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技術(shù)特征:

1.具有式I所示結(jié)構(gòu)的親環(huán)孢素抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備藥物中的用途,所述藥物用于治療和/或預(yù)防乙型肝炎病毒感染引起的疾病:

其中,

A為式IIa或式IIb所示的殘基:

B為乙基、1-羥基乙基、異丙基或正丙基;

R1為:

含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基,其任選地被一個或多個相同或不同的基團(tuán)R3取代;

含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈烯基,其任選地被選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代;

含有二至六個碳原子的直鏈或支鏈炔基,其任選地被選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代;

含有三至六個碳原子的環(huán)烷基,其任選地被選自鹵素、羥基、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基的一個或多個相同或不同的基團(tuán)取代;或

含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基羰基;

R2為異丁基或2-羥基異丁基;

X為-S(O)n-、硫或氧;

R3選自鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR6(CH2)mNR4R5;

R4和R5分別獨立地為:

氫;

含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基,其任選地被一個或多個相同或不同的基團(tuán)R7取代;

包括二至四個碳原子的直鏈或支鏈烯基或炔基;

含有三至六個碳原子的環(huán)烷基,其任選地被含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代;

取代的苯基,其任選地被選自鹵素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的一個至五個相同或不同的基團(tuán)取代;

飽和或不飽和雜環(huán),其含有五個或六個環(huán)原子和選自氮、硫和氧的一至三個相同或不同的雜原子;

或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成含有四至六個環(huán)原子的飽和或不飽和雜環(huán),所述雜環(huán)可以任選地含有另一個選自氮、氧和硫的雜原子,所述雜環(huán)可以任選地被選自烷基、苯基和芐基的一至四個相同或不同的基團(tuán)取代;

R6為氫或含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基;

R7為選自鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基和-NR8R9的至少之一;

R8和R9分別獨立地為氫或含有一至六個碳原子的直鏈或支鏈烷基;

n為1或2;

m為2、3或4;

鹵素為氟、氯、溴或碘。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述親環(huán)孢素抑制劑中A為具有式IIa所示的殘基,B為乙基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述親環(huán)孢素抑制劑中R1為2-氨基乙基、2-氨基丙基、2-單烷基氨基乙基、2-單烷基氨基丙基、2-二烷基氨基乙基、2-二烷基氨基丙基、2-單環(huán)烷基氨基乙基、2-單環(huán)烷基氨基丙基、2-二環(huán)烷基氨基乙基或2-二烷基氨基丙基,其中烷基為包含一至四個碳原子的直鏈或支鏈,環(huán)烷基包含三至六個碳原子。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述親環(huán)孢素抑制劑中X為氧或硫;

任選的,X為硫時,R1選自二甲基氨基乙基、二乙氨基乙基、甲基-叔丁基氨基乙基和乙基-叔丁基氨基乙基。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述藥學(xué)上可接受的鹽為磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽或丙酸鹽。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述親環(huán)孢素抑制劑為下列之一或下列之一的藥學(xué)上可接受的鹽:

3-甲氧基環(huán)孢菌素;

3-(2-氨基乙氧基)環(huán)孢菌素;

3(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)環(huán)孢菌素;

3-(異丙氧基)環(huán)孢菌素;

3-(2-乙基丁氧基)環(huán)孢菌素;

3-(2,2-二甲基丙氧基)環(huán)孢菌素;

3-(2-羥基乙氧基)環(huán)孢菌素;

3-(3-羥基丙氧基)環(huán)孢菌素;

3-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]環(huán)孢菌素;

3-[2-(N-甲基-N-異丙基氨基)乙氧基]環(huán)孢菌素;

3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]環(huán)孢菌素;

3-[2-(N-嗎啉)乙氧基)環(huán)孢菌素;

3-乙氧基環(huán)孢菌素;

3-(2-甲氧基乙基硫基)-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙基硫基-Sar]-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-乙硫基環(huán)孢菌素;

3-丙烯基硫代環(huán)孢菌素;

3-[(2-甲氧基)乙基硫基]環(huán)孢菌素;

3-(甲基硫基)4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-(甲氧基)-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-(丙-2-烯-1-氧)-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-(異丙氧基)-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-(乙氧基)-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-[2-(甲氧基)乙氧基]-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素;

3-[3-(甲氧基)丙氧基]-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病為選自急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎、肝纖維化、肝硬性、肝癌中的至少一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述親環(huán)孢素抑制劑是口服或胃腸外途徑用藥的。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途,其特征在于,所述用藥的劑量為1-1000mg/天,優(yōu)選為 50-500mg/天,最優(yōu)選為100mg/天。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于,所述親環(huán)孢素抑制劑為3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙基硫基-Sar]-4-(γ-羥基甲基亮氨酸)環(huán)孢菌素。

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