。由于PAH是基本上定位于肺的疾病，因此檢驗了以下假設(shè)：藥物經(jīng)由吸入直接施用至靶部位將提供藥物的較高局部濃度(較大功效)和較低全身濃度(較低副作用)的優(yōu)勢。藥代動力學研究證明了吸入遞送與靜脈內(nèi)施用PK10453(結(jié)構(gòu)2)相比45倍的優(yōu)勢。雖然在大鼠MCT模型中PK10453使RV收縮壓降低了50％，但它對全身血壓沒有不良影響。此外，在2周過程中，吸入的PK10453沒有不利地影響肺功能。在大鼠MCT模型中，本發(fā)明人比較了吸入的PK10453與吸入的伊馬替尼，并發(fā)現(xiàn)兩者同樣有效。這些結(jié)果與之前的報道(即，在大鼠MCT模型中，當全身遞送時，PDGF受體抑制劑伊馬替尼降低肺高壓)一致。參見Schermuly等人,“ReversalofexperimentalpulmonaryhypertensionbyPDGFinhibition.”JClinInvest；115:2811-21(2005)。然而，在大鼠MCT+PN模型中，雖然吸入的PK10453有效地降低了肺動脈壓，但吸入的伊馬替尼則不能。大鼠MCT+PN模型比僅MCT模型更具侵襲性的PAH模型，并且可以更準確地反映人類疾病的病理學。White等人,“Plexiform-likelesionsandincreasedtissuefactorexpressioninaratmodelofseverepulmonaryarterialhypertension.”AmJPhysiolLungCellMolPhysiol；293:L583-90(2007)。針對抑制PDGF-α和-β受體的IC50的體外測量顯示，針對兩個同種型，PK10453比伊馬替尼更強，并且伊馬替尼僅為PDGFRβ同種型的中度抑制劑。免疫組織化學證明，在大鼠MCT+PN模型中，新生內(nèi)膜病變具有高水平的磷酸PDGFRβ，較少的pPDGFRα。這些發(fā)現(xiàn)解釋了為什么對PDGFRβ和PDGFRα的非選擇性抑制相比于對PDGFRα的選擇性抑制提供了治療優(yōu)勢。對于高海拔誘發(fā)的肺高壓的新生牛模型，本發(fā)明的數(shù)據(jù)與Panzhinskiy等人,“HypoxiainducesuniqueproliferativeresponseinadventitialfibroblastsbyactivatingPDGFbetareceptor-JNK1signaling.”CardiovascRes；95:356-65(2012)一致。在該模型中，顯示了外膜成纖維細胞的廣泛血管周增殖，并伴隨pPDGFRβ的激活。這些病變類似于本研究在大鼠MCT+PN模型中觀察到的圖案。這些發(fā)現(xiàn)也與針對人類PAH報道的那些發(fā)現(xiàn)一致。Perros等人,“Platelet-derivedgrowthfactorexpressionandfunctioninidiopathicpulmonaryarterialhypertension.”AmJRespirCritCareMed；178:81-8(2008)，該文獻描述了在PAH患者的肺動脈病變中PDGFA、PDGFB、PDGFRα、PDGFRβ和pPDGFRβ的分布。PDGFRα表達主要發(fā)現(xiàn)于過度增大的肺小動脈的肌肉中層內(nèi)，而PDGFRβ和pPDGFRβ在叢狀病變的內(nèi)皮細胞中占主導地位。以前在PAH的研究中并沒有強調(diào)伊馬替尼對于PDGFRα的選擇性。據(jù)報道，伊馬替尼對PDGFAA刺激的PDGFRα磷酸化的抑制為0.1μM；而對PDGFBB刺激的PDGFRβ磷酸化的抑制為0.38μM。參見，例如，Deininger等人,“Thedevelopmentofimatinibasatherapeuticagentforchronicmyeloidleukemia.”Blood；105:2640-53(2005)。然而，在此確定，在[ATP]Km(app)下，伊馬替尼對PDGFRα的選擇性是-β受體的10倍(針對PDGFRα的IC50為71nM，與之相比，針對PDGFRβ的IC50為607nM)。大多數(shù)探索PDGFR途徑的基于PAH相關(guān)細胞的研究采用了高劑量的伊馬替尼(5-10μM)，因此排除了PDGFRα與β受體抑制之間的區(qū)別。Wu等人,“ComprehensivedissectionofPDGF-PDGFRsignalingpathwaysinPDGFRgeneticallydefinedcells.”PLoSOne；3:e3794(2008)檢查了在遺傳上定義的小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)中的PDGFR信號傳導。MEF被工程化為僅表達PDGFRα、PDGFRβ、這兩種受體，或兩種受體都不表達。發(fā)現(xiàn)通過PDGFRα受體和PDGFRβ受體的信號傳導具有共同的和不同的途徑。三十三個基因集合明顯地被PDGFRα激活，而15個被PDGFRβ激活。PDGFRα/β異二聚體激活了NFκB和IL-6信號傳導的組分。鈣通量途徑被PDGFRα和PDGFRβ兩者調(diào)節(jié)。參與血管發(fā)生的信號傳導僅僅經(jīng)由PDGFRβ途徑調(diào)節(jié)。該發(fā)現(xiàn)與使用MCT+PN模型在毛細血管前肺小動脈的新生內(nèi)膜病變中發(fā)現(xiàn)的磷酸PDGFRβ的選擇性增加一致。已發(fā)現(xiàn)在肺動脈平滑肌細胞和成纖維細胞中，而非肺動脈內(nèi)皮細胞中，PDGFBB誘導AKT在Ser473處的磷酸化。參見Ogawa等人,“PDGFenhancesstore-operatedCa2+entrybyupregulatingSTIM1/Orai1viaactivationofAkt/mTORinhumanpulmonaryarterialsmoothmusclecells.”AmJPhysiolCellPhysiol；302:C405-11(2012)。增加的AKT(Ser473)磷酸化還發(fā)現(xiàn)于由慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者的動脈內(nèi)膜切除術(shù)獲得的具有平滑肌表型的細胞中。參見Ogawa等人,“InhibitionofmTORattenuatesstore-operatedCa2+entryincellsfromendarterectomizedtissuesofpatientswithchronicthromboembolicpulmonaryhypertension.”AmJPhysiolLungCellMolPhysiol；297:L666-76(2009)。在這些細胞中，PDGFBB刺激增加了經(jīng)由AKT/mTOR途徑的鈣池操縱的鈣進入。見上。然而，在來自對照和野百合堿處理的大鼠的肺動脈平滑肌細胞中，伊馬替尼(0.1μM)減少了胎牛血清刺激的Ser473AKT磷酸化，但對AKT在Thr30825處的磷酸化沒有影響。在這一濃度下，伊馬替尼可能經(jīng)由PDGFα受體起作用。Wu等人(2008)發(fā)現(xiàn)，在無PDGFRβ和無PDGFRα的細胞系中，5μM的STI-571(伊馬替尼)阻斷PDGFBB刺激的AKT磷酸化(SER473)。本發(fā)明包括ICW來檢查人胚肺成纖維細胞中PDGFAA和PDGFBB對AKT(Ser473)和AKT(Thr308)磷酸化的刺激。將伊馬替尼引起的抑制與PDGFAA或PDGFBB刺激的AKT磷酸化的PK10453抑制進行比較，并發(fā)現(xiàn)PK10453更強。此外，采用納米流體蛋白質(zhì)組學免疫測定來定量在MCT+PN動物的肺提取物中AKT、STAT3和ERK1/2的磷酸化種類。發(fā)現(xiàn)與載體相比，PK10453處理組中磷酸-AKT(Ser473)、磷酸-STAT3和ppERK1/ERK以及pERK1/ERK1顯著降低。Schermuly等人(2008)證明，在PAH的大鼠MCT模型中伊馬替尼使pERK1/2降低。Jasmin等人,“Short-termadministrationofacell-permeablecaveolin-1peptidepreventsthedevelopmentofmonocrotaline-inducedpulmonaryhypertensionandrightventricularhypertrophy.”Circulation；114:912-20(2006)已經(jīng)表明了在大鼠MCT模型中STAT3的激活，并且Masri等人,“Hyperproliferativeapoptosis-resistantendothelialcellsinidiopathicpulmonaryarterialhypertension.”AmJPhysiolLungCellMolPhysiol；293:L548-54(2007)發(fā)現(xiàn)STAT3在人特發(fā)性PAH中被激活。本發(fā)明的納米流體蛋白質(zhì)組學免疫測定以前用于檢查伊馬替尼在慢性髓性白血病(CML)中對pSTAT3和pERK1/2的影響。參見Fan等人,“Nanofluidicproteomicassayforserialanalysisofoncoproteinactivationinclinicalspecimens.”Naturemedicine；15:566-71(2009)。該測定在區(qū)分蛋白質(zhì)的單磷酸化同種型與二磷酸化同種型中有用。例如，對伊馬替尼有反應的CML患者具有單磷酸化ERK214水平的顯著降低。在此，ERK1同種型以及ERK1的二磷酸化形式和ERK1的單磷酸化形式在MCT肺切除的大鼠的肺中占主導地位。用PK10453處理顯著降低了ppERK1/ERK和pERK1/ERK1。根據(jù)Homma等人,“InvolvementofRhoA/Rhokinasesignalinginprotectionagainstmonocrotaline-inducedpulmonaryhypertensioninpneumonectomizedratsbydehydroepiandrosterone.”AmJPhysiolLungCellMolPhysiol；295:L71-8(2008)的方法進行了閉塞分析。在大鼠MCT+PN模型中，較高劑量的吸入的PK10453與較少的2級閉塞病變相關(guān)。隨后采用血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的標志物通過免疫組織化學表征這些病變，并進行三色染色以將肌肉病變與纖維性病變區(qū)分開。已確定，新生內(nèi)膜增生性1-2級病變包含成肌纖維細胞和內(nèi)皮細胞。在晚期2級病變中存在血管中膜的纖維化置換。這些病變中的成肌纖維細胞的起源還不完全清楚。它們可能起源于血管周成纖維細胞或周細胞的浸潤，起源于循環(huán)干細胞、常駐性祖細胞(residentprogenitorcell)，或者作為內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變的結(jié)果。參見Yeager等人,“Progenitorcellsinpulmonaryvascularremodeling.”PulmCirc；1:3-16(2011)。雖然檢測到這些病變，但是合理地提出，1型病變是可以進展到2型和3型的早期病變。在這一模型中，管腔內(nèi)內(nèi)皮細胞增殖，轉(zhuǎn)變?yōu)槌杉±w維細胞表型(和/或管腔被血管周細胞/成肌纖維細胞浸潤)，并逐漸堵塞血管管腔。Sakao等人,“Reversibleorirreversibleremodelinginpulmonaryarterialhypertension.”AmJRespirCellMolBiol；43:629-34(2010)已強調(diào)了將PAH中血管肌化的退化(逆向重塑)與潛在不可逆的內(nèi)皮細胞增殖區(qū)分開的重要性。本文呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，在PAH中，通過PDGFRα途徑的信號傳導在較大的肺小動脈的血管重塑中發(fā)揮重要作用，而PDGFRβ途徑在毛細血管前肺小動脈的增生性新生內(nèi)膜病變中更加重要。用強烈阻斷該同種型的PDGFR抑制劑(比伊馬替尼更強)靶向PDGFRβ途徑可能影響這些病變的進展。因此如果這樣的病變在完全纖維化置換和血管退化之前得到處理，則這些病變可能存在可逆性。總之，吸入的非選擇性PDGF受體抑制劑PK10453(結(jié)構(gòu)2)在PAH的MCT和MCT+PN大鼠模型中均有效。采用PK10453的處理與能走動的動物的肺動脈壓的顯著降低、右心室功能的改善以及RV肥大的減輕相關(guān)。組織學分析顯示了在用PK10453處理的動物中肺小動脈管腔與中膜之比的改善以及AKT(Ser473)、STAT3和ERK1的磷酸化狀態(tài)的減少。PK10453(結(jié)構(gòu)2)對全身血壓沒有顯著影響，并且PK10453對肺功能沒有不良影響。與伊馬替尼相反，PK10453對PDGFRα受體沒有選擇性，但對PDGFRα和β同種型均高度有效。由于在PAH的叢狀病變中PDGFRβ途徑比PDGFRα受體更加高度激活，因此非選擇性PDGFR抑制劑例如PK10453針對PAH和相關(guān)疾病以及疾病途徑具有功效。實施例續(xù)實施例A：具有作為賦形劑的亮氨酸的PK10571：PK10571在EtOH(以及最高1:1EtOH:H2O混合物)中的溶解度為50mg/ml，但在中性pH下不溶于水。L-亮氨酸通常在水中具有最高25-30mg/ml的溶解度，而不溶于EtOH；L-亮氨酸在乙醇/水混合物中的一系列溶解度實驗發(fā)現(xiàn)，在室溫下對于1:1v:vEtOH:H2O溶液，L-亮氨酸在5-10mg/ml(溶液)之間沉淀。用2:1EtOH:H2O混合物獲得更高的亮氨酸濃度，可達13mg/ml?？紤]到PK10571在1:1v:vEtOH:H2O中的溶解度為50mg/ml，在最終的粉末中亮氨酸賦形劑與API之比將為20-60％或更大。為了使表面上疏水性殼形成體(亮氨酸)的量最大化，需要更高的比率。本領(lǐng)域技術(shù)人員可用多種方法制備具有所需的亮氨酸與PK10571之比的噴霧干燥粉末。一種方法利用內(nèi)部混合法，在該方法中以單獨的進料流(一個是ETOH而第二個是水性的)向噴嘴提供API和賦形劑。通過改變相對進料速度和/或進料濃度，調(diào)節(jié)賦形劑與API的質(zhì)量比。另一種方法采用加熱和“熱啟動”，使得待噴霧干燥的溶液被加熱以將藥物和賦形劑保持在溶液中。表5顯示了內(nèi)部混合法的結(jié)果。噴霧干燥。在60-70℃的目標室出口溫度和低于10％的計算出口相對飽和水平下操作噴霧干燥器，以產(chǎn)生具有低殘余溶劑水平的粉末。霧化器設(shè)計和操作基于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、以用于肺部遞送的顆粒大小為目標的方法。如下所示，表5顯示了用于生成具有可吸入特性的噴霧干燥粉末的多種PK10571與亮氨酸之比，使得可以向人或動物遞送有效劑量以處理影響肺和/或肺血管系統(tǒng)的疾病。表5.用于噴霧干燥具有亮氨酸的API(PK10571)的參數(shù)的實例。IDEtOHEtOH水水EtOH/水EtOH/水LeuLeuCLeu質(zhì)量ml/mig/minml/ming/minv/v質(zhì)量/質(zhì)量mg/ml％TSg/minPK0110.79550.20.1581010.05PK021.260.995440.3150.248751010.04PK032.51.975440.6250.493751010.04PK0453.95441.250.98751010.04PK051.260.995440.3150.248752020.08PK062.51.975440.6250.493752020.08PK0753.95441.250.98752020.08IDAPIAPI濃度API質(zhì)量Leu/APIETOH+水溶液固體溶液目標粉末輸出批量粉末APImg/ml％TSg/min質(zhì)量比g/ming/ming/mingggPK012020.0163.1655.795.860.0661.10.40.6670.16PK022020.022.00094.9955.0550.061.20.40.6670.22PK032020.041.0135.9756.0550.081.30.40.6670.331PK042020.0790.5067.958.0690.1191.50.40.6670.443PK052020.024.0184.9955.0950.120.40.6670.133PK062020.042.0255.9756.0950.1220.40.6670.22PK072020.0791.0137.958.1090.15920.40.6670.331縮寫：EtOH＝乙醇；Leu＝L-亮氨酸；API＝活性藥物成分，其為PK10571。為了確定噴霧干燥粉末的特征，使用了多種測定。一種這樣的測定是確定噴霧干燥粉末顆粒的質(zhì)量中值空氣動力學直徑的級聯(lián)沖擊。采用新一代沖擊器(NGI)級聯(lián)沖擊器測量PK01-PK07的顆粒大小分布。以下表6顯示了含有PK10571和亮氨酸的噴霧干燥粉末的NGI級聯(lián)沖擊的結(jié)果。表6樣品IDTPS12345678MMAD*GSDPK013.3503.29920.4212.398.372.7４2.6７20.5790.21NAPK0214.45.211.8829.3570.1770.4522.241.221.548.82.322.25PK0311.8313.7313.8715.0664.56195.81114.8216.7714.8815.041.951.57PK0412.227.5911.716.655.65147.6978.4910.39.667.752.071.58PK055.991.62.018.6721.850.918.967.857.712.81.991.67PK065.175.335.3613.9963.7932.73937.79.7521.79.62.243.48PK0714.2212.2712.0928.5490.35128.2140.05223.719.3716.142.321.76縮寫：T＝喉；PS＝預分離器；階段1-8的結(jié)果以微克PK10571/ml溶劑表示，該溶劑用于溶解在NGI的每個階段沉積的顆粒。MMAD＝質(zhì)量中值空氣動力學直徑并以微米顯示。GSD＝幾何標準差。PK02-PK07的細顆粒分數(shù)為81-90％，其中截止值<3μM。實施例B.含有海藻糖和亮氨酸賦形劑的噴霧干燥的PK10571-在該實施例中，將PK10571以50mg/ml連同海藻糖20mg/ml和L-亮氨酸10mg/ml一起溶解于50％乙醇中。將溶液加熱至40-45℃，在仍于40-45℃下加熱的同時經(jīng)0.2微米過濾器過濾并噴霧干燥。PK61014和PK61914是由PK10571、海藻糖和亮氨酸在50％乙醇中的溶液噴霧干燥的噴霧干燥粉末的名稱。采用YamatoADL311S噴霧干燥器進行噴霧干燥。溶液流速為0.5ml/min，入口T＝110℃；出口T＝60℃；使用在0.3mPA壓力下的氮氣作為噴霧干燥氣體。該技術(shù)將與許多不同類型和型號的噴霧干燥器一起工作，該噴霧干燥器包括但不必限于Buchi噴霧干燥器、NIRO噴霧干燥器或Anhydrol噴霧干燥器。NGI級聯(lián)沖擊在60L/min真空下進行4秒；使用具有裝載10-20mgSDD的3號HPMC膠囊的單劑量干粉吸入器。通過NGI級聯(lián)沖擊，PK61914的MMAD和GSD為3.3±1.9。釋放的劑量大于90％。截止值為3微米的細顆粒分數(shù)為63％。通過HPLCMS/MS測量噴霧干燥粉末中PK10571的濃度。分析以下SDD：PK61014、PK61914、PK62514、PK03、PK04、PK05。參見下文。材料與方法：SDD由Pulmokine提供，乙腈從Sigma-Aldrich獲得(目錄號：34851-4L，批號：SHBD7868V)，水同樣從Sigma-Aldrich獲得(目錄號：270733-4L，批號：SHBD7051V)。甲醇(目錄號：34860-4L-R，批號：SHBD4483V)和甲酸(目錄號：56302-10X1ML-F，批號：BCBM1129V)也從Sigma-Aldrich購買。分析方法：電離設(shè)置如下：儀器：HSID升級的ABSciex3000APIMS；電離：電噴霧電離(ESI)；極性：陽性；電源電壓：5000V；溫度：375℃；氣簾氣體：10AU；碰撞氣體：4AU；噴霧器氣體(GS1)：10AU；加熱器氣體(GS2)：70psi。單反應監(jiān)測條件包括：轉(zhuǎn)變：PK10571470.0–239.2m/z去簇電勢(DP)：16V；聚焦電勢(FP)：60V；入口電勢(EP)：7.5V；碰撞能(CE)：30V；碰撞室出口電勢(CXP)：22V；停留時間：100msec。關(guān)于HPLC條件，采用注射體積為10μL的Agilent1100SeriesStackConfiguration。自動進樣器托盤溫度設(shè)置為20℃，流速為0.3mL/min。柱子為具有保護柱和串聯(lián)(in-line)過濾器的100x2.1mmAgilentPoroshell120SB-C18(2.7μM，)，其中柱溫箱為40℃。流動相為A-在水中的0.1％甲酸，B-在乙腈中的0.1％甲酸，其中梯度設(shè)置為0–3min，35％B；3-4min，65％B；4-4.5min，65％B；4.5-4.7min，35％B；以及4.7-6min，35％B。樣品制備：由PK10571的1mg/mL儲備溶液在甲醇中制備標準品(100、50、10、5、1、0.5、0.1、0.05和0.01μg/mL)和質(zhì)量控制樣品(17、7和0.7μg/ml)。為進行SDD的分析，稱取適量的粉末，并將其在甲醇中稀釋，以便獲得在標準曲線的線性范圍內(nèi)的可測量濃度。參見圖21。數(shù)據(jù)分析：通過對作為濃度(μg/mL)的函數(shù)的PK10571轉(zhuǎn)變(470.0–239.2m/z)峰面積作圖進行外部標準化。將采用最小二乘法制作的加權(quán)1/x2回歸應用于標準品。用于生成標準曲線的入選標準被限定為變異系數(shù)(％CV)小于15％且準確度百分比在±15％內(nèi)(除了在定量的下限以外)，其中％CV小于20％且準確度百分比在±20％內(nèi)是可接受的。API含量被確定為分析的總SDD的重量百分比。如以下表7中所示，示出了PK10571校準物(在甲醇中)的線性度、精度和準確度數(shù)據(jù)，其中“*”表示定量的下限被確定為0.01μg/mL。如以下表8中所示，對于生成的各種SDD，確定PK10571的API含量分析。使用調(diào)制差示掃描量熱分析測量含有PK10571和亮氨酸的SDD和含有PK10571/海藻糖/亮氨酸的SDD的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。使用裝備有冷藏的冷卻系統(tǒng)(RCS)的TAInstrumentsQ100差示掃描量熱器進行調(diào)制DSC(MDSC)。吹掃氣體為50mL/min的氮氣。在鋁密封盤中稱入大約3-5mg材料，并將蓋子氣密密封。將樣品冷卻至-90℃，隨后加熱至300℃。使用常規(guī)MDSC在±1.5℃的幅度以及2℃/min的加熱速率下將樣品運行60秒的一段時間。使用TAInstrumentsUniversalAnalysis軟件分析數(shù)據(jù)。如以下表9中所示，分析含有PK10571/亮氨酸或PK10571/亮氨酸/海藻糖的SDD的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其中單一的轉(zhuǎn)變溫度表明是均質(zhì)且穩(wěn)定的SDD。參見圖22，其示出了PK04的MDSC的一個實例，其中顯示玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為101℃。圖23和24分別示出了：含有PK10571和L-亮氨酸的PK004SDD的掃描電子顯微照片(SEM)，其中形態(tài)為帶窩的球形(圖23)；以及含有PK10571/海藻糖/亮氨酸的PK61914SDD的SEM，其中形態(tài)為波狀/脊狀球形(圖24)。圖25示出了使用由PK10571和含有或不含海藻糖的賦形劑亮氨酸組成的噴霧干燥粉末處理肺動脈高壓的實例，其中針對PDGFRα與β激酶結(jié)構(gòu)域的IC50如本文進一步討論。此外，如圖25中所示，PK10453和10571針對β同種型比伊馬替尼更強，其中PK10571針對PDGFRα和PDGFRβ同種型兩者均有效。圖26示出了人肺成纖維細胞中PDGFBB刺激的pAKT。針對每個濃度的每個測定一式兩份進行。PK10453IC500.15μM。PK10571IC500.05μM。如我們最近在PulmonaryCirculation中發(fā)表的文獻所示，伊馬替尼抑制PDGFBB刺激的AKT磷酸化的IC50為1.8μM。16臨床前功效。我們在大鼠MCT+PN模型中進行了吸入的PK10571的臨床前功效研究。我們使用了MCT+PN模型，因為在該模型中，新生內(nèi)膜肺小動脈增生性病變以與在人類疾病中觀察到的方式類似的方式發(fā)生。在該實驗中，藥物處理晚于先前的PK10453研究開始。在先前的研究中，PK10453在MCT注射后2周(肺切除術(shù)后3周)開始。在PK10571SDD研究中，處理在MCT注射后3周(肺切除術(shù)后4周)開始。應注意，給予MCT的肺切除的大鼠發(fā)生了在MCT注射后兩周開始的嚴重PAH。(在僅給予MCT的大鼠中，發(fā)生PAH需要更長的時間(即，3周))。在圖27中，將在MCT+PN模型中肺高壓發(fā)展的時程與僅MCT模型進行比較，該圖顯示了與僅MCT模型相比在MCT+PN模型中肺高壓發(fā)展的時程。A.開始藥物處理的PK10453研究時間(參見PulmCirc20148(1):82-102)。B.在MCT+PN模型中開始處理的PK10571SDD研究時間。C.對于僅MCT模型典型的開始時間。經(jīng)由遙測術(shù)監(jiān)測能走動大鼠的PA壓獲得數(shù)據(jù)。(注意：未顯示第11天MCT+PN模型的數(shù)據(jù))。參見圖27。PK10571MCT+PN模型研究設(shè)計和表現(xiàn)。經(jīng)由與CHTechnologies暴露塔(Exposuretower)連接的Vilnius干粉發(fā)生器，通過每天兩次僅經(jīng)鼻吸入30分鐘(平均)，向大鼠施用具有亮氨酸和海藻糖賦形劑的PK10571干粉。在肺中沉積的估算平均API劑量為0.25mg/kg(由氣霧劑濃度和肺切除的大鼠的每分鐘通氣量的測量結(jié)果計算)，且估算的人類劑量當量(HED)為0.04mg/kg。大鼠MCT+PN模型是一種侵襲性非常強的PAH模型，并且載體處理的動物表現(xiàn)出高死亡率。這些動物的死亡方式未得到完全表征，但可能與RV衰竭相關(guān)。我們已經(jīng)注意到，雖然在MCT注射之后兩周的時間段內(nèi)肺動脈壓逐漸并漸進地升高，但在第三周動物可能進入“危險”期并突然死亡。在采用吸入的PK10571處理的組中，PA壓隨時間顯著降低(在處理組中，第8天與第1天相比降低22％；第8天相對于第3天降低35％)。該發(fā)現(xiàn)證實了PK10571的疾病改變潛能。根據(jù)我們預設(shè)的標準，藥物處理組中的一只動物因體重減輕而在第5天施以安樂死。參見圖28。這些數(shù)據(jù)表明，在疾病的侵襲性動物模型中，被配制成含有亮氨酸和海藻糖的干粉的PK10571在降低患有非常嚴重的PAH的動物的肺動脈壓方面是有效的，并且提示了在該模型中的存活益處。參見圖28。PK10571還可以被配制成含有亮氨酸而不含海藻糖的干粉。簡言之，圖28示出了在采用吸入的PK10571(n＝5)處理的MCT+PN大鼠處理組中PA壓隨時間的降低。壓力數(shù)據(jù)來自PA中的PAC40遙測植入物。載體組為n＝7，但4只載體動物在處理的第2天與第4天之間死亡。詳情參見正文。顯示的數(shù)據(jù)為平均值±SE。*p≤0.05，重復測量ANOVA(注意：第1天PK10571相對于載體p＝NS)；除了1只動物以外，藥物組的第6天的一些數(shù)據(jù)文件丟失，因此該數(shù)據(jù)點不能用于分析。(處理的第1天＝MCT后第21天；肺切除術(shù)后第31天)。參見圖28。實施例C，顯示與1,2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)一起噴霧干燥的PK10571：在此，PK011由1:5比例的PK10571:DSPC組成，在乙醇中具有1.5％的總固體，而PK012由PK10571:DSPC:氯化鈣組成。以下表10顯示了含有DSPC賦形劑的噴霧干燥的PK10571的API含量，其通過HPLCMS/MS進行測量并一式三份進行(PK011S7＝PK011；PK012S8＝PK012)。表11概括了與作為賦形劑的DSPC一起噴霧干燥的PK10571的MMAD。通過在NGI級聯(lián)沖擊器的每個階段中經(jīng)UV光譜法測量API的濃度來確定MMAD，其中空氣流速為60L/min持續(xù)4秒。突出顯示的部分僅用于強調(diào)。表10ID測量值稀釋度濃度(ug/mL)溶劑D起始A起始A起始B％PK10571SD％CVPK011S7T113.91013934170.4173.213.03125T2141014034200.423.213.125T313.51013534050.4053.212.65625平均值13.812.93750.2480391.917211PK012S8T137.610376311281.1283.334.18182T237.510375311251.1253.334.09091T336.710367311011.1013.333.36364平均值37.2733.878790.4484441.323672表11IDTPS12345678MMADGSDPK01124.85930.54810.61757.727134.412197.59676.29411.727002.551.6PK01248.511503.24732.08716.32522.94941.63430.1198.999002.662.06在PK10571動物中我們還比較了給藥前和給藥后(給藥后大約1小時)的PA收縮壓(圖29)。如圖29所示，在MCT+PN模型中的PK10571：給藥前和給藥后(大約1小時)。顯示了第1-6天處理的數(shù)據(jù)。在處理早期給藥后(即，到第4天)觀察到肺動脈收縮壓的短暫降低，盡管這一短暫的劑量效應似乎在處理中隨后減小，同時總PA收縮壓下降。這些數(shù)據(jù)表明了PK10571的血管舒張和抗增殖作用，后者可能更重要。實施例D-PK10571在PAH的SU5416/低氧/常氧模型中的功效。PAH的SU5416/低氧/常氧模型在本領(lǐng)域中已很好地描述，被認為準確地反映了人類PAH疾病，并預測了在人類中的藥物反應25。向研究動物SQ施用SU541620mg/kg，并將其置于FiO2＝10％的COY低氧室中。在1周低氧；2周低氧/12天常氧；3周低氧/12天常氧；和3周低氧/5周常氧之后對動物進行研究。研究程序的結(jié)束包括采用ScisenseAdmittance系統(tǒng)獲得右心室壓力容積環(huán)。對異氟烷麻醉和100％FiO2下的通氣開胸動物獲得RVPV環(huán)。此外，動物的亞組在PA中植入DSIPAC40遙測導管。在該亞組中，在能走動的動物中持續(xù)監(jiān)測PA壓，并在給藥的7天內(nèi)，進行給藥之前和之后的PA壓分析。參見圖30-31。處理方案。在SUGEN5416/2周低氧/常氧2周亞組中，經(jīng)由CHTechnologiesExposureSystem每天兩次施用PK10571/海藻糖/亮氨酸干粉或載體。結(jié)果表明，在PK10571處理組中處理之后RV收縮末期壓力顯著降低(圖30)。PK10571對PA壓還有脈動的作用，因為在某些天，與給藥前相比，給藥后PA收縮壓顯著降低。然而，隨著PA壓隨時間降低，這一急性效應減小(圖31)。這些結(jié)果表明，PK10571具有急性血管舒張作用，但更重要的是持續(xù)的抗增殖/逆向重塑作用。如圖30所示，吸入的PK10571在PAH的SU5416/低氧/常氧模型中的功效。NL＝正常對照；H1＝SU5416+1周低氧；H2/N2＝SU5416+2周低氧和12天常氧，其中在11天常氧期間每日兩次吸入載體(載體在常氧的第2天開始)；H3/N2＝SU5416+3周低氧和2周常氧；H2/N2+D＝SU5416+2周低氧和12天常氧，并在11天常氧期間每日兩次采用吸入的PK10571處理。(在常氧的第2天開始藥物處理)。與載體處理的動物(H2/N2)相比，吸入的PK10571導致RV收縮末期壓力顯著降低。H2/N2與H3/N2組之間沒有顯著性差異。統(tǒng)計分析：用于多重比較的具有Bonferroni校正的ANOVA。如圖31所示，SU5416/低氧(2周)/常氧(12天)；在每日兩次用PK10571處理的n＝3只動物中持續(xù)監(jiān)測PA壓。在從低氧室中取出后的當天(第2天)開始處理。根據(jù)我們的經(jīng)驗，在從低氧室中取出并置于標準大氣壓后的前24小時內(nèi)存在PA壓的初始下降。因此，我們在從低氧室中取出后的第2天開始藥物處理，并繼續(xù)處理10天。在第12天，對動物施以安樂死并收獲組織。顯示了每日給藥前的PA收縮壓(藍色)和給藥后約1小時的PA收縮壓(橙色)。采用用于多重比較的重復測量ANOVA和Bonferroni校正來進行統(tǒng)計分析。*p<0.0001，第6、7、9-12天相對于第2天和第4天。其他的顯著性比較：第1天相對于第2、4、5-12天，p<0.0001；第5天相對于第11天，p＝0.002。在SU5416模型中，我們還采用顯微CT和3D重建檢查了肺動脈循環(huán)的microfil不透射線鑄型(radiopaquecast)。在采用肝素化鹽水接著采用硝普鈉沖洗大鼠的肺循環(huán)以使肺動脈血管最大化舒張之后制造鑄型。隨后采用注射泵以0.2ml/min注射Microfil，直到鄰近的PA充血且microfil的晶格在肺周圍可見。使胸部充滿冰鹽水直到microfil固化。初步結(jié)果示于圖32中，圖32顯示了在PAH的SU5416/低氧/常氧模型中采用硝普鈉處理之后的肺動脈血管系統(tǒng)的3D顯微CT。載體處理的動物在左側(cè)。PK10571處理的動物在右側(cè)。分辨率：20微米。在PK10571處理的動物中似乎有更多的第三和第四代分支。實施例ESEM和MDSC數(shù)據(jù)的分析：以下表12中顯示了采用BuchiBench頂端噴霧干燥器進行的噴霧干燥條件。表12通過在超光滑導電碳粘著標簽(EMS目錄號77827-12)覆蓋的試樣殘段(stub)的表面上分布干粉來制備試樣。涂覆的殘段隨后用金/鈀濺涂。使用20kV束進行成像。參見圖33和35。使用裝備有冷藏的冷卻系統(tǒng)(RCS)的TAInstrumentsQ100差示掃描量熱器，并根據(jù)ImpactAnalytical標準操作程序SOP-THR-011進行調(diào)制DSC(MDSC)。吹掃氣體為50mL/min的氮氣。向鋁密封盤中稱入大約2mg材料，并將蓋子氣密密封。將樣品冷卻至-90℃，隨后加熱至300℃。使用常規(guī)MDSC在±1.5℃的幅度以及2℃/min的加熱速率下將樣品運行60秒的一段時間。使用TAInstrumentsUniversalAnalysis軟件分析數(shù)據(jù)。參見以下表13和圖34。簡而言之，圖33是與亮氨酸賦形劑一起噴霧干燥的PK10571的掃描電子顯微照片，而圖34示出了采用NGI級聯(lián)沖擊器確定的質(zhì)量中值空氣動力學直徑：T＝“喉”；PS＝預分離器。1-8＝NGI級聯(lián)沖擊器的階段。MMAD＝質(zhì)量中值空氣動力學直徑；GSD＝幾何標準差。這里，PK10571與DSPC一起噴霧干燥，其中觀察到的PK013PK10571-DPSC(S142533)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為67℃。此外，圖35示出了具有DSPC賦形劑的PK10571的掃描電子顯微照片，而圖36是顯示PK10571/DSPC噴霧干燥粉末的顆粒大小分布的圖。在60L/min下使用NGI級聯(lián)沖擊器4sec。HPMC膠囊裝入單劑量吸入器中。MMAD＝2.5微米GSD1.6。圖37是表示化合物命名、結(jié)構(gòu)和分子量(MW)的圖表“圖表A”，而圖38是顯示化合物針對PDGFRα的IC50數(shù)據(jù)的圖。最后，圖39是顯示化合物針對PDGFRβ的IC50數(shù)據(jù)的圖，其中：PK105R＝PK10571外消旋混合物；PK105＝PK10571；PK19＝PK1019；PK23＝PK1023；PK24＝PK1024。表13觀察到的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度樣品Tg(℃)PK003Leu/API1.2(S141397)103PK004Leu/API0.8(S141398)101PK005Leu/API1.7(S141399)105實施例FPK10571減少了人肺成纖維細胞中PDGF受體β的磷酸化：如圖40所示，PK10571減少了人肺成纖維細胞中PDGF受體β的磷酸化。在此，經(jīng)由在不同的PK10571濃度下處理的成年肺成纖維細胞(HLFa)的蛋白質(zhì)印跡示出了磷酸化的PDGF受體β(pPDGFrβ)和總PDGF受體β(PDGFrβ)數(shù)據(jù)。圖40(A)示出了與總PDGFrβ一起剝離并重新探測的pPDGFrβ(Y751)、β-肌動蛋白，注意到每個泳道加載了25ug，在溫育過程中使用1:500稀釋的pPDGFrβ(Y751)抗體。泳道的圖例如下：Std＝蛋白質(zhì)標準分子量標記；+Ctrl＝用10ng/mLPDGFBB處理7.5分鐘的HLFa的裂解物；-Ctrl＝無血清培養(yǎng)基中的HLFa的裂解物；SF＝無血清培養(yǎng)基中的HLFa的裂解物；BB＝在GM或SF中用10ng/mLPDGFBB刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；10＝用10uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+10uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；1＝用1uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+1uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；0.1＝用0.1uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+0.1uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；0.01＝用0.01uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+0.01uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物。圖40(B)示出了與總PDGFrβ一起剝離并重新探測的pPDGFrβ(Y1021)、β-肌動蛋白，注意到每個泳道加載25ug，在溫育過程中使用1:500稀釋的pPDGFrβ(Y1021)抗體。泳道的圖例如下：Std＝蛋白質(zhì)標準分子量標記；+Ctrl＝用10ng/mLPDGFBB處理7.5分鐘的HLFa的裂解物；-Ctrl＝無血清培養(yǎng)基中的HLFa的裂解物；SF＝無血清培養(yǎng)基中的HLFa的裂解物；BB＝在GM或SF中用10ng/mLPDGFBB刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；10＝用10uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+10uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；1＝用1uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+1uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；0.1＝用0.1uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+0.1uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物；0.01＝用0.01uMPK10571預處理30分鐘，隨后用20ng/mLPDGFBB+0.01uMPK10571(最終濃度為10ng/mLPDGFBB)刺激7.5分鐘的HLFa的裂解物。實施例G在大鼠野百合堿加肺切除術(shù)模型中，作為干粉通過吸入遞送的PK10571改善了肺功能：大鼠野百合堿肺切除術(shù)模型是一種與肺纖維化相關(guān)的肺高壓模型。研究方案：對雄性SpragueDawley大鼠進行左側(cè)肺切除術(shù)，并在隨后的10天腹膜內(nèi)給予野百合堿50mg/kg。二十一天后，使用由Vilnius干粉發(fā)生器生成的干粉氣霧劑，經(jīng)由CHtechnologies吸入暴露塔，每天兩次施用吸入的PK10571，持續(xù)十天。如圖41所示，與載體相比，PK10571顯著改善了潮氣量。在載體處理的動物中呼吸速率較高，這補償了降低的潮氣量，因此使每分鐘通氣量在各組之間沒有顯著性差異。氣道阻力在PK10571與載體處理的動物之間沒有顯著性差異(圖)。采用EMKA2室身體體積描記器進行體積描記術(shù)并采用IOX軟件獲得數(shù)據(jù)。采用XLSTAT進行統(tǒng)計分析。圖41顯示了通過吸入向患有用野百合堿肺切除術(shù)誘發(fā)的、與肺纖維化相關(guān)的肺高壓的SpragueDawley大鼠遞送PK10571干粉。相對于載體處理的動物(n＝12)，PK10571顯著改善了潮氣量(n＝12)；*p＝0.006。呼吸速率在PK10571處理的動物中也較低(*p＝0.005)。如圖42所示，在大鼠野百合堿加肺切除術(shù)模型中，與PK10453處理的動物相比，來自載體處理的動物的肺切片的三色染色。藍色表示膠原。在PK10453處理的動物中膠原沉積較不明顯，并且肺泡結(jié)構(gòu)顯示正常。圖42示出了來自患有野百合堿+肺切除術(shù)誘發(fā)的肺纖維化和肺高壓的載體處理的大鼠(左)與吸入的PK10453處理的大鼠野百合堿+肺切除大鼠(右)的肺切片的三色染色。三色將膠原染為藍色(膠原在纖維化的情況下增加)。使用10X顯微鏡物鏡，PK10453處理的動物具有較少的膠原沉積，并且肺泡結(jié)構(gòu)顯示正常。參考文獻1.McLaughlinVV.Classificationandepidemiologyofpulmonaryhypertension.CardiolClin2004；22:327-41,v.2.FisherMR,MathaiSC,ChampionHC等人.Clinicaldifferencesbetweenidiopathicandscleroderma-relatedpulmonaryhypertension.ArthritisRheum2006；54:3043-50.3.McLaughlinVV,DavisM,CornwellW.Pulmonaryarterialhypertension.CurrProblCardiol2011；36:461-517.4.KusanoKF.Treatmentforpulmonaryhypertensionincludinglungtransplantation.GenThoracCardiovascSurg2011；59:538-46.5.SitbonO,JaysX,SavaleL等人.Upfronttriplecombinationtherapyinpulmonaryarterialhypertension:apilotstudy.EurRespirJ2014.6.PulidoT,RubinLJ,SimonneauG.Macitentanandpulmonaryarterialhypertension.NEnglJMed2014；370:82-3.7.MontaniD,ChaumaisMC,GuignabertC等人.Targetedtherapiesinpulmonaryarterialhypertension.Pharmacology&therapeutics2014；141:172-91.8.YangX,MardekianJ,SandersKN,MychaskiwMA,ThomasJ,3rd.Prevalenceofpulmonaryarterialhypertensioninpatientswithconnectivetissuediseases:asystematicreviewoftheliterature.ClinRheumatol2013；32:1519-31.9.SimonneauG,GatzoulisMA,AdatiaI等人.Updatedclinicalclassificationofpulmonaryhypertension.JAmCollCardiol2013；62:D34-41.10.SeferianA,SimonneauG.Therapiesforpulmonaryarterialhypertension:wherearewetoday,wheredowegotomorrow？EurRespirRev2013；22:217-26.11.RubinLJ,GalieN,SimonneauG,McLaughlinV.Aparadigmshiftinpulmonaryarterialhypertensionmanagement.EurRespirRev2013；22:423-6.12.PulidoT,AdzerikhoI,ChannickRN等人.Macitentanandmorbidityandmortalityinpulmonaryarterialhypertension.NEnglJMed2013；369:809-18.13.MontaniD,GuntherS,DorfmullerP等人.Pulmonaryarterialhypertension.Orphanetjournalofrarediseases2013；8:97.14.LaunayD,SitbonO,HachullaE等人.Survivalinsystemicsclerosis-associatedpulmonaryarterialhypertensioninthemodernmanagementera.AnnRheumDis2013；72:1940-6.15.GhofraniHA,SimonneauG,RubinLJ,AuthorsofC,Patent.Riociguatforpulmonaryhypertension.NEnglJMed2013；369:2268.16.MedarametlaV,FestinS,SugarragchaaC等人.PK10453,anonselectiveplatelet-derivedgrowthfactorreceptorinhibitor,preventstheprogressionofpulmonaryarterialhypertension.PulmCirc2014；4:82-102.17.PerrosF,MontaniD,DorfmullerP等人.Platelet-derivedgrowthfactorexpressionandfunctioninidiopathicpulmonaryarterialhypertension.AmJResCritCareMed2008；178:81-8.18.DahalBK,HeuchelR,PullamsettiSS等人.Hypoxicpulmonaryhypertensioninmicewithconstitutivelyactiveplatelet-derivedgrowthfactorreceptor-beta.PulmCirc2011；1:259-68.19.SchermulyRT,DonyE,GhofraniHA等人.ReversalofexperimentalpulmonaryhypertensionbyPDGFinhibition.JClinInvest2005；115:2811-21.20.GrimmingerF,SchermulyRT.PDGFreceptoranditsantagonists:roleintreatmentofPAH.AdvExpMedBiol2010；661:435-46.21.GhofraniHA,MorrellNW,HoeperMM等人.Imatinibinpulmonaryarterialhypertensionpatientswithinadequateresponsetoestablishedtherapy.AmJRespirCritCareMed2010；182:1171-7.22.CiuclanL,HusseyMJ,BurtonV等人.Imatinibattenuateshypoxia-inducedpulmonaryarterialhypertensionpathologyviareductionin5-hydroxytryptaminethroughinhibitionoftryptophanhydroxylase1expression.AmJRespirCritCareMed2013；187:78-89.23.HoeperMM,BarstRJ,BourgeRC等人.Imatinibmesylateasadd-ontherapyforpulmonaryarterialhypertension:resultsoftherandomizedIMPRESstudy.Circulation2013；127:1128-38.24.KannoS,WuYJ,LeePC,BilliarTR,HoC.Angiotensin-convertingenzymeinhibitorpreservesp21andendothelialnitricoxi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