以前已描述了多種抗膽堿能化合物及這些化合物的制劑。格隆溴銨(Glycopyrrolate)是一種季銨抗膽堿能藥，所述季銨抗膽堿能藥減少了CNS相關(guān)副作用，因?yàn)樗鼈儾荒艽┻^血腦屏障；然而，因?yàn)楦衤′邃@主要是作為未改變的藥物或活性代謝物被消除，其局部施用常常與常見的不期望的抗膽堿能藥全身性副作用相關(guān)。為了增加抗膽堿能藥的治療指數(shù)，在許多不同的由多種先導(dǎo)化合物開始的設(shè)計(jì)中已應(yīng)用軟性藥物方法。軟性抗膽堿能兩性離子已在專利號(hào)US8,568,699及其相關(guān)專利US8,071,639；7,538,219；和7,417,147中描述過。軟性抗膽堿能酯已在專利號(hào)US8,628,759及其相關(guān)專利US8,147,809；7,576,210；和7,399,861中描述過。專利號(hào)US8,568,699和8,628,759及其相關(guān)專利US8,147,809；US8,071,639；7,576,210；7,538,219；7,417,147和7,399,861中的每一個(gè)因此通過引用以其整體并入本文。最近，已發(fā)現(xiàn)軟性抗膽堿能藥類似物可以局部涂敷用于治療多汗癥(hyperhidrosis)。多汗癥是特發(fā)性病理狀況，特征在于超過冷卻身體所需的過量的、不可控的出汗。已描述了汗腺的功能亢進(jìn)及其膽堿能刺激的紊亂為該狀況可能的誘因。多汗癥最常涉及一個(gè)或多個(gè)解剖學(xué)區(qū)域，尤其是手、腋窩、腳或面部，盡管其甚至能涉及全身。腋窩多汗是最常見的形式，其次是手掌多汗?；阡X和其他多陽離子的止汗藥單獨(dú)使用在治療這種汗脫(excessiveperspiration)中通常不是有效的。口服給藥偶爾是有益的，但可能具有副作用。其他治療替換方案包括肉毒桿菌毒素注射、離子透入法和外科手術(shù)如內(nèi)窺鏡胸交感神經(jīng)切除術(shù)(endoscopicthoracicsympathectomy)。肉毒桿菌毒素注射是疼痛的、昂貴的，并需要每6個(gè)月重復(fù)注射以達(dá)到期望的益處。離子透入法具有有限的療效，并且不能用于腋窩區(qū)域；盡管外科手術(shù)在大約40％至90％的受累個(gè)體中提供永久性的益處，但其是侵入性的，需要全身麻醉，并不是沒有可能的副作用。在已經(jīng)歷胸交感神經(jīng)切除術(shù)的人中多達(dá)50％出現(xiàn)軀干或大腿的代償性且令人討厭的出汗。具有高的減少出汗活性、長持續(xù)時(shí)間并具有較少的副作用的非侵入性、方便且有效的治療將會(huì)是受歡迎的治療多汗癥的替代療法。已提出使用包含軟性抗膽堿能藥類似物如格隆溴銨的酯的局部制劑來治療多汗癥；然而，能滿足此類產(chǎn)品的監(jiān)管要求或提供商業(yè)上可行的貨架期的穩(wěn)定的、藥學(xué)上可接受的制劑一直是難以找到的。因此，本領(lǐng)域需要一種用于局部施用包含軟性抗膽堿能藥類似物的組合物的穩(wěn)定的、藥學(xué)上可接受的且商業(yè)上可行的制劑。概述本發(fā)明涉及用于治療受試者(如患有多汗癥的人)的出汗過多狀況的局部制劑。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含能抑制由諸如多汗癥的狀況引起的汗脫的有效量或濃度的至少一種軟性抗膽堿能劑。例如，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是包含至少一種具有式(1)的化合物的局部組合物：其中，R是甲基或乙基，所述化合物在2位以及1'和3'位具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或者是其混合物。本發(fā)明的局部組合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包含至少一種具有以下立體特異性式(2)的化合物：其中，R是甲基或乙基，所述化合物在2位具有R立體異構(gòu)構(gòu)型，并且在1'和3'位(星號(hào)所指的位置)具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或者是其混合物。本發(fā)明還包括一種局部藥物組合物，其包含一種或多種前述式的化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的組合物還可包含一種或多種前述式的化合物和任選的另一活性劑如止汗藥，例如氯化鋁。作為本發(fā)明的一部分，還包括使用本文所述的局部組合物治療或抑制或緩解出汗過多(包括諸如多汗癥的狀況)的方法。本發(fā)明的組合物可被配制成固體或半固體劑、粉劑、凝膠劑、乳膏、洗液、泡沫劑、溶液、懸浮液、氣霧劑、貼劑、拭劑或乳劑等，并且優(yōu)選被配制用于局部施用來治療、預(yù)防或緩解多汗癥。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物被配制成無水局部用凝膠劑，其能提供一定的優(yōu)點(diǎn)，包括優(yōu)異的穩(wěn)定性或增加的組合物貨架期，以及使組合物中對單獨(dú)的防腐劑的需要最小化或消除組合物中對單獨(dú)的防腐劑的需要的益處。本發(fā)明的局部用無水凝膠劑組合物的其他優(yōu)點(diǎn)包括以下特性，諸如干燥時(shí)間快、在皮膚或衣服上的有限殘留以及每次施用時(shí)便于以計(jì)量的產(chǎn)品量分配的能力。本發(fā)明的制劑還能掩蓋某些軟性抗膽堿能藥(如本文描述的某些化合物)可能具有的粘性。一個(gè)優(yōu)選的制劑包含在70-99.9％的非水溶劑(如乙醇、異丙醇、甲醇等)中的約0.1％至約30％的化合物。本發(fā)明的制劑還能包括一種或多種其他賦形劑，包括膠凝賦形劑或粘度控制賦形劑，其自身能夠?yàn)闊o水的或非水的。一種治療、預(yù)防或緩解受試者的多汗癥的方法包括：a)提供一種局部用的無水組合物，其包含藥學(xué)上可接受的溶媒和約0.1％至約30％的具有式(1)的化合物：其中R是甲基或乙基；和b)向患有出汗過多(如多汗癥)的受試者局部施用該組合物。用于治療、預(yù)防或緩解受試者的多汗癥的方法的另一實(shí)施方案可包括：a)提供一種局部用無水組合物，其包含藥學(xué)上可接受的溶媒和約0.1％至約30％的具有式(2)的化合物：其中R是甲基或乙基，所述化合物在2位具有R立體異構(gòu)構(gòu)型，并且在1'和3'位具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或者是其混合物；和b)向患有出汗過多(如多汗癥)的受試者局部施用該組合物。有利地，該方法能提供減少出汗過多最多至約48小時(shí)。而且，令人驚訝地，組合物的局部施用能意想不到地提供與基線狀況相比在至少約六(6)小時(shí)內(nèi)汗液產(chǎn)生的減少，其減少量基本上相當(dāng)于施用包含等效濃度的格隆溴銨的組合物后同樣與基線狀況相比的汗液產(chǎn)生的減少。以前認(rèn)為軟性格隆溴銨酯類似物需要多達(dá)格隆溴銨濃度的5-10倍才能提供基本上相等的活性。本發(fā)明的方法優(yōu)選通過向人類受試者施用該組合物來進(jìn)行，局部涂敷于需要減少汗液的受試者皮膚的淺表解剖區(qū)域。優(yōu)選地，用于涂敷或施用該組合物的解剖區(qū)域選自受試者的手掌區(qū)域、足底區(qū)域、腹股溝區(qū)域、腋窩區(qū)域和面部區(qū)域。本發(fā)明的方法能使汗液產(chǎn)生減少約25％至約99％，優(yōu)選減少約30％至約90％，更優(yōu)選減少大約50％，其可以是指示治療多汗癥的臨床顯著端點(diǎn)。如前面所述，該方法能應(yīng)用被配置成固體或半固體劑、粉劑、凝膠劑、乳膏、洗液、泡沫劑、溶液、懸浮液、氣霧劑、貼劑、拭劑或乳劑等的組合物，并優(yōu)選包含約0.1％至約30％濃度的化合物，更優(yōu)選約1％至約20％濃度的化合物，最優(yōu)選約2％至約10％濃度的化合物。根據(jù)本發(fā)明的方法可包括向有需要的受試者(prn)局部施用本發(fā)明的組合物。施用優(yōu)選為每周至少一次，更優(yōu)選每周至少三至四次(例如，每隔一天)，或者可更頻繁地施用，如一天一次(QD)，例如在就寢前(通常，在晚上)或在受試者睡醒后(通常在早晨，優(yōu)選在沐浴或淋浴后)；一天兩次(BID)例如，每10-12小時(shí)；一天三次(TID)，例如，每6-9小時(shí)；一天四次(QID)，例如，每3-5小時(shí)；優(yōu)選的上限為每天約6-8次給藥或涂敷。令人驚訝地，本發(fā)明的方法在單次或多次涂敷后能減少汗液產(chǎn)生持續(xù)約4小時(shí)至約24小時(shí)的時(shí)間段，優(yōu)選持續(xù)約6小時(shí)至約12小時(shí)的時(shí)間段。本發(fā)明的優(yōu)選的組合物包含：作為活性成分的一種或多種軟性格隆溴銨類似物；和一種或多種非水溶劑。如本文所述，本發(fā)明的制劑優(yōu)選為凝膠劑。因此，更優(yōu)選的組合物包含：作為活性成分的一種或多種軟性格隆溴銨類似物；一種或多種非水的、藥學(xué)上可接受的溶劑；和一種或多種膠凝劑或粘度控制劑。優(yōu)選地，軟性格隆溴銨類似物是軟性抗膽堿能酯。優(yōu)選的非水溶劑可以是低分子量醇，如甲醇、乙醇或異丙醇。有利地，醇溶劑可實(shí)現(xiàn)自防腐組合物，其能在無添加的防腐劑的情況下向組合物提供微生物穩(wěn)定性。醇和其他成分還能抑制細(xì)菌生長并向組合物提供除臭性質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一優(yōu)點(diǎn)可通過非水溶劑來提供，該非水溶劑是揮發(fā)性的，尤其是在由體熱產(chǎn)生的局部溫度下，從而使得當(dāng)局部涂敷于受試者時(shí)提供快速干燥的組合物。優(yōu)選的膠凝劑或粘度控制劑可以是改性纖維素，例如羥丙基纖維素(HPC)，如商業(yè)上可獲得的其能優(yōu)選地提供約100至約10,000cps的組合物的粘度。詳述在本說明書通篇中，以下定義、一般描述和例示均適用：本文所引用的專利、公開申請和科學(xué)文獻(xiàn)建立了本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)體系并特此通過引用以其整體并入本文，如同每一篇明確地且獨(dú)立地通過引用并入本文。在本文中引用的任何參考文獻(xiàn)與本說明書的具體教導(dǎo)之間的任何沖突應(yīng)以后者為準(zhǔn)。同樣，在詞語或短語在本領(lǐng)域中理解的定義與該詞語或短語如本說明書具體教導(dǎo)的定義之間的任何沖突應(yīng)以后者為準(zhǔn)。如本文中所用，無論在過渡短語還是在權(quán)利要求主體中，術(shù)語“包含”應(yīng)解釋為具有開放式的含義。也就是說，該術(shù)語應(yīng)解釋為與短語“具有至少”或“包括至少”同義。當(dāng)用于方法的內(nèi)容時(shí)，術(shù)語“包括”是指該方法包括至少所述步驟，但是可以包括另外的步驟。當(dāng)用于組合物的情況時(shí)，術(shù)語“包含”指的是該組合物包括至少所述的特征或組分，但是還可以包括另外的特征或組分。術(shù)語“基本由……組成”具有部分封閉式的含義，也就是說，它們不允許包括實(shí)質(zhì)上改變方法或組合物的本質(zhì)特征的步驟或特征或組分；例如，顯著干擾本文中所述的化合物或組合物的所需性質(zhì)的步驟或特征或組分，也就是說，該方法或組合物限于指定的步驟或材料以及實(shí)質(zhì)上不影響本發(fā)明的基本的和新穎的特征的那些。術(shù)語“由……組成”和“組成”是封閉式用語，僅允許包括所述的步驟或特征或組分。除非另有明確說明，本文中所用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”明確地還包含它們所指術(shù)語的復(fù)數(shù)形式。術(shù)語“約”在本文中是指大概、在……范圍內(nèi)、粗略地或在……周圍。當(dāng)術(shù)語“約”與數(shù)值范圍結(jié)合使用時(shí)，其通過延伸所提出的數(shù)值的上下邊界來修飾該范圍。一般來說，術(shù)語“約”或“大概”在本文中用于修飾該數(shù)值在所述值上下20％的偏差內(nèi)。如本文中所用，對變量的數(shù)字范圍的描述意在傳達(dá)該變量可以等于該范圍內(nèi)的任何值。因此，對于本質(zhì)上不連續(xù)的變量，該變量可以等于該數(shù)值范圍內(nèi)的任何整數(shù)值，包括該范圍的端點(diǎn)。類似地，對于本質(zhì)上連續(xù)的變量，該變量可以等于該數(shù)值范圍內(nèi)的任何實(shí)數(shù)值，包括該范圍的端點(diǎn)。例如，描述為具有0至2的值的變量，對于本質(zhì)上不連續(xù)的變量來說，可以是0、1或2；對于本質(zhì)上連續(xù)的變量，可以是0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他實(shí)數(shù)值。在本說明書和權(quán)利要求中，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)形式，除非本文另有明確規(guī)定。如本文中所用，除非另行明確說明，詞語“或”以“和/或”的“包括性”意義使用，而不是以“要么/或者”的“排他性”意義使用。在本文中使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義，除非另行定義。本文參考了本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和材料。陳述藥理學(xué)普遍原理的標(biāo)準(zhǔn)參考書包括Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,10thEd.,McGrawHillCompaniesInc.,NewYork(2001)。如本文中所用，“治療”是指與未施用化合物或組合物的個(gè)體的癥狀相比，在已經(jīng)向其施用包含本發(fā)明的化合物的組合物的個(gè)體中減少、制約或抑制癥狀的發(fā)展，控制、抑制、減輕和/或逆轉(zhuǎn)該癥狀。從業(yè)者將理解，本文中描述的組合、組合物、劑型和方法伴隨著熟練從業(yè)者(醫(yī)師或獸醫(yī))進(jìn)行的連續(xù)臨床評估來使用，以確定后續(xù)治療。這種評估有助于和報(bào)告評估是否增加、減少或繼續(xù)特定的治療劑量，和/或是否改變給藥模式。與未施用化合物或組合物的個(gè)體的癥狀相比，本發(fā)明的化合物或組合物還可以在已經(jīng)向其施用包含本發(fā)明的化合物的組合物的個(gè)體中預(yù)防癥狀或防止癥狀的發(fā)生。本文中描述的方法意在用于可以體驗(yàn)其益處的任何受試者/患者。由此，術(shù)語“受試者”以及“患者”、“個(gè)體”和“溫血?jiǎng)游铩卑ㄈ祟愐约胺侨祟愂茉囌?，如可能?jīng)歷出汗過多的動(dòng)物?？捎糜诒景l(fā)明的組合物中的化合物包括那些式(1)的化合物：其中R是甲基或乙基。該化合物可在2位以及在1'和3'位具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或者是其混合物。手性中心2具有R構(gòu)型的本發(fā)明的化合物是特別受關(guān)注的。例如，優(yōu)選的可用于本發(fā)明的組合物的化合物具有立體特異性式(2)：其中，R是甲基或乙基，所述化合物在2位具有R立體異構(gòu)構(gòu)型，在1'和3'位(星號(hào)所指的位置)具有R、S或RS立體異構(gòu)構(gòu)型，或者是其混合物。用于本發(fā)明的組合物中的以下化合物是特別受關(guān)注的：(i)3-[2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(ii)3-[2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(iii)3-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(iv)3-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(v)3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(vi)3'(S)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(vii)3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(viii)3'(S)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(ix)1'(R)-3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(x)1'(R)-3'(S)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xi)1'(S)-3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xii)1'(S)-3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xiii)1'(R)-3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xiv)1'(R)-3'(S)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xv)1'(S)-3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；和(xvi)1'(S)-3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓。注意到上述化合物與最初在美國臨時(shí)專利申請序列號(hào)US61/952,505中采用正確的但不同的命名方案公開的那些化合物是相同的。這些化合物以前分別被公開為：(i)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(ii)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(iii)(2R)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(iv)(2R)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(v)(2R,3'R)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(vi)(2R,3'S)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(vii)3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(viii)(2R,3'S)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(ix)(2R,1'R,3'S)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(x)(2R,1'S,3'S)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xi)(2R,1'R,3'R)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xii)(2R,1'S,3'R)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xiii)(2R,1'R,3'S)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xiv)(2R,1'S,3'S)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；(xv)(2R,1'R,3'R)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓；和(xvi)(2R,1'S,3'R)3-(2-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-甲氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓。上述化合物(i)-(xvi)可單獨(dú)使用或上述化合物中的兩種或更多種可聯(lián)合用于單個(gè)組合物中。制備本發(fā)明化合物的各種方法在本領(lǐng)域中有描述。抗膽堿能有效量的此類藥劑通過在神經(jīng)效應(yīng)器位點(diǎn)阻斷乙酰膽堿與毒蕈堿膽堿能受體的結(jié)合來抑制乙酰膽堿的作用。需要引發(fā)抗膽堿能反應(yīng)的方法的受試者是患有對用抗膽堿能劑治療有反應(yīng)的狀況的那些受試者，包括患有出汗過多或多汗癥的受試者。包括在本發(fā)明的組合物中的化合物可以就其自身使用或與根據(jù)本發(fā)明的其他非活性或活性物質(zhì)組合使用。這些特別包括止汗活性物質(zhì)如氯化鋁、氯水合鋁等。無論本發(fā)明的化合物是否與其他活性物質(zhì)結(jié)合使用，其通常以藥物組合物的形式施用，該藥物組合物包含抗膽堿能有效量的該化合物和用于其的無毒的藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑在本領(lǐng)域是公知的。該載體可以是適合施用的任何惰性材料、有機(jī)或無機(jī)的粉末、液體或氣體，如：醇、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥乙酸淀粉鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅等。令人驚訝地，已發(fā)現(xiàn)當(dāng)不向制劑中添加水或含水載體時(shí)得到優(yōu)選的制劑，具有有利的性質(zhì)。因此，本發(fā)明的優(yōu)選的組合物是無水制劑。術(shù)語“無水的”是指在制劑中不添加水或含水賦形劑。最終制劑的分析可以根據(jù)一種或多種活性化合物或一種或多種賦形劑的吸濕性、制劑中一種或多種成分的水合物形式的存在或水的其他固有存在來確定水的存在。然而，因?yàn)槲疵鞔_添加水或含水賦形劑、載體或其他組分，本發(fā)明的制劑被認(rèn)為和理解為“無水的”。因此，未添加游離水或非結(jié)合水，本發(fā)明的組合物因此為“基本上不含水”，并基本上不含含水賦形劑，盡管在此類無水制劑中可以包括成分的水合形式，如用作止汗劑的氯水合鋁。此類組合物還可以含有如上所述的其他藥物活性劑，和/或常規(guī)添加劑，如溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、芳香劑、潤滑劑、助流劑、抗粘著劑、推進(jìn)劑等。載體，例如非活性成分，可以為或包含化合物溶于或至少微溶于其中的溶劑，例如醇，如乙醇、異丙醇等。優(yōu)選的是，組合物的表觀pH為酸性的(即，表觀pH<7)。當(dāng)該化合物是略微、中度或高度水不溶時(shí)，可以使用無毒的藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑或共溶劑。例如，醇，如異丙醇、乙醇等可以單獨(dú)使用或與另一非水溶劑一起作為共溶劑使用。本發(fā)明的新型組合物可以被配制成固體、半固體或液體形式，如粉劑、溶液、洗液、乳膏、凝膠劑、半固體棒、泡沫劑、噴霧劑、氣霧劑、溶液、懸浮液或乳液、貼劑、拭劑等，并優(yōu)選被配制用于局部施用。僅舉例說明，為了治療多汗癥，被配制成無水止汗棒、凝膠劑、噴霧劑、乳膏、溶液、泡沫劑、乳劑等的局部用制劑可以是優(yōu)選的?？蛇x地，本發(fā)明的組合物可以以脂質(zhì)體或膠束遞送系統(tǒng)的形式遞送，如小的單層囊泡、大的單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由各種磷脂質(zhì)如膽固醇、硬脂基胺或磷脂酰膽堿形成。在制備制劑時(shí)，在與其他成分合并前研磨活性化合物以便提供適當(dāng)?shù)牧６瓤赡苁潜匦璧?。如果該活性化合物是基本上不溶的，通常將其研磨至小?00目的粒度。合適的局部用賦形劑的一些實(shí)例包括醇類、蘆薈凝膠、己二醇、丙二醇、聚二甲基硅氧烷醇、PGE、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、PPG2、丙酸肉豆蔻酯乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素和甲基纖維素。制劑可以額外地包括：潤滑劑，如滑石、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化和懸浮劑；防腐劑，如甲基-和丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；和調(diào)味劑。本發(fā)明的組合物可以被配制以便在通過使用本領(lǐng)域已知步驟施用和/或涂敷于受試者后提供活性成分的快速、改良、持續(xù)或延遲的釋放或活性。組合物可以額外地含有一種或多種任選的添加劑，如著色劑、香料等。在實(shí)踐中，這些任選的添加劑中的每一種應(yīng)當(dāng)與該化合物相容。相容的添加劑是不會(huì)阻礙以本文所述方式使用化合物或?qū)е略摶衔锝到獾哪切┨砑觿?。其他用于本發(fā)明的合適的制劑可以在出版物如Remington’sPharmaceuticalSciences中找到。為了說明的目的，液體制劑劑量基于百分比溶液(g/100ml)或百分比濃度(w/v)來表示，除非另有說明。對于固體制劑劑量，百分比濃度可以表示為mg/mg或w/w濃度，除非另有說明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易地理解在所描述的制劑類型的內(nèi)容中的百分比濃度。通常，本發(fā)明的化合物的治療有效或抗膽堿能有效量為約0.1％溶液(1mg/ml)至約100％溶液(1,000mg/ml)。優(yōu)選地，局部用組合物劑量為約0.1％濃度至約30％濃度，最優(yōu)選在每個(gè)處理區(qū)域中使用大概0.5至約1.0ml的包含約3％至約6％(例如，約5％)的化合物的組合物的藥劑涂覆量。本發(fā)明的化合物的準(zhǔn)確劑量可根據(jù)其效力、給藥模式、涂敷面積、受試者的年齡與體重以及待治療的狀況的嚴(yán)重程度而變化。每日劑量可以單次施用，或多次施用，每天一到四次或更多次。就寢前施用并不意味著在夜晚或在一天的特定的某一小時(shí)或時(shí)間；相反，在就寢前是指通常在人的正常休息或睡眠(通常4至10小時(shí))期之前約1-2小時(shí)內(nèi)優(yōu)選施用該組合物。就寢前施用時(shí)間能夠提供本發(fā)明的活性化合物的優(yōu)選的反應(yīng)或活性。與施用含有相同濃度的格隆溴銨的組合物相比，施用本發(fā)明的組合物可以在受試者體內(nèi)提供基本上相同或類似的臨床(汗液減少)反應(yīng)。因而，這一發(fā)現(xiàn)的結(jié)果相對于此前發(fā)表的瞳孔放大研究是令人驚訝的，所述瞳孔放大研究表明，為表現(xiàn)出類似或基本上相同的臨床反應(yīng)，要求所述化合物在組合物中以格隆溴銨組合物濃度的5倍至10倍的濃度存在。此外，在初次劑量后約6-10小時(shí)內(nèi)施用第二劑量也可以是優(yōu)選的施用方法或給藥方案。用于治療多汗癥的局部用組合物可以是液體溶液、半固體或固體。例如通過添加賦形劑，溶液以通常方式制備，并可以包括防腐劑如對羥基苯甲酸酯，或穩(wěn)定劑如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，并任選地使用乳化劑和/或分散劑，并且有機(jī)溶劑可以任選地作為溶劑化劑或溶解助劑使用，并轉(zhuǎn)移到小瓶、安瓿、瓶、管、注射器等中。然而，本發(fā)明的無水組合物可以具有以下優(yōu)點(diǎn)：使在該制劑中包括另外的防腐劑的需要最小化，或消除在該制劑中包括另外的防腐劑的需要。因此，本發(fā)明的組合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是基本上“不含防腐劑”的組合物?！安缓栏瘎笔侵冈摻M合物盡管含有可以提供一些防腐性能的醇和其他有機(jī)溶劑，但是向該組合物不添加出于其防腐性能而專門添加的另外的防腐劑組分。在本發(fā)明的組合物中可以使用另外的賦形劑，包括例如藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑，如鏈烷烴(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)，載體如天然礦物粉末(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散的硅酸和硅酸鹽)、糖類(例如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(例如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。本發(fā)明的組合物可以使用已知技術(shù)進(jìn)行配制，并且普遍接受與通常已知的賦形劑(包括防腐劑，如果需要)一起進(jìn)行配制。例如，專利文獻(xiàn)描述了軟性格隆溴銨化合物是水溶性的，或至少部分水溶性的。因此，軟性格隆溴銨化合物如軟性抗膽堿能藥類似物(例如，酯)在早期被描述為能夠在緩沖(含水或基于水的)溶液中進(jìn)行配制。然而，本發(fā)明涉及以下發(fā)現(xiàn)：與包含軟性抗膽堿能藥類似物作為活性成分的無水制劑相比，向該制劑中添加含水組分能增加在該組合物中發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)，能降低活性化合物的穩(wěn)定性，并能因此降低該產(chǎn)品的貨架期。而且，在含水或基于水的組合物中配制的軟性抗膽堿能藥類似物中發(fā)現(xiàn)的降低的穩(wěn)定性和增加的雜質(zhì)表明或甚至需要在該組合物中包括添加的防腐劑。除了一般偏好或需要降低被治療的受試者對防腐劑化學(xué)品的暴露，某些防腐劑如抗氧化劑、抗壞血酸當(dāng)在含水制劑中局部涂敷時(shí)可能具有額外的缺點(diǎn)。例如，發(fā)現(xiàn)包含抗壞血酸的含水制劑在暴露于該制劑后幾小時(shí)至數(shù)小時(shí)后在個(gè)體的皮膚上產(chǎn)生粉色的殘留物。不含防腐劑的組合物，如不含抗壞血酸的組合物，因此能提供另一優(yōu)點(diǎn)：在涂敷后以及在受試者的皮膚停留期間保持為無色制劑。包含檸檬酸的組合物在將組合物涂敷于皮膚后不會(huì)產(chǎn)生粉色的殘留物；因此，本發(fā)明的組合物可包括檸檬酸作為抗氧化劑。以下實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明含水或基于水的組合物導(dǎo)致在組合物中存在增加的所鑒定的雜質(zhì)，并導(dǎo)致組合物的穩(wěn)定性降低，這能導(dǎo)致包含該組合物的產(chǎn)品的貨架期縮短。足夠的貨架期可以是注冊審批以及局部用凝膠組合物的商業(yè)成功的優(yōu)勢因素。下文顯示的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還證明包含根據(jù)本發(fā)明的無水局部用凝膠的產(chǎn)品減少了所鑒定的雜質(zhì)并增加了穩(wěn)定性。實(shí)施例1–含水制劑考慮到與水相互作用以形成水凝膠的凝膠形成組分的有效性，含水或基于水的局部用制劑是最常見的。使用化合物3'(R)-[2(R)-環(huán)戊基苯基羥基乙酰氧基]-1'-甲基-1'-乙氧基羰基甲基-溴化吡咯烷鎓(上文列表中的化合物(vii)，為方便提及起見將其稱為“BBI-4000”)進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。下表I示出了在制備的并進(jìn)行雜質(zhì)和穩(wěn)定性測試的包含BBI-4000(一種軟性抗膽堿能酯)的含水制劑中包括的組分：表I在商業(yè)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一種HPLC方法用于測定軟性抗膽堿能藥類似物及有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì))：裝置：·高效液相色譜儀(HPLC)系統(tǒng)色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)·XBridgeShieldRP18，4.6x150mm，3.5μmHPLC柱·能夠稱量至0.00001g的分析天平·超聲波浴·容量瓶，1mL，5mL·注射器式濾器：25mm，0.45μm，HPFMillex-HV，Millipore或合適的替代物試劑、供應(yīng)品、介質(zhì)和溶液：·BBI-4000標(biāo)準(zhǔn)品·水，HPLC級·乙腈(罐)，最優(yōu)級·三氟乙酸(TFA)，F(xiàn)isher·流動(dòng)相“A”：含0.1％TFA的水·流動(dòng)相“B”：含0.1％TFA的乙腈·自動(dòng)沖洗采樣器：1:1的水：乙腈·稀釋劑：乙腈BBI-4000標(biāo)準(zhǔn)品制備(在稀釋劑中為2mg/mL)：一式兩份地通過如下步驟制備標(biāo)準(zhǔn)品：稱量2.0±0.1mg的BBI-4000至1mL容量瓶中。用乙腈溶解并稀釋至刻度，并通過倒轉(zhuǎn)進(jìn)行混合。樣品制備(BBI-4000凝膠)：在5-mL容量瓶中一式兩份地制備目標(biāo)濃度為2mg/mL的凝膠樣品。添加1.5mlH2O并混合以分散該樣品。用乙腈稀釋至刻度，并通過注射器式過濾器過濾等份樣品。HPLC條件：如下所示設(shè)置液相色譜系統(tǒng)：HPLC柱：XBridgeShieldRP18，4.6x150mm，3.5μm柱溫：25±1℃樣品溫度：環(huán)境溫度流速：1.5mL/min進(jìn)樣量：10μLUV檢測：220nm運(yùn)行時(shí)間：20分鐘在不同的pH值下對制劑進(jìn)行測定，對于零時(shí)間以及在40℃7天時(shí)，結(jié)果顯示在表II中：表-II：在零時(shí)間時(shí)進(jìn)行的HPLC測定以及采用HPLC分析的雜質(zhì)：表-II：在7天時(shí)進(jìn)行的HPLC測定以及采用HPLC分析的雜質(zhì)：因此，從穩(wěn)定性測試的“零時(shí)間”，鑒定出多種有關(guān)物質(zhì)(雜質(zhì)和降解產(chǎn)物)。到第7天，測定數(shù)降低，表明BBI-4000降解，并且一些降解產(chǎn)物明顯增加(RRT0.84和RRT0.80)，表明這種制劑體系缺乏穩(wěn)定性。單獨(dú)調(diào)節(jié)pH，盡管在緩沖制劑中提供較低的降解百分比，仍不能解決該問題。使用包含在含水緩沖體系中的2％的軟性格隆溴銨酯(SGE)的制劑進(jìn)行第二實(shí)驗(yàn)，其測定在冷凍、25℃(RT)和40℃下持續(xù)7天的穩(wěn)定性，并顯示相同的趨勢或類似的結(jié)果。因此，不依賴于pH，當(dāng)存在水或含水緩沖劑時(shí)，SGE發(fā)生相對快速的降解并在少于一周的時(shí)間內(nèi)大幅減少。實(shí)施例2–無水制劑為了制備無水制劑，注意向制劑中不添加水或含水溶液。因?yàn)樵牧?、賦形劑等不是干燥的或未進(jìn)行任何干燥過程，可能存在一些水作為殘留水分。無水制劑是基于：不同量或比例的乙醇(溶劑)、己二醇(保濕劑)和羥丙基纖維素(HPC，膠凝劑)。如下所示給予每種制劑一個(gè)標(biāo)識(shí)號(hào)：69-1＝無抗氧化劑73-2＝無抗氧化劑但含聚山梨醇酯8072-2＝添加丙二醇和聚山梨醇酯8078-1和78-2＝不同量的HPC79-1＝含抗壞血酸作為抗氧化劑/酸化劑79-2＝含維生素E作為抗氧化劑84-1＝含檸檬酸作為抗氧化劑/酸化劑具有表III中所示的配方的制劑84-1顯示出良好的穩(wěn)定性并進(jìn)行體內(nèi)測試。表III直至14天的重復(fù)劑量研究在小種豬中使用基于上面所述的制劑79-1和84-1的制劑(但具有相對高濃度的活性藥物用于測試耐受性)進(jìn)行和完成為期14天的皮膚和全身性毒性和毒代動(dòng)力學(xué)研究。具體地，在該研究中使用的制劑的組成包括作為活性成分的BBI-4000(除了在僅有溶媒的對照中)、作為膠凝劑的羥丙基纖維素、作為軟化劑的己二醇、作為抗氧化劑/pH調(diào)節(jié)劑的抗壞血酸或檸檬酸和作為無水溶媒的乙醇。在主研究中包括三組動(dòng)物，每組具有1只雄性和1只雌性動(dòng)物，組1接受溶媒，組2接受10％濃度的BBI-4000凝膠，組3接受20％濃度的BBI-4000凝膠。所有組接受2mL凝膠制劑，一天一次，連續(xù)14天，涂敷于其背部大約10％的體表區(qū)域。研究包括對涂敷部位、紅斑和水腫(如果存在)評分、每天一般檢查(包括心率)的每天觀察結(jié)果以及在第1、2、3、5、7、10和14天進(jìn)行的瞳孔大小評估。心率和瞳孔大小的經(jīng)常觀察結(jié)果旨在用于識(shí)別任何潛在的全身性抗膽堿能效應(yīng)。在尸檢過程中評價(jià)主要器官，并對于處理過或未處理的皮膚完成組織病理學(xué)評價(jià)。收集用于化學(xué)和血液學(xué)分析的血液樣品以及PK樣品。結(jié)果顯示該組合物被良好地耐受，在任何動(dòng)物的處理皮膚中沒有紅斑或水腫的跡象。每天觀察結(jié)果沒有報(bào)告心率或任何其他參數(shù)的任何異常。在所有動(dòng)物中在所有時(shí)間，瞳孔大小評估被報(bào)告為正常。血液化學(xué)和血液學(xué)參數(shù)被報(bào)告在正常范圍內(nèi)。尸檢沒有揭示任何動(dòng)物的任何異常。對于用包含BBI-4000的無水組合物處理過的皮膚的組織病理學(xué)分析是不顯著的并且與未處理的和溶媒處理的皮膚相同。來自不同組的所有皮膚樣品是相似的，具有較小的似乎與處理無關(guān)的非特異性變化。來自所有組以及來自未處理區(qū)域的大多數(shù)皮膚樣品的真皮中報(bào)告的輕度、淺表炎癥表明這一發(fā)現(xiàn)與藥物或組合物無關(guān)，但與動(dòng)物的關(guān)進(jìn)籠子相關(guān)。在該研究中涂敷于皮膚的BBI-4000的評估劑量為：組3為40mg/kg/天，組2為20mg/kg/天。PK分析揭示BBI-4000的可變的、劑量相關(guān)的全身性暴露。在接受20％BBI-4000濃度的小型豬中在第14天給藥后2小時(shí)觀察到最高濃度。羧酸代謝物的大多數(shù)PK值低于最低定量限(對于該測定，LLOQ＝4.75ng/mL)，與該代謝物的短半衰期一致。組1(溶媒)未報(bào)告任何高于LLOQ的值，如預(yù)期的那樣。在該研究期間注意到在接受含抗壞血酸的制劑的所有動(dòng)物的皮膚中觀察到淡紅色的制劑殘留物。盡管通過擦拭皮膚可以除去殘留物，這種類型的殘留物對人類受試者而言是不可接受的；因此，對另外的制劑進(jìn)行評價(jià)。在兩只新豬中采用除去抗壞血酸添加檸檬酸和聚二甲基硅氧烷醇摻合物20的新制劑進(jìn)行新實(shí)驗(yàn)。含檸檬酸的制劑的測試也被良好耐受，并且未觀察到淡紅色或粉色殘留物。測試以下在表IV中示出的制劑的穩(wěn)定性：表IV在時(shí)間“零”時(shí)測定的雜質(zhì)水平在下面的表V中示出：表V在加速條件40℃下在第7天測定的雜質(zhì)水平在下面的表VI中示出：表VI所有制劑均顯示出良好的穩(wěn)定性，然而在制劑中不存在抗氧化劑沒食子酸丙酯或BTH的制劑中鑒定出較少的雜質(zhì)。使用制劑編號(hào)84-1在三種溫度下進(jìn)行測試：加速(40℃)、室溫(25℃)和冷藏(約4℃)，已完成了為期3個(gè)月的進(jìn)一步穩(wěn)定性測試。使用下面的制備說明專門制備制劑編號(hào)84-1：a)在合適的容器中合并己二醇和乙醇并混合；b)添加檸檬酸并攪拌以溶解；c)添加活性成分(BBI-4000)并攪拌以溶解；d)添加KlucelMF并攪拌以溶解，以增加產(chǎn)品的粘度；e)最后，添加聚二甲基硅氧烷醇摻合物20并簡單地分散；f)均質(zhì)化步驟a)至e)的混合物。對于小批次，可通過在用微乳化針連接的兩個(gè)注射器之間通過/混合來進(jìn)行均質(zhì)化。對于大批次，可能需要頂置式或內(nèi)聯(lián)式均質(zhì)器。3個(gè)月的穩(wěn)定性研究的結(jié)果在下表VII中提供：表VII天數(shù)07D-40C14D-40C30D-40C30D-5C90D-5C30D-25C90D-25C含量9.8110.3210.2110.259.3210.5010.2610.63總雜質(zhì)1.822.122.123.482.772.353.293.87實(shí)施例3–臨床研究計(jì)劃了測試該制劑的臨床研究，其可以包括以下內(nèi)容：該研究的目的是為了：在患有多汗癥的受試者中評估BBI-4000的安全性，以及當(dāng)局部涂敷于患有腋窩多汗癥的受試者時(shí)，從重量評估汗液產(chǎn)生和多汗癥疾病嚴(yán)重程度量表(HDSS)方面評價(jià)BBI-4000的治療效果。在患有腋窩多汗癥的受試者中將要進(jìn)行單中心、隨機(jī)、雙盲、溶媒對照、分體研究(split-bodystudy)。研究將最多由2個(gè)連續(xù)隊(duì)列組成，如下所示：隊(duì)列1將在遵循分體設(shè)計(jì)(即，1個(gè)腋窩將接受BBI-40005％凝膠，另一個(gè)腋窩將接受溶媒)的6-12名受試者中比較BBI-40005％凝膠與溶媒；隊(duì)列2將在確保隊(duì)列1具有良好的耐受性并且無顯著的劑量限制不良事件后啟動(dòng)，并將在遵循平行設(shè)計(jì)的18名受試者中比較BBI-400010％凝膠、BBI-40005％凝膠與溶媒。在所有的隊(duì)列中，將一天一次涂敷研究藥物，連續(xù)14天。安排在篩選(第-3至-7天)、基線(第1天)、第3天、第8天、第15天和第16天進(jìn)行每個(gè)隊(duì)列的訪視。受試者必須滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)，才能有資格進(jìn)入研究：-具有良好的一般健康狀況的18-45歲的男性或女性受試者。-診斷滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性腋窩多汗癥：HDSS分?jǐn)?shù)為3或4；基線時(shí)的重量測定試驗(yàn)顯示在5min(室溫，25℃)內(nèi)每個(gè)腋窩在休息時(shí)具有至少50mg的汗液產(chǎn)生；雙側(cè)且對稱的；至少6個(gè)月的持續(xù)時(shí)間；理解和簽署書面知情同意書的能力，該書面知情同意書必須在治療前獲得；理解和簽署健康保險(xiǎn)便攜和問責(zé)法案(HIPAA)授權(quán)表的能力，該授權(quán)表應(yīng)允許使用和公開受試者的個(gè)體可識(shí)別健康信息；理解和遵循所有研究相關(guān)程序包括研究藥物施用的能力。包含BBI-4000或僅包含溶媒的組合物將一天一次在晚上(就寢前即刻)涂敷。受試者將按照隨機(jī)化計(jì)劃表涂敷0.5mL相應(yīng)的研究產(chǎn)品覆蓋整個(gè)腋窩。受試者在研究藥物施用后6小時(shí)內(nèi)不得淋浴、沐浴或在腋窩區(qū)域涂敷任何其他產(chǎn)品。測量重量測量汗液產(chǎn)生從基線到治療終點(diǎn)的變化以及HDSS從基線到治療終點(diǎn)的變化來評估療效。還將進(jìn)行局部耐受性評估(脫屑、干燥、紅斑、灼熱和發(fā)癢)。雖然出于公開本發(fā)明的目的陳述了本發(fā)明的某些優(yōu)選的和替代的實(shí)施方案，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可以對所公開的實(shí)施方案進(jìn)行修改。因此，本說明書旨在涵蓋本發(fā)明的所有實(shí)施方案及其不偏離本發(fā)明的精神和范圍的修改實(shí)施方案。當(dāng)前第1頁1 2 3