本申請要求2014年2月10日提交的美國臨時申請?zhí)?1/937,928；2014年3月28日提交的美國臨時申請?zhí)?1/971,709；2014年4月11日提交的美國臨時申請?zhí)?1/978,711；和2015年1月20日提交的美國臨時申請?zhí)?2/105,423的權益，所述所有申請通過引用以其整體結合到本文中。
發(fā)明背景
肥大細胞在炎性過程中起關鍵作用。它們存在于大多數組織的血管周圍的空間，和含有促炎性和血管作用介質，例如絲氨酸蛋白酶、類胰蛋白酶、組胺、5-羥色胺、蛋白聚糖、血栓素、前列腺素D2、白三烯C4、血小板活化因子和嗜酸細胞趨化因子。當活化時，肥大細胞快速釋放顆粒和各種激素介質至間質，該過程稱為去粒。肥大細胞的去?？捎晌锢砘蚧瘜W損傷、免疫球蛋白G受體的交聯(lián)或由活化的補體蛋白引起。
系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥可由肥大細胞的過度增殖或促炎性和血管作用介質的異常釋放引起。系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的癥狀包括搔癢癥、面紅、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、腹部疼痛、血管不穩(wěn)定、蕁麻疹、癢和過敏反應。肥大細胞在皮膚、胃腸道、骨髓、肝、脾和淋巴結中的積聚可導致特定的系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥或肥大細胞增多癥。
肥大細胞穩(wěn)定劑在治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥例如肥大細胞增多癥中的用途受到限制。例如，色甘酸鈉(亦稱為色甘酸二鈉或DSCG)首先在1973年批準，并且公認為安全的，但其存在有限的功用，這是因為可系統(tǒng)性遞送的該化合物的量不足。色甘酸鈉的口服溶液可用于治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥，例如肥大細胞增多癥(Gastrocrom?)。然而，因為色甘酸鈉的低的口服生物利用度(少于1%)，該口服溶液對于治療局部的胃腸癥狀僅為適度有效的，和其對于治療系統(tǒng)性癥狀沒有效果。
已經嘗試增加色甘酸鈉的口服生物利用度以提供用于治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的全身有效量，但這些嘗試未得到以實際、安全和良好耐受的方式實現(xiàn)顯著更高的色甘酸鈉口服生物利用度的產品。因此，對于遞送肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的方法存在需要，所述方法比之前考慮或認為是可能的方法以實際、安全和良好耐受的方式實現(xiàn)更高的系統(tǒng)水平，以顯著改進患有系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的患者的臨床結果。
發(fā)明概述
前述和進一步的需求通過本文公開的方法的實施方案得到滿足。具體而言，本文公開了通過遞送全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑至患者治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的方法。在某些實施方案中，系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥選自肥大細胞活化綜合征；肥大細胞增多癥；特發(fā)性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；特應性皮炎；特發(fā)性過敏反應；Ig-E和非Ig-E介導的過敏反應；血管性水腫；過敏性病癥；腸易激綜合征；肥大細胞胃腸炎；肥大細胞結腸炎；纖維肌痛；腎纖維化；動脈粥樣硬化；心肌缺血；高血壓；充血性心力衰竭；搔癢癥；慢性搔癢癥；慢性腎衰竭繼發(fā)性搔癢癥；與肥大細胞相關的心臟、血管、腸、腦、腎、肝、胰腺、肌肉、骨和皮膚病況；CNS疾病例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病；代謝性疾病例如糖尿?。荤牋罴毎。还陋毎Y；慢性疲乏綜合征；狼瘡；慢性萊姆??；間質性膀胱炎；多發(fā)性硬化；癌癥；偏頭痛；銀屑??；嗜酸細胞性食管炎；嗜酸細胞性胃腸炎；丘-施二氏綜合征；嗜酸細胞增多綜合征；嗜酸細胞性筋膜炎；嗜酸細胞性胃腸疾??；慢性特發(fā)性蕁麻疹；心肌炎；Hirschsprung相關小腸結腸炎；手術后腸梗阻；傷口愈合；中風；短暫性缺血發(fā)作；疼痛；神經痛；周圍神經??；急性冠狀動脈綜合征；胰腺炎；皮膚肥大細胞增多癥；系統(tǒng)性肥大細胞增多癥；系統(tǒng)性無痛肥大細胞增多癥；皮肌炎；纖維變性皮膚病；與癌癥相關的疼痛；潰瘍性結腸炎；炎性腸??；放射性結腸炎；腹部疾??；麩質腸??；放射性膀胱炎；疼痛性膀胱綜合征；肝炎；肝纖維化；肝硬化；類風濕性關節(jié)炎；紅斑狼瘡；和血管炎。在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予本文公開的組合物為患者良好耐受。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑選自色甘酸鈉、色甘酸賴氨酸鹽、色甘酸銨、色甘酸鎂、二氫吡啶類例如尼卡地平和硝苯地平、洛度沙胺、奈多羅米、巴尼地平、YC-114、依高地平、尼古地平、酮替芬、甲基黃嘌呤和槲皮素。在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予本文公開的組合物不引起選自口咽疼痛、味覺障礙、鼻咽炎和腹部不適的一種或多種不良事件。
在一些實施方案中，本文公開的方法包括給予患有系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的患者包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物，其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度為大于約5%，和其中組合物的給予在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和/或大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，組合物通過選自吸入給予、口服給予、胃腸外給予、皮下給予、局部給予、含服給予、經鼻給予、直腸給予、陰道給予和舌下給予的途徑給予。在一些實施方案中，組合物用干粉吸入器、計量吸入器、噴霧器、軟霧吸入器或高效噴霧器給予。在其中用干粉吸入器給予所述組合物的一些實施方案中，組合物包含乳糖。在其中用干粉吸入器給予所述組合物的一些實施方案中，組合物不包含乳糖。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物一天一次給予。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物一天兩次給予。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物一天三次給予。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物一天四次給予。在一些實施方案中，組合物包含約1 mg至約120 mg的色甘酸鈉。在一些實施方案中，組合物包含約5 mg至約80 mg的色甘酸鈉。在一些實施方案中，組合物包含約20 mg至約60 mg的色甘酸鈉。在一些實施方案中，組合物包含約30 mg至約50 mg的色甘酸鈉。在一些實施方案中，組合物包含約40 mg的色甘酸鈉。
在一些實施方案中，本文公開了一種治療患有系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的患者的方法，包括用高效噴霧器給予所述患者包含標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物，其中用高效噴霧器給予患者組合物提供全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在某些實施方案中，所述肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度為用高效噴霧器給予的標稱劑量的大于約5%。在某些實施方案中，用高效噴霧器給予包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和/或大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在某些實施方案中，用高效噴霧器給予包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在某些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物包含高濃度、低滲、室溫穩(wěn)定的肥大細胞穩(wěn)定劑溶液制劑。在某些實施方案中，組合物為在室溫下穩(wěn)定超過約2年。在一些實施方案中，組合物包含純水、氯化鈉、甘露醇和EDTA鈉的一種或多種。在一些實施方案中，組合物具有大于約70 mOsm/kg的摩爾滲透壓濃度。在一些實施方案中，組合物具有約0.1 mL至約5 mL的填充體積。在一些實施方案中，組合物具有約2 mL或更少的填充體積。在一些實施方案中，組合物在少于約5分鐘內給予。在一些實施方案中，組合物在少于約3分鐘內給予。在一些實施方案中，高效噴霧器發(fā)射具有約4.1 μm或更少的MMAD和約1.7的GSD的液滴。在一些實施方案中，高效噴霧器發(fā)射具有約3.5 μm或更少的MMAD和約1.7的GSD的液滴。在一些實施方案中，RF (≤ 3.3 μm)為至少約30%和/或RF (≤ 5 μm)為至少約65%。在一些實施方案中，RF (≤ 3.3 μm)為至少約45%和/或RF (≤ 5 μm)為至少約75%。
在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉。在一些實施方案中，在用高效噴霧器給予患者組合物后，色甘酸鈉的沉積肺劑量為至少約25%。在一些實施方案中，用高效噴霧器給予組合物在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)、大于約55 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax，和至少約25%的色甘酸鈉的沉積肺劑量。在一些實施方案中，組合物包含大于約2%色甘酸鈉。在一些實施方案中，組合物包含約4%色甘酸鈉。在一些實施方案中，色甘酸鈉氣溶膠的中值粒度在約3 μm和約4 μm之間。
在本文公開的方法的某些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物用吸入裝置給予，其中用吸入裝置給予所述組合物在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和/或大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉，和用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約55 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉，和用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約80 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉，和用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約150 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉，和用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約230 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉和用吸入裝置給予標稱劑量為40 mg的色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約80 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉和用吸入裝置給予標稱劑量為40 mg的色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約150 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉和用吸入裝置給予標稱劑量為80 mg的色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約230 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)，和組合物具有至少約30%的RF (≤ 3.3 μm)。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)，和組合物具有至少約30%的RF (≤ 3.3 μm)。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)，和組合物具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)。在其中所述肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉的一些實施方案中，用吸入裝置給予組合物在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)，和組合物具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)。在一些實施方案中，用吸入裝置給予的組合物不與色甘酸鈉的口服制劑共給予。
發(fā)明詳述
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本文所述的發(fā)明所屬的領域技術人員通常理解的相同的含義。本說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請通過引用結合到本文中至如同各個單獨的出版物、專利或專利申請明確和單獨指示通過引用結合到本文中的相同程度。
術語定義
如本文所用的，術語“約”與術語“大約”同義使用。例如，關于某個治療有效藥用劑量而使用術語“約”，表示略微在所引用的值之外、例如加或減0.1%至10%的值也是有效和安全的。
如本文所用的，術語“包含”、“包括”、“例如”和“如” (或“e.g.”)以其開放、非限制性含義使用。
如本文所用的，詞語“基本上由……組成”為權利要求中使用的過渡詞語，表明隨后的成分、部分或方法步驟的列表必須存在于要求保護的組合物、裝置或方法中，但是該權利要求對于實質上不影響本發(fā)明的基礎和新穎性質的未列舉的成分、部分或方法步驟為開放式的。
本文所用的“標稱劑量”是指加載劑量，其為給予患者之前在吸入裝置中的肥大細胞穩(wěn)定劑的量。含有標稱劑量的溶液的體積稱為“填充體積”。
本文使用的“AUClast”是指從時間零至活性藥物成分(API)的最后可測量濃度的時間的曲線下面積。
如本文使用的“AUClastHEN”是指對于用高效噴霧器給予的標稱劑量的活性藥物成分(API)，直至最后時間點的血漿濃度曲線下面積。
如本文使用的“AUClastConv”是指對于用常規(guī)吸入裝置給予的標稱劑量的活性藥物成分(API)，直至最后時間點的血漿濃度曲線下面積。
如本文使用的“AUC(0-∞)”是指對于活性藥物成分(API)的血漿濃度曲線下總面積。
如本文使用的“AUC(0-∞)HEN”是指對于用高效噴霧器給予的標稱劑量的活性藥物成分(API)，血漿濃度曲線下總面積。
如本文使用的“AUC(0-∞)Conv”是指對于用常規(guī)吸入裝置給予的標稱劑量的活性藥物成分(API)，血漿濃度曲線下總面積。
AUC(0-∞)可通過本領域技術人員已知的方法測定。例如，API的AUC(0-∞)可通過以下來測定：在將API給予受試者后的各個時間點從受試者收集血液樣品，從血液樣品分離血漿，從分離的血漿樣品提取API (例如通過固相提取)，定量測定從各分離的血漿樣品提取的API的量(例如通過液相色譜-串聯(lián)質譜(LC-MS/MS))，將各樣品中API的濃度與給予后的收集時間作圖，和計算曲線下面積。
如本文使用的“實質上相同標稱劑量”意指第一標稱劑量的活性藥物成分(API)包含與第二標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑大約相同毫摩爾數的肥大細胞穩(wěn)定劑。
如本文使用的“生物利用度”是指達到系統(tǒng)循環(huán)的未改變的API的量，表示為給予受試者的API的劑量百分比。通過定義，包含活性藥物成分(API)的靜脈內溶液的生物利用度為100%。API的生物利用度可通過本領域技術人員已知的方法測定。例如，API的生物利用度可通過以下來測定：在給予受試者API后的各個時間點從受試者收集尿液樣品，從尿液樣品提取API (例如通過固相提取)，定量測定各尿液樣品中API的量，基于在尿液中分泌的達到系統(tǒng)循環(huán)的API的量通過一個因子調整從尿液收集的API的量，和計算給予受試者的達到受試者的系統(tǒng)循環(huán)的API的百分比。在一個具體的實施方案中，色甘酸鈉的生物利用度可按Walker等24 J. Pharm. Pharmacol. 525-31 (1972)中所述測定。在色甘酸鈉的情況下，自尿液分離的化合物的量乘以2以計算給予后達到系統(tǒng)循環(huán)的總量，這是因為已知該化合物在尿液和糞便中以相等份數未經代謝而排泄，即大約50%的量的達到系統(tǒng)循環(huán)的色甘酸鈉在尿液中排泄和大約50%的量的達到系統(tǒng)循環(huán)的色甘酸鈉在糞便中排泄。
如本文使用的“肺沉積提高”是指由于例如藥物遞送效率改進導致的藥物沉積(沉積的肺劑量)增加。
“沉積的劑量”或“沉積的肺劑量”為在肺中沉積的肥大細胞穩(wěn)定劑的量。沉積的劑量或沉積的肺劑量可以絕對術語表示，例如mg或μg的在肺中沉積的API。沉積肺劑量還可以相對術語表示，例如作為標稱劑量的百分比計算沉積的API的量。
如本文使用的“Cmax”是指活性藥物成分(API)的最大血漿濃度。
如本文使用的“CmaxHEN”是指用高效噴霧器給予的標稱劑量的活性藥物成分(API)的最大血漿濃度。
如本文使用的“CmaxConv”是指用常規(guī)吸入裝置給予的標稱劑量的活性藥物成分(API)的最大血漿濃度。
Cmax可通過本領域技術人員已知的方法測定。例如，API的Cmax可通過以下來測定：在給予受試者API后的各個時間點從受試者收集血液樣品，從血液樣品分離血漿，從分離的血漿樣品提取API (例如通過固相提取)，定量測定從各分離的血漿樣品提取的API的量(例如通過LC-MS/MS)，將各樣品中API的濃度與給予后的收集時間作圖，和鑒定曲線上的API的峰濃度。
“藥代動力學特性提高”意指一些藥代動力學參數的改進?？筛倪M的藥代動力學參數包括AUC (0-4或0-6或0-8 h)、AUClast、AUC(0-∞)、Tmax、T1/2和Cmax。在一些實施方案中，提高的藥代動力學特性可通過以下定量測量：比較對于標稱劑量的活性藥物成分(API)通過一種給予途徑例如吸入裝置(例如高效噴霧器)給予而獲得的藥代動力學參數與以相同標稱劑量的活性藥物成分(API)通過不同給予途徑例如不同類型的吸入裝置或口服制劑(例如口服片劑、口服膠囊或口服溶液)給予而獲得的相同藥代動力學參數。
“血漿濃度”是指在受試者或患者群的血液的血漿組分中的活性藥物成分(API)的濃度。
“患者”或“受試者”是指所治療的動物(特別是哺乳動物)或人。
“受試者組”或“患者組”具有足夠數量的受試者或患者以提供相關藥代動力學參數的統(tǒng)計學顯著性的平均測量?！笆茉囌呓M”或“患者組”的所有成員的肥大細胞穩(wěn)定劑的藥代動力學參數落入統(tǒng)計學正常范圍內(即沒有離群值)，和不包括根據非-標準或異常測量的成員。
如本文所用的“噴霧器”是指為遞送至肺將藥物、組合物、制劑、混懸液和混合物等轉變?yōu)闅馊苣z細霧的裝置。
“藥物吸收”或簡稱“吸收”通常是指藥物從藥物遞送位點跨越屏障移動進入血管或作用位點的過程，例如藥物通過肺泡的肺毛細管床吸收進入系統(tǒng)循環(huán)。
如本文使用的“Tmax”是指活性藥物成分(API)獲得最大血漿濃度需要的時間量。
如本文使用的“TmaxHEN”是指在用高效噴霧器給予后標稱劑量的活性藥物成分(API)實現(xiàn)最大血漿濃度需要的時間量。
如本文使用的“TmaxConv”是指在用常規(guī)吸入裝置給予后標稱劑量的活性藥物成分(API)實現(xiàn)最大血漿濃度需要的時間量。
術語“治療”和其語法變體是指為改善患者的病況或疾病狀態(tài)的一種或多種癥狀或減少其發(fā)生率的目的給予患者活性藥物成分。所述癥狀可以是慢性或急性的；和所述改善可以是部分或完全的。在本文中，治療包括通過本文公開的任何給予途徑給予患者肥大細胞穩(wěn)定劑。
如本文所用的，術語“高濃度”是指大于1%重量的濃度。例如，在一個具體的實施方案中，色甘酸鈉的“高濃度”制劑包含濃度大于1%重量的色甘酸鈉。
如本文所用的，術語“低滲”是指滲透壓少于295 mOsm/kg的制劑。
術語“預防”是指為減少與患者的疾病狀態(tài)或病況有關的一種或多種急性癥狀的發(fā)生率或復發(fā)率的目的給予患者活性藥物成分。在本文中，預防包括通過本文公開的任何給予途徑給予患者肥大細胞穩(wěn)定劑。因此，預防包括減少系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的發(fā)生率或復發(fā)率。然而，預防不意欲包括完全阻止之前未鑒定為患有疾病或病況的患者發(fā)生疾病狀態(tài)或病況。
如本文所用的，“全身有效量”為作為整體在患者身體中有效治療或預防系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的肥大細胞穩(wěn)定劑的量?！叭碛行Я俊笨杀硎緸槔缭诨颊哐獫{中肥大細胞穩(wěn)定劑的質量或肥大細胞穩(wěn)定劑的濃度?！叭碛行Я俊笨筛鶕唧w的肥大細胞穩(wěn)定劑和具體的系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥而不同。
如本文所用的，如果本領域技術人員會意識到差異可能為真實的，則差異為“顯著的”。在一些實施方案中，顯著性可在統(tǒng)計學上確定，在該情況下兩個測量的參數可被稱為統(tǒng)計學顯著的。在一些實施方案中，統(tǒng)計學顯著性可根據所述的置信區(qū)間(CI)而被量化，例如大于90%、大于95%、大于98%等。在一些實施方案中，統(tǒng)計學顯著性可根據p值而被量化，例如少于0.5、少于0.1、少于0.05等。本領域技術人員將認識到顯著性的這些表述和將知道如何將它們適當地應用于所比較的特定參數。
用肥大細胞穩(wěn)定劑治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的方法
本文公開了用于治療或預防系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的方法，包括給予包含一種或多種肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物。如本文所用的，“系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥”為體內作為整體由肥大細胞的過度增殖或活化或血管作用或促炎性介質的異常釋放引起或與其相關的疾病或病況，因此可通過給予全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉治療。系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥不同于其中疾病或病況的癥狀出現(xiàn)在身體的特定區(qū)域的局部肥大細胞相關病癥。系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥包括但不限于肥大細胞活化綜合征；肥大細胞增多癥；特發(fā)性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；特應性皮炎；特發(fā)性過敏反應；Ig-E和非Ig-E介導的過敏反應；血管性水腫；過敏性病癥；腸易激綜合征；肥大細胞胃腸炎；肥大細胞結腸炎；纖維肌痛；腎纖維化；動脈粥樣硬化；心肌缺血；高血壓；充血性心力衰竭；搔癢癥；慢性搔癢癥；慢性腎衰竭繼發(fā)性搔癢癥；與肥大細胞相關的心臟、血管、腸、腦、腎、肝、胰腺、肌肉、骨和皮膚病況；CNS疾病例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏?。淮x性疾病例如糖尿?。荤牋罴毎。还陋毎Y；慢性疲乏綜合征；狼瘡；慢性萊姆病；間質性膀胱炎；多發(fā)性硬化；癌癥；偏頭痛；銀屑??；嗜酸細胞性食管炎；嗜酸細胞性胃腸炎；丘-施二氏綜合征；嗜酸細胞增多綜合征；嗜酸細胞性筋膜炎；嗜酸細胞性胃腸疾?。宦蕴匕l(fā)性蕁麻疹；心肌炎；Hirschsprung相關小腸結腸炎；手術后腸梗阻；傷口愈合；中風；短暫性缺血發(fā)作；疼痛；神經痛；周圍神經??；急性冠狀動脈綜合征；胰腺炎；皮膚肥大細胞增多癥；系統(tǒng)性肥大細胞增多癥；系統(tǒng)性無痛肥大細胞增多癥；皮肌炎；纖維變性皮膚??；與癌癥相關的疼痛；潰瘍性結腸炎；炎性腸?。环派湫越Y腸炎；腹部疾??；麩質腸??；放射性膀胱炎；疼痛性膀胱綜合征；肝炎；肝纖維化；肝硬化；類風濕性關節(jié)炎；紅斑狼瘡；和血管炎。
在其中系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥為CNS疾病例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病的本文公開的方法的一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為神經保護性的。在其中系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥為CNS疾病例如帕金森氏病和阿爾茨海默氏病的本文公開的方法的一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑穿過血腦屏障。在其中系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥為阿爾茨海默氏病的本文公開的方法的一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑防止淀粉樣蛋白-β蛋白聚合和/或斑塊形成。在其中系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥為心臟病況的本文公開的方法的一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為心臟保護性的。
在本文公開的方法的一些實施方案中，給予包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物用于治療或預防與系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥有關的病況，包括但不限于自身免疫病癥、炎性病況、過敏性疾病和病況，和病毒和細菌感染。
在本文公開的方法的一些實施方案中，在給予患者包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物后患者中的肥大細胞的數量被穩(wěn)定。在本文公開的方法的一些實施方案中，在給予患者包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物后患者中的肥大細胞的活性被穩(wěn)定。在本文公開的方法的一些實施方案中，在給予患者包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物后，患者血液中的總類胰蛋白酶和組胺以及患者尿液中的前列腺素D2、11β-前列腺素F2-α和N-甲基組胺的一種或多種被降低。
如本文所用的，“肥大細胞穩(wěn)定劑”是指抑制自肥大細胞脫粒和/或自肥大細胞釋放促炎性和血管作用介質的藥物。肥大細胞穩(wěn)定劑包括但不限于色甘酸、二氫吡啶類例如尼卡地平和硝苯地平、洛度沙胺、奈多羅米、巴尼地平、YC-114、依高地平、尼古地平、酮替芬、甲基黃嘌呤、槲皮素，和其藥用鹽。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸的藥學上可接受的鹽，例如色甘酸鈉、色甘酸賴氨酸鹽、色甘酸銨和色甘酸鎂。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑包括但不限于美國專利號6,207,684；4,634,699；6,207,684；4,871,865；4,923,892；6,225,327；7,060,827；8,470,805；5,618,842；5,552,436；5,576,346；8,252,807；8,088,935；8,617,517；4,268,519；4,189,571；3,790,580；3,720,690；3,777,033；4,067,992；4,152,448；3,419,578；4,847,286；3,683,320和4,362,742；美國專利申請公開號2011/112183和2014/140927；歐洲專利號2391618；0163683；0413583和0304802；國際專利申請?zhí)朩O2010/042504；WO85/02541；WO2014/115098；WO2005/063732；WO2009/131695和WO2010/088455中公開的化合物，其所有通過引用結合到本文中。肥大細胞穩(wěn)定劑，包括色甘酸和其藥學上可接受的鹽、前藥和加合物，可通過本領域已知的方法制備。
在一些實施方案中，本文所述的肥大細胞穩(wěn)定劑可作為前藥制備?！扒八帯笔侵冈隗w內轉化為母體藥物的藥物。前藥可經設計以改變藥物的代謝穩(wěn)定性或轉運特征，掩蔽副作用或毒性，改善藥物味道，或改變藥物的其他特征或性質。在一些實施方案中，相對于母體藥物，前藥具有改進的生物利用度。在一些實施方案中，相對于母體藥物，前藥在藥物組合物中具有改進的溶解度。在一些實施方案中，前藥可作為可逆的藥物衍生物而設計，用作增強藥物轉運至位點特異性組織的調節(jié)劑。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑的前藥為肥大細胞穩(wěn)定劑的酯，其經水解為羧酸，即母體肥大細胞穩(wěn)定劑。在一些實施方案中，前藥包含與酸基團鍵合的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽在體內代謝以暴露母體藥物。在某些實施方案中，在體內給予時，前藥經化學轉化為生物學、藥學或治療活性形式的肥大細胞穩(wěn)定劑。在某些實施方案中，前藥通過一個或多個步驟或過程經酶促代謝為母體肥大細胞穩(wěn)定劑。在某些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸的前藥。在一個具體的實施方案中，色甘酸的前藥為賴色甘酯(cromoglicate lisetil)。
為了產生前藥，藥學活性的肥大細胞穩(wěn)定劑化合物經修飾使得在體內給予時再生活性化合物。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑的前藥通過藥效學方法和體內藥物代謝的知識而設計。參見例如Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第388-392頁；Silverman (1992)，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.，San Diego，第352-401頁；Saulnier等(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol. 4，p. 1985；Rooseboom等Pharmacological Reviews，56:53–102，2004；Miller等J. Med. Chem. Vol.46，no. 24，5097-5116，2003；Aesop Cho，“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”，Annual Reports in Medicinal Chemistry，Vol. 41，395-407，2006。
在一些實施方案中，本文所述的肥大細胞穩(wěn)定劑包括同位素標記的化合物，其與本文所述的那些化合物相同，除了一個或多個原子被原子質量或質量數不同于自然界通常存在的原子質量或質量數的原子替換的事實以外?？蓳饺胫帘景l(fā)明的化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分別例如，2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素標記的化合物，例如用同位素例如氘即2H標記的那些化合物，可提供因更大的代謝穩(wěn)定性導致的某些治療益處，例如，體內半衰期增加或劑量需求降低。在某些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為同位素標記的色甘酸或其藥學上可接受的鹽，例如色甘酸鈉。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑為氘標記的色甘酸鈉。
在一些實施方案中，本文所述的肥大細胞穩(wěn)定劑可經PEG化，其中一種或多種聚乙二醇(PEG)聚合物共價連接至肥大細胞穩(wěn)定劑。在一些實施方案中，PEG化的肥大細胞穩(wěn)定劑增加肥大細胞穩(wěn)定劑的體內半衰期。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑的PEG化增加肥大細胞穩(wěn)定劑的流體動力學大小和降低其腎臟清除率。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑的PEG化增加肥大細胞穩(wěn)定劑的溶解度。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑的PEG化保護肥大細胞穩(wěn)定劑免于蛋白水解降解。
在本文公開的方法中肥大細胞穩(wěn)定劑可以如本領域普通技術人員確定的合適的劑量或標稱劑量給予。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑以少于約1 mg/劑量、約1 mg/劑量至約100 mg/劑量、約1 mg/劑量至約120 mg/劑量、約5 mg/劑量至約80 mg/劑量、約20 mg/劑量至約60 mg/劑量、約30 mg/劑量至約50 mg/劑量、或大于約100 mg/劑量的劑量或標稱劑量給予。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑以少于約1 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg劑量、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg劑量給予。
在本文公開的方法的一些實施方案中，色甘酸鈉以少于約1 mg/劑量、約1 mg/劑量至約100 mg/劑量、約1 mg/劑量至約120 mg/劑量、約5 mg/劑量至約80 mg/劑量、約20 mg/劑量至約60 mg/劑量、或約30 mg/劑量至約50 mg/劑量、或大于約100 mg/劑量的劑量或標稱劑量給予。在其它實施方案中，色甘酸鈉以少于約1 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg劑量、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg劑量給予。
在本文公開的方法的一些實施方案中，給予并非肥大細胞穩(wěn)定劑的有效治療或預防系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的其它活性劑，或其與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予。此類其他活性劑可單獨給予，或可摻入到含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物中。此類其他活性劑包括但不限于：白三烯拮抗劑，甾體和非甾體抗炎藥，抗過敏藥物，β-激動劑，抗膽堿能藥，皮質激素類藥，睪酮衍生物，磷酸二酯酶抑制劑，內皮縮血管肽拮抗劑，粘液溶解藥，抗生素，抗真菌藥，抗病毒藥，抗氧化劑，維生素類，類肝素，α-抗胰蛋白酶，肺表面活性物質，抗炎化合物，糖皮質激素類，抗感染藥，抗生素，抗真菌藥，抗病毒藥，防腐劑，血管收縮藥，血管擴張藥，傷口愈合劑，局部麻醉藥，肽類，和蛋白質類。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的抗炎化合物包括但不限于：倍他米松，倍氯米松，布地縮松，環(huán)索奈德，地塞米松，脫氧米松，醋酸氟輕松，膚輕松，氟尼縮松，氟替卡松，icomethasone，羅氟奈德，曲安奈德，氟考丁酯，氫化可的松，羥基可的松-17-丁酸酯，潑尼卡酯，6-甲基潑尼松龍乙丙酸酯，糠酸莫米他松，彈性蛋白酶-，前列腺素-，白三烯-，緩激肽-拮抗劑，非甾體抗炎藥(NSAIDs)，例如布洛芬和消炎痛(indometacin)。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的抗過敏藥包括但不限于：糖皮質激素類，奈多羅米，西替利嗪，氯雷他定，孟魯司特，羅氟司特，齊留通，奧馬珠單抗，肝素和類肝素和其他抗組胺藥，氮卓斯汀，西替利嗪，地氯雷他定，依巴斯汀，非索非那定，左旋西替利嗪，氯雷他定。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的抗感染藥包括但不限于：芐青霉素(青霉素-G-鈉，氯咪唑(clemizone)青霉素，芐星青霉素G)，苯氧青霉素類(青霉素V，丙匹西林)，氨基芐青霉素(氨芐西林，羥氨芐青霉素，巴氨西林)，酰氨青霉素類(阿洛西林，美洛西林，哌拉西林，阿帕西林)，羧基青霉素類(羥芐青霉素，替卡西林，替莫西林)，異唑基青霉素類(苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林)，和脒青霉素類(甲亞胺青霉素)；頭孢菌素類，包括頭孢唑林類(頭孢唑林，頭孢西酮)；頭孢呋新類(頭孢呋新，頭孢孟多，頭孢替安)，頭孢西丁類(頭孢西丁，頭孢替坦，拉他頭孢鈉，氟氧頭孢)，頭孢噻肟類(頭孢噻肟，頭孢三嗪，頭孢唑肟，頭孢甲肟)，頭孢噻甲羧肟類(頭孢噻甲羧肟，頭孢匹羅，頭孢吡肟)，頭孢氨芐類(頭孢氨芐，頭孢克羅，頭孢羥氨芐，頭孢拉定，勞拉頭孢，頭孢羅齊)，和頭孢克肟類(頭孢克肟，頭孢帕肟酯，頭孢呋新乙酰氧乙酯，頭孢他美辛戊酯，頭孢替安海替酯)，勞拉頭孢，頭孢吡肟，克拉維酸/阿莫西林，頭孢托羅；增效劑，包括β-內酰胺酶抑制劑，例如克拉維酸，舒巴坦，和他佐巴坦；碳青霉烯類，包括亞胺培南，西司他丁，美羅培南，多尼培南，替比培南，厄他培南，ritipenam，和比阿培南；單環(huán)β-內酰胺類，包括噻肟單酰胺菌素；氨基糖苷類，例如阿普拉霉素，慶大霉素，丁胺卡那霉素，異帕米星，阿貝卡星，妥布拉霉素，乙基西梭霉素，大觀霉素，鏈霉素，卷曲霉素，新霉素，paromoycin，和卡那霉素；大環(huán)內酯類，包括紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，阿奇霉素，dithromycin，交沙霉素，螺旋霉素和泰利霉素；促旋酶抑制劑或氟喹諾酮類，包括環(huán)丙沙星，加替沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，培氟沙星，洛美沙星，氟羅沙星，加雷沙星，克林沙星，西他沙星，普盧利沙星，奧魯沙星，卡德沙星，吉米沙星，巴洛沙星，曲氟沙星和莫西沙星；四環(huán)素類，包括四環(huán)素，土霉素，羅利環(huán)素，米諾環(huán)素，脫氧土霉素，替加環(huán)素和aminocycline；糖肽類，包括萬古霉素，替考拉寧，利托菌素，阿佛帕星，奧利萬星，雷莫拉寧，和肽4；多肽類，包括菌絲霉素，道古霉素，達托霉素，奧利萬星，雷莫拉寧，達巴萬星，替拉萬星，桿菌肽，短桿菌素，新霉素，卡那霉素，莫匹羅星，巴龍霉素，多粘菌素B和多粘菌素E；磺胺類，包括磺胺嘧啶，磺胺甲基異唑，磺胺甲氧吡嗪，復方新諾明，co-trimetrol，co-trimoxazine，和co-tetraxazine；唑類，包括克霉唑，奧昔康唑，咪康唑，酮康唑，伊曲康唑，氟康唑，甲硝唑，替硝唑，聯(lián)苯芐唑，拉夫康唑，泊沙康唑，伏立康唑，和奧硝唑和其他抗真菌藥包括氟胞嘧啶，灰黃霉素，托萘酯，萘替芬，特比萘芬，阿莫羅芬，環(huán)吡酮胺，棘白菌素類，例如米卡芬凈，卡泊芬凈，阿尼芬凈；硝基呋喃類藥，包括呋喃妥因和呋喃西林；多烯類，包括兩性霉素B，納他霉素，制霉菌素，氟胞嘧啶(flucocytosine)；其他抗生素，包括tithromycin，林可霉素，氯林霉素，唑烷酮類(利奈唑胺)，ranbezolid，streptogramine A+B，原霉素A+B，維吉尼霉素A+B，達福普汀/喹奴普丁(共殺素)，氯霉素，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，特立齊酮，dapson，丙硫異煙胺，磷霉素，fucidinic acid，利福平，異煙肼，環(huán)絲氨酸，特立齊酮，袢霉素，溶葡萄菌素，伊拉普林，mirocin B17，克來羅西汀，非格司亭，和噴他脒；抗病毒藥，包括阿昔洛維，更昔洛韋，溴夫定，萬乃洛韋，齊多夫定，去羥肌苷，thiacytidin，司他夫定，拉米夫定，扎西他賓，病毒唑，nevirapirine，代拉沃定，三氟尿苷 ，利托那韋，沙奎那韋，印地那韋，磷酸膽堿鈣，金剛胺，鬼臼霉素，阿糖腺苷，托孟他定，和蛋白酶抑制劑；植物提取物或成分，例如來自白花春黃菊、金縷梅、松果菊(echinacea)、金盞花的植物提取物，木瓜蛋白酶，天竺葵，精油，香桃木油，pinen，檸檬烯，桉葉油素，麝香草酚，薄荷醇，茶樹油，α-常春藤素，沒藥醇，石松堿，vitapherole；傷口愈合用化合物包括dexpantenol，尿囊素，維生素類，透明質酸，α-抗胰蛋白酶，無機和有機鋅鹽/化合物，干擾素類(α、β、γ)，腫瘤壞死因子，細胞因子類，白介素類。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的粘液溶解藥包括但不限于：DNA酶，P2Y2-激動劑(地紐福索)，類肝素，愈創(chuàng)木酚甘油醚，乙酰半胱氨酸，羧甲半胱氨酸，溴環(huán)已胺醇，溴已新，卵磷酯，香桃木油，和重組表面活性蛋白質類。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的局部麻醉劑包括但不限于：苯佐卡因，丁卡因，普魯卡因，利多卡因和丁哌卡因。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的肽類和蛋白質類包括但不限于：由微生物產生的抗毒素抗體，抗微生物肽類例如天蠶抗菌肽，抵御素，勞氏紫，和抗菌肽類。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的免疫調節(jié)劑包括但不限于：氨甲蝶呤，硝基咪唑硫嘌呤，環(huán)孢霉素A，血流譜，西羅莫司，雷帕霉素，麥考酚酸嗎乙酯，細胞增殖抑制藥和轉移抑制劑，烷化劑類，例如嘧啶亞硝脲，melphanlane，卡氮芥，洛莫司汀，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，氯乙環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，白消安，蘇消安，潑尼氮芥，塞替派；抗代謝物，如阿糖胞苷，氟尿嘧啶，氨甲蝶呤，巰基嘌呤，硫鳥嘌呤；生物堿類，例如長春堿，長春新堿，去乙酰長春酰胺；抗生素，例如卡柔比星，博來霉素，放線菌素，柔紅霉素，阿霉素，表柔比星，伊達比星，絲裂霉素C，普卡霉素；第二族元素(例如Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Pt)的絡合物例如卡鉑、順鉑和金屬茂化合物例如二氯二茂鈦；安吖啶，氮烯唑胺，雌氮芥，足葉乙甙，貝前列素，羥基尿素，米托蒽醌，丙卡巴肼，替尼泊苷；紫杉醇，易瑞沙，凡德他尼，聚-ADP-核糖-聚合酶(PRAP)酶抑制劑，巴諾蒽醌，吉西他濱，培美曲塞，貝伐珠單抗，雷珠單抗。
在本文公開的方法中，可給予或與肥大細胞穩(wěn)定劑共給予的蛋白酶抑制劑包括但不限于：α-抗胰蛋白酶；抗氧化劑，例如生育酚，谷胱甘肽；垂體激素，下丘腦激素，調節(jié)肽類和它們的抑制劑，促皮質素，替可沙肽，絨毛膜促性腺激素，尿促濾泡素，尿促性腺激素，生長激素，麥角芐酯，去氨加壓素，催產素，精氨酸加壓素，鳥氨酸加壓素，亮丙瑞林，曲普瑞林，戈那瑞林，布舍瑞林，那法瑞林，goselerine，生長激素抑制素；甲狀旁腺激素，鈣代謝調節(jié)劑，雙氫速甾醇，降鈣素，氯膦酸，羥乙磷酸；甲狀腺治療劑；性激素和它們的抑制劑，合成代謝物，雄激素類，雌激素類，gestagenes，抗雌激素物質；抗偏頭痛藥物，例如丙羥比妥，麥角乙脲，二甲麥角新堿，雙氫麥角胺，麥角胺，可樂寧，苯噻啶；安眠藥，鎮(zhèn)靜劑，苯并二氮雜類，巴比妥類，環(huán)吡咯酮類，咪唑并吡啶類，抗癲癇藥，唑吡坦，巴比妥類，苯妥英，普里米酮，甲琥胺，乙琥胺，舒噻美，卡馬西平，丙戊酸，氨己烯酸；抗帕金森病藥物，例如左旋多巴，卡比多巴，芐絲肼，司立吉林，溴麥角環(huán)肽，金剛胺，硫必利；止吐劑，例如硫乙哌丙嗪，溴必利，哌雙咪酮，格拉司瓊，ondasetrone，托烷司瓊，吡多辛；鎮(zhèn)痛藥，例如丁丙諾啡，芬太尼，嗎啡，可待因，氫嗎啡酮，美沙酮；芬哌酰胺，芬太尼，哌腈米特，噴他佐辛，丁丙諾啡，納布啡，替利定；用于麻醉的藥物，例如N-甲基化巴比妥類，硫巴比妥類，氯胺酮，依托咪酯，異丙酚，苯并二氮雜類，氟哌利多，氟哌啶醇，阿芬太尼，舒芬太尼；抗風濕病藥物包括腫瘤壞死因子-α，非甾體抗炎藥物；抗糖尿病藥物，例如胰島素，磺酰脲衍生物，雙胍類(biguanids)，glitizols，胰高血糖素，氯甲苯噻嗪(diazoxid)；細胞因子類，例如白介素類，干擾素類，腫瘤壞死因子(TNF)，集落刺激因子(GM-CSF、G-CSF、M-CSF)；蛋白質類，如依泊汀，和肽類，如甲狀旁腺激素，促生長因子C；肝素，類肝素，尿激酶類，鏈激酶類，ATP-酶，環(huán)前列腺素，性欲剌激劑，和遺傳物質。
用于給予肥大細胞穩(wěn)定劑的制劑
在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約100 ng*hr/mL、大于約110 ng*hr/mL、大于約120 ng*hr/mL、大于約130 ng*hr/mL、大于約140 ng*hr/mL、大于約150 ng*hr/mL、大于約160 ng*hr/mL、大于約170 ng*hr/mL、大于約180 ng*hr/mL、大于約190 ng*hr/mL、大于約200 ng*hr/mL、大于約225 ng*hr/mL、大于約250 ng*hr/mL、大于約275 ng*hr/mL、大于約300 ng*hr/mL、大于約325 ng*hr/mL、大于約350 ng*hr/mL、大于約375 ng*hr/mL、大于約400 ng*hr/mL、大于約425 ng*hr/mL、大于約450 ng*hr/mL、大于約475 ng*hr/mL、大于約500 ng*hr/mL、大于約525 ng*hr/mL、大于約550 ng*hr/mL、大于約575 ng*hr/mL、大于約600 ng*hr/mL、大于約625 ng*hr/mL、大于約650 ng*hr/mL、大于約675 ng*hr/mL、大于約700 ng*hr/mL、大于約725 ng*hr/mL、大于約750 ng*hr/mL、大于約775 ng*hr/mL、大于約800 ng*hr/mL、大于約825 ng*hr/mL、大于約850 ng*hr/mL、大于約875 ng*hr/mL、大于約900 ng*hr/mL、大于約925 ng*hr/mL、大于約950 ng*hr/mL、大于約975 ng*hr/mL或大于約1000 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約100 ng*hr/mL、約110 ng*hr/mL、約120 ng*hr/mL、約130 ng*hr/mL、約140 ng*hr/mL、約150 ng*hr/mL、約160 ng*hr/mL、約170 ng*hr/mL、約180 ng*hr/mL、約190 ng*hr/mL、約200 ng*hr/mL、約225 ng*hr/mL、約250 ng*hr/mL、約275 ng*hr/mL、約300 ng*hr/mL、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL、約400 ng*hr/mL、約425 ng*hr/mL、約450 ng*hr/mL、約475 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約525 ng*hr/mL、約550 ng*hr/mL、約575 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約625 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約675 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約725 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約775 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約825 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約875 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約925 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約975 ng*hr/mL或約1000 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約100 ng*hr/mL、大于約110 ng*hr/mL、大于約120 ng*hr/mL、大于約130 ng*hr/mL、大于約140 ng*hr/mL、大于約150 ng*hr/mL、大于約160 ng*hr/mL、大于約170 ng*hr/mL、大于約180 ng*hr/mL、大于約190 ng*hr/mL、大于約200 ng*hr/mL、大于約225 ng*hr/mL、大于約250 ng*hr/mL、大于約275 ng*hr/mL、大于約300 ng*hr/mL、大于約325 ng*hr/mL、大于約350 ng*hr/mL、大于約375 ng*hr/mL、大于約400 ng*hr/mL、大于約425 ng*hr/mL、大于約450 ng*hr/mL、大于約475 ng*hr/mL、大于約500 ng*hr/mL、大于約525 ng*hr/mL、大于約550 ng*hr/mL、大于約575 ng*hr/mL、大于約600 ng*hr/mL、大于約625 ng*hr/mL、大于約650 ng*hr/mL、大于約675 ng*hr/mL、大于約700 ng*hr/mL、大于約725 ng*hr/mL、大于約750 ng*hr/mL、大于約775 ng*hr/mL、大于約800 ng*hr/mL、大于約825 ng*hr/mL、大于約850 ng*hr/mL、大于約875 ng*hr/mL、大于約900 ng*hr/mL、大于約925 ng*hr/mL、大于約950 ng*hr/mL、大于約975 ng*hr/mL或大于約1000 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約100 ng*hr/mL、約110 ng*hr/mL、約120 ng*hr/mL、約130 ng*hr/mL、約140 ng*hr/mL、約150 ng*hr/mL、約160 ng*hr/mL、約170 ng*hr/mL、約180 ng*hr/mL、約190 ng*hr/mL、約200 ng*hr/mL、約225 ng*hr/mL、約250 ng*hr/mL、約275 ng*hr/mL、約300 ng*hr/mL、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL、約400 ng*hr/mL、約425 ng*hr/mL、約450 ng*hr/mL、約475 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約525 ng*hr/mL、約550 ng*hr/mL、約575 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約625 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約675 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約725 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約775 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約825 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約875 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約925 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約975 ng*hr/mL或約1000 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約40 ng/mL、大于約50 ng/mL、大于約60 ng/mL、大于約70 ng/mL、大于約80 ng/mL、大于約90 ng/mL、大于約100 ng/mL、大于約110 ng/mL、大于約120 ng/mL、大于約130 ng/mL、大于約140 ng/mL、大于約150 ng/mL、大于約160 ng/mL、大于約170 ng/mL、大于約180 ng/mL、大于約190 ng/mL、大于約200 ng/mL、大于約210 ng/mL、大于約220 ng/mL、大于約230 ng/mL、大于約240 ng/mL、大于約250 ng/mL、大于約260 ng/mL、大于約270 ng/mL、大于約280 ng/mL、大于約290 ng/mL、大于約300 ng/mL、大于約310 ng/mL、大于約320 ng/mL、大于約330 ng/mL、大于約340 ng/mL、大于約350 ng/mL、大于約360 ng/mL、大于約370 ng/mL、大于約380 ng/mL、大于約390 ng/mL或大于約400 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL或約400 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約40 ng/mL、大于約50 ng/mL、大于約60 ng/mL、大于約70 ng/mL、大于約80 ng/mL、大于約90 ng/mL、大于約100 ng/mL、大于約110 ng/mL、大于約120 ng/mL、大于約130 ng/mL、大于約140 ng/mL、大于約150 ng/mL、大于約160 ng/mL、大于約170 ng/mL、大于約180 ng/mL、大于約190 ng/mL、大于約200 ng/mL、大于約210 ng/mL、大于約220 ng/mL、大于約230 ng/mL、大于約240 ng/mL、大于約250 ng/mL、大于約260 ng/mL、大于約270 ng/mL、大于約280 ng/mL、大于約290 ng/mL、大于約300 ng/mL、大于約310 ng/mL、大于約320 ng/mL、大于約330 ng/mL、大于約340 ng/mL、大于約350 ng/mL、大于約360 ng/mL、大于約370 ng/mL、大于約380 ng/mL、大于約390 ng/mL或大于約400 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL或約400 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。
在本文公開的方法中肥大細胞穩(wěn)定劑可通過多種給予途徑，單獨或同時地給予受試者，包括但不限于口服、經口吸入、胃腸外(例如靜脈內、皮下、肌內)、植入物例如滲透泵和儲庫植入物、鼻內、含服、局部、直腸、經皮、陰道或舌下給予途徑。在本文公開的方法的一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑可通過單一給予途徑給予。例如，在某些具體的實施方案中，本文公開的方法包括用吸入裝置例如高效噴霧器給予肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉，不通過另一給予途徑例如口服溶液共給予肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉。
肥大細胞穩(wěn)定劑可配制成任何合適的劑型，包括但不限于氣溶膠、水性口服分散液、固體口服劑型、自乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、PEG化脂質體、液體、凝膠、植入物、儲庫劑、糖漿、酏劑、膏劑、混懸劑、洗劑、凝膠、糊劑、含藥棒、香膏劑、霜劑、軟膏劑、氣溶膠、控釋制劑、速溶制劑、泡騰制劑、凍干制劑、片劑、粉劑、丸劑、錠劑、膠囊劑、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈動釋放制劑、多顆粒制劑、混合型即釋制劑、控釋制劑、灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫、直腸氣溶膠、陰道凝膠、陰道泡沫、陰道氣溶膠、栓劑、膠凍栓劑或滯留灌腸劑。所述制劑可以常規(guī)方式制備，例如僅以實例的方式，常規(guī)混合、溶解、粒化、制錠、磨細、乳化、膠囊化、截留或壓制過程。
在一些實施方案中，本文公開的制劑可包括一種或多種惰性成分或藥用賦形劑，其提供合適的制劑性質。所述惰性成分可包括一種或多種以下類型。
“白蛋白”是指球狀蛋白質家族，其中最常見的是血清白蛋白。白蛋白通常存在于血漿中和起調節(jié)血液的膠態(tài)滲透壓的作用。血漿中存在的白蛋白蛋白質結合一些藥用化合物以形成復合物。白蛋白與藥用化合物例如肥大細胞穩(wěn)定劑的復合可通過阻止復合的化合物的代謝和/或排泄而影響藥用化合物的血漿半衰期和/或體內生物半衰期。在一些實施方案中，本文公開的組合物包括白蛋白和肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉。
“防泡劑”減少在加工期間可導致水性分散液的凝固的發(fā)泡，在完成的薄膜中的氣泡，或通常損害加工作用。示例性的防泡劑包括硅乳劑或倍半油酸去水山梨糖醇酯。
“抗氧化劑”包括例如丁羥甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉和生育酚。在某些實施方案中，在需要時抗氧化劑提高化學穩(wěn)定性。
“粘合劑”賦予粘合性質和包括例如藻酸和其鹽；纖維素衍生物例如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel?)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel?)、乙基纖維素(例如Ethocel?)，和微晶纖維素(例如Avicel?)；微晶葡萄糖；直鏈淀粉；硅酸鎂鋁；多糖酸；膨潤土；明膠；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯(lián)聚維酮；聚維酮；淀粉；預膠化淀粉；西黃蓍膠；糊精；糖例如蔗糖(例如Dipac?)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如Xylitab?)和乳糖；天然或合成樹膠，例如阿拉伯膠、西黃蓍膠、ghatti膠、isapol husks的粘膠、聚乙烯吡咯烷酮(例如Polyvidone? CL、Kollidon? CL、Polyplasdone? XL-10)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum?、聚乙二醇、蠟、藻酸鈉等。
“載體”或“載體材料”包括制藥學中任何常用的賦形劑，和應根據與具體的肥大細胞穩(wěn)定劑的相容性和需要劑型的釋放特征性質而選擇。示例性的載體材料包括例如粘合劑、助懸劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、濕潤劑、稀釋劑等。“藥學上相容的載體材料”可包括但不限于阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白酸鈉、大豆卵磷脂、?；悄懰帷⒘字Ｄ憠A、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸二鉀、纖維素和纖維素綴合物、糖、硬脂酰乳酸鈉、角叉菜膠、單甘油酯、二甘油酯、預膠化淀粉等。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第19版(Easton，Pa.: Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.編輯，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
“分散劑”和/或“粘度調節(jié)劑”包括控制藥物在液體介質中的擴散和同質性或制粒方法或共混方法的材料。在一些實施方案中，這些物質還促進包衣或腐蝕基質的有效性。示例性的擴散促進劑/分散劑包括例如，親水聚合物、電解質、Tween ? 60或80、PEG、泰洛沙泊、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商業(yè)上稱為Plasdone?)，和基于碳水化合物的分散劑，例如羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL，和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M，和HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、與環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics F68?、F88?，和F108?，其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines (例如，Tetronic 908?，亦稱為Poloxamine 908?，其為自連續(xù)加入環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷至乙二胺衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有約300至約6000或約3350至約4000或約7000至約5400的分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、樹膠例如西黃蓍膠和阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠類包括黃原膠、糖、纖維素例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸鹽、殼聚糖和其組合。增塑劑例如纖維素或三乙基纖維素也可用作分散劑?？商貏e用于脂質體分散液和自乳化分散液的分散劑是二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、來自蛋的天然磷脂酰膽堿、來自蛋的天然磷脂酰甘油、膽固醇和肉豆蔻酸異丙酯。
“稀釋劑”是指在遞送之前用于稀釋目的化合物的化合物。稀釋劑也可用于穩(wěn)定化合物，因為它們可提供較穩(wěn)定的環(huán)境。溶于緩沖溶液的鹽，包括但不限于磷酸鹽緩沖鹽水溶液，在本領域中用作稀釋劑，和也可提供pH控制或保持。在某些實施方案中，稀釋劑增加組合物的體積以利于壓縮或創(chuàng)建足夠的體積用于均勻混合以供膠囊填裝。這樣的化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纖維素例如Avicel?；二堿式磷酸鈣、磷酸二鈣二水合物；磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、噴霧干燥乳糖；預膠化淀粉、可壓縮糖例如Di-Pac? (Amstar)；甘露醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸硬脂酸酯、基于蔗糖的稀釋劑、糖果劑的糖；一堿式硫酸鈣一水合物、硫酸鈣二水合物；乳酸鈣三水合物、葡聚糖結合劑；水解的谷類固體、直鏈淀粉；粉末纖維素、碳酸鈣；甘氨酸、高嶺土；甘露醇、氯化鈉；肌醇、膨潤土等。
術語“崩解”包括當與胃腸液接觸時劑型的溶解和分散兩者。“崩解劑”促進物質的破壞或崩解。崩解劑的實例包括淀粉，例如天然淀粉，例如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉，預膠化淀粉例如National 1551或Amijel?或乙醇酸淀粉鈉例如Promogel?或Explotab?；纖維素，例如木產品、甲基結晶纖維素例如Avicel?、Avicel? PH101、Avicel? PH102、Avicel? PH105、Elcema? P100、Emcocel?、Vivacel?、Ming Tia?和Solka-Floc?，甲基纖維素、交聯(lián)甲羧纖維素或交聯(lián)的纖維素，例如交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol?)、交聯(lián)的羧甲基纖維素或交聯(lián)的交聯(lián)甲羧纖維素，交聯(lián)的淀粉例如乙醇酸淀粉鈉，交聯(lián)的聚合物例如交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鹽例如藻酸或藻酸的鹽例如藻酸鈉，粘土例如Veegum? HV (硅酸鎂鋁)，樹膠例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、梧桐膠、果膠或西黃蓍膠、乙醇酸淀粉鈉、膨潤土、天然海綿、表面活性劑、樹脂例如陽離子交換樹脂、柑橘漿、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鈉與淀粉的組合等。
“腸溶包衣”為在胃中基本上保持完整但在小腸或結腸中溶解和釋放藥物的物質。一般而言，腸溶包衣包含在胃的低pH環(huán)境下阻止釋放但在較高的pH、通常6- 7的pH下被離子化，從而在小腸或結腸中充分溶解以釋放其中的活性劑的聚合材料。
“腐蝕促進劑”包括控制特定材料在胃腸液中的腐蝕的材料。腐蝕促進劑通常是本領域普通技術人員已知的。示例性的腐蝕促進劑包括例如親水聚合物、電解質、蛋白質、肽和氨基酸。一種或多種腐蝕促進劑與一種或多種擴散促進劑的組合也可用于本發(fā)明的組合物。
“填充劑”包括化合物例如乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、二堿式磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡聚糖結合劑、葡聚糖、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇等。
可用于本文所述的制劑的“矯味劑”和/或“甜味劑”包括例如阿拉伯膠糖漿、乙酰舒泛鉀、阿力甜、茴香、蘋果、阿司帕坦、香蕉、巴伐利亞乳膏、草莓、紅醋栗、奶油膏、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃乳膏、巧克力、肉桂、泡沫膠、柑橘、柑橘降、柑橘奶油、棉花糖、可可、可樂、涼爽櫻桃、涼爽柑橘、環(huán)已磺酸鹽、cylamate、dentomint、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、水果漿、生姜、甘草、甘草糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸一銨（Magnasweet ?）、麥芽酚、甘露醇、楓木、歐蜀葵、薄荷腦、薄荷膏、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙、梨、桃、薄荷、薄荷膏、Prosweet?粉、覆盆子、根汁飲料、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨醇、留蘭香、留蘭香霜、草莓、草莓奶油、甜菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿司帕坦、乙酰舒泛鉀、甘露醇、塔林、sylitol、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、柑橘、索馬甜、蜜餞百果、香草、胡桃、西瓜、野櫻桃、冬青、木糖醇或這些調味成分的任意組合、例如茴香 - 薄荷醇、櫻桃 - 茴香、肉桂 - 橙、櫻桃 - 肉桂、巧克力 - 薄荷、蜂蜜 - 檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷腦-桉、橙- 奶油、香草-薄荷，和其混合物。
“潤滑劑”和“助流劑”是防止、減少或抑制材料的粘附或摩擦的化合物。示例性的潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石粉、硬脂酰富馬酸鈉、碳氫化合物例如礦物油或氫化植物油例如氫化大豆油(Sterotex?)、高級脂肪酸和它們的堿金屬和堿土金屬鹽例如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石粉、蠟、Stearowet?、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇例如Carbowax?、油酸鈉、苯甲酸鈉、山萮酸甘油酯、聚乙二醇、月桂基硫酸鎂或鈉、膠態(tài)二氧化硅例如Syloid?、Cab-O-Sil?、淀粉例如玉米淀粉、硅油、表面活性劑等。
“增塑劑”是用于軟化微囊化材料或膜包衣以使它們脆性更低的化合物。合適的增塑劑包括例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纖維素和三醋精。在一些實施方案中，增塑劑還可用作分散劑或濕潤劑。
在某些實施方案中，本文提供的組合物還可包括一種或多種防腐劑以抑制微生物活動。合適的防腐劑包括含汞物質，例如硼酸苯汞和硫柳汞；穩(wěn)定的二氧化氯；奧替尼啶；和季銨化合物例如苯扎氯銨、鯨蠟基三甲基溴化銨和鯨蠟基氯化吡啶。
“增溶劑”包括化合物，例如三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、維生素E TPGS、聚山梨酯(Tweens)、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羥基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環(huán)糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、糖糠醛、transcutol、丙二醇，和二甲基異山梨醇等。
“穩(wěn)定劑”包括化合物，例如任何抗氧化劑，例如檸檬酸、EDTA和其藥學上可接受的鹽、緩沖劑、酸、防腐劑等。
“助懸劑”包括化合物，例如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、聚乙二醇(例如聚乙二醇可具有約300至約6000或約3350至約4000或約7000至約5400的分子量)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素醋酸硬脂酸酯、聚山梨醇酯-80、羥乙基纖維素、藻酸鈉、樹膠例如西黃蓍膠和阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠類包括黃原膠、糖、纖維素例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化去水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮等。
“表面活性劑”包括化合物，例如月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 60或80、三醋精、維生素E TPGS、去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、甘油單硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物例如Pluronic? (BASF)等。一些其它的表面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些實施方案中，可包括表面活性劑以提高物理穩(wěn)定性或為其他目的。
“粘度增強劑”包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素醋酸硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖和其組合。
“濕潤劑”包括化合物，例如油酸、甘油單硬脂酸酯、去水山梨糖醇單油酸酯、去水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽等。
應理解，在這些類型的惰性成分之間存在大量重疊。因此，上文列舉的成分應僅視為示例性的，而非限制可包括在本文所述的制劑中的這些類型的惰性成分。本領域技術人員根據需要的具體性質可容易地確定所述惰性成分的量。
在某些具體的實施方案中，在本文公開的方法中用于給予肥大細胞穩(wěn)定劑的制劑包括但不限于Aararre、Acecromol、Acromax、Acticrom、Aeropaxyn、Alercom、Alercrom、Alercrom Nasal、Alerg、Alerg AT、Alerg Nasenspray、Alergocrom、Alerion、Allercrom、Allerg-Abak、Allergo-COMOD、Allergocomod、Allergocrom、Allergocrom Kombi、Allergocrom Kombinationspackung、Allergojovis、Allergostop、Allergotin、Allergoval、Allersol、Alloptrex、Apo-Cromolyn、Botastin、Brol-Eze、Chromosol Ophta、Clariteyes、Clarityn Allergy滴眼劑、Clarityn滴眼劑、Claroftal、Clo-5、Coldacrom、Colimune、Croglina、Crolidin、Crolom、Crom-Ophtal、Crom-Ophtal Kombipackung、Crom-Ophtal Sine、Cromabak、Cromadoses、Cromal、Cromantal、Cromedil、Cromedil Unidose、Cromese、Cromex、Cromo、Cromo Asma、Cromo EDP、Cromo Einzeldosis、Cromo Kombipackung、Cromo UD、Cromo-Comod、Cromo-Pos、Cromo-Spray、Cromobene、Cromocato、Cromodyn、Cromoftal、Cromogen、 Cromoglicin、Cromohexal、Cromohexal Kombipackung、Cromohexal UD、Cromol、Cromolerg、Cromolergin UD、Cromolind、Cromolux、Cromophtal、Cromopp、Cromoptic、Cromoptic Unidose、Cromorhinol、Cromosan、Cromosoft、Cromosol、Cromosol UD、Cromovet、Cromunal、Cronacol、Cronase、Cropoz、Cropoz G、Cropoz N、Crorin、Cusicrom、Cusilyn、Diffusyl、Dilospir、Dispacromil、Dispacromil Sine、DNCG、DNCG PPS、Duobetic、Duracroman、Erystamine-K、Esirhinol、Exaler、Farmacrom、Fenistil滴眼劑、Fenolip、Fintal、Fivent、Flenid、Flui-DNCG、Fluvet、Frenal、Gaster、Gastrocrom、Gastrofrenal、Gelodrin、Gen-Cromoglycate、Gen-Cromoglycate Sterinebs、Gen-Cromolyn、Glicacil、Glicinal、Glinor、Hay-Crom、Hayfever滴眼劑、Hexacroman、Humex Conjonctivite Allergique、Ifiral、Indoprex、Inostral、Intal、Intal 5、Intal Forte、Intal N、Intal Nasal、Intal Nebulizador、Intal噴霧劑、Intal Spincaps、Intal Syncroner、Intercron、Introl、Iopanchol、Kaosyl、Kiddicrom、Klonalcrom、Lecrolyn、Logomed Heuschnupfen-Spray、Lomudal、Lomudal Nebuliser、Lomudal sans FCKW、Lomudas、Lomupren、Lomusol、Lomuspray、Maxicrom、Multicrom、Multicrom Unidose、Nalcrom、Nalcron、Nasalcrom、Nasivin gegen Heuschnupfen、Nasmil、Natriumcromoglicaat、Nebulasma、Nebulcrom、Novacro Novo-Cromolyn、Novo-Cromolyn噴霧劑、Nu-Cromolyn Plast Ophtacalm、Ophtacalm Unidose、Opticrom、Opticrom Allergy、Opticrom Aqueous、Opticrom UD、Opticron、Opticron Unidose、Optrex Hayfever Allergy、Oralcrom、Otriven H、Otrivin Hooikoorts、Padiacrom、Pentacrom、Pentatop、PMS-Sodium Cromoglycate、Poledin、Pollenase Allergy、Pollyferm、Prevalin、Primover、Prothanon Cromo、Pulbil、Pulmosin、Renocil、Resiston Two、Rhinaris-CS Anti-Allergic Nasal Mist、Rilan、Rinil、Rinilyn、Rinofrenal、Rynacrom、Rynacrom M、Sificrom、Sofro、Solu-Crom、Spaziron、Spralyn、Stadaglicin、Steri-Neb Cromogen、Stop-Allerg、Taleum、Ufocollyre、Vekfanol、Vicrom、Vistacrom、Vivicrom、Vividrin、Vividrin iso EDO、Viz-On、Zineli或Zulboral。
固體口服制劑
在一些實施方案中，本文公開的固體劑型可以呈片劑(包括懸浮片劑、速溶片劑、咬合崩解片劑、快速崩解片劑、泡騰片劑、滲透泵片劑或膠囊形片劑)、丸劑、粉劑(包括無菌包裝粉劑、可分散粉劑或泡騰粉劑)、膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊，例如自動物來源的明膠或植物來源的HPMC制備的膠囊，或“散置膠囊”)、固體分散劑、固體溶液、可生物腐蝕的劑型、控釋制劑、脈動釋放劑型、多顆粒劑型、小藥丸或顆粒的形式。在一些實施方案中，全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑用固體口服制劑通過在固體口服制劑中包括滲透增強劑和腸溶包衣的一種或多種來實現(xiàn)。在一些實施方案中，腸溶包衣在肥大細胞穩(wěn)定劑通過胃和腸期間調節(jié)肥大細胞穩(wěn)定劑的遞送。
本文所述的藥物固體劑型可包括肥大細胞穩(wěn)定劑和一種或多種藥用惰性成分，例如相容性載體、粘合劑、填充劑、助懸劑、矯味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、滲透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或其一種或多種組合。
在一些實施方案中，固體劑型例如片劑、泡騰片劑和膠囊，通過混合肥大細胞穩(wěn)定劑的顆粒與一種或多種藥用賦形劑以形成大塊的共混組合物來制備。當提及均質的這些大塊共混組合物時，其意指肥大細胞穩(wěn)定劑的顆粒均勻分散至整個組合物，以致組合物可容易地細分為同等有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊。各個單位劑量還可包括薄膜包衣，其在口服攝入時或在與稀釋劑接觸時崩解。這些制劑可通過常規(guī)制藥技術制備，例如以下之一或其組合：(1)干混；(2)直接壓制；(3)研磨；(4)干法制?；蚍撬灾屏?；(5)濕法制粒；和(6)熔化。參見例如Lachman等The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(1986)。其它方法包括例如噴霧干燥、鍋包衣、熔化制粒、制粒、流化床噴霧干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切向包衣、頂端噴霧、壓片、擠出等。
口服使用的藥物制劑可通過混合一種或多種固體賦形劑與一種或多種肥大細胞穩(wěn)定劑，任選研磨得到的混合物，和在加入合適的輔料后(如果需要)加工顆粒混合物以獲得片劑或錠芯而獲得。在一些實施方案中，錠芯提供有合適的包衣。對于此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可加入至片劑或錠包衣中用于鑒定或表征活性化合物劑量的不同組合。
在其它實施方案中，包括肥大細胞穩(wěn)定劑的粉劑可經配制以包括一種或多種藥用賦形劑和矯味劑。這樣的粉劑可例如通過混合制劑和任選的藥用賦形劑以形成大塊的共混組合物制備。另外的實施方案還包括助懸劑和/或濕潤劑。該大塊共混物被均勻細分為單位劑量包裝或多劑量包裝單位。
壓制的片劑為通過壓緊上述的制劑的大塊共混物而制備的固體劑型。在一些實施方案中，壓制的片劑包括包圍最終壓制的片劑的薄膜。在一些實施方案中，薄膜包衣可提供肥大細胞穩(wěn)定劑從制劑的延遲釋放。在其它實施方案中，薄膜包衣有助于患者依從性。薄膜包衣例如Opadry?通常范圍為片劑重量的約1%至約3%。在其它實施方案中，壓制的片劑包括一種或多種藥用賦形劑。
膠囊劑可例如通過將肥大細胞穩(wěn)定劑制劑的大塊共混物置于膠囊內而制備。在一些實施方案中，制劑(非水性混懸劑和溶液)置于軟明膠膠囊中。在其它實施方案中，制劑置于標準的明膠膠囊或非明膠膠囊中，例如包含HPMC的膠囊。在其它實施方案中，制劑置于散置膠囊中，其中該膠囊可整體吞咽，或該膠囊可被打開和將內容物散置到食物上，然后食用。在一些實施方案中，治療劑量被分成多個(例如2、3或4個)膠囊。在一些實施方案中，整個制劑劑量以膠囊形式遞送。
在一些實施方案中，劑型可包括微囊制劑?？捎糜谖⒛一牟牧习ㄅc肥大細胞穩(wěn)定劑相容的材料，其足以分離肥大細胞穩(wěn)定劑與其它不相容的賦形劑。與肥大細胞穩(wěn)定劑相容的材料是在體內延遲肥大細胞穩(wěn)定劑的釋放的那些材料?？捎糜谘舆t制劑的釋放的示例性的微囊化材料包括但不限于羥丙基纖維素醚(HPC)，例如Klucel?或Nisso HPC；低取代的羥丙基纖維素醚(L-HPC)、羥丙基甲基纖維素醚(HPMC)例如Seppifilm-LC、Pharmacoat?、Metolose SR、Methocel?-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843；甲基纖維素聚合物例如Methocel?-A、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯Aqoat (HF-LS、HF-LG、HF-MS)和Metolose?；乙基纖維素(EC)和其混合物例如 E461、Ethocel?、Aqualon?-EC、Surelease?、聚乙烯醇(PVA)例如Opadry AMB、羥乙基纖維素例如Natrosol?、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素的鹽(CMC)例如Aqualon?-CMC、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物例如Kollicoat IR?、單甘油酯(Myverol)、三甘油酯(KLX)、聚乙二醇、改性食用淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物與纖維素醚的混合物例如Eudragit? EPO、Eudragit? L30D-55、Eudragit? FS 30D Eudragit? L100-55、Eudragit? L100、Eudragit? S100、Eudragit? RD100、Eudragit? E100、Eudragit? L12.5、Eudragit? S12.5、Eudragit? NE30D，和Eudragit? NE 40D、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、sepifilms例如HPMC和硬脂酸的混合物、環(huán)糊精，和這些材料的混合物。在一些實施方案中，增塑劑例如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋精摻入至微囊化材料中。
微囊化肥大細胞穩(wěn)定劑可通過本領域普通技術人員已知的方法配制。所述已知的方法包括例如噴霧干燥方法、旋壓盤-溶劑方法、熱熔解方法、噴霧冷卻方法、流化床、靜電沉積、離心擠出、旋轉懸浮分離、在液體-氣體或固體-氣體界面上聚合、壓迫擠出或噴霧溶劑提取浴。除了這些之外，還可使用幾種化學技術例如復合物凝聚、溶劑蒸發(fā)、聚合物-聚合物不相容性、液體介質中的界面聚合、原位聚合、液體中干燥和液體介質中去溶劑化。此外，還可使用其它方法例如滾筒壓緊、擠出/滾圓、凝聚或納米粒包衣。
在其它實施方案中，本文所述的制劑是固體分散劑。制備這樣的固體分散劑的方法是本領域已知的和包括但不限于例如美國專利號4,343,789、5,340,591、5,456,923、5,700,485、5,723,269，和美國公布申請2004/0013734，其各自通過引用明確結合到本文中。在還其它的實施方案中，本文所述的制劑是固體溶液。固體溶液摻有物質與肥大細胞穩(wěn)定劑和其它賦形劑，使得加熱混合物導致藥物溶解和產生的組合物然后經冷卻以提供固體共混物，其可進一步經配制或直接加入至膠囊中或壓制成片劑。產生這樣的固體溶液的方法是本領域已知的，和包括但不限于例如美國專利號4,151,273、5,281,420，和6,083,518，其各自通過引用明確結合到本文中。
在其它實施方案中，本文所述的制劑包括基于基質的劑型。在本文所述的基于基質的劑型中，至少一種肥大細胞穩(wěn)定劑和任選的藥學上可接受的賦形劑被分散在聚合物基質中，其通常包含一種或多種水溶性聚合物和/或一種或多種水不溶性聚合物。通過擴散和/或腐蝕，藥物可從劑型中釋放。合適的水溶性聚合物包括但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙二醇，和/或其混合物。合適的水不溶性聚合物還包括但不限于乙基纖維素、醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、三乙酸纖維素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)，和聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(乙烯對苯二甲酸酯)、聚(乙烯異丁基醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)或聚氨酯和/或其混合物。合適的藥學上可接受的賦形劑包括但不限于載體例如檸檬酸鈉和磷酸二鈣；填充劑或膨脹劑例如硬脂酸鹽、硅酸鹽、石膏、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、滑石粉和硅酸；粘合劑例如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；濕潤劑例如甘油；崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯和木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽、EXPLOTAB、交聯(lián)聚維酮和碳酸鈉；溶解延緩劑例如石蠟；吸收加速劑例如季銨化合物；濕潤劑例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；吸收劑例如高嶺土和膨潤土；潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇和月桂基硫酸鈉；穩(wěn)定劑例如富馬酸；著色劑；緩沖劑；分散劑；防腐劑；有機酸；和有機堿。前述賦形劑僅作為實例給出，和不意欲包括所有可能的選擇。另外，許多賦形劑可具有超過一種作用或功能，或可被分類至超過一個組別；所述分類僅是描述性的，和不意欲限制具體賦形劑的任何用途。
本發(fā)明的基質制劑可通過使用例如直接壓制或濕法制粒制備。然后可應用功能包衣。另外，在應用功能包衣之前，可在基質片劑芯上應用屏障或密封包衣。屏障或密封包衣可起分離活性成分與可與活性成分相互作用的功能包衣的目的，或其可防止水分接觸活性成分。
在一些實施方案中，本文所述的改良的釋放制劑作為滲透泵劑型提供。在滲透泵劑型中，包含至少一種肥大細胞穩(wěn)定劑和任選至少一種滲透賦形劑的芯通常被具有至少一個孔口的選擇性滲透膜包裹。選擇性滲透膜通常對水是可滲透的，但對藥物不可滲透。當系統(tǒng)暴露于體液時，水滲透通過選擇性滲透膜，進入包含藥物和任選滲透賦形劑的芯。在該劑型內滲透壓增加。因此，藥物通過孔口釋放，試圖均衡跨越選擇性滲透膜的滲透壓。
在較復雜的泵中，劑型可在芯中包含兩個內室。第一個室包含藥物和第二個室可包含聚合物，其在接觸水性液體時膨脹。在攝取后，該聚合物膨脹進入含藥物的室，逐漸縮小藥物占據的體積，從而以受控的速率在延長的一段時間內自裝置迫使藥物。當需要零級釋放特征時經常使用這樣的劑型。合適的可膨脹聚合物通常與水和/或水性生物流體相互作用，導致它們膨脹或伸展至平衡狀態(tài)?？山邮艿木酆衔镲@示在水和/或水性生物流體中膨脹的能力，保留顯著部分的這樣的吸脹流體在它們的聚合結構內，使得增加在劑型內的流體靜力壓。聚合物可膨脹或伸展至非常高的程度，通常顯示2-50倍體積增加。聚合物可以是非交聯(lián)的或交聯(lián)的。在一些實施方案中，可膨脹聚合物是親水聚合物。
在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑可在多顆粒膜-改良制劑中提供。膜-改良制劑可通過制備可以是整體的(例如片劑)或多單位的(例如小藥丸)類型的快速釋放芯，和將芯用膜包衣來制備。膜-改良芯然后可進一步用功能包衣進行包衣。在膜-改良芯和功能包衣之間，可應用屏障或密封層。肥大細胞穩(wěn)定劑可通過應用化合物至最佳種粒形成活性芯。至少一種肥大細胞穩(wěn)定劑可用或不用另外的賦形劑應用至惰性芯上，和可使用流化床涂布器(例如Wurster包衣)或鍋包衣系統(tǒng)從溶液或混懸液噴霧。或者，肥大細胞穩(wěn)定劑可作為粉末使用粘合劑以粘合肥大細胞穩(wěn)定劑至芯上，應用至惰性芯上。也可用合適的增塑劑和任何其它加工助劑(按需要)通過擠出芯形成活性芯。
本文所述的藥物固體口服劑型可進一步經配制以提供受控釋放的肥大細胞穩(wěn)定劑。受控釋放是指根據需要的特征在延長的一段時間內從摻入其中的劑型釋放肥大細胞穩(wěn)定劑。受控釋放特征包括例如，持續(xù)釋放、延長釋放、脈動釋放和延遲釋放特征。與即釋組合物相反，受控釋放組合物允許根據預定的特征在延長的一段時間內遞送藥物至受試者。這樣的釋放速率可在延長的一段時間內提供治療有效水平的藥物和由此與常規(guī)的快速釋放劑型相比，提供較長時間的藥理學反應，同時使副作用最小。這樣的較長時間的反應提供用相應的短效、即釋制劑不能實現(xiàn)的許多益處。
在一些實施方案中，本文所述的固體劑型可作為腸溶包衣的延遲釋放口服劑型配制，即作為利用腸溶包衣以實現(xiàn)在胃腸道的小腸中釋放的本文所述的藥物組合物的口服劑型。腸溶包衣劑型可以是壓制或模塑或擠出的包含本身是包衣或未包衣的活性成分和/或其它組合物組分的粒料、粉末、小丸、珠?；蝾w粒的片劑/塑模(包衣的或未包衣的)。腸溶包衣的口服劑型也可以是包含本身是包衣或未包衣的固體載體或組合物的小丸、珠粒或粒料的膠囊(包衣或未包衣的)。
如本文使用的術語“延遲釋放”是指使得在腸道中某一通?？深A測的位點可實現(xiàn)釋放的遞送，該位點離如果沒有延遲釋放改變而實現(xiàn)釋放的位點較遠。在一些實施方案中，用于延遲釋放的方法為包衣。任何包衣應該應用至足夠厚，使得整個包衣在pH低于約5的胃腸流體中不溶解，但在pH約5和以上時溶解。預期顯示pH-依賴性溶解度特征的任何陰離子聚合物可在本文所述的方法和組合物中用作腸溶包衣，以實現(xiàn)至下胃腸道的遞送。在一些實施方案中，本文所述的聚合物是陰離子羧酸聚合物。在其它實施方案中，聚合物和其相容性混合物，和具有它們的性質的一些，包括但不限于蟲膠丙烯酸聚合物、纖維素衍生物和聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯(PVAP)。
常規(guī)包衣技術例如噴霧或鍋包衣用于應用包衣。包衣厚度必須足以確?？诜┬捅３滞暾?，直至達到在腸道中局部遞送的需要的位點。
液體口服制劑
用于口服給予的液體制劑劑型可以是水性混懸液，選自包括但不限于藥學上可接受的水性口服分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠和糖漿。參見例如Singh等Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2版，pp. 754-757 (2002)。除了肥大細胞穩(wěn)定劑的顆粒之外，液體劑型還可包括添加劑，例如：(a)崩解劑；(b)分散劑；(c)濕潤劑；(d)至少一種防腐劑；(e)粘度增強劑；(f)至少一種甜味劑；和(g)至少一種矯味劑。在一些實施方案中，水性分散液可進一步包括結晶抑制劑。在一些實施方案中，全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑通過在液體口服制劑中包括滲透增強劑用液體口服制劑實現(xiàn)。
在水性混懸劑和分散劑中使用的崩解劑的實例包括但不限于淀粉，例如天然淀粉例如玉米淀粉或馬鈴薯淀粉，預膠化淀粉例如National 1551或Amijel?，或乙醇酸淀粉鈉例如Promogel?或Explotab?；纖維素例如木產品、甲基結晶纖維素例如Avicel?、Avicel?PH101、Avicel? PH102、Avicel? PH105、Elcema? P100、Emcocel?、Vivacel?、Ming Tia?和Solka-Floc?，甲基纖維素、交聯(lián)甲羧纖維素或交聯(lián)纖維素例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol?)、交聯(lián)羧甲基纖維素或交聯(lián)的交聯(lián)甲羧纖維素；交聯(lián)淀粉例如乙醇酸淀粉鈉；交聯(lián)聚合物例如交聯(lián)聚維酮；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；藻酸鹽例如藻酸或藻酸的鹽例如藻酸鈉；粘土例如Veegum? HV (硅酸鎂鋁)；樹膠例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、梧桐膠、果膠或西黃蓍膠；乙醇酸淀粉鈉；膨潤土；天然海綿；表面活性劑；樹脂例如陽離子交換樹脂；柑橘漿；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與淀粉的組合等。
在一些實施方案中，適合于本文所述的水性混懸液和分散液的分散劑包括例如親水聚合物、電解質、Tween ? 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商業(yè)上稱為Plasdone?)，和基于碳水化合物的分散劑例如羥丙基纖維素和羥丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M，和HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、非晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(Plasdone?，例如S-630)、與環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics F68?、F88?，和F108?，其為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；和poloxamines (例如Tetronic 908?，亦稱為Poloxamine 908?，其為自連續(xù)添加環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷至乙二胺而衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation，Parsippany，N.J.))。在其它實施方案中，分散劑選自：親水聚合物；電解質；Tween ? 60或80；PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羥丙基纖維素和羥丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL，和HPC-L)；羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M，和Pharmacoat? USP 2910 (Shin-Etsu))；羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯；非晶纖維素；硅酸鎂鋁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；與環(huán)氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物；泊洛沙姆(例如Pluronics F68?、F88?，和F108?，其為環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物);或poloxamines (例如Tetronic 908?，亦稱為Poloxamine 908?)。
適合于本文所述的水性混懸液和分散液的濕潤劑包括但不限于鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙烯去水山里糖醇脂肪酸酯(例如市售可得的Tweens?，例如Tween 20?和Tween 80? (ICI Specialty Chemicals))，和聚乙二醇(例如Carbowaxs 3350?和1450?，和Carbopol 934? (Union Carbide))、油酸、甘油單硬脂酸酯、去水山里糖醇單油酸酯、去水山里糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯去水山梨糖醇單月桂酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS、牛磺膽酸鈉、二甲硅油、磷脂酰膽堿等。
鼻內制劑
鼻內制劑是本領域已知的和描述于例如美國專利號4,476,116、5,116,817和6,391,452，其各自通過引用明確結合到本文中。合適載體的選擇高度依賴于需要的經鼻劑型的確切性質，例如溶液、混懸液、軟膏劑或凝膠。除了活性成分之外，經鼻劑型通常還包含大量的水。較少量的其它成分例如pH調節(jié)劑、乳化劑或分散劑、粘度增強劑、防腐劑、表面活性劑、膠凝劑或緩沖劑和其它穩(wěn)定和增溶劑也可存在。在一些實施方案中，經鼻劑型與鼻分泌物等滲。在一些實施方案中，經鼻劑型經配制以實現(xiàn)持續(xù)遞送。持續(xù)遞送的經鼻劑型的實例包括但不限于包括粘膜粘著劑例如微晶纖維素的劑型。在一些實施方案中，全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑用鼻內制劑通過優(yōu)化液滴或顆粒大小和在鼻內制劑中包括滲透增強劑的一種或多種來實現(xiàn)。
含服制劑
包括肥大細胞穩(wěn)定劑的含服制劑可使用本領域已知的各種制劑給予。例如，這樣的制劑包括但不限于描述于美國專利號4,229,447、4,596,795、4,755,386和5,739,136中的那些，其各自通過引用明確結合到本文中。此外，含服劑型可進一步包括可生物腐蝕的(可水解的)聚合載體，其還起將該劑型粘附至頰粘膜的作用。制備含服劑型以在預定的一段時間內逐漸腐蝕，其中基本上自始至終提供肥大細胞穩(wěn)定劑的遞送。如本領域技術人員所理解的，含服藥物遞送避免口服藥物給予所遇到的缺點，例如緩慢吸收、通過胃腸道中存在的流體導致的活性劑降解和/或在肝中的首過失活。關于可生物腐蝕的(可水解的)聚合載體，應理解，事實上可使用任何這樣的載體，只要需要的藥物釋放特征不受損害，和載體與肥大細胞穩(wěn)定劑和可存在于含服劑型中的任何其它組分相容。一般而言，聚合載體包含親水(水溶性和水可膨脹的)聚合物，其粘附至頰粘膜的濕表面。本文使用的聚合載體的實例包括丙烯酸聚合物，例如稱為“卡波姆”的那些(Carbopol?，其可獲自B.F. Goodrich，為一種這樣的聚合物)。其它組分也可摻入至本文所述的含服劑型，包括但不限于崩解劑、稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑、防腐劑等。在一些實施方案中，全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑用含服制劑通過優(yōu)化制劑的腐蝕時間和在含服制劑中包括滲透增強劑的一種或多種來實現(xiàn)。
經皮制劑
本文所述的經皮制劑可使用本領域已描述的各種裝置給予。例如，所述裝置包括但不限于描述于美國專利號3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801和6,946,144中的那些，其各自通過引用以其整體明確結合到本文中。
在本文公開的方法中使用的經皮劑型可摻有本領域常規(guī)的某些藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，經皮制劑包括至少三種組分：(1)肥大細胞穩(wěn)定劑的制劑；(2)滲透增強劑；和(3)水性輔劑。此外，經皮制劑可包括其它組分，例如但不限于膠凝劑、霜劑和軟膏劑基料等。在一些實施方案中，經皮制劑可進一步包括織物或非織物敷料，以增強吸收和防止經皮制劑從皮膚上移動。在其它實施方案中，本文所述的經皮制劑可保持飽和或過飽和狀態(tài)以促進擴散至皮膚中。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑的全身有效量通過在經皮劑型中包括皮膚滲透增強劑，用經皮劑型實現(xiàn)。
本文所述的方法中使用的經皮制劑可使用經皮遞送裝置和經皮遞送貼劑，和可以是親脂乳劑或緩沖的水溶液，其溶解和/或分散于聚合物或粘合劑中?？蓸嫵蛇@樣的貼劑用于持續(xù)、脈動或按需遞送藥物。另外，肥大細胞穩(wěn)定劑的經皮遞送可通過離子電滲貼劑、顯微針系統(tǒng)等實現(xiàn)。另外，經皮貼劑可提供肥大細胞穩(wěn)定劑的受控遞送。吸收速率可通過使用控制速率的膜或通過將化合物截留在聚合物基質或凝膠中而減慢。相反地，吸收增強劑可用于增加吸收。吸收增強劑或載體可包括可吸收的藥學上可接受的溶劑以幫助通過皮膚。例如，經皮裝置呈繃帶形式，其包含敷層部件、包含化合物和任選的載體的儲庫、任選的將化合物以受控和預定速率在延長的一段時間內遞送至宿主的皮膚的速率控制屏障，和將裝置固定在皮膚上的工具。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的經皮遞送使用肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的局部制劑提供。
可注射制劑
適合于肌內、皮下或靜脈內注射的包括肥大細胞穩(wěn)定劑的制劑可包含生理學可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液，和用于重構成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、cremophor等)、其合適的混合物、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯例如油酸乙酯。通過例如使用包衣料例如卵磷脂，在分散液的情況下通過保持需要的粒度，和通過使用表面活性劑，可保持合適的流動性。適合于皮下注射的制劑還可包含添加劑例如防腐劑、保濕劑、乳化劑和分散劑。防止微生物生長可通過各種抗微生物劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來確保?？赡苓€需要包括等滲劑例如糖、氯化鈉等。注射藥物形式的延長吸收可通過使用延長吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠實現(xiàn)。
對于靜脈內注射，本文所述的化合物可在水溶液中配制，優(yōu)選在生理學相容的緩沖液例如Hank溶液、林格溶液或生理鹽水緩沖液中配制。對于透粘膜給予，在制劑中使用適合于待滲透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑是本領域通常已知的。對于其它胃腸外注射，合適的制劑可包括水性或非水性溶液，優(yōu)選用生理學相容的緩沖液或賦形劑。這樣的賦形劑是本領域通常已知的。
胃腸外注射可包括推注或持續(xù)輸注。用于胃腸外給予的藥物制劑包括呈水溶形式的肥大細胞穩(wěn)定劑的水溶液。另外，肥大細胞穩(wěn)定劑的混懸液可作為合適的油性注射混懸液制備。合適的親脂溶劑或溶媒包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三甘油酯或脂質體。水性注射混懸液可包含增加混懸液的粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，混懸液還可包含合適的穩(wěn)定劑或增加化合物的溶解度的作用劑以允許制備高度濃縮的溶液。或者，活性成分可以呈粉末形式，用于在使用前用合適的溶媒例如無菌無熱源水構成。在一些實施方案中，制備胃腸外制劑以提供肥大細胞穩(wěn)定劑的持續(xù)釋放。在一些實施方案中，持續(xù)釋放通過摻入脂質體、stealth脂質體、可生物腐蝕的聚合物等至胃腸外制劑中來提供，以使在循環(huán)中的殘留時間最大和/或增加肥大細胞穩(wěn)定劑的吸收。
可植入制劑
適合于植入的包括肥大細胞穩(wěn)定劑的制劑可包含生理學可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液。在一些實施方案中，制劑包含在滲透泵植入片中并從其遞送，以實現(xiàn)在長時間內肥大細胞穩(wěn)定劑的持續(xù)遞送。在一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑用可生物侵蝕的聚合物配制，其在給予時促進包含肥大細胞穩(wěn)定劑的儲庫的形成。然后在由可生物侵蝕的聚合物的組合物確定的一段時間內，儲庫會腐蝕和釋放肥大細胞穩(wěn)定劑。在一些實施方案中，在制劑中可使用粘度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑和其它賦形劑以實現(xiàn)在延長的時間內的最佳遞送。
吸入療法
如本文所用的“吸入裝置”是指能夠給予藥物制劑至患者的呼吸道的任何裝置。吸入裝置包括常規(guī)吸入裝置例如計量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)、噴射噴霧器、超聲波噴霧器、熱汽化器和軟霧吸入器。吸入裝置還包括高效噴霧器。噴霧器、計量吸入器和軟霧吸入器通過形成包括可容易地吸入的液滴大小的氣溶膠來遞送藥物。氣溶膠可由在吸入療法范圍內的患者使用，從而在吸入時肥大細胞穩(wěn)定劑到達患者的呼吸道。在一些實施方案中，本文公開的方法包括通過吸入裝置給予患者標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑。在本文公開的方法的一些實施方案中，吸入裝置不是氣管鏡。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器、干粉吸入器、計量吸入器、熱氣溶膠吸入器或基于電流體動力學的溶液細霧吸入器給予患者包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物，有效地用于治療或預防系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥，這是因為在患者中實現(xiàn)全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑和高沉積的肺劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑兩者。因此，在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器、干粉吸入器、計量吸入器、熱氣溶膠吸入器或基于電流體動力學的溶液細霧吸入器給予患者包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物，有效地用于治療或預防不被認為對用肥大細胞穩(wěn)定劑的治療或預防易感的系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥，這是因為在患者中實現(xiàn)全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑和高沉積的肺劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑兩者。此外，在其中肥大細胞穩(wěn)定劑用吸入裝置例如高效噴霧器、干粉吸入器、計量吸入器、熱氣溶膠吸入器或基于電流體動力學的溶液細霧吸入器給予的一些實施方案中，相對于通過不同的給予途徑例如胃腸外或口服給予全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑，本文公開的方法對于治療或預防系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥提供改進的功效，這是因為用吸入裝置例如高效噴霧器、干粉吸入器、計量吸入器、熱氣溶膠吸入器或基于電流體動力學的溶液細霧吸入器給予肥大細胞穩(wěn)定劑，在患者中提供全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑和高沉積的肺劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑兩者。在一些實施方案中，全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑通過遞送通過振動網篩噴霧器產生的在氣溶膠中的肥大細胞穩(wěn)定劑實現(xiàn)，所述振動網篩噴霧器產生具有3.0-4.0 μm的MMD和1.5-1.8的GSD的液滴。在本文公開的方法的一些實施方案中，氣溶膠使用正常潮式呼吸通過噴霧器的噴口給予。
吸入裝置的表征
具體吸入裝置的效率可以許多不同的方式表征，包括通過藥代動力學性質、肺沉積(沉積的肺劑量)、可呼吸劑量(RD)、遞送劑量(DD)、可呼吸分數(RF)、可呼吸藥物遞送速率(RDDR)、體積或質量中值直徑(VMD或MMD)、質量中值空氣動力學直徑(MMAD)以及幾何標準偏差(GSD)，和總輸出速率(TOR)等等。MMAD和GSD可使用描述于美國藥典(USP<1601>)的級聯(lián)碰撞器測量。DD可通過使用描述于USP<1601>的呼吸模擬裝置測量。RF從測量在級聯(lián)碰撞器板上沉積的藥物的量中以特定截止粒徑導出，和表示為在級聯(lián)碰撞器板、進入口和濾器上沉積的總量的分數。RD通過DD乘以RF計算。TOR通過完成噴霧之前和之后噴霧器重量的差異除以噴霧持續(xù)時間來測量。VMD或MMD可用標準激光散射裝置例如Malvern Spraytec測量。
藥代動力學涉及藥物的吸收、分布、代謝和排泄。藥代動力學特性包含經設計以測量藥物的吸收、分布、代謝和排泄的一種或多種生物學測量。一種將藥代動力學特性可視化的方式是通過血漿濃度曲線，其為描述在Y-軸上的平均活性成分血漿濃度和在X-軸上的時間(通常單位：小時)的圖?？赏ㄟ^血漿濃度曲線可視化的一些藥代動力學參數包括AUClast、AUC(0-∞)、Cmax、T1/2，和Tmax?；颊叩乃幋鷦恿W特性提高可通過AUClast、AUC(0-∞)、Cmax或T1/2增加、Tmax降低或Tmax增加表示?；颊哐獫{中的肥大細胞穩(wěn)定劑的水平提高可導致系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥的更好控制或癥狀改善。
沉積肺劑量可表示為在肺中沉積的標稱劑量的百分比。例如，肺沉積30%意指30%的標稱劑量在肺中沉積。同樣，肺沉積60%意指60%的標稱劑量在肺中沉積等等。肺沉積(沉積的肺劑量)可使用閃爍法或重疊合法的方法測定。
RF、DD、RD和RDDR是根據體外數據計算的參數，其提供吸入裝置的效率的技術尺度。RF表示滲透進入肺的氣體交換區(qū)的遞送的氣溶膠或吸入的質量的百分比。RF可用級聯(lián)碰撞器或激光衍射裝置測量。RF在本文表示為用具有特定粒徑或粒徑范圍的吸入裝置遞送的氣溶膠的百分比。例如，如本文使用的術語“RF (≤ 3.3 μm)”是指用具有少于或等于3.3 μm的粒徑的吸入裝置遞送的氣溶膠的百分比。類似地，如本文使用的術語“RF (1-5 μm)”和“RF (≤ 5 μm)”是指用分別具有粒徑范圍1 μm至5 μm或少于5 μm的吸入裝置遞送的氣溶膠的百分比。DD為從裝置的噴口實際發(fā)射的標稱劑量的部分或百分比。標稱劑量和DD之間的差異為主要作為殘留物而丟失的藥物的量，即在給予后保留在吸入裝置中或以氣溶膠形式丟失的藥物的量。RD為在從吸入裝置例如DPI、MDI或噴霧器發(fā)射的具有某一直徑的液滴或顆粒內包含的遞送的藥物質量的表述，所述液滴或顆粒足夠小以滲透進入患者的肺。RD通過DD乘以RF測定。RDDR為可呼吸藥物劑量遞送至患者的肺的速度。作為μg或mg/min的函數測量的RDDR通過RD除以吸入需要的時間量來測定。吸入需要的時間量作為從給予自噴霧器、DPI或MDI發(fā)射的液滴或粉末的第一時刻直至發(fā)射或遞送的可呼吸直徑的液滴或粉末遞送中肺的時間量測量。
氣溶膠顆粒/液滴大小為測定氣溶膠藥物在氣道中沉積的一個因素。氣溶膠顆粒/液滴大小的分布可用VMD/MMAD和GSD的一種或多種表示。GSD為關于表征術語例如VMD、MMD和MMAD的液滴大小分布曲線的無維度量。一般而言，對于特定粒徑分布的GSD越小，分布曲線越窄。
常規(guī)吸入裝置
常規(guī)吸入裝置可以是機械的或電的，和包括例如噴射噴霧器和超聲噴霧器。噴射噴霧器通常使用壓縮機以產生壓縮空氣，其將液體藥物破碎成小的可呼吸的液滴，這形成氣溶膠化(霧化)的薄霧。在一些實施方案中，當患者吸入時，在頂部的閥打開，然后允許空氣進入裝置，從而加速薄霧產生；當患者呼出時，頂部閥關閉，從而減慢薄霧產生，同時允許患者通過打開噴口蓋而呼出。一些噴霧器可以連續(xù)方式(例如，來自PARI Pharma Starnberg的eFlow)，通過呼吸提高方式(例如，來自PARI Starnberg的PARI LC Plus或Sprint)，通過依賴于患者的呼吸方式的呼吸驅動方式(例如，來自Trudell，Canada的AeroEclipse或來自Philips Respironics的I-Neb)或根據給定的吸入特征(例如，來自Activaero，Gmuenden，Germany的Akita)提供氣溶膠。
一些常規(guī)吸入裝置公開于美國專利號6,513,727、6,513,519、6,176,237、6,085,741、6,000,394、5,957,389、5,740,966、5,549,102、5,461,695、5,458,136、5,312,046、5,309,900、5,280,784，和4,496,086，其各自通過引用以其整體結合到本文中。市售的常規(guī)吸入裝置可獲自：PARI (Germany)，商品名PARI LC Plus?、LC Star?，和PARI-Jet?；A & H Products，Inc. (Tulsa，OK)，商品名AquaTower?；Hudson RCI (Temecula，CA)，商品名AVA-NEB?；Intersurgical，Inc. (Liverpool，NY)，商品名Cirrus?；Salter Labs (Arvin，CA)，商品名Salter 8900?；Respironics (Murrysville，PA)，商品名Sidestream?；Bunnell (Salt Lake City，UT)，商品名Whisper Jet?；Smiths-Medical (Hyth Kent，UK)，商品名Downdraft?，和DeVilbiss (Somerset，PA)，商品名DeVilbiss?;或Trudell，Canada，商品名AeroEclipse?。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物用干粉吸入器給予。在本文公開的方法的一些實施方案中，用干粉吸入器給予的組合物包含納米粒、噴霧干燥材料、具有低質量中值直徑但高幾何直徑的設計的多孔料、脂質體和stealth (或PEG化)脂質體的一種或多種。在一些實施方案中，在本文公開的方法中給予的通過干粉吸入器給予的組合物包含納米粒簇，其在中性或堿性pH下凝聚成微米大小的顆粒但在肺中的pH下解離成納米粒。在一些實施方案中納米粒簇包含富馬酰二酮哌嗪。在一些實施方案中，用干粉吸入器給予的組合物包含乳糖。在一些實施方案中，用干粉吸入器給予的組合物不包含乳糖。在一些實施方案中，用干粉吸入器給予的組合物具有2和4 μm之間的MMAD、1.5和2.5 μm之間的GSD，和30%和80%之間的RF(≤μm)。在一些實施方案中，在本文公開的方法中用于給予吸入制劑的干粉吸入器包含預計量的劑量，例如Plastiape Monodose吸入器，其包含預填裝粉末的膠囊。在一些實施方案中，在本文公開的方法中用于給予吸入制劑的干粉吸入器具有裝置計量系統(tǒng)，例如由Schering Plough出售的Twisthaler，其包含貯存粉末的貯器和分配各劑量的扭動蓋。用干粉吸入器給予的吸入制劑可通過混合肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉與乳糖，或噴霧干燥肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉，或通過制粒肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉以形成自由流動的球狀凝聚物制備。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物用計量吸入器給予。在一些實施方案中，在本文公開的方法中用計量吸入器給予的組合物包含納米粒、噴霧干燥材料、具有低質量中值直徑但高幾何直徑的設計的多孔粒、脂質體和stealth (或PEG化)脂質體的一種或多種。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物用熱氣溶膠吸入器給予。在一些實施方案中，熱氣溶膠吸入器中的氣溶膠通過直接加熱和蒸發(fā)肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的薄固體薄膜，或通過加熱和蒸發(fā)肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉在溶劑例如丙二醇和/或甘油和水中的溶液產生。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的組合物用基于電流體動力學的溶液薄霧吸入器給予。在一些實施方案中，基于電流體動力學的溶液薄霧吸入器中的氣溶膠通過使肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的溶液或包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的脂質體或PEG化脂質體經受通過靜電能量的電流體動力學的作用力產生。
高效噴霧器
高效噴霧器是包含微-穿孔膜的吸入裝置，液體溶液通過電或機械方式穿過該膜轉化為適合于吸入的氣溶膠液滴。高效噴霧器可遞送大部分的加載劑量至患者。在一些實施方案中，高效噴霧器還利用一種或多種主動或被動振動微穿孔膜。在一些實施方案中，高效噴霧器包含一種或多種振蕩膜。在一些實施方案中，高效噴霧器包含具有多個孔和任選的振動發(fā)生器的振動網篩或板以及氣溶膠混合室。在一些這樣的實施方案中，混合室用于收集(或貯存)來自氣溶膠發(fā)生器的氣溶膠。在一些實施方案中，還使用吸入閥以允許在吸入階段期間環(huán)境空氣流入混合室，并且被關閉以防止在排出階段期間氣溶膠從混合室逃逸。在一些這樣的實施方案中，排出閥排列在接口處，其可移動地安裝在混合室和患者通過其從混合室吸入氣溶膠。在還一些實施方案中，高效噴霧器包含搏動膜。在一些實施方案中，高效噴霧器為連續(xù)操作的。
在一些實施方案中，高效噴霧器包含錐形噴口的振動微-穿孔膜，其產生一縷液滴而不需要壓縮氣體。在這些實施方案中，在微-穿孔膜噴霧器中的溶液與膜接觸，膜的對側向空氣打開。膜通過霧化頭的大量噴口被穿孔。當在溶液中的氣壓改變在末附近建立，導致膜的液體側上的液體作為均勻大小的液滴通過噴口發(fā)射時，氣溶膠產生。
高效噴霧器的一些實施方案使用被動噴口膜和刺激膜的單獨的壓電傳感器。相比之下，一些高效噴霧器使用主動噴口膜，其使用噴霧器中的氣壓以通過噴口膜的高頻振動產生非常細的溶液液滴。
一些高效噴霧器包含共振系統(tǒng)。在一些這樣的高效噴霧器中，膜通過一定頻率驅動，對于該頻率，在膜中心處振動移動的幅度特別大，導致氣壓集中在噴口附近；共振頻率可以是約100 kHz。使用柔韌的固件以使至霧化頭的機械環(huán)境的振動能量的不需要的損失最小。在一些實施方案中，高效噴霧器的振動膜可用不銹鋼制備，或通過電鑄用鎳-鈀合金制備。
在一些實施方案中，高效噴霧器可適應于與包含單劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑組合物的單位劑型例如安瓿或小瓶結合操作，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。單位劑型包括包含吸入制劑的容器，所述吸入制劑包含肥大細胞穩(wěn)定劑，例如色甘酸鈉。所述容器適應于以允許給予患者標稱劑量的吸入制劑的方式與高效噴霧器裝置合作。在一些實施方案中，高效噴霧器和單位劑型經配置，使得它們可一起使用，但不與其它裝置或劑型一起使用。在一些具體的實施方案中，單位劑型經配置，使得其符合高效噴霧器中的鍵孔-樣結構，但不與其它噴霧器裝置一起操作。在這樣的實施方案中，高效噴霧器經配置，使得它接受包含肥大細胞穩(wěn)定劑的單位劑型并與其一起正確操作，但不與其它劑型一起操作。
市售的高效噴霧器可獲自：PARI (Germany)，商品名eFlow?；Aerogen，Ltd.(Ireland)，商品名AeroNeb? Go和AeroNeb? Pro、AeroNeb? Solo，和利用OnQ? 噴霧器技術的其它噴霧器；Respironics (Murrysville，CA)，商品名I-Neb?；Omron (Bannockburn，IL)，商品名Micro-Air?；Activaero (Germany)，商品名Akita?，和AerovectRx (Atlanta，GA)，商品名AerovectRx?。
在一些實施方案中，本文公開的方法包括用高效噴霧器給予患者標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑，其中給予患者標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑提供一種或多種以下益處：(1)與給予口服溶液或用常規(guī)吸入裝置給予吸入制劑相比，藥代動力學特性提高；(2)與給予口服溶液或用常規(guī)吸入裝置給予吸入制劑相比，治療效果提高；(3)與常規(guī)吸入裝置相比，肺沉積(沉積的肺劑量)提高，其通過閃爍法或重疊合法證明，或源自于合適的體外指示物，例如與用常規(guī)吸入裝置給予相比，RD、RDDR、RF提高，和GSDs降低；(4)與用常規(guī)吸入裝置給予相比，給予次數、周期和/或體積減少；(5)與肥大細胞穩(wěn)定劑的口服制劑相關(例如胃腸刺激)或與常規(guī)吸入裝置相關(例如咳嗽)的不利副作用減少；和(6)與給予口服溶液或用常規(guī)吸入裝置給予吸入制劑相比，更長的治療效果持續(xù)時間。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中表示為用高效噴霧器給予的肥大細胞穩(wěn)定劑的標稱劑量的百分比的DD為至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、約65%、約70%、約30%至約90%、約40%至約80%、約45%至約75%、約50%至約70%、約30%至約75%、約40%至約70%、約45%至約60%或約60%至約70%。
TOR為包含肥大細胞穩(wěn)定劑的液體自吸入裝置給予的速度。在一些實施方案中，用高效噴霧器給予肥大細胞穩(wěn)定劑提供用常規(guī)吸入裝置例如噴霧器可獲得的TOR的至少約2倍、3倍或4倍的TOR。例如，在一些實施方案中TOR為至少約150 mg/min、至少約200 mg/min、至少約250 mg/min、至少300 mg/min、至少350 mg/min、至少400 mg/min、至少500 mg/min或200至約700 mg /min。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中使用高效噴霧器提供至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、約20%至約95%、約35%至約90%或約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約95%、約45%至約90%、約45%至約95%、約50%至約90%、約65%至約90%、約60%至約95%、約65%至約95%、約70%至約90%或約55%至約90%的肥大細胞穩(wěn)定劑的RF (≤ 3.3 μm)。在一些實施方案中，在本文公開的方法中使用高效噴霧器提供至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、約20%至約95%、約35%至約90%或約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約95%、約45%至約90%、約45%至約95%、約50%至約90%、約65%至約90%、約60%至約95%、約65%至約95%、約70%至約90%、約55%至約90%、約40%至約50%、約35%至約45%、約35%至約50%、約30%至約50%、約44%或約36%的色甘酸鈉的RF (≤ 3.3 μm)。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中使用高效噴霧器提供至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、約20%至約95%、約35%至約90%或約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約95%、約45%至約90%、約45%至約95%、約50%至約90%、約65%至約90%、約60%至約95%、約65%至約95%、約70%至約90%或約55%至約90%的肥大細胞穩(wěn)定劑的RF (1-5 μm)。在一些實施方案中，在本文公開的方法中使用高效噴霧器提供至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、約20%至約95%、約35%至約90%或約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約95%、約45%至約90%、約45%至約95%、約50%至約90%、約65%至約90%、約60%至約95%、約65%至約95%、約70%至約90%或約55%至約90%的色甘酸鈉的RF (1-5 μm)。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中使用高效噴霧器提供至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、約20%至約95%、約35%至約90%或約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約95%、約45%至約90%、約45%至約95%、約50%至約90%、約65%至約90%、約60%至約95%、約65%至約95%、約70%至約90%、約55%至約90%、約70%至約80%或約75%的肥大細胞穩(wěn)定劑的RF (≤ 5 μm)。在一些實施方案中，在本文公開的方法中使用高效噴霧器提供至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約65%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、約20%至約95%、約35%至約90%或約40%至約80%、約40%至約90%、約40%至約95%、約45%至約90%、約45%至約95%、約50%至約90%、約65%至約90%、約60%至約95%、約65%至約95%、約70%至約90%、約55%至約90%、約70%至約80%、約65%至約75%、約65%至約80%、約60%至約80%、約66%或約75%的色甘酸鈉的RF (≤ 5 μm)。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中使用高效噴霧器提供用常規(guī)吸入裝置可獲得的RDDR的至少約2倍、至少約3倍或至少約4倍的RDDR。例如，在肥大細胞穩(wěn)定劑為色甘酸鈉時，在一些實施方案中RDDR為至少約5 mg/min、至少約10 mg/min、至少約15 mg/min、至少約20 mg/min、至少約25 mg/min、至少約30 mg/min、至少約35 mg/min、至少約40 mg/min、至少約45 mg/min、至少約50 mg/min、至少約55 mg/min或至少約60 mg/min。
在一些實施方案中，在本文公開的方法中用高效噴霧器給予肥大細胞穩(wěn)定劑提供約1.1至約2.1、約1.2至約2.0、約1.3至約1.9、少于約2、至少約1.4至約1.8、至少約1.5至約1.7、約1.4、約1.5、約1.6或約1.7的發(fā)射的液滴大小分布的GSD。在一些實施方案中，在本文公開的方法中用高效噴霧器給予肥大細胞穩(wěn)定劑提供約1 μm至約5 μm、約2至約4 μm、約3至約4 μm、約3.5至約4.5 μm或約3.5 μm的液滴大小的MMAD。在一些具體的實施方案中，在本文公開的方法中給予肥大細胞穩(wěn)定劑提供具有MMAD和GSD的特定組合的液滴，例如：MMAD少于約5 μm和GSD約1.1至約2.1；MMAD少于約4.5 μm和GSD約1.1至約2.1；MMAD約1 μm至約5 μm和GSD約1.1至約2.1；MMAD約1.5至約4.5 μm和GSD約1.1至約2.1；MMAD少于約5 μm和GSD約1.1至約2.0；MMAD少于約4.5 μm和GSD約1.1至約2.0；MMAD約1 μm至約5 μm和GSD約1.1至約2.0；MMAD約1.5至約4.5 μm和GSD約1.1至約2.0；MMAD少于約5 μm和GSD約1.1至約1.9；MMAD少于約4.5 μm和GSD約1.1至約1.9；MMAD約1 μm至約5 μm和GSD約1.1至約1.9；MMAD約1.5至約4.5 μm和GSD約1.1至約1.9；MMAD少于約5 μm和GSD約1.1至約1.8；MMAD少于約4.5 μm和GSD約1.1至約1.8；MMAD約1 μm至約5 μm和GSD約1.1至約1.8；MMAD約1.5至約4.5 μm和GSD約1.1至約1.8；MMAD約3.5 μm或更少和GSD約1.7；MMAD約4.1 μm或更少和GSD約1.7；MMAD約3.5 μm和GSD約1.7；或MMAD約4.1 μm和GSD約1.7。
在一些實施方案中，用高效噴霧器給予的肥大細胞穩(wěn)定劑氣溶膠的中值粒度在約1 μm和約6 μm之間、約2 μm和約5 μm之間、約3 μm和約5 μm之間、約3 μm和約4 μm之間、約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm或約6 μm。在一些實施方案中，用高效噴霧器給予的色甘酸鈉氣溶膠的中值粒度在約1 μm和約6 μm之間、在約2 μm和約5 μm之間、在約3 μm和約5 μm之間、在約3 μm和約4 μm之間、約1 μm、約2 μm、約3 μm、約4 μm、約5 μm或約6 μm。
吸入制劑
在本文公開的方法的一些實施方案中，吸入制劑通過吸入裝置，例如高效噴霧器給予，以提供全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑，用于治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，本文公開的方法包括用吸入裝置例如高效噴霧器給予患者在水性吸入溶液中的標稱劑量的一種或多種肥大細胞穩(wěn)定劑。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約100 ng*hr/mL、大于約110 ng*hr/mL、大于約120 ng*hr/mL、大于約130 ng*hr/mL、大于約140 ng*hr/mL、大于約150 ng*hr/mL、大于約160 ng*hr/mL、大于約170 ng*hr/mL、大于約180 ng*hr/mL、大于約190 ng*hr/mL、大于約200 ng*hr/mL、大于約225 ng*hr/mL、大于約250 ng*hr/mL、大于約275 ng*hr/mL、大于約300 ng*hr/mL、大于約325 ng*hr/mL、大于約350 ng*hr/mL、大于約375 ng*hr/mL、大于約400 ng*hr/mL、大于約425 ng*hr/mL、大于約450 ng*hr/mL、大于約475 ng*hr/mL、大于約500 ng*hr/mL、大于約525 ng*hr/mL、大于約550 ng*hr/mL、大于約575 ng*hr/mL、大于約600 ng*hr/mL、大于約625 ng*hr/mL、大于約650 ng*hr/mL、大于約675 ng*hr/mL、大于約700 ng*hr/mL、大于約725 ng*hr/mL、大于約750 ng*hr/mL、大于約775 ng*hr/mL、大于約800 ng*hr/mL、大于約825 ng*hr/mL、大于約850 ng*hr/mL、大于約875 ng*hr/mL、大于約900 ng*hr/mL、大于約925 ng*hr/mL、大于約950 ng*hr/mL、大于約975 ng*hr/mL或大于約1000 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約100 ng*hr/mL、約110 ng*hr/mL、約120 ng*hr/mL、約130 ng*hr/mL、約140 ng*hr/mL、約150 ng*hr/mL、約160 ng*hr/mL、約170 ng*hr/mL、約180 ng*hr/mL、約190 ng*hr/mL、約200 ng*hr/mL、約225 ng*hr/mL、約250 ng*hr/mL、約275 ng*hr/mL、約300 ng*hr/mL、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL、約400 ng*hr/mL、約425 ng*hr/mL、約450 ng*hr/mL、約475 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約525 ng*hr/mL、約550 ng*hr/mL、約575 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約625 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約675 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約725 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約775 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約825 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約875 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約925 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約975 ng*hr/mL或約1000 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約100 ng*hr/mL、大于約110 ng*hr/mL、大于約120 ng*hr/mL、大于約130 ng*hr/mL、大于約140 ng*hr/mL、大于約150 ng*hr/mL、大于約160 ng*hr/mL、大于約170 ng*hr/mL、大于約180 ng*hr/mL、大于約190 ng*hr/mL、大于約200 ng*hr/mL、大于約225 ng*hr/mL、大于約250 ng*hr/mL、大于約275 ng*hr/mL、大于約300 ng*hr/mL、大于約325 ng*hr/mL、大于約350 ng*hr/mL、大于約375 ng*hr/mL、大于約400 ng*hr/mL、大于約425 ng*hr/mL、大于約450 ng*hr/mL、大于約475 ng*hr/mL、大于約500 ng*hr/mL、大于約525 ng*hr/mL、大于約550 ng*hr/mL、大于約575 ng*hr/mL、大于約600 ng*hr/mL、大于約625 ng*hr/mL、大于約650 ng*hr/mL、大于約675 ng*hr/mL、大于約700 ng*hr/mL、大于約725 ng*hr/mL、大于約750 ng*hr/mL、大于約775 ng*hr/mL、大于約800 ng*hr/mL、大于約825 ng*hr/mL、大于約850 ng*hr/mL、大于約875 ng*hr/mL、大于約900 ng*hr/mL、大于約925 ng*hr/mL、大于約950 ng*hr/mL、大于約975 ng*hr/mL或大于約1000 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約100 ng*hr/mL、約110 ng*hr/mL、約120 ng*hr/mL、約130 ng*hr/mL、約140 ng*hr/mL、約150 ng*hr/mL、約160 ng*hr/mL、約170 ng*hr/mL、約180 ng*hr/mL、約190 ng*hr/mL、約200 ng*hr/mL、約225 ng*hr/mL、約250 ng*hr/mL、約275 ng*hr/mL、約300 ng*hr/mL、約325 ng*hr/mL、約350 ng*hr/mL、約375 ng*hr/mL、約400 ng*hr/mL、約425 ng*hr/mL、約450 ng*hr/mL、約475 ng*hr/mL、約500 ng*hr/mL、約525 ng*hr/mL、約550 ng*hr/mL、約575 ng*hr/mL、約600 ng*hr/mL、約625 ng*hr/mL、約650 ng*hr/mL、約675 ng*hr/mL、約700 ng*hr/mL、約725 ng*hr/mL、約750 ng*hr/mL、約775 ng*hr/mL、約800 ng*hr/mL、約825 ng*hr/mL、約850 ng*hr/mL、約875 ng*hr/mL、約900 ng*hr/mL、約925 ng*hr/mL、約950 ng*hr/mL、約975 ng*hr/mL或約1000 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約40 ng/mL、大于約50 ng/mL、大于約60 ng/mL、大于約70 ng/mL、大于約80 ng/mL、大于約90 ng/mL、大于約100 ng/mL、大于約110 ng/mL、大于約120 ng/mL、大于約130 ng/mL、大于約140 ng/mL、大于約150 ng/mL、大于約160 ng/mL、大于約170 ng/mL、大于約180 ng/mL、大于約190 ng/mL、大于約200 ng/mL、大于約210 ng/mL、大于約220 ng/mL、大于約230 ng/mL、大于約240 ng/mL、大于約250 ng/mL、大于約260 ng/mL、大于約270 ng/mL、大于約280 ng/mL、大于約290 ng/mL、大于約300 ng/mL、大于約310 ng/mL、大于約320 ng/mL、大于約330 ng/mL、大于約340 ng/mL、大于約350 ng/mL、大于約360 ng/mL、大于約370 ng/mL、大于約380 ng/mL、大于約390 ng/mL或大于約400 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL或約400 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生大于約40 ng/mL、大于約50 ng/mL、大于約60 ng/mL、大于約70 ng/mL、大于約80 ng/mL、大于約90 ng/mL、大于約100 ng/mL、大于約110 ng/mL、大于約120 ng/mL、大于約130 ng/mL、大于約140 ng/mL、大于約150 ng/mL、大于約160 ng/mL、大于約170 ng/mL、大于約180 ng/mL、大于約190 ng/mL、大于約200 ng/mL、大于約210 ng/mL、大于約220 ng/mL、大于約230 ng/mL、大于約240 ng/mL、大于約250 ng/mL、大于約260 ng/mL、大于約270 ng/mL、大于約280 ng/mL、大于約290 ng/mL、大于約300 ng/mL、大于約310 ng/mL、大于約320 ng/mL、大于約330 ng/mL、大于約340 ng/mL、大于約350 ng/mL、大于約360 ng/mL、大于約370 ng/mL、大于約380 ng/mL、大于約390 ng/mL或大于約400 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在給予患者所述制劑后在人受試者組中產生約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL或約400 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和/或大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約80 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約150 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約230 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和/或大于約55 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約55 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約80 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約150 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約230 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，當用吸入裝置給予標稱劑量為40 mg的色甘酸鈉時，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約80 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，當用吸入裝置給予標稱劑量為40 mg的色甘酸鈉時，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約150 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，當用吸入裝置給予標稱劑量為80 mg的色甘酸鈉時，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約230 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，當用吸入裝置給予標稱劑量為40 mg的色甘酸鈉時，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生約180 ng*hr/mL至約220 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約70 ng/mL至約90 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，當用吸入裝置給予標稱劑量為40 mg的色甘酸鈉時，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生約300 ng*hr/mL至約360 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約135 ng/mL至約165 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，當用吸入裝置給予標稱劑量為80 mg的色甘酸鈉時，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在人受試者組中產生約475 ng*hr/mL至約575 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約200 ng/mL至約260 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供基于肥大細胞穩(wěn)定劑的標稱劑量至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、約20%至約40%、約25%至約35%、約25 to約30%、約25%至約75%、約30%至約50%、約35%至約90%、約40%至約80%、約40%至約60%、約50%至約60%、約50%至約70%或約60%至約75%的肥大細胞穩(wěn)定劑肺沉積(沉積的肺劑量)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供基于色甘酸鈉的標稱劑量至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、約20%至約40%、約25%至約35%、約25至約30%、約25%至約75%、約30%至約50%、約35%至約90%、約40%至約80%、約40%至約60%、約50%至約60%、約50%至約70%或約60%至約75%的色甘酸鈉沉積(沉積的肺劑量)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供基于肥大細胞穩(wěn)定劑的標稱劑量約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%約80%、約85%、約90%、約95%或約100%的肥大細胞穩(wěn)定劑肺沉積(沉積的肺劑量)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供基于色甘酸鈉的標稱劑量約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%約80%、約85%、約90%、約95%或約100%的色甘酸鈉肺沉積(沉積的肺劑量)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約0.5 mg、大于約1 mg、大于約1.5 mg、大于約2 mg、大于約2.5 mg、大于約3 mg、大于約3.5 mg、大于約4 mg、大于約5 mg、大于約6 mg、大于約7 mg、大于約8 mg、大于約9 mg、大于約10 mg、大于約11 mg、大于約12 mg、大于約13 mg、大于約14 mg或大于約15 mg的肥大細胞穩(wěn)定劑肺沉積(沉積的肺劑量)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約5.0 mg、約6.0 mg、約7.0 mg、約8.0 mg、約9.0 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg或約15 mg的肥大細胞穩(wěn)定劑肺沉積(沉積的肺劑量)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約0.5 mg、大于約1 mg、大于約1.5 mg、大于約2 mg、大于約2.5 mg、大于約3 mg、大于約3.5 mg、大于約4 mg、大于約5 mg、大于約6 mg、大于約7 mg、大于約8 mg、大于約9 mg、大于約10 mg、大于約11 mg、大于約12 mg、大于約13 mg、大于約14 mg或大于約15 mg的色甘酸鈉肺沉積(沉積的肺劑量)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約5.0 mg、約6.0 mg、約7.0 mg、約8.0 mg、約9.0 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg或約15 mg的色甘酸鈉肺沉積(沉積的肺劑量)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，給予少于約1 mg/劑量、約1 mg/劑量至約100 mg/劑量、約5 mg/劑量至約80 mg/劑量、約20 mg/劑量至約60 mg/劑量、約30 mg/劑量至約50 mg/劑量或大于100 mg/劑量。在本文公開的方法的一些實施方案中，包含色甘酸鈉的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，給予少于約1 mg/劑量、約1 mg/劑量至約100 mg/劑量、約5 mg/劑量至約80 mg/劑量、約20 mg/劑量至約60 mg/劑量、約30 mg/劑量至約50 mg/劑量或大于100 mg/劑量。在本文公開的方法的一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑在吸入制劑中用吸入裝置例如高效噴霧器以約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg劑量、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg劑量給予。在本文公開的方法的一些實施方案中，色甘酸鈉在吸入制劑中用吸入裝置例如高效噴霧器以約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg劑量、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg劑量給予。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%、大于約6%、大于約7%、大于約8%、大于約9%、大于約10%、大于約11%、大于約12%、大于約13%、大于約14%、大于約15%、大于約16%、大于約17%、大于約18%、大于約19%、大于約20%、大于約25%、大于約30%、大于約35%、大于約40%、大于約45%、大于約50%、大于約55%或大于約60%的標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度。在一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑在本文公開的方法中提供約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%或約60%的標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%、大于約6%、大于約7%、大于約8%、大于約9%、大于約10%、大于約11%、大于約12%、大于約13%、大于約14%、大于約15%、大于約16%、大于約17%、大于約18%、大于約19%、大于約20%、大于約25%、大于約30%、大于約35%、大于約40%、大于約45%或大于約50%的標稱劑量的色甘酸鈉的生物利用度。在一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的水性吸入制劑在本文公開的方法中提供約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%或約50%的標稱劑量的色甘酸鈉的生物利用度。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和/或大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約55 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約80 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約150 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)和大于約230 ng/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和/或大于約55 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約55 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約80 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約150 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和大于約230 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的肥大細胞穩(wěn)定劑的生物利用度和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的包含40 mg色甘酸鈉的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的包含40 mg色甘酸鈉的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的包含80 mg色甘酸鈉的吸入制劑提供大于約5%的色甘酸鈉的生物利用度和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的肥大細胞穩(wěn)定劑的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約120 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的包含40 mg色甘酸鈉的吸入制劑具有至少約30%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約200 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的包含40 mg色甘酸鈉的吸入制劑具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約330 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的包含80 mg色甘酸鈉的吸入制劑具有至少約40%的RF (≤ 3.3 μm)和在人受試者組中產生大于約525 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑，每mg用吸入裝置給予的色甘酸鈉，在人受試者組中產生約8.5 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約3.9 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑，每mg用吸入裝置給予的色甘酸鈉，在人受試者組中產生約6.6 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約3.0 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑，每mg用吸入裝置給予的色甘酸鈉，在人受試者組中產生約5.3 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約2.2 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。在本文公開的方法的一些實施方案中，當給予的標稱劑量的色甘酸鈉范圍為約40 mg至約80 mg時，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑，每mg用吸入裝置給予的色甘酸鈉，在人受試者組中產生從約5.3 ng*hr/mL至約8.5 ng*hr/mL的色甘酸鈉的平均AUC(0-∞)和約2.2 ng/mL至約3.9 ng/mL的色甘酸鈉的平均Cmax。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，填充體積少于約0.25 mL、少于約0.5 mL、至少約0.5 mL至約1.5 mL、至少約0.5 mL至約1.8 mL、至少約1.5 mL或至少約2.0 mL。在一些實施方案中，吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，填充體積約0.1 mL至約5.0 mL、約0.25 mL至約2.0 mL、約0.5 mL至約1.8 mL、約0.5 mL至約2 mL、約0.5 mL至約1.5 mL、約0.5 mL至約1.0 mL、約0.5 mL或更少、約1 mL或更少、約1.5 mL或更少、約2.0 mL或更少、約2.5 mL或更少、約3.0 mL或更少、約3.5 mL或更少、約4.0 mL或更少、約4.5 mL或更少或約5.0 mL或更少。在一些實施方案中，吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，填充體積約0.5 mL、約1.0 mL、約1.5 mL、約1.8 mL、約2.0 mL、約2.5 mL、約3.0 mL、約3.5 mL、約4.0 mL、約4.5 mL或約5.0 mL。在一些實施方案中，吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，其提供在給予肥大細胞穩(wěn)定劑后少于約10%、少于約5%或少于約3%的標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑的殘留體積。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，其中肥大細胞穩(wěn)定劑的濃度為大于約1%重量、大于約2%重量、大于約3%重量、大于約4%重量、大于約5%重量、大于約6%重量、大于約7%重量、大于約8%重量、大于約9%重量或大于約10%重量。在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，其中肥大細胞穩(wěn)定劑的濃度為約1%重量至約10%重量、約2%重量至約8%重量、約2%重量至約6%重量或約3%重量至約5%重量。在本文公開的方法的一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，其中肥大細胞穩(wěn)定劑的濃度為約1%重量、約2%重量、約3%重量、約4%重量、約5%重量、約6%重量、約7%重量、約8%重量、約9%重量或約10%重量。
在本文公開的方法的一些實施方案中，包含色甘酸鈉的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，其中色甘酸鈉的濃度為大于約1%重量、大于約2%重量、大于約3%重量、大于約4%重量、大于約5%重量、大于約6%重量、大于約7%重量、大于約8%重量、大于約9%重量或大于約10%重量。在本文公開的方法的一些實施方案中，包含色甘酸鈉的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，其中色甘酸鈉的濃度為約1%重量至約10%重量、約2%重量至約8%重量、約2%重量至約6%重量或約3%重量至約5%重量。在本文公開的方法的一些實施方案中，包含色甘酸鈉的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器給予，其中色甘酸鈉的濃度為約1%重量、約2%重量、約3%重量、約4%重量、約5%重量、約6%重量、約7%重量、約8%重量、約9%重量或約10%重量。
在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑的吸入制劑用吸入裝置例如高效噴霧器在約0.25至約10分鐘、約0.50至約8分鐘、少于約8分鐘、少于約7分鐘、少于約6分鐘、少于約5分鐘、少于約4分鐘、少于約3分鐘、少于約2分鐘、少于約1.8分鐘、少于約1.5分鐘或少于1分鐘內給予。在一些實施方案中，吸入制劑在約3分鐘或更少內給予。在一些實施方案中，吸入制劑在約1分鐘、約2分鐘、約3分鐘、約4分鐘、約5分鐘、約6分鐘、約7分鐘、約8分鐘、約9分鐘或約10分鐘內給予。
在本文公開的方法的一些實施方案中，與用常規(guī)吸入裝置給予的相同或更低的標稱劑量的肥大細胞穩(wěn)定劑或口服制劑例如液體口服制劑、片劑或膠囊相比，用高效噴霧器給予肥大細胞穩(wěn)定劑提供AUClast、AUC(0-∞)或Cmax中的一種或多種的至少約1.5-倍、至少約1.8-倍、至少約2-倍、至少約3-倍、至少約4-倍或至少約5-倍增加。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用高效噴霧器給予的吸入制劑基本上不含防腐劑，例如苯甲醇。在本文公開的方法的一些實施方案中，用高效噴霧器給予的吸入制劑進一步包含至少一種賦形劑。在一些實施方案中，賦形劑選自穩(wěn)定劑和抗氧化劑(例如檸檬酸、抗壞血酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、偏亞硫酸氫鈉或其任何的鹽)、滲透調節(jié)劑(例如氯化鈉、甘露醇或山梨醇)、表面活性劑(例如聚山梨酯80、維生素E、生育酚聚乙二醇和泰洛沙泊)或pH緩沖劑。
在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑是低滲的。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑是亞-等滲的。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有大于約70 mOsm/kg的摩爾滲透壓濃度。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約100 mOsm/kg的摩爾滲透壓濃度。在本文公開的方法的一些實施方案中，用吸入裝置例如高效噴霧器給予的吸入制劑具有至少約150 mOsm/kg的摩爾滲透壓濃度。
組合療法
在本文公開的方法的一些實施方案中，肥大細胞穩(wěn)定劑的一種或多種不同的制劑通過不同的給予途徑共給予，以提供全身有效量的肥大細胞穩(wěn)定劑。例如，在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物，用干粉吸入器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物，在液體口服制劑中共給予以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用干粉吸入器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物，在固體口服制劑例如膠囊或片劑中共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用計量吸入器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物，在液體口服制劑中共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用計量吸入器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物在固體口服制劑例如片劑或膠囊中共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用干粉吸入器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物用計量吸入器共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用干粉吸入器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物用計量吸入器共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用高效噴霧器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物在液體口服制劑中共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用高效噴霧器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物在固體口服制劑例如片劑或膠囊中共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用噴射噴霧器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物在液體口服制劑中共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。在一些實施方案中，包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的組合物用噴射噴霧器給予，和包含肥大細胞穩(wěn)定劑例如色甘酸鈉的不同的組合物在固體口服制劑例如片劑或膠囊中共給予，以治療系統(tǒng)性肥大細胞相關病癥。
實施例
下文的實施例描述了本文所述的方法的一些實施方案。在以下實施例中未特別描述的方法和材料在本發(fā)明的范圍內和對本領域技術人員而言參照本文的公開內容，將是顯而易見的。
實施例1：制劑
表1描述的制劑如下制備：將組合物成分以表1所列的順序，序貫加入具有攪拌器和約90 g純水的玻璃燒杯，確保各成分在下一成分加入之前是溶解的。然后通過加入另外的純水調整重量至100.0 g。得到的溶液然后通過0.2 - 0.22 μm無菌濾器過濾除菌，和通過標準吹填和密封程序將0.5至5 mL的等分試樣加入至預除菌的玻璃管或無菌聚乙烯或聚丙烯吹填和密封管。可在高壓滅菌器中使用熱滅菌，應用備選的除菌方法。
實施例2：用高效噴霧器產生的氣溶膠的表征
通過高效噴霧器(eFlow?，PARI，30L)遞送的代表性的吸入色甘酸鈉制劑(PA-101)的MMAD、GSD、DD和RF按USP<1601>中所述測定。測定的值為：MMAD = 3.5 μm；GSD = 1.7；DD = 68%；RF (≤ 5 μm) = 75%；和RF (≤ 3.3 μm) = 44%。
通過高效噴霧器(eFlow?，PARI，40L)遞送的代表性的吸入色甘酸鈉制劑(PA-101)的MMAD、GSD和RF按USP<1601>中所述測定。測定的值為：MMAD = 4.1 μm；GSD = 1.7；RF (≤ 5 μm) = 66%；和RF (≤ 3.3 μm) = 36%。
實施例3：單劑量、劑量遞增研究
目的：
研究目的如下：
主要目的：
部分1：為了在健康受試者中與市售的色甘酸鈉制劑(口服溶液和吸入氣溶膠)相比，測定使用兩種不同的氣溶膠膜(30L和40L)通過高效噴霧器(eFlow?，PARI)遞送的單劑量的代表性吸入色甘酸鈉制劑(PA-101)的系統(tǒng)利用率和藥代動力學(PK)概況。
部分2：為了評價在系統(tǒng)性肥大細胞增多癥患者中，與按單日TID給藥給予的市售的色甘酸鈉制劑(口服溶液和吸入氣溶膠)相比，通過高效噴霧器(eFlow?，PARI)，按單日三次每日給藥給予的PA-101的藥代動力學特性。
次要目的：
為了評價與市售的色甘酸鈉制劑(口服溶液和吸入氣溶膠)相比，PA-101的安全性和耐受性。
方法學：這是在總共18名受試者中按2部分進行的1期、隨機、開放標簽、單中心、劑量分類、交叉研究。部分1在總共12名18-45歲的健康成年受試者中進行。部分2在總共5名18-45歲的系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的成年患者中進行。部分1和2平行進行。
研究治療、劑量和給予方式：
部分1：
1. 40 mg PA-101 (4% DSCG，40 mg/1 mL)，通過eFlow 30L經口吸入。
2. 80 mg PA-101 (4% DSCG，80 mg/2 mL)，通過eFlow 30L經口吸入。
3. 40 mg PA-101 (4% DSCG，40 mg/1 mL)，通過eFlow 40L經口吸入。
4. 20 mg色甘酸鈉吸入氣溶膠(1% DSCG，20 mg/2 mL) (市售可得產品)，通過LC Plus經口吸入。
5. 200 mg口服色甘酸鈉溶液(市售可得產品)，口服給予。
部分2：
1. 40 mg PA-101 (4% DSCG 40 mg/1 mL)，通過eFlow 30L經口吸入。
2. 200 mg口服色甘酸鈉溶液(市售可得產品)，口服給予。
在部分1中，所有研究受試者在早上(在8:00 am，+/- 30分鐘)作為單劑量治療接受各研究治療。在各給藥日之前，受試者在早上進入診所進行基線(給藥前)評價。在各給藥日在研究藥物給予后要求保持受試者在診所12h。治療訪問間隔2-5天的清除期。
在部分2中，所有研究受試者接受各研究治療每日三次(TID) (在08:00 am、14:00 pm和20:00 pm，+/- 30分鐘)，作為單日治療。在各給藥日之前，受試者在早上進入診所進行基線(給藥前)評價。在各給藥日在研究藥物給予后要求保持受試者在診所24h。
用于給予PA-101的主要的遞送裝置是開放系統(tǒng)eFlow噴霧器，使用30L氣溶膠頭，其產生具有約3.0 μm的中值粒徑的氣溶膠顆粒。40L氣溶膠頭(產生具有約4.0 μm的中值粒徑的氣溶膠顆粒)僅在部分1中作為比較組進行測試。
研究持續(xù)時間：
研究的部分1和2兩者的持續(xù)時間均為1天。
評價標準：
藥代動力學測量：對于血漿色甘酸鈉(DSCG)評價的PK參數是最大濃度(Cmax)、至最大濃度的時間(Tmax)、終末消除半衰期(T1/2)、從時間= 0至最后可測量的藥物濃度的時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)，和從時間= 0至無限大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)。對于尿液中的總DSCG分泌，測量尿液DSCG水平，和DSCG的生物利用度從測量的水平計算。
安全性評價：不良事件包括胃腸紊亂(例如腹部疼痛、惡心、嘔吐)、生命特征改變、12-導ECG和臨床實驗室檢驗(血液學、化學和尿分析)。
統(tǒng)計學測量：
列出和概述了藥代動力學參數和血漿濃度。概括統(tǒng)計學提供為幾何平均值、算術平均值、算術標準偏差(SD)、最小、中值、最大和n。對于Tmax未提供幾何統(tǒng)計學。包括受試者和治療項的變量分析(ANOVA)用于計算點評價，和計算關于PK參數的治療差異的置信區(qū)間(CI) (90% CI)。
在治療組之間比較AE的發(fā)生率。對所有安全性測量，提供概述表和各受試者列表，和結果通過治療組呈現(xiàn)。在合適時，描述性統(tǒng)計學用于概述數據。
結果:
在單劑量研究(部分1)中測量的藥代動力學參數顯示于下表中：
括號中顯示的值是(± SD)。
用來自30L和40L裝置的氣溶膠使用Finaly模型(Finlay，WH，和AR Martin，"在預測性理解呼吸道沉積中的最新進展"，Journal of Aerosol Medicine，Vol 21:189-205 (2008))的肺沉積建模表明，用所述兩種裝置的肺沉積應該非常類似。然而，使用30L裝置用40 mg劑量獲得的AUC值(338ng*hr/mL)令人驚訝地高于來自40L裝置的值(212ng*hr/mL)。色甘酸鈉在體內未代謝，并且通過膽汁和尿液完整分泌。在吸入期間在肺中沉積的色甘酸鈉將出現(xiàn)在血漿中，和AUC因此是肺中沉積的色甘酸鈉的替代物。在吸入期間吞咽的任何色甘酸鈉將可忽略地有助于AUC，因為色甘酸的口服生物利用度僅為約1% (Richards等J Pharmacol Exp Ther，Vol. 241，No. 3: 1028-1032 (1987))。AUC數據因此表示在相同劑量下(40mg)，用30L裝置的肺沉積令人驚訝地高于40L裝置。
在單劑量研究(部分1)中觀察到的不良事件數量顯示在下表中：
實施例4：功效研究
目的
本研究的目的是：為了在系統(tǒng)性肥大細胞增多癥患者中，與色甘酸鈉口服制劑相比，確定當使用高效噴霧器給予時色甘酸鈉吸入制劑的功效概況；為了評價當使用高效噴霧器給予時色甘酸鈉吸入制劑的安全性和耐受性；為了在無痛系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的患者中比較當使用高效噴霧器給予時色甘酸鈉吸入制劑與色甘酸鈉口服制劑的藥代動力學特性。
方法學
這為在無痛系統(tǒng)性肥大細胞增多癥的患者中2期、隨機、雙盲、活性對照、平行組、功效研究。
至少約三十六(36)名成年人系統(tǒng)性肥大細胞增多癥患者隨機化至三個治療組之一：(1)用高效噴霧器每天三次給予的色甘酸鈉吸入制劑；(2)用高效噴霧器每天三次給予的安慰劑制劑；和(3)每天四次給予的色甘酸鈉口服制劑。
在篩選訪問(SV)后，入選的受試者進入4-周清除/基線期以使用日志每日評價基線癥狀和清除在口服色甘酸鈉使用者中的色甘酸鈉。在清除期結束時，入選的受試者隨機接受使用高效噴霧器的色甘酸鈉吸入制劑或口服色甘酸鈉制劑或安慰劑，持續(xù)6周。
入選的主要標準是：a)用抗組胺療法不受控制的無痛系統(tǒng)性肥大細胞增多癥患者；b) 18-65歲；c)通過陽性骨髓活組織檢查證實的肥大細胞增多癥診斷；d)近期無系統(tǒng)性皮質類固醇或免疫抑制療法；e)除了基底細胞癌以外無癌癥史；和f)無并發(fā)的不受控制的疾病。
評價標準：
主要功效變量為與色甘酸鈉口服制劑相比，當使用高效噴霧器給予時用色甘酸鈉吸入制劑治療后在治療期結束時臨床癥狀的顯著改善。
對于血漿色甘酸鈉評價的PK參數是最大濃度(Cmax)、至最大濃度的時間(Tmax)、終末消除半衰期(T1/2)、從時間= 0至最后可測量的藥物濃度的時間的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)，和從時間= 0至無限大的血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)。
安全性參數包括不良事件(AE)，其包括評價胃腸紊亂(例如腹部疼痛、惡心、嘔吐)，和生命體征改變和臨床實驗室檢驗。
結果：
在治療期結束時，與安慰劑和色甘酸鈉口服制劑相比，患者顯示臨床癥狀顯著改善，具有最小的AE。