本發(fā)明涉及包含分散的酯化纖維素醚的水性組合物，用于生產(chǎn)所述組合物的方法以及由所述水性組合物制備的包衣劑型和膠囊殼。

背景技術(shù)：

纖維素醚的酯、其用途和其制備方法在所屬領(lǐng)域中是一般已知的。生產(chǎn)纖維素醚-酯的已知方法包括纖維素醚與脂肪族單羧酸酐或二羧酸酐或其組合的反應(yīng)，例如如美國(guó)專利第4,226,981號(hào)和第4,365,060號(hào)中所述。

各種已知的酯化纖維素醚用作藥物劑型的腸溶聚合物，如甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(MCP)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纖維素琥珀酸酯(MCS)或羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。酯化纖維素醚用于包衣劑型，如片劑、微顆粒或膠囊。腸溶聚合物保護(hù)藥物在酸性環(huán)境下免受失活或降解或防止由于藥物對(duì)胃的刺激，但溶于腸道中以釋放包含在其中的藥物。美國(guó)專利第4,365,060號(hào)公開(kāi)據(jù)稱具有極佳腸溶性能的可腸溶膠囊。

腸溶包衣或膠囊可由酯化纖維素醚的有機(jī)或水性溶液制備。歐洲專利申請(qǐng)EP 0 662 323和EP 0 677 322公開(kāi)制備對(duì)于包衣固態(tài)藥物制劑的水性乳液，其中纖維素聚合物溶于可與水混溶的有機(jī)溶劑中或溶于有機(jī)溶劑與水的混合物中以得到聚合物濃度不大于10wt.％的聚合物溶液，所述溶液與(附加)水混合以使溶液分散于水中，接著去除有機(jī)溶劑。公布的日本專利申請(qǐng)JP8109124A公開(kāi)由此類乳液通過(guò)添加陰離子表面活性劑和噴霧干燥來(lái)生產(chǎn)包衣粉劑。然而，有機(jī)溶劑對(duì)于藥物或營(yíng)養(yǎng)用途通常是不理想的。另一方面，酯化纖維素醚僅具有在水中有限的溶解度。歐洲專利申請(qǐng)EP 0 648 487公開(kāi)包含5wt.％至15wt.％的腸溶包衣基劑(如HPMCAS或HPMCP)的水性分散體。以HPMCAS或HPMCP的重量計(jì)，水性分散體進(jìn)一步包含15wt.％-40wt.％的增塑劑如檸檬酸三乙酯或三醋精和0.1wt.％-10wt.％的陰離子表面活性劑如烷基硫酸鈉或脂肪酸的鈉鹽或鉀鹽，如油酸鈉或山梨酸鉀。然而，使用此類大量增塑劑的需要是明顯的缺點(diǎn)。

公布的日本專利申請(qǐng)JP7070203A公開(kāi)一種方法，其中羥基羧酸型纖維素衍生物分散在水中并且通過(guò)具有特定設(shè)計(jì)的磨粉機(jī)粉化以產(chǎn)生平均粒度低于7微米、尤其低于5微米的纖維素衍生物。

國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2013/164122公開(kāi)一種用于制造包含5wt.％-50wt.％的各種官能聚合物的膠囊殼的水性組合物。在大多數(shù)實(shí)例中，膠囊由Aquacoat CPD 30分散體產(chǎn)生，該分散體為任選地與微量HPMCAS漿液摻合的包含23wt.％的未成鹽乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)和7wt.％的泊洛沙姆的30wt.％水性分散體?？色@得通常均一的膜。還公開(kāi)包含14％固體的HPMCAS分散體。盡管20％檸檬酸三乙酯用作成膜助劑，但是當(dāng)將釘加熱至50℃并且浸漬到分散體中時(shí)，HPMCAS聚合物聚集但膜快速坍塌并向下流動(dòng)。在水性分散體中大于14％的HPMCAS含量應(yīng)為理想的以提高制備膜和膠囊的效率。不利的是，在水性分散體中HPMCAS固體的增加的含量具有在室溫下(即在20℃下)增大的粘度的缺點(diǎn)。然而，在約20℃下足夠低粘度是高度理想的。在20℃下分散體應(yīng)具有良好的流動(dòng)性以有利于其處理。低于20℃冷卻分散體增加復(fù)雜性并且增大能量成本，且因此是不理想的。

HPMCAS顆粒在高溫下變粘并且聚結(jié)在水性分散體中。當(dāng)水性分散體不經(jīng)受高剪切時(shí)，例如當(dāng)在不攪拌或僅輕微攪拌下加熱水性分散體以形成膜時(shí)，這是理想的。然而，當(dāng)HPMCAS顆粒經(jīng)受高剪切時(shí)，例如當(dāng)在超過(guò)30℃的溫度下制備HPMCAS分散體期間HPMCAS顆粒與其它材料混合時(shí)，HPMCAS顆粒的粘性和聚結(jié)是不理想的。

因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包含分散酯化纖維素醚的水性組合物，分散酯化纖維素醚具有在20℃的溫度下足夠低的粘度以能夠?qū)崿F(xiàn)水性組合物的良好的流動(dòng)性。本發(fā)明的優(yōu)選的目的是甚至當(dāng)水性組合物包含至少15wt.％的酯化纖維素醚或甚至至少20wt.％的酯化纖維素醚或在優(yōu)化條件下甚至至少25wt.％的酯化纖維素醚時(shí)，也可實(shí)現(xiàn)在20℃下的此類足夠低的粘度。本發(fā)明的另一優(yōu)選的目的是為了當(dāng)顆粒經(jīng)受高剪切例如在制備包含酯化纖維素醚顆粒的水性組合物期間時(shí)，甚至當(dāng)在高剪切下水性組合物的制備發(fā)生在高于30℃的溫度下時(shí)，最小化酯化纖維素醚顆粒的粘性或聚結(jié)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個(gè)方面是一種水性組合物，其包含

a)至少一種分散的酯化纖維素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)或(ii)脂肪族單價(jià)酰基和式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)的組合，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽(yáng)離子，以及

b)以分散的酯化纖維素醚的重量計(jì)，0.05％至20％的至少一種脂肪酸鹽，

其中分散的酯化纖維素醚顆粒的中值粒度d50為至多7微米，此類中值粒度(d50)為在50質(zhì)量％的顆粒具有較小等效直徑并且50質(zhì)量％具有較大等效直徑下的尺寸。

本發(fā)明的另一方面是一種用于生產(chǎn)上述水性組合物的方法，其中所述方法包含以下步驟：

在水性稀釋劑存在下，研磨至少一種酯化纖維素醚，其包含(i)式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)或(ii)脂肪族單價(jià)?；褪?C(O)-R-COOA的基團(tuán)的組合，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽(yáng)離子，以及

在研磨酯化纖維素醚之前、在此期間或在此之后摻合0.05％至20％的至少一種脂肪酸鹽和任選地一種或多種輔料與酯化纖維素醚，脂肪酸鹽的百分比以酯化纖維素醚的重量計(jì)。

本發(fā)明的另一方面是一種用于生產(chǎn)上述水性組合物的方法，其中所述方法包含以下步驟：

熔化a)酯化纖維素醚，其包含

(i)式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)或(ii)脂肪族單價(jià)?；c式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)的組合，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基，并且A為氫或陽(yáng)離子，以及

在b)水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚，

在在水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚的步驟之前、在此期間或在此之后，添加c)以分散的酯化纖維素醚的重量計(jì)0.05％至20％的脂肪酸鹽和任選地d)一種或多種輔料，以及

冷卻乳液以形成水性分散體。

本發(fā)明的另一方面是一種劑型，其包覆有由上述水性組合物制備的包衣。

本發(fā)明的另一方面是一種膠囊殼，其由上述水性組合物制備。

本發(fā)明的另一方面是一種用于生產(chǎn)膠囊殼的方法，其包含以下步驟：提供上述水性組合物，預(yù)加熱模塑釘至高于水性組合物的溫度，將預(yù)加熱模塑釘浸漬到水性組合物中，通過(guò)從所述水性組合物取出所述釘在所述模塑釘上形成膜，以及干燥在模塑釘上的膜。

附圖說(shuō)明

圖1示出三種本發(fā)明的水性組合物和對(duì)比的水性組合物根據(jù)其溫度的粘度。

圖2為由本發(fā)明的水性組合物鑄成的膜的照相表示。

圖3為由本發(fā)明的水性組合物鑄成的另一膜的照相表示。

具體實(shí)施方式

出人意料地，已發(fā)現(xiàn)如下所述新型水性組合物在20℃下具有足夠低的粘度從而甚至當(dāng)水性組合物包含至少15wt.％的酯化纖維素醚或甚至至少20wt.％的酯化纖維素醚或在優(yōu)化條件下甚至至少25wt.％的酯化纖維素醚時(shí)，也能夠?qū)崿F(xiàn)水性組合物的良好的流動(dòng)性。

出人意料地，還已發(fā)現(xiàn)甚至在高于30℃或甚至高于35℃并且總體上至多約45℃的溫度下也可制備包含如下所述細(xì)粒度的分散的酯化纖維素醚的新型水性組合物。在制備新型水性組合物期間，分散的酯化纖維素醚不呈現(xiàn)不當(dāng)粘性或聚結(jié)。在需要高剪切的許多加工步驟中，在超過(guò)30℃的溫度下減小的粘性和聚結(jié)是重要的，例如在其中在水存在下通過(guò)研磨酯化纖維素醚顆粒產(chǎn)生新型水性組合物的生產(chǎn)方法的那些實(shí)施例中。在研磨過(guò)程期間產(chǎn)生熱量。過(guò)度發(fā)粘的酯化纖維素醚可導(dǎo)致研磨裝置的堵塞和運(yùn)行故障。

包含在本發(fā)明的組合物中的酯化纖維素醚具有纖維素主鏈，所述纖維素主鏈具有在本發(fā)明的上下文中稱為脫水葡萄糖單元的β-1,4糖苷結(jié)合的D-吡喃葡萄糖重復(fù)單元。酯化纖維素醚優(yōu)選為酯化烷基纖維素、羥基烷基纖維素或羥基烷基烷基纖維素。這表示在包含在本發(fā)明的組合物中的酯化纖維素醚中，脫水葡萄糖單元的的至少一部分羥基被烷氧基或羥基烷氧基或者烷氧基和羥基烷氧基的組合取代。羥基烷氧基通常為羥基甲氧基、羥基乙氧基和/或羥基丙氧基。羥基乙氧基和/或羥基丙氧基是優(yōu)選的。通常一種或兩種種類的羥基烷氧基存在于酯化纖維素醚中。優(yōu)選地，存在單一種類的羥基烷氧基，更優(yōu)選地羥基丙氧基。烷氧基通常為甲氧基、乙氧基和/或丙氧基。甲氧基是優(yōu)選的。以上所定義的酯化纖維素醚的說(shuō)明性為酯化烷基纖維素，如酯化甲基纖維素、乙基纖維素以及丙基纖維素；酯化羥基烷基纖維素，如酯化羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素以及羥基丁基纖維素；以及酯化羥基烷基烷基纖維素，如酯化羥基乙基甲基纖維素、羥基甲基乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基乙基纖維素、羥基丁基甲基纖維素以及羥基丁基乙基纖維素；以及具有兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基烷基的那些物質(zhì)，如酯化羥基乙基羥基丙基甲基纖維素。最優(yōu)選地，酯化纖維素醚為酯化羥基烷基甲基纖維素，如酯化羥基丙基甲基纖維素。

脫水葡萄糖單元的羥基被羥基烷氧基取代的程度由羥基烷氧基的摩爾取代度MS(羥基烷氧基)表示。MS(羥基烷氧基)是酯化纖維素醚中每個(gè)脫水葡萄糖單元的羥基烷氧基摩爾數(shù)的平均值。應(yīng)了解，在羥基烷基化反應(yīng)期間，鍵結(jié)到纖維素主鏈的羥基烷氧基的羥基可進(jìn)一步通過(guò)烷基化劑(例如甲基化劑)和/或羥基烷基化劑來(lái)醚化。對(duì)于脫水葡萄糖單元的同一碳原子位置的多個(gè)連續(xù)羥烷基化醚化反應(yīng)產(chǎn)生側(cè)鏈，其中多個(gè)羥基烷氧基通過(guò)醚鍵彼此共價(jià)鍵結(jié)，每個(gè)側(cè)鏈作為整體形成纖維素主鏈的羥基烷氧基取代基。

因此，在MS(羥基烷氧基)的情況下在提到羥基烷氧基時(shí)，術(shù)語(yǔ)“羥基烷氧基”必須解釋為羥基烷氧基取代基的構(gòu)成單元，其包含單一羥基烷氧基或如上所述的側(cè)鏈，其中兩個(gè)或兩個(gè)以上羥基烷氧基單元通過(guò)醚鍵結(jié)而彼此共價(jià)鍵結(jié)。在此定義內(nèi)，羥基烷氧基取代基的末端羥基進(jìn)一步被烷基化或未烷基化并不重要；對(duì)于確定MS(羥烷氧基)包括烷基化與非烷基化的羥烷氧基取代基兩者。酯化纖維素醚的羥基烷氧基的摩爾取代度一般為至少0.05，優(yōu)選至少0.08，更優(yōu)選至少0.12，并且最優(yōu)選至少0.15。摩爾取代度的程度一般不大于1.00，優(yōu)選地不大于0.90，更優(yōu)選不大于0.70，并且最優(yōu)選不大于0.50。

每脫水葡萄糖單元被烷氧基(如甲氧基)取代的羥基的平均數(shù)表示為烷氧基的取代度，DS(烷氧基)。在上文給出的DS的定義中，術(shù)語(yǔ)“被烷氧基取代的羥基”在本發(fā)明內(nèi)解釋為不僅包括直接鍵結(jié)到纖維素主鏈的碳原子的烷基化羥基，而且包括鍵結(jié)到纖維素主鏈的羥烷氧基取代基的烷基化羥基。酯化纖維素醚的DS(烷氧基)優(yōu)選地為至少1.0，更優(yōu)選地至少1.1，甚至更優(yōu)選地至少1.2，最優(yōu)選至少1.4，并且尤其至少1.6。DS(烷氧基)優(yōu)選地為不大于2.5，更優(yōu)選地不大于2.4，甚至更優(yōu)選地不大于2.2，并且最不大于2.05。

酯化纖維素醚最優(yōu)選為酯化羥基丙基甲基纖維素，對(duì)于DS(烷氧基)，其DS(甲氧基)在上文指定的范圍內(nèi)，并且對(duì)于MS(羥基烷氧基)，其MS(羥基丙氧基)在上文指定的范圍內(nèi)。

本發(fā)明中所采用的酯化纖維素醚具有(i)式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)或(ii)脂肪族單價(jià)?；褪?C(O)-R-COOA的基團(tuán)的組合，其中R為二價(jià)脂肪族或芳香族烴基并且A為氫或陽(yáng)離子。陽(yáng)離子優(yōu)選為銨陽(yáng)離子，如NH₄⁺，或堿金屬離子，如鈉或鉀離子，更優(yōu)選鈉離子。最優(yōu)選地，A為氫。

脂肪族單價(jià)?；鶅?yōu)選選自由以下基團(tuán)組成的群組：乙?；?、丙?；约岸□；?，如正丁?；虍惗□；?。

優(yōu)選的式-C(O)-R-COOA基團(tuán)為

-C(O)-CH₂-CH₂-COOA，如-C(O)-CH₂-CH₂-COOH或-C(O)-CH₂-CH₂-COO^-Na⁺，

-C(O)-CH＝CH-COOA，如-C(O)-CH＝CH-COOH或

-C(O)-CH＝CH-COO^-Na⁺，或

-C(O)-C₆H₄-COOA，如-C(O)-C₆H₄-COOH或

-C(O)-C₆H₄-COO^-Na⁺。

在式-C(O)-C₆H₄-COOA的基團(tuán)中，羰基和羧基優(yōu)選以鄰位排列。

優(yōu)選的酯化纖維素醚為

i)HPMCXY，其中HPMC為羥基丙基甲基纖維素，X為A(乙酸酯)，或X為B(丁酸酯)或X為Pr(丙酸酯)，并且Y為S(丁二酸酯)，或Y為P(鄰苯二甲酸酯)或Y為M(馬來(lái)酸酯)，如羥基丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(HPMCAP)、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯馬來(lái)酸酯(HPMCAM)或羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)，或

ii)羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、羥基丙基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPCAS)、羥基丁基甲基纖維素丙酸酯丁二酸酯(HBMCPrS)、羥基乙基羥基丙基纖維素丙酸酯丁二酸酯(HEHPCPrS)；以及甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(MCAS)。

羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)為最優(yōu)選的酯化纖維素醚。

酯化纖維素醚的脂肪族單價(jià)酰基(如乙?；⒈；蚨□；?的取代程度一般不大于1.75，優(yōu)選地不大于1.50，更優(yōu)選地不大于1.25，并且最優(yōu)選不大于1.00，或甚至不大于0.65。脂肪族單價(jià)?；娜〈潭瓤蔀榱悖珒?yōu)選地其為至少0.05，更優(yōu)選地至少0.10，并且最優(yōu)選地至少0.20。

酯化纖維素醚的式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)(如丁二酰基)的取代程度一般為至少0.05，優(yōu)選至少0.10。式-C(O)-R-COOA的基團(tuán)的取代程度一般為至多1.6，優(yōu)選地至多1.30，更優(yōu)選地至多1.00，并且最優(yōu)選地至多0.70或甚至至多0.60。

i)脂肪族單價(jià)?；娜〈潭群蚷i)式-C(O)-R-COOA基團(tuán)的取代程度的總和一般為至少0.05，優(yōu)選地至少0.10，更優(yōu)選地至少0.20，最優(yōu)選地至少0.30，并且尤其至少0.40。提及的總和一般不超過(guò)2.0，優(yōu)選地不超過(guò)1.4，更優(yōu)選地不超過(guò)1.15，最優(yōu)選地不超過(guò)1.10并且尤其不超過(guò)1.00。

乙酸酯和丁二酸酯酯基的含量根據(jù)“羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯”，《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集(United States Pharmacopeia and National Formulary)》，NF 29，第1548-1550頁(yè)測(cè)定。報(bào)告值針對(duì)揮發(fā)物進(jìn)行了校正(如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)“干燥失重”中所描述測(cè)定)。所述方法可以類似方式用于測(cè)定丙?；?、丁?；?、苯二甲?；约捌渌セ暮俊?/p>

酯化纖維素醚中醚基的含量以如對(duì)于“羥丙甲纖維素”，《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》，USP 35，第3467-3469頁(yè)所述相同的方式測(cè)定。

根據(jù)下式，將通過(guò)以上分析獲得的醚和酯基的含量轉(zhuǎn)化為各個(gè)取代基的DS和MS值。所述式可以類似方式用于確定其它纖維素醚酯的取代基的DS和MS。

M(MeO)＝M(OCH₃)＝31.03 Da M(HPO)＝M(OCH₂CH(OH)CH₃)＝75.09 Da

M(乙?；?＝M(COCH₃)＝43.04 Da M(丁二酰基)＝M(COC₂H₄COOH)＝101.08 Da

M(AGU)＝162.14 Da M(OH)＝17.008 Da M(H)＝1.008 Da

按照慣例，重量％是以纖維素重復(fù)單元的總重量計(jì)(包括所有取代基)的平均重量百分比。甲氧基的含量根據(jù)甲氧基(即，-OCH₃)的質(zhì)量報(bào)告。羥基烷氧基的含量根據(jù)羥基烷氧基(即-O-亞烷基-OH)的質(zhì)量報(bào)告；如羥基丙氧基(即-O-CH₂CH(CH₃)-OH)。脂肪族單價(jià)酰基的含量根據(jù)-C(O)-R₁的質(zhì)量報(bào)告，其中R₁為單價(jià)脂肪族基團(tuán)，例如乙?；?-C(O)-CH₃)。式-C(O)-R-COOH的基團(tuán)的含量根據(jù)此基團(tuán)的質(zhì)量(如丁二?；?即，-C(O)-CH₂-CH₂-COOH)的質(zhì)量)報(bào)告。

根據(jù)“羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯”，《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》，NF 29，第1548-1550頁(yè)，作為在20℃下在0.43wt％水性NaOH中酯化纖維素醚的2.0重量％溶液測(cè)量，包含在本發(fā)明的組合物中的酯化纖維素醚的粘度一般為至少1.2mPa·s，優(yōu)選地至少1.8mPa·s，并且更優(yōu)選地至少2.4mPa·s，并且一般不超過(guò)200mPa·s，更優(yōu)選地不超過(guò)100mPa·s，更優(yōu)選地不超過(guò)50mPa·s，并且最優(yōu)選地不超過(guò)30mPa·s。

本發(fā)明的水性組合物一般包含至少5％，優(yōu)選地至少10％，更優(yōu)選地至少15％，最優(yōu)選地至少20％，并且在一些條件下甚至至少25％的在水性組合物中以分散狀態(tài)的酯化纖維素醚。本發(fā)明的水性組合物一般包含至多40％或至多35％的在水性組合物中以分散狀態(tài)的酯化纖維素醚。

水性組合物的流變曲線對(duì)其對(duì)于包衣基材如片劑等劑型和生產(chǎn)膠囊殼的實(shí)用性是重要的。在膠囊制備或包覆過(guò)程期間水性組合物在20℃下應(yīng)具有合理低的粘度以有利于加工操作。

在無(wú)剪切或具有僅較低的剪切(例如在不大于1000sec^-1的剪切下)的情況下，在加熱水性組合物時(shí)，其粘度應(yīng)增大以粘附于待包覆的基材如片劑的表面或在膠囊生產(chǎn)的情況下粘附于金屬釘。最后，酯化纖維素醚顆粒應(yīng)凝結(jié)并且形成膜。已知在包含酯化纖維素醚的水性分散體中包括表面活性劑以穩(wěn)定分散體，即保持酯化纖維素醚顆粒分散于水相中。很多種陰離子、陽(yáng)離子和非離子表面活性劑存在。眾所周知的陰離子表面活性劑是烷基硫酸鈉，如十二烷基硫酸鈉。眾所周知的非離子表面活性劑是環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物如Pluronic^TM表面活性劑，或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，如也以商標(biāo)吐溫80而已知的聚山梨醇酯80。不利的是，具有高濃度的分散的酯化纖維素醚(如20wt.-％或更大)和上述表面活性劑如Pluronic^TM或聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯的水性組合物在20℃下具有非常高的粘度，通常高于2500mPa·s，并且經(jīng)常甚至高于3000mPa·s。

出人意料地，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)水性組合物包含脂肪酸鹽，優(yōu)選地飽和或不飽和脂肪酸的銨、堿金屬或堿土金屬鹽時(shí)，本發(fā)明的水性組合物甚至當(dāng)包含高濃度的分散的酯化纖維素醚時(shí)，在20℃下也具有合理低的粘度。表觀粘度顯著低于當(dāng)組合物包含可比量的另一種表面活性劑時(shí)。在20℃下測(cè)量的本發(fā)明的水性組合物的粘度一般為20mPa·s或更大，通常25mPa·s或更大。在20℃下測(cè)量的本發(fā)明的水性組合物的表觀粘度一般不超過(guò)2000mPa·s，通常不超過(guò)1500mPa·s，并且在優(yōu)化條件下不超過(guò)1000mPa·s或甚至不超過(guò)500mPa·s。

出人意料地，還已發(fā)現(xiàn)在高剪切下例如在水和脂肪酸鹽存在下在高于30℃或甚至高于40℃和一般至多45℃的溫度下通過(guò)研磨酯化纖維素醚顆粒制備新型水性組合物期間，如下所述新型水性組合物不呈現(xiàn)酯化纖維素醚顆粒的不當(dāng)粘性或聚結(jié)。

本發(fā)明的分散體的大優(yōu)點(diǎn)是其對(duì)剪切速率和溫度范圍的變形的響應(yīng)。低于約1000sec^-1，即在低剪切下，分散體的粘度增大并且當(dāng)加熱分散體時(shí)其粘附于待包覆的基材的表面。最后，在包覆和干燥過(guò)程期間蒸發(fā)連續(xù)相以形成膜。在高剪切下，當(dāng)在密封系統(tǒng)中加熱例如直到45℃時(shí)，酯化纖維素醚顆粒不呈現(xiàn)相當(dāng)大的聚結(jié)或粘性，其中連續(xù)相并不蒸發(fā)。

因此，以分散的酯化纖維素醚的重量計(jì)，水性組合物進(jìn)一步包含0.05％至20％的至少一種脂肪酸鹽。以酯化纖維素醚的總重量計(jì)，脂肪酸鹽的總量?jī)?yōu)選地為至少0.1％，更優(yōu)選地至少0.3％，甚至更優(yōu)選地至少0.5％，最優(yōu)選地至少0.8％，并且尤其至少1.0％。以酯化纖維素醚的總重量計(jì)，脂肪酸鹽的總量?jī)?yōu)選地為至多15％，更優(yōu)選地至多12％，甚至更優(yōu)選地至多10％或8％，并且最優(yōu)選地至多6.0％，或甚至僅至多5.0％。

優(yōu)選的脂肪酸鹽是銨、堿金屬或堿土金屬鹽。優(yōu)選的銨離子是NH₄⁺。優(yōu)選的堿金屬離子是鈉或鉀離子。優(yōu)選的堿土金屬離子是鈣離子。脂肪酸可為飽和或不飽和的。飽和脂肪酸的示例性是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蠟酸和蠟酸。不飽和脂肪酸可為單不飽和脂肪酸、二不飽脂肪酸和或三不飽和脂肪酸，單不飽和脂肪酸和二不飽和脂肪酸是優(yōu)選的。單不飽和脂肪酸的示例性是肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和異油酸。二不飽和脂肪酸的示例性是亞油酸和反亞油酸。硬脂酸或油酸的銨、堿金屬和堿土金屬鹽是最優(yōu)選的，尤其是上述那些鹽。

本發(fā)明的水性組合物呈水性分散體的形式，通常呈穩(wěn)定的分散體的形式。分散的酯化纖維素醚顆粒的中值粒度d50為至多7微米，通常至多5微米，甚至更通常至多3微米，并且最通常甚至僅至多2微米。分散的酯化纖維素醚顆粒的中值粒度d50為通常0.3微米或更大，更通常0.5微米或更大，并且最通常0.7微米或更大。通過(guò)激光衍射粒度分析，例如使用可購(gòu)自加利福尼亞州貝克曼庫(kù)爾特(Beckman Coulter,California)的貝克曼庫(kù)爾特激光衍射粒度分析儀來(lái)測(cè)量粒度。中值粒度d50為其中50質(zhì)量％的顆粒具有較小等效直徑并且50質(zhì)量％具有較大等效直徑的直徑。d90為通常0.7微米或更大，更通常1.0微米或更大，并且最通常1.5微米或更大；并且通常至多12微米，更通常至多10微米，甚至更通常至多9微米，最通常至多7微米，并且在許多情況下甚至僅至多5微米，d90為其中90質(zhì)量％的顆粒具有較小等效直徑并且另外的10質(zhì)量％具有較大等效直徑的直徑。等效顆粒直徑d為具有與給定顆粒體積相同的體積的球體的直徑。平均顆粒直徑為通常0.5微米或更大，更通常0.7微米或更大，并且最通常0.8微米或更大；并且通常至多8微米，更通常至多6微米，甚至更通常至多4微米，并且最通常甚至僅至多3微米。

本發(fā)明的水性組合物包含水性稀釋劑。水性稀釋劑為水，任選地與微量有機(jī)溶劑混合。以水和有機(jī)溶劑的總重量計(jì)，水性稀釋劑優(yōu)選地由50重量％-100重量％、更優(yōu)選地65重量％-100重量％并且最優(yōu)選75重量％-100重量％的水和優(yōu)選地0-50重量％、更優(yōu)選地0-35重量％并且最優(yōu)選地0-25重量％的有機(jī)溶劑組成?？捎玫挠袡C(jī)溶劑是具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(如氧、氮或鹵素比如氯)的極性有機(jī)溶劑。更優(yōu)選的有機(jī)溶劑為醇，例如多官能醇，如甘油，或優(yōu)選地為單官能醇，如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇；醚，如四氫呋喃；酮，如丙酮；甲基乙基酮或甲基異丁基酮；乙酸酯，如乙酸乙酯；鹵化烴，如二氯甲烷；或腈，如乙腈。本發(fā)明的水性組合物優(yōu)選地單獨(dú)包含水作為水性稀釋劑。以水性組合物的總重量計(jì)，水性稀釋劑的量為通常至少50％，更通常至少60％，并且最通常至少65％。以水性組合物的總重量計(jì)，水性稀釋劑的量通常不超過(guò)85％，更通常不超過(guò)80％，并且最通常不超過(guò)75％。

在一個(gè)實(shí)施例中，a)上述酯化纖維素醚和b)脂肪酸鹽的總和相當(dāng)于排除水性稀釋劑的水性組合物的成分的總重量的至少50％，通常至少60％，并且更通常至少80％；以及至多100％，通常至多99％，更通常至多95％，并且最通常至多90％。

本發(fā)明的水性組合物可進(jìn)一步包含任選的成分，例如活性成分如肥料、除草劑或殺蟲劑，或生物活性成分如維生素、草藥和礦物補(bǔ)充劑和藥物；或輔料如一種或多種增塑劑、成膜助劑、著色劑、色素、遮光劑、風(fēng)味改良劑、抗氧化劑及其任何組合。任選的添加劑優(yōu)選地為藥物學(xué)上可接受的。這些任選的成分的量通常為排除水性稀釋劑的水性組合物的成分的總重量的0至50％。通常該量為排除水性稀釋劑的水性組合物的成分的總重量的1％或更大，更通常5％或更大，并且最通常10％或更大；以及至多40％，更通常至多20％，并且最通常至多10％。

在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的水性組合物進(jìn)一步包含至少一種成膜助劑。術(shù)語(yǔ)“成膜助劑”包含在制造包衣或膠囊殼(特別是硬質(zhì)膠囊殼)中常規(guī)使用的一種或多種增塑劑以確保自負(fù)載型粘性膜的形成和避免膠囊脆性，和/或一種或多種在高溫下粘度增強(qiáng)劑，即常規(guī)用于出于包覆目的或硬質(zhì)膠囊殼的浸漬模塑造來(lái)優(yōu)化水性組合物的天然以及合成物質(zhì)。

呈現(xiàn)塑化特性的成膜助劑包括：鄰苯二甲酸酯，如鄰苯二甲酸二甲基酯、鄰苯二甲酸二乙基酯和鄰苯二甲酸二異丙基酯；檸檬酸酯，如檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯和檸檬酸乙?；□ィ涣姿狨?，如磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯和磷酸三苯酯；烷基乳酸酯；乙二醇酯；甘油和甘油酯，如三乙酸甘油酯也稱作三醋精；蔗糖酯；油和脂肪酸酯；硬脂酸丁酯；癸二酸二丁酯；酒石酸二丁酯；己二酸二異丁酯、三丁酸甘油酯；丙二醇；及其混合物。

在一個(gè)實(shí)施例中，成膜助劑是纖維素醚，如羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)例如如在USP30-NF25中定義的HPMC型2910、2906和/或2208；明膠、普魯蘭多糖、非腸溶性淀粉衍生物衍生物，如羥基丙基淀粉；聚乙酸乙烯酯衍生物(PVAP)；脫水山梨糖醇單酯；脫水山梨糖醇聚氧化乙烯酯；脂肪酸酯；甘油聚乙烯、乙二醇蓖麻油酸酯；聚乙二醇甘油酯；檸檬酸三乙酯(TEC)；乙?；榛鶛幟仕狨ィ蝗宜岣视王?三醋精)；滑石；及其混合物。

在一個(gè)實(shí)施例中，以本發(fā)明的水性組合物的總重量計(jì)，一種或多種成膜助劑以0至20重量％如0至約15重量％或0至10重量％范圍的量存在于水性組合物中。

在一個(gè)實(shí)施例中，以分散的酯化纖維素醚的重量計(jì)，包含至少一種分散的酯化纖維素醚和至少一種如上所述脂肪酸鹽的本發(fā)明的水性組合物另外包含至少5％、更優(yōu)選地至少10％、甚至更優(yōu)選地至少13％并且最優(yōu)選地至少15％的一種或多種增塑劑。以分散的酯化纖維素醚的重量計(jì)，所述一種或多種增塑劑的量為一般至多30％，優(yōu)選地至多25％，甚至更優(yōu)選地至多22％，并且最優(yōu)選地至多20％。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，水性組合物包含兩種或三種增塑劑，更優(yōu)選地三種增塑劑，其選自i)檸檬酸酯，ii)二羧酸酯和iii)乙酸甘油酯或包含聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物，其條件是兩種或三種增塑劑、優(yōu)選地三種增塑劑選自不同組i)-iii)。i)檸檬酸酯、ii)二羧酸酯和iii)乙酸甘油酯或包含聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物的總重量百分比優(yōu)選地為如上所述。在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施例中，增塑劑組合每重量份的乙酸甘油酯或包含聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物各自獨(dú)立地包含至少1重量份、優(yōu)選地至少3重量份、更優(yōu)選地至少5重量份并且最優(yōu)選地至少6重量份的檸檬酸酯和至少1重量份、優(yōu)選地至少3重量份、更優(yōu)選地至少5重量份并且最優(yōu)選地至少6重量份的二羧酸酯。每重量份的乙酸甘油酯或包含聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物，檸檬酸酯的量和二羧酸酯的量各自獨(dú)立地為優(yōu)選地至多30重量份、更優(yōu)選地至多20重量份、甚至更優(yōu)選地至多15重量份并且最優(yōu)選地至多9重量份。

優(yōu)選的組i)的檸檬酸酯為檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸乙酰基三乙酯和檸檬酸乙?；□ァ幟仕崛阴ナ亲顑?yōu)選的檸檬酸酯。

組ii)的優(yōu)選的二羧酸酯、更優(yōu)選地二羧酸二酯為己二酸酯、癸二酸酯或馬來(lái)酸酯，如雙(2-乙基己基)己二酸酯、己二酸二甲酯、己二單甲基酯、癸二酸二丁酯(DBS)、馬來(lái)酸二丁酯或馬來(lái)酸二異丁酯。最優(yōu)選的二羧酸二酯為癸二酸二丁酯。

組iii)的可用的增塑劑為乙酸甘油酯或包含聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物。優(yōu)選的乙酸甘油酯為例如單乙?；瘑胃视王?、二乙酰化單甘油酯或單乙?；视王ァ６阴；瘑胃视王ナ莾?yōu)選的。甘油酯是由甘油和脂肪酸形成的酯。脂肪酸可為飽和或不飽和的。飽和脂肪酸的示例性是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、木蠟酸和蠟酸。不飽和脂肪酸可為單不飽和脂肪酸、二不飽脂肪酸和或三不飽和脂肪酸，單不飽和脂肪酸和二不飽和脂肪酸是優(yōu)選的。單不飽和脂肪酸的示例性是肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸和異油酸。二不飽和脂肪酸的示例性是亞油酸和反亞油酸。優(yōu)選的包含聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物為環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物或環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷嵌段共聚物(也被稱作泊洛沙姆)。泊洛沙姆是由側(cè)接有兩個(gè)聚氧乙烯(聚(環(huán)氧乙烷))親水性鏈的中央聚氧丙烯(聚(環(huán)氧丙烷))疏水性鏈構(gòu)成的非離子型三嵌段共聚物。通過(guò)凝膠滲透色譜法(GPC)所測(cè)量的優(yōu)選的泊洛沙姆的數(shù)均分子量大于500，優(yōu)選地大于900，甚至更優(yōu)選地大于2000，并且最優(yōu)選地大于3500。數(shù)均分子量一般小于20,000，優(yōu)選地小于15,000，更優(yōu)選地小于10,000，并且最優(yōu)選地小于6000。在嵌段共聚物中的聚環(huán)氧乙烷的重量一般為至少2％，優(yōu)選地至少5％，并且更優(yōu)選地至少7％。以嵌段共聚物的總重量計(jì)，在嵌段共聚物中的聚環(huán)氧乙烷的重量為一般至多90％，優(yōu)選地至多50％，并且更優(yōu)選地至多20％。最優(yōu)選地，泊洛沙姆在20℃和常壓下為液體。最優(yōu)選的泊洛沙姆可以商標(biāo)普朗尼克(Pluronic)L121商購(gòu)自BASF公司(BASF Corporation)。其它優(yōu)選的包含聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的嵌段的嵌段共聚物可以商標(biāo)普朗尼克17R2和普朗尼克L62商購(gòu)自BASF公司。本發(fā)明的水性組合物可通過(guò)各種方法制備。一種方法包括在水性稀釋劑存在下且任選地在一種或多種輔料存在下研磨酯化纖維素醚。另一種方法包括在高溫下，任選地在一種或多種輔料存在下熔化或軟化酯化纖維素醚，和在水性稀釋劑中乳化熔化的或軟化的物質(zhì)。通過(guò)在室溫下簡(jiǎn)單地物理地?fù)胶硝セw維素醚、脂肪酸鹽和水性稀釋劑制備水性組合物通常不適用于制備穩(wěn)定的分散體。

在一個(gè)實(shí)施例中，用于生產(chǎn)本發(fā)明的水性組合物的方法包含以下步驟：在上述水性稀釋劑存在下研磨至少一種如上所述酯化纖維素醚，以及在研磨酯化纖維素醚之前、在此期間或在此之后摻合0.05％至20％(以酯化纖維素醚的重量計(jì))的至少一種脂肪酸鹽和任選地一種或多種輔料與酯化纖維素醚?？墒褂眠m用于在水性稀釋劑存在下研磨酯化纖維素醚至如上進(jìn)一步表示的中值粒度d50的任何研磨設(shè)備。優(yōu)選的研磨設(shè)備為濕研磨裝置，如介質(zhì)研磨機(jī)或珠粒研磨機(jī)。研磨通常在至少2℃、更通常至少15℃的溫度下并且通常在至多40℃、更通常至多35℃的溫度下進(jìn)行。研磨進(jìn)行足夠的時(shí)段以實(shí)現(xiàn)分散的酯化纖維素醚顆粒的上述中值粒度d50。

在另一個(gè)實(shí)施例中，用于生產(chǎn)本發(fā)明的水性組合物的方法包含以下步驟：熔化a)至少一種如上所述酯化纖維素醚，和在b)上述水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚，在在水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚的步驟之前、在此期間或在此之后添加c)以分散的酯化纖維素醚的重量計(jì)0.05％至20％的上述脂肪酸鹽和任選地d)一種或多種輔料，以及冷卻乳液以形成水性分散體。方法的這個(gè)實(shí)施例優(yōu)選在擠出機(jī)中進(jìn)行。或者，增壓分批捏合機(jī)可用于進(jìn)行本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施例。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，用于生產(chǎn)本發(fā)明的水性組合物的方法包含以下步驟：在擠出機(jī)的熔化區(qū)中熔化酯化纖維素醚和任選地一種或多種輔料以形成熔化物，將熔化物傳送至擠出機(jī)的乳化區(qū)(其中溫度和壓力是受控制的)；將水性稀釋劑、一種或多種脂肪酸鹽和任選地一種或多種輔料進(jìn)料到乳化區(qū)中，其中在添加組分中乳化熔化物，將產(chǎn)生的乳液傳送至擠出機(jī)的稀釋與冷卻區(qū)；以及將水性稀釋劑、任選地一種或多種脂肪酸鹽和任選地一種或多種輔料進(jìn)料到稀釋與冷卻區(qū)中以稀釋乳液，從而形成水性分散體。可用于執(zhí)行該方法的一般方法條件和設(shè)備公開(kāi)于美國(guó)專利第5,539,021號(hào)中，所述專利的公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

或者，增壓分批捏合機(jī)可用于進(jìn)行以下步驟：熔化上述酯化纖維素醚，在水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚，在在水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚的步驟之前、在此期間或在此之后添加0.05％至20％的脂肪酸鹽和任選地一種或多種輔料，以及冷卻乳液以形成水性分散體。

在上述熔融-擠出方法中，熔化步驟優(yōu)選地在100℃至155℃、更優(yōu)選地125℃至145℃的溫度下并且在1巴至35巴、更優(yōu)選地15巴至25巴的壓力下進(jìn)行。乳化步驟優(yōu)選地在100℃至155℃、更優(yōu)選地115℃至135℃的溫度下并且在4巴至35巴、更優(yōu)選地15巴至25巴的壓力下進(jìn)行。冷卻步驟優(yōu)選地在45℃至100℃、更優(yōu)選地70℃至90℃的溫度下并且在1巴至35巴、更優(yōu)選地1巴至5巴的壓力下進(jìn)行。

以上進(jìn)一步描述在用于生產(chǎn)本發(fā)明的水性組合物的方法中酯化纖維素醚、脂肪酸鹽和任選的輔料和水性稀釋劑的合適和優(yōu)選的類型和量。脂肪酸鹽和任選的輔料優(yōu)選地在研磨酯化纖維素醚之前或在此期間或在水性稀釋劑中乳化熔化的酯化纖維素醚的步驟之前或在此期間添加。脂肪酸鹽和任選的輔料還可在研磨酯化纖維素醚之后或在乳化熔化的酯化纖維素醚的步驟之后添加，但優(yōu)選至少50％的用于制備本發(fā)明的水性組合物的脂肪酸鹽在研磨或乳化酯化纖維素醚之前或在此期間添加。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明的水性組合物可用于包衣劑型，例如片劑、顆粒、球粒、囊片、口含片、栓劑、陰道栓劑或可植入劑型，以形成包覆的組合物。如果本發(fā)明的組合物包含活性成分(如藥物)，那么可實(shí)現(xiàn)藥物分層，即劑型和包衣可包含用于不同最終用途和/或具有不同釋放動(dòng)力學(xué)的不同活性成分。包覆可以已知方式執(zhí)行，例如通過(guò)已知浸漬或噴涂方法。

在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，本發(fā)明的水性組合物可用于在包含使水性組合物與浸漬釘接觸的步驟的方法中制造膠囊殼。根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，用于生產(chǎn)膠囊殼的方法包含以下步驟：提供如上所述本發(fā)明的水性組合物，預(yù)加熱模塑釘至高于水性組合物的溫度，將預(yù)加熱模塑釘浸漬到水性組合物中，通過(guò)從所述水性組合物取出所述釘在所述模塑釘上形成膜，以及干燥在模塑釘上的膜?？捎糜谥苽淠z囊殼的一般方法條件和設(shè)備描述于國(guó)際專利申請(qǐng)第WO 2013/164122號(hào)和第WO 2013/164121號(hào)中，其公開(kāi)內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

本發(fā)明的水性組合物尤其可用于包衣劑型，包括片劑、膠囊等，或用于膠囊殼的形成，均優(yōu)選地用于腸溶用途，即，包衣或膠囊殼溶于腸道中以釋放活性成份，比如包含于劑型或膠囊中的藥物。

現(xiàn)在將在以下實(shí)例中詳細(xì)地描述本發(fā)明的一些實(shí)施例。

實(shí)例

除非另外提及，否則所有份數(shù)和百分比都以重量計(jì)。在實(shí)例中，使用以下測(cè)試程序。

羥基丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯(HPMCAS)的粘度

HPMCAS在0.43wt％NaOH水溶液中的2.0重量％溶液如“羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯”，《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》，NF 29，第1548頁(yè)-第1550頁(yè)所述制備，接著根據(jù)DIN 51562-1:1999-01(1999年1月)在20℃下進(jìn)行烏氏粘度測(cè)量。

HPMCAS的醚基和酯基的含量

在HPMCAS中醚基的含量以如對(duì)于“羥丙甲纖維素”，《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》，USP 35，第3467-第3469頁(yè)所述相同的方式測(cè)定。

根據(jù)羥丙甲纖維素乙酸酯丁二酸酯，《美國(guó)藥典和國(guó)家處方集》，NF 29，第1548-1550頁(yè)，測(cè)定用乙?；?-CO-CH₃)進(jìn)行的酯取代和用丁二?；?-CO-CH₂-CH₂-COOH)進(jìn)行的酯取代。將酯取代的報(bào)告值針對(duì)揮發(fā)物進(jìn)行校正(如在上述HPMCAS專論中的章節(jié)“干燥失重”中所描述測(cè)定)。

水性組合物表觀粘度

根據(jù)用具有CC-27杯式幾何結(jié)構(gòu)和4-葉片幾何結(jié)構(gòu)ST26-4V-20的Anton Paar MCR301變流儀進(jìn)行的溫度吹掃實(shí)驗(yàn)在各種溫度下在10℃至50℃溫度范圍內(nèi)以3℃/min的加熱速率和40rpm的輪葉幾何結(jié)構(gòu)的恒定速度和0.2721min的測(cè)量點(diǎn)持續(xù)時(shí)間，測(cè)量包含HPMCAS的水性分散體的表觀粘度。在這個(gè)溫度吹掃試驗(yàn)之前，用SpeedMixer^TMDAC150.1FV(富拉克泰克公司(FlackTek Inc.))以2300rpm處理材料1min以去除泡沫和氣泡。20ml的樣品體積用于這些測(cè)量。樣品在粘度測(cè)量之前已經(jīng)在室溫下存儲(chǔ)。

水性組合物的相變溫度的測(cè)定

從以上溫度吹掃測(cè)量獲得的表觀粘度的所獲得的數(shù)據(jù)用于這個(gè)分析。水性組合物的相變溫度為HPMCAS顆粒開(kāi)始膠凝并且水性組合物的粘度開(kāi)始顯著提高的溫度。

從所測(cè)量的表觀粘度數(shù)據(jù)計(jì)算在10℃至15℃的溫度下水性組合物的平均粘度以測(cè)定水性組合物的基線粘度。計(jì)算基線粘度的標(biāo)準(zhǔn)偏差。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)偏差大于25％時(shí)，這是在10℃至15℃的溫度范圍下不存在恒定粘度以及相變溫度低于15℃的指示。水性組合物的相變溫度被確定為在水性組合物的粘度達(dá)到其基線粘度的150％的溫度。

在水性分散體中的HPMCAS粒度測(cè)量

為了測(cè)量粒度，將1-2g如下所述已產(chǎn)生的水性HPMCAS分散體在20ml純化水中稀釋。使用可購(gòu)自加利福尼亞州貝克曼庫(kù)爾特(Beckman Coulter,California)的貝克曼庫(kù)爾特LS 13 320激光衍射粒度分析儀通過(guò)激光衍射粒度分析，測(cè)量在稀釋的分散體中的粒度。使用具有夫朗和斐(Fraunhofer)光學(xué)模型、偏振強(qiáng)度差分散射(PIDS)系統(tǒng)和超聲處理控制單元的通用液體模塊(ULM)。在超聲處理控制單元中，在HPMCAS添加(約30秒)和粒度測(cè)量(約90秒)期間HPMCAS分散體經(jīng)受超聲波處理持續(xù)至多120秒的時(shí)段。

穩(wěn)定性評(píng)估

為了評(píng)估水性HPMCAS分散體穩(wěn)定性，在約2周之后重復(fù)上述HPMCAS粒度測(cè)量。粒度變化的程度是水性HPMCAS分散體的穩(wěn)定性的明確指示。還目測(cè)檢測(cè)分散體。

固含量的測(cè)定

使用水分天平(梅特勒-托利多高級(jí)水分分析儀型號(hào)HB43-S(Mettler Toledo Advanced Moisture Analyzer,Model HB43-S))測(cè)定固含量。儀器設(shè)置如下：3g分散體使用快速干燥程序，其中溫度設(shè)定點(diǎn)為120℃(40％超調(diào)量持續(xù)第一個(gè)3分鐘)，關(guān)機(jī)標(biāo)準(zhǔn)5級(jí)(在140秒內(nèi)小于1mg重量變化)。在干燥以去除水分時(shí)，稱量殘余固含量(包括所有添加劑)。

在實(shí)例1、2、5、9、10和比較實(shí)例A-比較實(shí)例E中用于制備水性分散體的HPMCAS

使用具有23.7％甲氧基(DS_甲氧基＝1.93)、7.1％羥基丙氧基(MS_{羥基丙氧基}＝0.24)、9.6％乙?；?DS_乙酰基＝0.56)、10.5％丁二酰基(DS_{丁二?；?/sub>＝0.26)和2.96mPa·s的粘度的HPMCAS，作為HPMCAS在0.43wt.％的NaOH水溶液中的2.0重量％溶液量。}

在實(shí)例3、4、6、7、8、11、12和比較實(shí)例F中用于制備水性分散體的HPMCAS

使用具有23.3％甲氧基(DS_甲氧基＝1.92)、7.2％羥基丙氧基(MS_{羥基丙氧基}＝0.24)、9.8％乙酰基(DS_{乙?；?/sub>＝0.58)、10.9％丁二酰基(DS丁二?；?/sub>＝0.28)和2.68mPa·s的粘度的HPMCAS，作為HPMCAS在0.43wt.％的NaOH水溶液中的2.0重量％溶液測(cè)量。}

在實(shí)例13和比較實(shí)例G中用于制備水性分散體的HPMCAS

使用具有23.2％甲氧基(DS_甲氧基＝1.90)、7.3％羥基丙氧基(MS_{羥基丙氧基}＝0.25)、9.3％乙酰基(DS_{乙?；?/sub>＝0.55)、11.2％丁二?；?DS丁二?；?/sub>＝0.28)和2.91mPa·s的粘度的HPMCAS，作為HPMCAS在0.43wt.％的NaOH水溶液中的2.0重量％溶液測(cè)量。}

實(shí)例1-實(shí)例6以及比較實(shí)例A-比較實(shí)例E

為了產(chǎn)生水性HPMCAS分散體，首先裝載水且將其再循環(huán)通過(guò)耐馳(Netzsch)LAB STAR介質(zhì)研磨機(jī)(1.4mm鐿穩(wěn)定氧化鋯(Ytterum Stabilized Zirconia)介質(zhì)，0.7mm篩號(hào))。在研磨過(guò)程期間，將如在以下表1中列出的HPMCAS固體和表面活性劑逐漸裝載至以3600rev/min的研磨速度再循環(huán)通過(guò)研磨機(jī)的水。以預(yù)定重量比添加HPMCAS和表面活性劑以提供以HPMCAS計(jì)表面活性劑的百分比，如在以下表1中所列出。繼續(xù)添加HPMCAS和表面活性劑直到實(shí)現(xiàn)以組合物的總重量計(jì)20％-30％的總固體負(fù)載量。各自以組合物的總重量計(jì)，從所測(cè)量固含量和在HPMCAS與表面活性劑之間給定的重量比，計(jì)算HPMCAS和表面活性劑的百分比。結(jié)果在以下表1中列出。接下來(lái)添加所有固體，繼續(xù)研磨直到獲得最終粒度。

使用類似程序完成實(shí)例1-實(shí)例6以及比較實(shí)例A、比較實(shí)例B、比較實(shí)例D和比較實(shí)例E。在比較實(shí)例C中，未獲得分散體，因?yàn)榉稚Ⅲw的粘度使得研磨機(jī)中的壓力超過(guò)允許的系統(tǒng)壓力。

在比較實(shí)例A中，未使用添加劑，即無(wú)表面活性劑。在比較實(shí)例B中，使用可以商標(biāo)吐溫80商購(gòu)的眾所周知的非離子表面活性劑聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯。在比較實(shí)例C和比較實(shí)例D中，使用十二烷基硫酸鈉(SDS)，其為眾所周知的陰離子表面活性劑。在比較實(shí)例E中，可以商標(biāo)普朗尼克L44NF INH商購(gòu)自BASF的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物用作非離子表面活性劑。在以下表1中的結(jié)果示出比較實(shí)例A、比較實(shí)例B和比較實(shí)例E的分散體的粘度過(guò)高。并且，比較實(shí)例B的分散體具有極大的HPMCAS顆粒。在實(shí)例C中，未獲得分散體，因?yàn)榉稚Ⅲw的粘度使得研磨機(jī)中的壓力超過(guò)允許的系統(tǒng)壓力。實(shí)例D產(chǎn)生具有可接受粘度和粒度但在存儲(chǔ)約2周時(shí)具有一些聚結(jié)傾向的分散體。比較實(shí)例A-比較實(shí)例E的分散體不適用于合理方便的處理和加工。

在以下表1中的結(jié)果還示出實(shí)例1-實(shí)例6的含有脂肪酸鹽的HPMCAS分散體具有細(xì)粒度的HPMCAS并且在20℃下具有足夠低粘度以在室溫下有良好的流動(dòng)性。目測(cè)檢測(cè)實(shí)例1、實(shí)例4、實(shí)例5和實(shí)例6的分散體，并且在約2周之后測(cè)量其平均粒度。它們是穩(wěn)定的，即，并不示出不當(dāng)沉積或形成結(jié)塊。包含脂肪酸堿金屬鹽作為表面活性劑的實(shí)例1、實(shí)例4和實(shí)例6非常穩(wěn)定且不易于聚結(jié)。包含小于0.5wt.％的硬脂酸鉀作為表面活性劑的實(shí)例5在約2周之后示出一些聚結(jié)。

實(shí)例7-實(shí)例11以及比較實(shí)例F和比較實(shí)例G

重復(fù)實(shí)例1，不同之處在于，使用Drais DCP-12Advantis介質(zhì)研磨機(jī)(1.0mm鐿穩(wěn)定氧化鋯介質(zhì)，0.5mm篩號(hào))。首先將研磨速度設(shè)定在1600rpm，然后視需要將其減小到約1300rpm以控制研磨機(jī)出口溫度。如以下表1中所示，硬脂酸鈉的量和最終固含量改變。在沒(méi)有表面活性劑的情況下產(chǎn)生比較實(shí)例F和比較實(shí)例G。

在以下表1中的結(jié)果再次示出含有脂肪酸鹽的實(shí)例7-實(shí)例11的HPMCAS分散體具有與以類似的方式但不存在脂肪酸鹽的情況下產(chǎn)生的比較實(shí)例F和比較實(shí)例G的分散體相比明顯更低的粘度。此外，實(shí)例8-實(shí)例11示出可產(chǎn)生具有極高含固量和極高HPMCAS含量的根據(jù)本發(fā)明的分散體，但其在20℃下仍然具有低粘度。

目測(cè)檢測(cè)比較實(shí)例F和比較實(shí)例G以及實(shí)例8-實(shí)例11的分散體，并且在約2周之后測(cè)量其平均粒度。比較實(shí)例F和比較實(shí)例G的分散體在存儲(chǔ)約2周時(shí)呈現(xiàn)聚結(jié)。與其相比，實(shí)例8-實(shí)例11的分散體在硬脂酸鈉作為表面活性劑的整個(gè)采用范圍內(nèi)在存儲(chǔ)約2周時(shí)并不呈現(xiàn)任何聚結(jié)。

實(shí)例12

重復(fù)實(shí)例1，不同之處在于，使用Drais DCP-12Advantis介質(zhì)研磨機(jī)(1.0mm鐿穩(wěn)定氧化鋯介質(zhì)，0.5mm篩號(hào))。首先將研磨速度設(shè)定在1600rpm，然后視需要將其減小到約1400rpm以控制研磨機(jī)出口溫度。另外，在研磨期間添加包含48.0wt.％-49.5wt.％的乙基并且具有18mPa.s-22mPa.s的粘度的乙基纖維素，在烏氏粘度計(jì)中在25℃下作為在80％甲苯和20乙醇中的5％溶液測(cè)量。乙基纖維素可作為Ethocel Std.20購(gòu)自陶氏化學(xué)公司(The Dow Chemical Company)。它用作成膜助劑。以分散體的總重量計(jì)，所得分散體包含19.1％和6.4％乙基纖維素。

在以下表1中的結(jié)果示出當(dāng)分散體另外包含成膜助劑如乙基纖維素時(shí)，也可獲得細(xì)粒度和在20℃下足夠低粘度的HPMCAS分散體。

實(shí)例13

重復(fù)實(shí)例1，不同之處在于，使用Drais DCP-12Advantis介質(zhì)研磨機(jī)(1.0mm鐿穩(wěn)定氧化鋯介質(zhì)，0.5mm篩號(hào))，并且堿金屬油酸鹽用作表面活性劑。首先將研磨速度設(shè)定在1600rpm，然后視需要將其減小到約1400rpm以控制研磨機(jī)出口溫度。

表1

NA：不評(píng)估¹⁾粘度過(guò)高，研磨不可操作Aggl：聚結(jié)；No Aggl：無(wú)聚結(jié)

2)聚合物重量為HPMCAS重量，除在實(shí)例13中之外，其中聚合物重量為HPMCAS和乙基纖維素重量的總量

圖1示出實(shí)例1以及比較實(shí)例A、比較實(shí)例B、比較實(shí)例D和比較實(shí)例E的HPMCAS分散體根據(jù)其溫度的粘度。實(shí)例1和比較實(shí)例D的新制備HPMCAS分散體在20℃下具有足夠低的粘度以方便處理，但增大的粘度以粘附于基材(例如片劑或鋼釘)的表面。然而，實(shí)例1的HPMCAS分散體在存儲(chǔ)約2周時(shí)是穩(wěn)定的；而比較實(shí)例D的分散體在存儲(chǔ)約2周時(shí)示出一些聚結(jié)。在20℃下處理比較實(shí)例A、比較實(shí)例B和比較實(shí)例E的分散體由于其較高粘度而更難。此外，比較實(shí)例A、比較實(shí)例B和比較實(shí)例E的分散體在存儲(chǔ)約2周時(shí)示出聚結(jié)。

實(shí)例14

在11實(shí)例中制備的分散體用于評(píng)估成膜。分散體存儲(chǔ)在室溫下。對(duì)于澆注膜，將分散體冷卻到12℃-16℃同時(shí)施加中度剪切攪拌分散體。將相對(duì)于HPMCAS的10％檸檬酸三乙酯(TEC)逐滴添加至分散體。TEC添加降低分散體的相變溫度。分散體的所得固含量為33.8％(30.2％HPMCAS、0.6％硬脂酸鈉和3.1％TEC)。在12℃-16℃下在中度剪切下攪拌持續(xù)額外15-30min。然后，在室溫下使用具有400μm間隙的澆注設(shè)備在鋼板上澆注膜。在室溫下形成自立膜。濕膜具有400微米的厚度；在40℃下干燥時(shí)，產(chǎn)生約100微米的膜厚度和2.6％的殘余水分含量。圖2表示澆注膜的照片。

實(shí)例15

如描述于實(shí)例10中制備包含2wt.-％硬脂酸鈉作為表面活性劑的分散體。分散體存儲(chǔ)在室溫下。對(duì)于澆注膜，將分散體冷卻到10℃-15℃同時(shí)以200rpm攪拌分散體5min。以HPMCAS的重量計(jì)，將8.3％檸檬酸三乙酯(TEC)、8.3％癸二酸二丁基酯(DBS)和1.1％泊洛沙姆(增塑劑組合物)的混合物逐滴添加至分散體。泊洛沙姆是普朗尼克L121，其為結(jié)構(gòu)PEO₅-PPO₆₈-PEO₅的聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)-聚(環(huán)氧丙烷)(PPO)-聚(環(huán)氧乙烷)(PEO)三嵌段共聚物并且商購(gòu)自BASF公司。分散體的所得固含量為33.3％(27.8％HPMCAS、0.6％硬脂酸鈉、2.3％TEC，2.3％DBS和0.3％普朗尼克L121)。在10℃-15℃下在中度剪切下攪拌持續(xù)約15-30min，并且在12℃-18℃下持續(xù)約另外15min。然后，使用具有380μm間隙的澆注設(shè)備在不粘盤上澆注膜。濕膜具有380微米的厚度。在約75℃下干燥時(shí)，產(chǎn)生約125微米的膜厚度。形成具有平滑表面的自立膜。圖3表示澆注膜的照片。