1.式I的化合物
及其藥學(xué)可接受的鹽,其中:
Q1為N(R1)或C(R1R1’);
Q2為C(R2R2’)、C(R2R2’)-C(R2R2’)、S、O、N(R2)或C(R2R2’)O;
Q3為N(R3)、S或C(R3R3’);
X1和X2獨(dú)立地為N或CH,或者X1和X2一起為C=C;
R1、R1’、R2、R2’、R3和R3’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6炔基、C2-C6烷?;1-C6硫代烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-OC(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基,其中R9和R10在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)和-O-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基);
A為選自以下的基團(tuán):
除氫、-CHO和-CONH2外的每一個(gè)所述R4是未取代的或被氨基、亞氨基、鹵素、羥基、氰基、氰基亞氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基中的一者或多者所取代;
R5和R6獨(dú)立地選自-CHO、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、C2-C6烷酰基、氫、羥基、鹵素、氰基、硝基、-COOH、-SO2NH2、乙烯基、C1-C6烷基(包括甲基)、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C(O)C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-P(O)(OR9)2、-OC(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)N(CH2CH2R9)(R10)、-NR9C(O)R10、苯基或5-至6-元雜芳基;并且其中除氫、羥基、氰基和-COOH外的每一個(gè)R5和R6是未取代的或任選地被取代的;
R6’為氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)或C1-C4烷氧基;或者R6和R6’可一起形成氧代基、乙烯基或亞氨基基團(tuán);
R7為氫、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基);
R8和R8’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C6烷氧基和(C1-C4烷基氨基)C0-C2烷基;或者R8和R8’一起形成氧代基團(tuán);或者R8和R8’可與其所鍵合至的碳一起形成3-元碳環(huán);
R16不存在或可包括一個(gè)或多個(gè)取代基,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?;1-C6烷氧基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基;
R19為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷酰基、-SO2C1-C6烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C1-C4烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷基(C3-C7雜環(huán)烷基)、-C0-C4烷基(芳基)、C0-C4烷基(雜芳基),并且其中除氫外的R19是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、-COOH和-C(O)OC1-C4烷基;
X11為N或CR11;
X12為N或CR12;
X13為N或CR13;
X14為N或CR14,并且其中X11、X12、X13和X14中不超過兩個(gè)為N;
R12和R13中之一選自R31而R12和R13中的另一者選自R32:
R31選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、C1-C2鹵代烷基、C1-C2鹵代烷氧基、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C2-C6烯基、C2-C6烷?;?、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、-C(O)OR9、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基NR9R10、-C(O)NR9R10、-SO2R9、-SO2NR9R10、-OC(O)R9和-C(NR9)NR9R10,除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基外的每一個(gè)所述R31是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、-COOH、-CONH2、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基,并且每一個(gè)所述R31還任選地被一個(gè)取代基所取代,所述取代基選自苯基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的4-至7-元雜環(huán);所述苯基或4-至7-元雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?;1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基;
R32選自芳基;飽和或不飽和雜環(huán),其中所述雜環(huán)通過所述雜環(huán)中的碳原子鍵合到R12或R13位置中環(huán)A的碳原子;和雜芳基,其中所述芳基、雜環(huán)或雜芳環(huán)可以是任選地被取代的;
R11、R14和R15在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、-O(PO)(OR9)2、-(PO)(OR9)2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、-C0-C4烷基(單-和二-C1-C6烷基氨基)、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基;
R21和R22在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、-C1-C4烷基OC(O)OC1-C6烷基、-C1-C4烷基OC(O)C1-C6烷基、-C1-C4烷基C(O)OC1-C6烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基,并且每一個(gè)R21和R22可任選地被取代;
R23在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基,并且每一個(gè)R23可任選地被取代;
R24和R25與它們所連接至的氮一起形成4-至7-元單環(huán)雜環(huán)烷基基團(tuán)或具有稠環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)的6-至10-元雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán),并且每一個(gè)R24和R25可任選地被取代;
R30在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、(芳基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(苯基)C0-C4烷基、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基;具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基;COOH、Si(CH3)3、COOR30a、C2-C6烷?;?B(OH)2、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-P(O)(OR21)(OR22)、-P(O)(OR21)R22、-P(O)R21R22、-NR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-NR9P(O)(OR21)(NHR22)、-NR9P(O)(OR21)(OR22)、-C(S)R21、-NR21SO2R22、-NR9S(O)NR10R22、-NR9SO2NR10R22、-SO2NR9COR22、-SO2NR9CONR21R22、-NR21SO2R22、-C(O)NR21SO2R22、-C(NH2)NR9R22、-C(NH2)NR9S(O)2R22、-NR9C(O)OR10、-NR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-C(O)R24R25、-NR9C(O)R21、-C(O)R21、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)NR24R25、-(CH2)1-4OC(O)R21,每一個(gè)所述R30可任選地被取代;
R30a為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(3-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基-和具有1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的(5-或6-元不飽和或芳族雜環(huán))C0-C4烷基,并且每一個(gè)所述R30a可任選地被取代;
L為鍵或選自下式
其中R17為氫、C1-C6烷基或-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基),R18和R18’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基;并且m為0、1、2或3;
B為單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán);單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)氧基團(tuán);具有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且每環(huán)具有4至7個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基團(tuán);C2-C6烯基;C2-C6炔基;-(C0-C4烷基)(芳基);-(C0-C4烷基)(雜芳基);或-(C0-C4烷基)(聯(lián)苯基),每一個(gè)所述B是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自R33和R34,并且0或1個(gè)取代基選自R35和R36;
R33獨(dú)立地選自鹵素、羥基、-COOH、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烷?;?、C1-C6烷氧基、-C0-C4烷基NR9R10、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基;
R34獨(dú)立地選自硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6硫代烷基、-JC3-C7環(huán)烷基、-B(OH)2、-JC(O)NR9R23、-JOSO2OR21、-C(O)(CH2)1-4S(O)R21、-O(CH2)1-4S(O)NR21R22、-JOP(O)(OR21)(OR22)、-JP(O)(OR21)(OR22)、-JOP(O)(OR21)R22、-JP(O)(OR21)R22、-JOP(O)R21R22、-JP(O)R21R22、-JSP(O)(OR21)(OR22)、-JSP(O)(OR21)(R22)、-JSP(O)(R21)(R22)、-JNR9P(O)(NHR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(NHR22)、-JNR9P(O)(OR21)(OR22)、-JC(S)R21、-JNR21SO2R22、JNR9S(O)NR10R22、-JNR9SO2NR10R22、-JSO2NR9COR22、-JSO2NR9CONR21R22、-JNR21SO2R22、-JC(O)NR21SO2R22、-JC(NH2)NR22、-JC(NH2)NR9S(O)2R22、-JOC(O)NR21R22、-JNR21C(O)OR22、-JNR21OC(O)R22、-(CH2)1-4C(O)NR21R22、-JC(O)R24R25、-JNR9C(O)R21、-JC(O)R21、-JNR9C(O)NR10R22、-CCR21、-(CH2)1-4OC(O)R21和-JC(O)OR23;每一個(gè)所述R34可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、氧代基、-B(OH)2、-Si(CH3)3、-COOH、-CONH2、-P(O)(OH)2、C1-C6烷基、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、C1-C6烷氧基、-C0-C2烷基(單-和二-C1-C4烷基氨基)、C1-C6烷基酯、C1-C4烷基氨基、C1-C4羥烷基、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基;
R35獨(dú)立地選自萘基、萘氧基、茚滿基、含1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的(4-至7-元雜環(huán)烷基)C0-C4烷基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子并且在每環(huán)中含4-至7-個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)雜環(huán);每一個(gè)所述R35是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?;?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基;和
R36獨(dú)立地選自四唑基、(苯基)C0-C2烷基、(苯基)C1-C2烷氧基、苯氧基和含1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自N、O、B和S的雜原子的5-或6-元雜芳基,每一個(gè)所述R36是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?;?、C1-C6烷氧基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、C1-C6烷基酯、-C0-C4烷基(C3-C7環(huán)烷基)、-SO2R9、-OSi(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)2C(CH3)3、C1-C2鹵代烷基和C1-C2鹵代烷氧基;和
J在每一次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自共價(jià)鍵、C1-C4亞烷基、-OC1-C4亞烷基、C2-C4亞烯基和C2-C4亞炔基。
2.藥物組合物,所述藥物組合物包含有效量的在藥學(xué)可接受的載體中的權(quán)利要求1的化合物。
3.用于治療由補(bǔ)體途徑介導(dǎo)的疾病的方法,所述方法包括向需要其的宿主施用有效量的任選地在藥學(xué)可接受的載體中的權(quán)利要求1的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述宿主為人類。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為視網(wǎng)膜變性。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為眼科疾病。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為多發(fā)性硬化癥。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為關(guān)節(jié)炎。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其中所述補(bǔ)體介導(dǎo)途徑為呼吸系統(tǒng)疾病或心血管疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中環(huán)選自:
其中q為0、1、2或3并且r為1、2或3;
R和R’獨(dú)立地選自H和任選地被取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基;和
Z為F、Cl、NH2、CH3、CH2D或CD3。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R1和R1’或R3和R3’可一起形成任選地被取代的3-至6-元碳環(huán)螺環(huán)或含1或2個(gè)獨(dú)立地選自N、O或S的雜原子的3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2和R2’可一起形成任選地被取代的3-至6-元碳環(huán)螺環(huán);或者R2和R2’可一起形成3-至6-元雜環(huán)螺環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中-L-B-選自:
其中
R18和R18’獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥甲基和甲基;m為0或1;并且
R26、R27和R28獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烷?;?、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、(單-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C4烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基、(芳基)C0-C4烷基-、(雜芳基)C0-C4烷基-和-C0-C4烷氧基(C3-C7環(huán)烷基);除氫、鹵素、羥基、硝基、氰基外的每一個(gè)所述R26、R27和R28是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代,所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷基、(C3-C7環(huán)烷基)C0-C4烷基-和C1-C2鹵代烷氧基;并且R29為氫、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中B選自:
其中,R27為氫、甲基或三氟甲基;
R28為氫或鹵素;并且
R29為氫、甲基、三氟甲基或-Si(CH3)2C(CH3)3。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R32選自:
19.根據(jù)權(quán)利要求1、13、14、15、16、17或18中任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療由補(bǔ)體因子D介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1、13、14、15、16、17或18所述的化合物,其用于治療由補(bǔ)體因子D介導(dǎo)的疾病。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途,其中所述疾病為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途、權(quán)利要求3所述的方法,其中所述疾病為多發(fā)性硬化癥。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途,其中所述疾病為關(guān)節(jié)炎。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途,其中所述疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用途,其中所述疾病為呼吸系統(tǒng)疾病或心血管疾病。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物,其中所述疾病為多發(fā)性硬化癥。
27.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物,其中所述疾病為關(guān)節(jié)炎。
28.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物,其中所述疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
29.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物,其中所述疾病為呼吸系統(tǒng)疾病或心血管疾病。