本發(fā)明涉及一種用于經(jīng)皮吸收并治療皮膚病癥或全身系統(tǒng)補鈣的?；撬狎镶}，具有優(yōu)異的經(jīng)皮吸收效果，可以快速經(jīng)皮補充皮膚所需的鈣離子和?；撬幔哂姓{節(jié)機體表皮細胞內外鈣離子濃度、修復皮膚屏障功能的作用。同時，由于其在水溶液中的穩(wěn)定性遠遠優(yōu)于其它蛋白質類的氨基酸的特性，使得其更加適合制備含水的外用制劑，如涂抹劑、膏霜劑、搽劑、噴劑、凝膠劑等。其特別適用于制備成藥物外用制劑、醫(yī)療衛(wèi)生制劑、保健品外用制劑、化妝品，可用于治療因皮膚缺鈣引起的各種皮膚病癥、皮膚屏障受損后的修復、皮膚的日常護理和保養(yǎng)。
背景技術：
：人體中鈣存在狀態(tài)有兩種，分別為離子態(tài)的鈣和結合態(tài)的鈣。結合態(tài)的鈣主要存在于骨骼、牙齒中，以構成人體支架維持正常的活動，這類鈣不具有生理活性；離子型鈣是具有生理活性的鈣，是維持人體細胞正常生理活動狀態(tài)所必須的，主要存在于血液、細胞外液、細胞中和皮膚等軟組織結構中。人體皮膚系統(tǒng)缺鈣現(xiàn)象是普遍存在的，也是比較嚴重的，人體皮膚缺鈣會引發(fā)多種皮膚病、皮膚屏障作用差、易感染起炎癥、易損且破損后愈合周期長、皮膚干燥、敏感、水油平衡失調、加速皮膚老化、環(huán)境耐受性弱等各種皮膚問題，特別是面部肌膚處于裸露狀態(tài)，受強紫外線、污染、輻射等不良環(huán)境的影響，更容易引起各種不良的皮膚狀態(tài)。人體皮膚系統(tǒng)長期處于缺鈣狀態(tài)主要有以下兩個方面的原因：1、人體經(jīng)口服補充的鈣優(yōu)先用于骨骼、牙齒等不具生理活性的結合鈣的需求。人體中的鈣長期處于動態(tài)流失狀態(tài)，目前人體補鈣的途徑有兩種，一種是通過口服的方式補鈣，主要有各種補鈣制劑為口服鈣片類和口服液類；一種是通過靜脈注射的方式補鈣，但通過靜脈注射的方式危險性大，必須是專業(yè)醫(yī)師方可進行，所以目前通用的攝入鈣方式只有口服補鈣一種。人體處于缺鈣的狀態(tài)時，經(jīng)口服補充的鈣劑優(yōu)先用于骨骼、牙齒等所需的結合鈣的補充，這時所補充的鈣已經(jīng)失去了生理活性，并不能補充或者只能極少量補充離子鈣，但這對于調節(jié)機體的生理活性是不足的，所以在人體缺鈣的情況下通過血液循環(huán)向表皮層輸送鈣離子來保持表皮層鈣離子的平衡穩(wěn)態(tài)是非常困難的?？诜}劑難吸收、吸收率低、受影響因素多而復雜，這主要是胃腸道的復雜環(huán)境所引起的?？诜a充的鈣劑是通過胃腸道來消化吸收的，胃部環(huán)境屬于強酸性環(huán)境，ph值在0.8～3.6之間變化，小腸環(huán)境屬于弱堿性，ph值在7.2～8.0之間變化，這種酸堿環(huán)境的變化對于鈣離子的吸收是不利的，如鈣離子易在堿性的腸道環(huán)境中形成膠稠狀氫氧化鈣沉淀，使鈣離子難以被人體吸收，同時，這種膠稠狀物可粘附在腸壁上，進一步影響其他營養(yǎng)元素的吸收。特別是口服鈣易受胃腸道中的陰離子污染而生成不溶性的鈣，導致鈣離子的吸收率大幅降低，例如攝取的食物中含有的植酸、草酸、堿性磷酸鹽、脂肪、膳食纖維中的糖醛酸殘基、核苷酸、尿酸等都可與鈣離子反應生成不溶或難溶的草酸鈣、植酸鈣、堿性磷酸鈣、尿酸鈣鹽等，不但干擾鈣離子的吸收，還會引起鈣在組織中沉淀成為鈣化灶，在器官內不斷沉積形成結石，影響身體健康。2、人體表皮系統(tǒng)不存在血液循環(huán)系統(tǒng)，具有生理活性的鈣離子輸送難人體主要通過血液循環(huán)系統(tǒng)向人體各系統(tǒng)各部位輸送所吸收的營養(yǎng)物質，但是在表皮系統(tǒng)中不存在血液系統(tǒng)，其營養(yǎng)物質的輸送主要通過組織液傳輸，但其傳輸量和傳輸效率非常低，同時由于前述的口服鈣離子優(yōu)先用于結合鈣的需求，所以通過口服給表皮系統(tǒng)補充其所需的離子鈣是很困難的，具有生理活性的離子鈣對維持人體表皮系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)健康是非常重要的，人體表皮系統(tǒng)是機體抵御脫水、損傷、感染、抗病菌的第一道防線，正常的離子鈣濃度是維持人體表皮屏障系統(tǒng)穩(wěn)定、破損后修復的最主要因素，當鈣離子缺乏或紊亂時會導致表皮屏障遭受破壞，進而引發(fā)各種皮膚問題甚至病變，所以維持表皮系統(tǒng)正常的鈣離子濃度對于表皮屏障保持穩(wěn)定或破損后的修復是非常重要的。所以直接補充易于經(jīng)皮吸收的具有生理活性的離子鈣特別是維持表皮系統(tǒng)鈣平衡是具有非常重要的意義的。3、目前市場上缺乏可外用的靶向補鈣劑目前市場上的各種補鈣劑均為口服制劑，包括各種鈣片和口服液，這主要是針對胃腸道特殊的消化系統(tǒng)開發(fā)的，胃腸道的ph值在0.8～3.6之間，屬于強酸環(huán)境，同時還存在各種菌類、有機酸、陰離子對鈣離子存在污染變成難溶物不被人體吸收，而人體表皮正常的ph值范圍在5.2～6.5之間，屬于弱酸性環(huán)境，所以一般用于經(jīng)胃腸道消化吸收的口服鈣劑難于經(jīng)皮吸收。同時，一般口服鈣劑多選用無機鈣、離子型的有機酸鈣如氯化鈣、碳酸鈣、乳酸鈣、丙酸鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣等，這些鈣劑均為離子態(tài)，同時有的鈣鹽還存在溶解性差的問題，在經(jīng)皮吸收領域，難溶性的化合物和離子型的化合物是非常難吸收的。同時目前尚無學者研究鈣的經(jīng)皮吸收問題，所以研究有利于經(jīng)皮吸收的補鈣劑是非常有必要的，也是非常具有創(chuàng)新性的研究課題，經(jīng)皮吸收補鈣的方式可以實現(xiàn)直接向機體補充具有生理活性的離子型鈣，特別是可以實現(xiàn)優(yōu)先向不存在血液循環(huán)系統(tǒng)表皮系統(tǒng)靶向補鈣，且吸收效率高，而且不受胃腸道特殊而復雜的環(huán)境的影響，能夠解決鈣離子易受陰離子污染而導致吸收利用率低的問題。技術實現(xiàn)要素：鑒于口服補鈣的方式存在的上述問題，特別是優(yōu)先補充人體表皮和其他軟組織系統(tǒng)所需的生理活性的離子鈣所面臨的困難，本發(fā)明在于提供一種新的補鈣途徑，以易于經(jīng)皮吸收的?；撬狎镶}為補鈣劑，通過經(jīng)皮吸收的方式直接向人體表皮系統(tǒng)和血液等其他軟組織進行靶向補鈣，解決皮膚表皮系統(tǒng)和其他軟組織系統(tǒng)補鈣難的問題。本發(fā)明的一個目的是以經(jīng)皮吸收途徑為一種新的補鈣方式，用以補充人體所需的鈣，特別是可以優(yōu)先補充人體維持正常生理活動所需的具有生理活性的離子型鈣和及時補充不存在血液循環(huán)的機體表皮系統(tǒng)所需要的鈣，并增加機體表皮系統(tǒng)中鈣含量的儲備。本發(fā)明的另一個目的是研究并選擇一種或者一類經(jīng)皮吸收性能較好的含鈣化合物，以提高鈣的經(jīng)皮吸收效果，達到較好的鈣劑補充效果。一般情況下，含鈣化合物有離子型化合物、配位化合物，大多數(shù)屬于難溶物質，例如氫氧化鈣、碳酸鈣、草酸鈣等，離子型的含鈣化合物在溶解后其中的鈣以鈣離子的形式存在，但是由于經(jīng)皮吸收主要是通過細胞膜的“胞吞”作用來吸收物質的，細胞膜的脂性結構對所吸收的物質具有選擇性，類似于“相似相溶”原理，所以離子型的物質通常是很難實現(xiàn)經(jīng)皮給藥的，只有脂溶性的物質或者即能溶于水也能溶于脂類溶劑的雙親性物質才能實現(xiàn)較好效果的經(jīng)皮吸收，但是這些類物質必須滿足的另一個條件是分子量要適宜，不能過大。配位化合物屬于非離子型化合物，其溶解后的鈣以非離子的形式存在，其經(jīng)皮吸收效果要優(yōu)于離子型化合物。在含鈣的配位化合物中，氨基酸類螯合鈣相對于其他含鈣化合物來說具有較好的經(jīng)皮吸收效果，這可能是因為氨基酸中含有的氨基和羧基所致，其中的含氮氨基和皮膚中的卵磷脂構成比較相似，而且其中所含有的羧基成分屬于親水性基團，這就構成了氨基酸具有一定的雙親性能，同時鈣離子作為中心離子通過配位鍵與氨基酸螯合呈分子狀態(tài)，解決了離子態(tài)的鈣難于吸收的問題，而且氨基酸螯合鈣經(jīng)皮吸收時還可以借助氨基酸通道增強其吸收效果，同時分子量也較小，非常符合經(jīng)皮吸收對物質的選擇性要求，提高鈣的經(jīng)皮吸收利用效果。本發(fā)明的實驗研究人員發(fā)現(xiàn)，?；撬嵩诟黝惏被嶂懈m合作為制備可經(jīng)皮吸收的螯合鈣，特別是對于補充皮膚系統(tǒng)所需的鈣是非常有利的，同時，向人體皮膚補充?；撬嵋彩怯斜匾?，目前也無學者研究將牛磺酸螯合鈣用于皮膚補鈣。?；撬狎镶}可用于經(jīng)皮補鈣，這主要有以下原因：1、?；撬釋︹}離子的雙向調節(jié)作用在生物學作用中，最關鍵的就是抑制性作用。因為生物抑制性的特點就是維持系統(tǒng)的穩(wěn)定，對機體偏離穩(wěn)態(tài)的生物過程的調節(jié)，對偏離穩(wěn)態(tài)所導致的損傷所表現(xiàn)出的保護或有序修復?？梢哉f，抑制性作用涵蓋了調節(jié)性作用、維持性作用、穩(wěn)定性作用和保護性作用。生物抑制是實現(xiàn)生物調節(jié)與調控作用的重要因素，機體的正常狀態(tài)是處在負反饋調節(jié)的狀態(tài)下，或者說機體正常情況是處在保持穩(wěn)定的狀態(tài)。例如，腦內的心血管活動中樞通過交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)控制心臟和血管的活動，使動脈血壓維持在一定的水平。再如許多內分泌細胞也是受到各種負反饋機制的調控，使其活動能夠維持在一定的水平等等。在負反饋調節(jié)機制中，所謂系統(tǒng)穩(wěn)定維持在某個水平，也可以將其視為系統(tǒng)維持在某一個“調定點”，于是，所謂的負反饋調控就是系統(tǒng)在擾動后，又穩(wěn)定的接近原來的“調定點”。系統(tǒng)具有負反饋調節(jié)機制的關鍵，是它對系統(tǒng)偏離具有抑制的作用，所以，抑制作用成為系統(tǒng)具有負反饋調節(jié)的重要因素。同樣對于生物系統(tǒng)生物抑制是實現(xiàn)生物調節(jié)與調控的重要因素。大量學者進行的生物體內、體外細胞的研究實驗表明，?；撬釋τ阝}離子的濃度分布具有調節(jié)作用，可以維持鈣離子的濃度的穩(wěn)定，對細胞的許多依賴于鈣離子的生理病理現(xiàn)象具有明顯的調節(jié)作用，能抑制各種原因引起的胞內鈣離子超負荷，保護細胞。它能增加高親和力鈣離子轉運系統(tǒng)轉運鈣離子的量和速度，低鈣離子時促進鈣離子的內流，高鈣離子時減少鈣離子的內流和增加鈣離子與細胞的親和力，以降低游離鈣離子水平，拮抗鈣離子超載的細胞保護作用，穩(wěn)態(tài)調節(jié)細胞內鈣離子。這有利于皮膚表皮層的鈣離子濃度梯度的形成和穩(wěn)定，保障皮膚表皮屏障系統(tǒng)的正常形成，避免因缺鈣和鈣過量引起的各種皮膚病癥。2、牛磺酸的結構特性對經(jīng)皮吸收的影響?；撬崾且环N具有雙親特性的天然物質，本身結構中帶正電的氨基和帶負電的磺酸基都是親水基，其中親油的疏水基則是其中的碳氫鏈。?；撬嶙鳛樘烊坏碾p親性物質，其與皮膚的細胞膜脂質結構性質相似，類似物質之間的“相似相溶”原理，與皮膚細胞之間產(chǎn)生優(yōu)異的親和性能，分子中的氨基、磺酸基都可提高細胞膜上的離子與水的結合，使其快速經(jīng)皮吸收；其次，?；撬岬倪@種雙親結構，使其在機體的生化反應中，能大大降低溶液的表面張力及反應活化能，從而大大提高反應活性，它甚至能改變反應物的表面組成與結構，對于由脂類組成的細胞膜具有穩(wěn)定和保護作用，維持膜的通透性；此外，?；撬嶙鳛樘烊坏碾p親性物質，可改善細胞及細胞膜的生化與生物力學的環(huán)境，從而促進機體的生化反應。3、人體皮膚缺少?；撬崛梭w皮膚中同樣也缺少牛磺酸，人體中含有一定量的?；撬?，主要通過食物攝取，自身也可以合成，但是量很少，這是由于人體中?；撬岬暮铣尚枰腚装彼嶙鳛樵希梭w中半胱氨酸少且合成?；撬崴匦璧拿富钚暂^低所造成的。人體中牛磺酸主要分布在興奮性較高的組織如神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉組織及淋巴和血小板中。盡管它在機體各組織中的分布有所不同，但是在血液、免疫、生殖、皮膚以及視覺功能等系統(tǒng)中都離不開?；撬?。目前人體基本都通過口服的方式攝取牛磺酸后主要通過血液循環(huán)系統(tǒng)輸送至全身各個器官，而表皮系統(tǒng)中不存在血液循環(huán)系統(tǒng)，所以通過口服攝取的?；撬彷斔偷奖砥は到y(tǒng)的量是非常少的，特別是食物中的?；撬岬暮枯^少，攝取不足更會引起表皮細胞中的?；撬岬暮坎蛔?，所以經(jīng)皮吸收后直接給皮膚補充?；撬崾欠浅Ｓ斜匾摹?、?；撬岱堑鞍装被崤；撬崾且环N非蛋白質氨基酸，其被機體吸收后不參與蛋白質的合成，可以有效保持其在皮膚各細胞組織中的含量，起到調節(jié)作用。5、?；撬崞渌硖匦?）牛磺酸對機體免疫能力的調節(jié)作用?；撬釋C體免疫功能有重要的影響。?；撬釁⑴c維持機體的免疫功能，對免疫功能的正常發(fā)揮可起到調節(jié)作用。具體表現(xiàn)為：無抗原性；可恢復并提高免疫球蛋白的水平從而增強免疫功能；具有免疫抑制作用，可減弱白細胞介素導致的內皮細胞的毒性；牛磺酸可有效抑制組織中的炎性因素；可促進異位性皮炎患者γ-干擾素的分泌，使th1/th2比值升高，調節(jié)th1/th2的失衡，從而可治療異位性皮炎；可提高紅細胞清除血液中免疫復合物的功能，從而增強紅細胞的免疫調節(jié)功能.2）?；撬釋ιL的調控作用?；撬犭m然不是生長因子，但是卻能發(fā)揮類似生長因子的調控作用，例如能促進細胞增殖分化、可調節(jié)生長激素，促進機體的生長發(fā)育；對損傷有保護作用，可促進損傷的有序修復，包括可使受損的神經(jīng)元再生、視網(wǎng)膜光化學損傷以及其它組織的修復、再生等。所以，將?；撬岱Q之為非特異性生長因子，或調節(jié)生長因子。3）?；撬釋ιL因子、細胞因子、基因等重要活性成分的表達都具有明顯的調控作用4）抗氧化性能作為抗氧化物質，阻止氧自由基過氧化過程，保護神經(jīng)細胞膜的完整性。本發(fā)明研究人員發(fā)現(xiàn)，有學者研究?；撬釋︹}調節(jié)作用的，有學者研究鈣對皮膚重要性的，但目前沒有發(fā)現(xiàn)有學者研究牛磺酸螯合鈣的經(jīng)皮吸收效果和用?；撬狎镶}以經(jīng)皮給藥的形式直接向皮膚補充鈣和牛磺酸達到調節(jié)作用的，而牛磺酸螯合鈣經(jīng)皮吸收后被解離成為?；撬岣外}離子，這可以向機體同時補充?；撬岷外}離子，特別是能夠優(yōu)先快速、有效補充皮膚系統(tǒng)中所需的?；撬岷碗x子型的鈣，提高皮膚系統(tǒng)對?；撬岬睦寐?，這是非常重要的也是有必要的。本發(fā)明的研究人員還發(fā)現(xiàn)，?；撬狎镶}相比于其他氨基酸螯合鈣被用于經(jīng)皮吸收還有最重要的一點是其在含水溶液中具有非常優(yōu)異的穩(wěn)定性。一般的氨基酸螯合鈣在常溫下的長期穩(wěn)定性較差，特別是在水溶液體系中的穩(wěn)定性在幾個月到半年左右，不適于制備含水的制劑，比如外用的涂抹劑、噴劑、搽劑、乳液、凝膠劑等，而?；撬狎镶}在50℃高溫條件下、常溫條件下、定溫條件下都具有優(yōu)異的長期穩(wěn)定性，所以其更適合作為不同類型的外用制劑的制備。本發(fā)明中可用于經(jīng)皮吸收的?；撬狎镶}的中心離子鈣的來源可以為無機鈣鹽如氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硅酸鈣等，也可以是非螯合型有機鈣鹽如乳酸鈣、丙酸鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣等，還可以為氧化鈣、氫氧化鈣，優(yōu)選為氯化鈣、碳酸鈣、乳酸鈣、丙酸鈣、檸檬酸鈣、氧化鈣、氫氧化鈣，可以來源于礦物質中的鈣，也可以為生物來源如動物體的骨骼等。本發(fā)明中上述用于經(jīng)皮吸收的牛磺酸螯合鈣，其中螯合體（配位體）?；撬崤c中心離子鈣的螯合比為1:1～4:1之間，優(yōu)選?；撬崤c鈣離子的螯合比為1:1與2:1，更優(yōu)選為2:1。這種螯合比與不同牛磺酸的投料配比方式有關，牛磺酸與鈣離子的螯合比為1:1與2:1的?；撬狎镶}結構相對比較穩(wěn)定，分子量也比較小，更容易經(jīng)皮吸收，這也可能是由于牛磺酸螯合鈣分子中?；撬岬臄?shù)量不同對膜結構的影響不同所引起的。本發(fā)明上述用于經(jīng)皮吸收的牛磺酸螯合鈣的特點之一是其特殊的經(jīng)皮吸收利用的方式，牛磺酸螯合鈣在以分子狀態(tài)被整體吸收進入細胞后，可以在細胞液的作用下重新解離成具有生理活性的離子型的鈣和?；撬?，離子型的鈣可以進入細胞中的鈣庫儲存起來或者通過相關鈣通道進入機體循環(huán)系統(tǒng)被加以利用，牛磺酸可以按照機體需求被機體加以重新利用，所以?；撬狎镶}既可以解決鈣的經(jīng)皮吸收問題，也能增強其吸收后的利用效率。本發(fā)明中上述用于經(jīng)皮吸收的?；撬狎镶}的目的之一是提高高的吸收利用率，解決通過傳統(tǒng)口服補鈣時存在的不易吸收、易受胃腸道環(huán)境影響、鈣離子易受陰離子污染而形成不/難溶性鈣鹽或化合物、易受年齡等生理因素影響、肝臟首過效應、腸胃滅活、用藥個體差異大等引起的其吸收利用率低的問題。本發(fā)明的特點之一是解決了一般的無機鈣、有機酸鈣等在經(jīng)皮吸收上的缺陷。無機鈣和有機酸鈣為離子型化合物，其在溶解狀態(tài)時，鈣是以離子態(tài)存在的，難于經(jīng)皮吸收，而溶解下牛磺酸和鈣以螯合整體狀態(tài)存在的?；撬狎镶}，能夠以整體形式被吸收。本發(fā)明的特點之一是解決了通過傳統(tǒng)口服補鈣的方式難以補充無血液循環(huán)系統(tǒng)的表皮層所需鈣的難題。一般情況下經(jīng)口服的方式攝取的鈣劑優(yōu)先被用于補充骨骼、牙齒所需的結合鈣，特別是在人體中鈣缺乏的時候通過口服的方式補充皮膚表皮系統(tǒng)等軟組織所需的離子鈣是困難的。?；撬狎镶}具有能夠在細胞液的作用下重新解離成?；撬岷外}離子分別被利用的特性，同時經(jīng)本發(fā)明實驗人員研究發(fā)現(xiàn)?；撬狎镶}具有的分子量小、氨基酸中的類脂結構特別適用于經(jīng)皮收，達到向皮膚表皮系統(tǒng)靶向補充鈣的效果，解決表皮層缺鈣的問題。本發(fā)明的特點之一是可通過經(jīng)皮吸收的方式補充表皮系統(tǒng)所需的鈣，同時還可以優(yōu)先增加表皮系統(tǒng)、其他軟組織系統(tǒng)的細胞中的“鈣庫”中的鈣含量的儲存，提高細胞中“鈣庫”的鈣儲存量，當表皮層的鈣離子流失時，鈣庫中的鈣能夠被釋放出來，有助于緩解表皮層中的鈣離子流失。本發(fā)明的特點之一是還可以通過經(jīng)皮吸收的方式補充人體所需的結合鈣，即非生理活性鈣。當經(jīng)皮吸收的鈣進入血液循環(huán)系統(tǒng)時，可以被機體利用以補充骨骼、牙齒等所需進而形成結合鈣。本發(fā)明的另一目的是研究促透劑對?；撬狎镶}的促透效果。對于用于經(jīng)皮吸收的藥物有效成分來說，除了藥物本身的特性是否適合用于經(jīng)皮吸收以外，還可以通過添加促透劑的方式促進藥物吸收，提高藥物有效吸收的速率，這主要是通過改變肌膚屏障的微觀結構、降低表皮細胞之間的致密程度、增強藥物的溶解性來增加藥物有效成分的滲透性。上述可用于牛磺酸螯合鈣的促透劑主要包括以下幾類：表面活性劑類如吐溫、聚氧乙烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸鈉等；有機溶劑類如乙醇、二甲基亞砜、肉豆蔻酸異丙酯等；有機酸和脂肪醇類如油酸、亞油酸、月桂醇等；香精油及萜烯類化合物如薄荷醇、各種植物精油和揮發(fā)油、樟腦、檸檬烯、桉樹腦等；氮酮（azone）及其同系物如月桂氮卓酮等；聚合物類如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物等；吸水保濕類如角質保濕劑尿素、吡咯酮類衍生物；多元醇類如丙二醇、戊二醇、丙三醇、丁二醇等結構中含有2～8個碳原子的短鏈醇；其它氨基酸類和多糖類如谷氨酸、賴氨酸、亮氨酸、脯氨酸、海藻糖、透明質酸等，且?；撬岜旧硪部梢宰鳛榕；撬狎镶}的促透劑，可選取以上所述各種促透劑中的一種或多種作為牛磺酸螯合鈣的促透體系。當?；撬狎镶}用于經(jīng)皮吸收時，其中上述促透劑的添加總量占藥物制劑的質量百分比小于65%，優(yōu)選為小于40%，進一步優(yōu)選為小于30%，更進一步優(yōu)選為小于15%。本發(fā)明的另一目的是當?；撬狎镶}用于化妝品類產(chǎn)品時，其中的促透劑不能對皮膚有刺激作用、不能對皮膚的表皮屏障系統(tǒng)有破壞作用、安全性要優(yōu)，要選擇上述促透劑中的香精油及萜烯類化合物如薄荷醇、各種植物精油和揮發(fā)油、樟腦、檸檬烯、桉樹腦等；氮酮（azone）及其同系物如月桂氮卓酮等；聚合物類如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物等；吸水保濕類如角質保濕劑尿素、吡咯酮類衍生物；多元醇類如丙二醇、戊二醇、丙三醇、丁二醇等結構中含有2～8個碳原子的短鏈醇；其它牛磺酸類和多糖類如谷氨酸、賴氨酸、亮氨酸、脯氨酸、?；撬?、海藻糖、透明質酸等各種促透劑中的一種或多種作為?；撬狎镶}用于化妝品時的促透體系。以上所選可用于含?；撬狎镶}的化妝品的促透劑，具有對?；撬狎镶}的促進吸收的作用，同時還可以作為肌膚的營養(yǎng)物質如各種氨基酸、各種植物精油，或者能夠作為肌膚的保濕劑如海藻糖和透明質酸等多糖類物質、多元醇類物質。其中上述促透劑的添加總量占產(chǎn)品的質量百分比小于65%，優(yōu)選為小于40%，進一步優(yōu)選為小于30%，更進一步優(yōu)選為小于15%。本發(fā)明的另一個特點是，在各種外用制劑產(chǎn)品中應用時，?；撬狎镶}的添加量的重量百分比范圍小于60%，優(yōu)選為小于40%，更優(yōu)選為小于20%，更進一步優(yōu)選為小于10%。本發(fā)明的特點之一是可以將牛磺酸螯合鈣制備成不同的外用制劑的劑型，包括噴霧劑、膏霜劑、貼膏劑、涂抹劑、凝膠劑等。本發(fā)明的特點之一是可以制備含有?；撬狎镶}的外用藥物制劑，可通過經(jīng)皮給藥的方式治療由鈣的缺乏或紊亂引起的皮膚疾病。本發(fā)明的特點之一是可以制備含有?；撬狎镶}的外用醫(yī)療衛(wèi)生制劑。本發(fā)明的特點之一是可以制備含有?；撬狎镶}的醫(yī)療器械外用制劑。本發(fā)明的特點之一是可以制備含有?；撬狎镶}的化妝品，可以為噴霧、水乳劑、膏霜劑、貼膜等，以加快表皮修復，增強表皮屏障功能，改善皮膚紋理、干燥、皺紋、彈性、敏感等肌膚問題。本發(fā)明的特點之一是可以制備含有?；撬狎镶}的保健品外用制劑。本發(fā)明中上述用于經(jīng)皮吸收的?；撬狎镶}，在外用透皮制劑產(chǎn)品的添加量的重量百分比小于60%，優(yōu)選為小于40%，更優(yōu)選為小于20%，更進一步優(yōu)選為小于10%。本發(fā)明所涉及經(jīng)皮吸收補鈣的方式能夠最大程度優(yōu)先補充機體所需的生理活性的離子型鈣，特別是這種通過經(jīng)皮吸收補充鈣的方式能夠直接快速實現(xiàn)向不存在血液循環(huán)系統(tǒng)的表皮系統(tǒng)補充鈣劑，解決了經(jīng)口服補充的鈣劑被首先用于骨骼形成而變?yōu)榉巧砘钚越Y合鈣而導致具有生理活性的離子鈣不足的問題，同時牛磺酸具有調控機體細胞內外鈣離子濃度的作用，即高濃度時抑制鈣離子濃度，低濃度時促進，可調節(jié)皮膚細胞中的鈣不足和鈣過剩的問題，是細胞內外鈣離子平衡的一種重要的調節(jié)方式，本發(fā)明中可經(jīng)皮吸收的牛磺酸螯合鈣的作用可用于外用藥物制劑、醫(yī)療衛(wèi)生材料、外用保健品制劑、化妝品的制備。具體實施方式本發(fā)明人員列舉了以下實施方式，以加深對本發(fā)明的理解。實施例11、牛磺酸螯合鈣的制備：實驗中以?；撬釣榕湮惑w，任意選擇氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硅酸鈣、乳酸鈣、丙酸鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣中的一種作為提供中心離子鈣的鈣源制備氨基酸螯合鈣，以做進一步實驗研究，具體如下：1）稱取45g的?；撬幔?50ml去離子水溶解在三口燒瓶中，水浴加熱至80℃恒溫，至谷氨酸完全溶解；2）稱取20g乳酸鈣，完全溶解于足量的水中，調節(jié)ph至7.8；3）將2）中配制好的乳酸鈣溶液逐滴慢慢加入到1）中的?；撬崛芤褐?，邊加入乳酸鈣溶液邊輕輕攪拌，攪拌過程中保持恒溫狀態(tài)；4）加完乳酸鈣溶液后，反應約60min，反應完畢；5）過濾去雜質，濾液可直接備用或將濾液蒸發(fā)至牛磺酸螯合鈣析出，并干燥后粉碎備用；2、牛磺酸螯合鈣定性檢測由于?；撬狎镶}的水溶液中鈣并不是以離子形態(tài)存在，所以可以通過檢測反應后所得到的物質中是否存在游離的鈣離子和游離的氨基酸根可以確定是否有氨基酸螯合鈣生成，對氨基酸螯合鈣的生成進行定性檢測。本實驗主要是通過二硫腙試劑與游離金屬鈣離子的顯色反應或者茚三酮試劑與?；撬岣娘@色反應來比較反應前后的變化確定是否生成?；撬狎镶}。具體實驗如下：實驗定性檢測用試劑：二硫腙試劑、茚三酮試劑、硫化鈉。?；撬狎镶}的純化：此實驗主要是排除上述制得的牛磺酸螯合鈣產(chǎn)品中的未反應的鈣離子與?；撬岬挠绊憽Ｓ坞x鈣離子去除：稱取少量前述制備的?；撬狎镶}的樣品，加入適量的無水乙醇，進行充分攪拌，后靜置一段時間進行沉淀，過濾，取少量濾液中加入幾滴二硫腙試劑，觀察濾液是否變色，若變色則按照上述辦法對牛磺酸螯合鈣繼續(xù)進行洗滌純化，直到加入二硫腙試劑后濾液不變色為止，以確定金屬鈣離子被完全除凈；游離牛磺酸去除：取已除去游離鈣離子的?；撬狎镶}少許溶于水中，加入幾滴茚三酮試劑，加熱至溶液沸騰，若顏色溶液顏色變?yōu)樗{紫色，則樣品中還存在游離的?；撬?，繼續(xù)以無水乙醇為純化劑進行純化，直到受加熱的溶液顏色不變?yōu)樗{紫色為止，以確定游離的?；撬岜煌耆齼?。牛磺酸螯合鈣的定性檢測：此實驗主要是確定反應產(chǎn)物為?；撬狎镶}。取上述1）中純化的牛磺酸螯合鈣樣品溶解于水中，取溶液三份，分別編號為1、2、3號樣品，其中1號溶液中加入定量二硫腙試劑，溶液顏色不變，說明樣品中不含游離的鈣離子；2號樣品中加入幾滴茚三酮試劑，加熱至溶液沸騰3min，溶液的顏色不變，說明樣品中不含游離的?；撬?；3號樣品中加入過量的硫化鈉，攪拌均勻，靜置一段時間，有白色沉淀產(chǎn)生，這說明硫離子置換出了處于螯合態(tài)的鈣離子，生成了更加穩(wěn)定的金屬硫化物硫化鈣，靜置一段時間進行沉淀過濾，得到濾液，向濾液中加入幾滴茚三酮試劑，加熱至溶液沸騰3min，溶液的顏色變?yōu)樗{紫色，說明存在游離的牛磺酸，這是硫離子奪取產(chǎn)物牛磺酸螯合鈣中的鈣離子后置換出了游離的?；撬崴拢陨鲜?中制備的產(chǎn)物為?；撬狎镶}。實施例2本實驗以?；撬釣榕湮惑w，任意選擇氯化鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硅酸鈣、乳酸鈣、丙酸鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣中的一種作為提供中心離子鈣的鈣源，制備具有不同螯合比的?；撬狎镶}。制備螯合比為?；撬幔衡}=2:1的?；撬狎镶}1）稱取45g的?；撬?，用150ml去離子水溶解在三口燒瓶中，水浴加熱至80℃恒溫，至?；撬嵬耆芙?；2）稱取20g乳酸鈣，完全溶解于足量的水中，調節(jié)ph至7.8；3）將2）中配制好的乳酸鈣溶液逐滴慢慢加入到1）中的牛磺酸溶液中，邊加入乳酸鈣溶液邊輕輕攪拌，攪拌過程中保持恒溫狀態(tài)；4）加完乳酸鈣溶液后，反應約60min，反應完畢；5）過濾去雜質，濾液可直接備用或將濾液蒸發(fā)至?；撬狎镶}析出，并干燥后粉碎備用；2、制備螯合比為?；撬幔衡}=1:1的牛磺酸螯合鈣1）稱取40g乳酸鈣于反應器中，完全溶解于足量的水中，調節(jié)ph值至7.8，恒溫水浴加熱至80℃恒溫；2）稱取40g?；撬幔?50ml去離子水完全溶解，水浴加熱至80℃；3）將2）中配制好的?；撬崛芤褐鸬温尤氲?）中的乳酸鈣溶液中，邊加入乳酸鈣溶液邊攪拌，攪拌過程中保持恒溫狀態(tài)；4）添加完?；撬崛芤汉螅^續(xù)反應60min，反應完畢；5）過濾去雜質，濾液可直接備用或將濾液蒸發(fā)至?；撬狎镶}析出，并干燥后粉碎備用；實施例3?；撬狎镶}水溶液穩(wěn)定性考察：本實驗以實施例1中制備的?；撬狎镶}為原料，并選擇谷氨酸螯合鈣為作為比較對象，比較牛磺酸螯合鈣與其它氨基酸螯合鈣的水溶液的穩(wěn)定性，要在制備的水溶液中添加防腐劑，實驗結果如下所示：表、牛磺酸螯合鈣-谷氨酸螯合鈣在不同條件下的水溶液的穩(wěn)定性從以上試驗結果可以看出：?；撬狎镶}的水溶液的穩(wěn)定性要優(yōu)于谷氨酸螯合鈣，對于外用液體制劑來說，這種穩(wěn)定性是十分必要的，說明其更適用于制備外用含水制劑，如噴劑、凝膠劑、涂抹劑、搽劑等。實施例4本實驗比較了牛磺酸螯合鈣和其他氨基酸鈣、無機鈣、有機酸鈣的經(jīng)皮吸收效果，試驗中用離體小鼠皮，所用接收液為0.9%的氯化鈉水溶液，試驗時間為10h。試驗中選擇的?；撬狎镶}為實施例1中配制的?；撬狎镶}，其他氨基酸類螯合鈣中選擇谷氨酸螯合鈣、無機鈣為氯化鈣，有機酸鈣為葡萄糖酸鈣，具體試驗方法為將?；撬狎镶}、谷氨酸鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣配制成濃度相同的溶液，取小鼠皮的有效測試面積為直徑d=1.5cm的圓形規(guī)格，取體積相同的三種溶液均勻涂抹于小鼠皮表面，以franz擴散池透皮測試儀測試并比較?；撬狎镶}、谷氨酸螯合鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣的經(jīng)皮吸收效果，具體測試結果如下表1所示：表1、三種鈣劑10h累積透皮量通過比較牛磺酸螯合鈣、谷氨酸螯合鈣、無機氯化鈣、葡萄糖酸鈣水溶液的經(jīng)皮吸收效果，說明了牛磺酸螯合鈣較其他的鈣制劑具有良好的經(jīng)皮吸收性能，特別是在初始階段牛磺酸螯合鈣的經(jīng)皮吸收量大于谷氨酸螯合鈣，且遠大于氯化鈣和葡萄糖酸鈣，而在6h內的吸收總量也高于谷氨酸螯合鈣，且遠高于氯化鈣和葡萄糖酸鈣。實施例5本實驗以實施例1中制備的?；撬狎镶}為試驗樣品，比較了不同濃度的?；撬狎镶}溶液對透皮效果的影響。試驗中用離體小鼠皮，所用接收液為0.9%的氯化鈉水溶液，試驗時間為6h。將牛磺酸螯合鈣配制成不同質量濃度的溶液，取小鼠皮的有效測試面積為直徑d=1.5cm的圓形規(guī)格，取體積相同的各濃度的?；撬狎镶}溶液均勻涂抹于小鼠皮表面，以franz擴散池透皮測試儀測試并比較，具體結果如下表2所示：表2、不同濃度?；撬狎镶}透皮效果從上表可以看出，比較了牛磺酸螯合鈣的濃度為0.5%、1%、1.5%、2%時的經(jīng)皮吸收性能，?；撬狎镶}的經(jīng)皮吸收性能與其濃度有關，當?；撬狎镶}的濃度增大時，其經(jīng)皮吸收性能增大，特別是能夠增加其在起始階段的經(jīng)皮吸收效果，在起始1h內，濃度為2%的?；撬狎镶}的經(jīng)皮吸收量約為濃度為0.5%時的9倍，約為濃度為1%時的4倍，這對于其在化妝品中的應用是非常重要的。同時，濃度為2%時在6h內的吸收率達到75%，遠高于濃度為0.5%時的37%，濃度為2%時6h內的總吸收量為0.5%時的10倍以上。實施例6ph值對?；撬狎镶}經(jīng)皮吸收效果的影響：本實驗以實施例1中制備的?；撬狎镶}為試驗用樣品，通過比較不同ph值體系環(huán)境下?；撬狎镶}的經(jīng)皮吸收效果，具體實驗如下：試驗中?；撬狎镶}溶液的ph值模擬人體肌膚的ph值變化范圍，測試ph值分別為5.5、7.0、8.5時牛磺酸螯合鈣的經(jīng)皮吸收效果，其中透皮性能的測試方法與前述實施例中的方法相同，試驗時間為6h，測試結果如下表所示：表、不同ph對?；撬狎镶}的透皮效果的影響從上述測試結果來看，不同的ph值環(huán)境對?；撬狎镶}的透皮效果有一定的影響，ph值為5.5和8.5時谷氨酸螯合鈣的透皮效果要比ph為7.0時稍好一些。實施例7本實驗以實施例3中制備的不同螯合比的?；撬狎镶}為試驗樣品，比較了不同螯合比的?；撬狎镶}的透皮效果，透皮測試方法與前述各實施例中的方法相同，試驗時間為6h，試驗結果如下表所示：表、螯合比對牛磺酸螯合鈣的透皮效果的影響從以上實驗結果可以看出，?；撬狎镶}的的螯合比為2:1時的透皮效果要優(yōu)于1:1。實施例8牛磺酸螯合鈣對離體角質細胞增殖效果的影響：本實驗以實施例1中制備的?；撬狎镶}為試驗樣品，通過考察?；撬狎镶}對離體角質細胞增殖效果的影響來說明牛磺酸螯合鈣對皮膚屏障作用恢復的影響。試驗中以小鼠外移皮膚進行表皮屏障修復實驗，使用一定濃度的?；撬狎镶}溶液處理，另設一組空白對照組，進行平行比較試驗，并通過免疫熒光的方法追蹤表皮角質細胞，考察24小時后在重建表皮中處于增殖過程中的角質細胞的變化情況。實驗中觀察并比較了一定濃度的?；撬狎镶}、谷氨酸螯合鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣對于在重建表皮的過程中處于增殖過程中的角質細胞的變化情況，說明?；撬狎镶}在表皮屏障修復過程中對角質細胞的增殖作用，具體結果見下表：表、不同鈣劑在24h內對表皮屏障修復過程中對角質細胞的增殖作用組名空白組?；撬狎镶}谷氨酸螯合鈣氯化鈣葡萄糖酸鈣角質細胞增長率/%1.527.617.19.313.7從以上試驗結果可以看出，?；撬狎镶}對角質細胞增殖作用的影響最大，這可以說明?；撬狎镶}對皮膚表皮屏障功能的恢復性能要優(yōu)于不加牛磺酸螯合鈣和其他氨基酸螯合鈣和非氨基酸鈣組。實施例9本實驗以實施例1中制備的?；撬狎镶}為試驗樣品，通過設計空白組、比較對照組實驗，考察了?；撬狎镶}對表皮角質層屏障恢復效果的影響，直觀地了解了?；撬狎镶}對表皮屏障恢復的影響，試驗中通過小鼠外移皮膚進行表皮屏障修復實驗，使用?；撬狎镶}噴劑對表皮進行3次/天的處理，實驗過程中對表皮層進行trichrom-masson染色，觀察其表皮厚度的變化情況，實驗結果見下表：表、不同鈣劑在6d內對表皮角質層的修復作用組名空白組?；撬狎镶}谷氨酸螯合鈣氯化鈣葡萄糖酸鈣角質層厚度變化/%0.924.717.17.59.3通過以上實驗結果可以看出，使用?；撬狎镶}6天后，其表皮層的厚度明顯增加，要優(yōu)于不加?；撬狎镶}的空白組和其它鈣劑的對照組，說明牛磺酸螯合鈣在表皮屏障修復過程中有著更好的作用。實施例10本實驗以實施例1中制備的?；撬狎镶}、谷氨酸螯合鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣為原料，分別制備成一定濃度的谷氨酸螯合鈣、谷氨酸螯合鈣、氯化鈣、葡萄糖酸鈣水溶液，進行人體皮膚實施物理性破壞后分用配制的以上各種鈣劑進行涂抹，與空白樣進行對比，考察不同鈣劑對破損皮膚的修復效果，具體試驗方法如下所述：人體表皮破壞試驗：以健康人體前臂內側作為試驗部位，用膠帶進行物理性反復撕拉15次造成皮膚表皮損傷破壞，將試驗組分為四組，分別為空白組、牛磺酸螯合鈣、谷氨酸螯合鈣組、氯化鈣組、葡萄糖酸鈣組進行表皮損傷恢復實驗，具體實驗結果如下：由以上實驗結果可以看出，含鈣試驗組對破損皮膚的修復效果要優(yōu)于空白組，含鈣組樣品對破損肌膚的修復效果為牛磺酸螯合鈣最優(yōu)，谷氨酸螯合鈣次之，葡萄糖酸鈣略優(yōu)于氯化鈣。實施例11以實施例1中制備的?；撬狎镶}為原料，制備成只含?；撬狎镶}的噴劑，進行了志愿者測試，試驗中設置空白組（純水）、對照組、試驗組，考察?；撬狎镶}對皮膚的改善調節(jié)效果，并與其它氨基酸鈣（試驗中選谷氨酸鈣）、無機鈣、有機酸鈣進行比較。測試部位為面部，測試時間為兩周，受試志愿者共有40名，其中20名為干性敏感肌膚，20名為油性肌膚，受試期間未進行其他治療方式，禁用其它護膚品。采用visia測試儀測試受試者面部肌膚的變化情況，包括皮膚的含水量變化、彈性值、皮脂量、面部ph值變化、面部細菌生長變化、皮膚光澤度、緊致效果、毛孔改變、抗敏效果、不同類型肌膚適應性等，綜合評價谷氨酸螯合鈣對面部肌膚的修復調節(jié)作用。visia測試儀和soft5.5皮膚性質測試的各項指標如下：1）水分：皮膚水分值高低可用于衡量皮膚的干燥程度，同時也是反映皮膚屏障功能的重要指標之一；水分測試值越高，表明補水效果非常好；2）皮脂：表示皮膚油脂分泌能力，測試結果值越高，表明油分含量過高；3）彈性：測試結果值越高，表明皮膚彈性越好；4）酸堿值：一般情況下油性肌膚的ph值較低，這是由于分泌的油脂中含有游離的脂肪酸的緣故；5）皺紋：反應臉部的干紋、細紋、靜態(tài)紋等狀況，皺紋一般與皮膚彈性降低有密切關系；6）紋理：反映皮膚的平滑度以及飽滿感，健康的角質層的“峰”和“谷”差異越小，皮膚飽滿感越好，角質層的鎖水、保濕能力越強；7）紫質：油性皮膚所關注的檢測項之一，對控制皮膚炎癥、控油效果具有重要意義，主要檢測毛囊口的各種細菌如痤瘡丙酸桿菌、馬拉色菌等的代謝產(chǎn)物，其檢測結果越低，說明毛囊口處的以上細菌越少，產(chǎn)品的抑菌效果明顯；干性肌膚應用試驗效果：將干性肌膚類型的20名志愿者隨機分為4組，每組5人，分別為空白組、牛磺酸螯合鈣組、谷氨酸螯合鈣組、氯化鈣組、葡萄糖酸鈣組，進行效果對比試驗，本實驗結果如下表所示：表、不同鈣劑對干性肌膚的修復效果油性肌膚應用試驗效果：將油性肌膚類型的20名志愿者隨機分為4組，每組5人，分別為空白組、?；撬狎镶}組、谷氨酸螯合鈣組、氯化鈣組、葡萄糖酸鈣組，進行效果對比試驗，本實驗結果如下表所示：表、不同鈣劑對油性肌膚的修復效果由以上試驗結果可以看出，與空白組相比較，含鈣組對皮膚修復效果要優(yōu)于空白組，在三種不同鈣劑的試驗組中，含谷氨酸螯合鈣組要明顯優(yōu)于氯化鈣組和葡萄糖酸鈣組，其對于油性肌膚和干性肌膚都是適應的。實施例12本實驗以小鼠為實驗對象，分為兩組，其中一組為經(jīng)口服喂食實施例1中制備的牛磺酸螯合鈣，另外一組通過經(jīng)皮給藥的方式向皮膚補充?；撬狎镶}，采用原子吸收分光光度法分別測試并比較兩種補鈣途徑在不同時間段時表皮系統(tǒng)中鈣的含量。表、不同補鈣方式對表皮中鈣含量變化的影響從以上試驗結果可以看出，口服補鈣的方式對于補充表皮中的鈣是很困難的，經(jīng)皮給藥的方式能夠快速有效提高表皮中的含鈣量，解決表皮系統(tǒng)缺鈣的問題。以上所述是體現(xiàn)本發(fā)明研究過程及結果的實施例，應當指出，對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明所述原理的前提下，還可以作出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。當前第1頁12