1.一種化合物,其包含共價(jià)偶聯(lián)到激活物基團(tuán)的神經(jīng)降壓素多肽,所述激活物基團(tuán)包含氨基酸序列M-aa1-R-L-R,其中aa1是脯氨酸或其類似物。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中所述神經(jīng)降壓素多肽包含(i)SEQ ID NO:1;或(ii)(i)的天然變體;或(iii)(i)或(ii)的片段;或(iv)(i)至(iii)的任何序列的類似物,所述多肽具有神經(jīng)降壓素的生物活性。
3.權(quán)利要求2的化合物,其中所述神經(jīng)降壓素多肽包含SEQ ID NO:2或其類似物并具有神經(jīng)降壓素的生物活性。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物,其中所述神經(jīng)降壓素多肽選自NT、NT(2-13)、NT(6-13)和NT(8-13)。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物,其中所述神經(jīng)降壓素多肽包含1、2、3、4、5、6或7個(gè)氨基酸殘基、甚至更優(yōu)選地1、2、3或4個(gè)氨基酸殘基的置換或修飾。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物,其中所述神經(jīng)降壓素多肽選自[Lys8]NT(8-13)、[Lys9]NT(8-13)、[(D)-Lys8]NT(8-13)、[(D)-Orn9]NT(8-13)、[Lys8-Lys9]NT(8-13)、[(D)-Lys8-Lys9]NT(8-13)、[Trp11]NT(8-13)、[neoTrp11]NT(8-13)、[Tle12]NT(8-13)、[Trp11,Tle12]NT(8-13)、[neoTrp11,Tle12]NT(8-13)、[Lys8,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Lys8,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Lys8,Trp11]NT(8-13)、[(D)-Lys8,neoTrp11]NT(8-13)、[Lys8,Trp11,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Lys8,Trp11,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Lys8,neoTrp11,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Lys8,Lys9,Trp11,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Lys8,Lys9,neoTrp11,Tle12]NT(8-13)、[Lys9,Tle12]NT(8-13)、[Lys9,Trp11]NT(8-13)、[Lys9,neoTrp11]NT(8-13)、[Lys9,Trp11,Tle12]NT(8-13)、[Lys9,neoTrp11,Tle12]NT(8-13)、[HLys8,Tle12]NT(8-13)、[HLys8,Trp11]NT(8-13)、[HLys8,neoTrp11]NT(8-13)、[HLys8,Trp11,Tle12]NT(8-13)、[HLys8,neoTrp11,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Orn9,Tle12]NT(8-13)、[(D)-Orn9,Trp11]NT(8-13)、[(D)-Orn9,neoTrp11]NT(8-13)、[(D)-Orn9,Trp11,Tle12]NT(8-13)或[(D)-Orn9,neoTrp11,Tle12]NT(8-13)。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中所述激活物基團(tuán)包含SEQ ID NO:5-11中的任一者,優(yōu)選為SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:11。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其中所述激活物基團(tuán)和神經(jīng)降壓素多肽通過(guò)連接物基團(tuán)偶聯(lián)。
9.權(quán)利要求6的化合物,其中所述連接物基團(tuán)包含聚乙二醇、聚甘氨酸、Ahx間隔物基團(tuán)或肽鍵。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物,其包含任選地通過(guò)連接物基團(tuán)與包含SEQ ID NO:5-11任一者的激活物基團(tuán)偶聯(lián)的包含SEQ ID NO:2或其類似物的神經(jīng)降壓素多肽。
11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的化合物,其包含利用肽鍵與包含SEQ ID NO:5-11任一者的激活物基團(tuán)偶聯(lián)的包含SEQ ID NO:2或其類似物的神經(jīng)降壓素多肽。
12.一種化合物,其選自表A中列出的化合物I至XX。
13.一種藥物組合物,其包含前述權(quán)利要求任一項(xiàng)中所定義的化合物和可藥用載體或賦形劑。
14.一種制造權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)中所定義的化合物的方法,所述方法包括將神經(jīng)降壓素多肽共價(jià)偶聯(lián)到權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)中所定義的激活物基團(tuán)。
15.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)中所定義的化合物或組合物,其用于在哺乳動(dòng)物對(duì)象中降低體溫。
16.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)中所定義的化合物或組合物,其用于在心臟驟停后或具有中風(fēng)、新生兒缺血、心臟手術(shù)、創(chuàng)傷性頭部或脊髓損傷、癲癇發(fā)作、疼痛或過(guò)高體溫的哺乳動(dòng)物對(duì)象中誘導(dǎo)低體溫。
17.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)中所定義的化合物或組合物,其用于在哺乳動(dòng)物對(duì)象中保護(hù)、防止或減輕腦損傷。
18.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)中所定義的化合物或組合物,其用于在哺乳動(dòng)物對(duì)象中減輕驚厥。
19.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)中所定義的化合物或組合物,其用于在哺乳動(dòng)物對(duì)象中減輕疼痛。