本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
超重和肥胖是全球引起死亡的第五大風(fēng)險。每年，至少有280萬成人死于超重或肥胖。另外，44％的糖尿病負(fù)擔(dān)、23％的缺血性心臟病負(fù)擔(dān)以及7％至41％的某些癌癥負(fù)擔(dān)可歸因于超重和肥胖。根據(jù)世衛(wèi)組織統(tǒng)計，20歲及以上的成年人中有超過14億人超重；超重的成年人中，2億多男性和近3億女性為肥胖；總而言之，全球成人中10％以上為肥胖人口。2012年全球減肥藥市場規(guī)模為15.6億美元，較2011年增長11.4％。洛卡舍林(商品名Belviq，貝爾維克)為一種新型減肥藥，其作用機(jī)制是激動丘腦下部的5-羥色胺受體,以達(dá)到控制食欲和調(diào)節(jié)新陳代謝的目的。洛卡舍林分子式:C11H15Cl2N，化學(xué)式:(英文名(R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride hemihydrate)，結(jié)構(gòu)式：
現(xiàn)有洛卡舍林片的制備方法是采用干法制粒后壓片，在外層進(jìn)行包衣。洛卡舍林片規(guī)格為10mg的片劑，用法為每次1片，每天2次。
因此，有必要進(jìn)一步提高現(xiàn)有技術(shù)藥物的減肥效果。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為此，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含：2-15重量％的鹽酸洛卡舍林；5-40重量％的雙歧桿菌；50-95重量％的輔料；上述各組分之和為100重量％。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，上述藥物組合物為顆粒形式，其特征在于，所述藥物顆粒中心為鹽酸洛卡舍林，由中心向外依次為輔料和雙歧桿菌。
另外，本發(fā)明還提供一種制備上述藥物組合物的方法，包括將2-15重量％的鹽酸洛卡舍林、5-40重量％的雙歧桿菌和50-95重量％的輔料混合制成藥物，其中上述各組分之和為100重量％。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，所述制備藥物組合物的方法包含以下步驟：
(1)將鹽酸洛卡舍林溶于水溶液中，并制成顆粒；
(2)將輔料分散于水溶液中，并將形成的溶液涂覆至步驟(1)形成的顆粒；
(3)將雙歧桿菌溶于鹽溶液中，將所得溶液的pH調(diào)節(jié)至3.5-5.5，然后將形成的溶液涂覆至步驟(2)形成的顆粒。
本發(fā)明的藥物組合物能夠延長釋藥周期、降低給藥劑量并降低藥物的不良反應(yīng)。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實施例4所制備的鹽酸洛卡色林顆粒的體外累積釋放曲線，縱坐標(biāo)表示累積釋放百分率(％)，橫坐標(biāo)表示時間(小時)。
具體實施方式
本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含：2-15重量％的鹽酸洛卡舍林；5-40重量％的雙歧桿菌；50-95重量％的輔料；上述各組分之和為100重量％。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，上述藥物組合物為顆粒形式，其特征在于，所述藥物顆粒中心為鹽酸洛卡舍林，由中心向外依次為輔料和雙歧桿菌。
另外，本發(fā)明還提供一種制備上述藥物組合物的方法，包括將2-15重量％的鹽酸洛卡舍林、5-40重量％的雙歧桿菌和50-95重量％的輔料混合制成藥物，其中上述各組分之和為100重量％。
其中，由上述方法制備的藥物組合物優(yōu)選為顆粒形式，其中，所述顆 粒的平均粒徑為50至500μm，優(yōu)選80至400μm，更優(yōu)選為100至300μm。在本發(fā)明中，平均粒徑的檢測方法采用公知的電鏡統(tǒng)計法，在帶有自動顆粒統(tǒng)計軟件功能的電子顯微鏡下測量得到平均粒徑的結(jié)果。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實施方案中，所述制備藥物組合物的方法包含以下步驟：
(1)將鹽酸洛卡舍林溶于水溶液中，并制成顆粒；
(2)將輔料分散于水溶液中，并將形成的溶液涂覆至步驟(1)形成的顆粒；
(3)將雙歧桿菌溶于鹽溶液中，將所得溶液的pH調(diào)節(jié)至3.5-5.5，然后將形成的溶液涂覆至步驟(2)形成的顆粒。
其中，所述鹽酸洛卡舍林可通過商購獲得，或者通過各種文獻(xiàn)記載的制備方法獲得，記載于例如CN 104119236A。
在步驟(1)中，可采用制藥領(lǐng)域常用的方法制粒，如采用噴霧干燥法，制備的顆粒的平均粒徑可為10-100μm，優(yōu)選為20-60μm，更優(yōu)選30-50μm。
在步驟(2)中，所述輔料可為天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，其中所述天然高分子材料在體內(nèi)具有良好的生物相容性和生物降解性，例如明膠、阿拉伯膠、白蛋白、淀粉、殼聚糖、海藻酸；所述半合成高分子材料為例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鹽、羥丙甲纖維素；所述合成高分子材料分為例如聚乳酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯、聚酰胺、聚乙烯醇、聚丙烯酸樹脂；在本發(fā)明中，所述輔料優(yōu)選為天然高分子材料，例如淀粉、殼聚糖、海藻酸，更優(yōu)選海藻酸；其中輔料在水中的含量可為0.05至0.5重量％，優(yōu)選為0.1至0.4重量％。
在步驟(3)中，使用酸調(diào)節(jié)pH，所述酸為有機(jī)酸或無機(jī)酸及其混合物，所述有機(jī)酸為例如乙酸、枸緣酸及其混合物；所述無機(jī)酸為例如鹽酸、硫酸、磷酸及其混合物；優(yōu)選使用的無機(jī)酸為例如鹽酸、硫酸，更優(yōu)選鹽酸；優(yōu)選使用的有機(jī)酸為枸緣酸。
在步驟(3)中，所述鹽為可提供一價、二價陽離子的鹽，例如有機(jī)酸或無機(jī)酸的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鐵鹽，優(yōu)選鈣鹽、鎂鹽；其中所述有機(jī)酸為例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸和苯甲酸，優(yōu)選為乙酸； 所述無機(jī)酸為例如鹽酸、硫酸、磷酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸，最優(yōu)選鹽酸；其條件是所述鹽為可溶于水的鹽，即所述鹽在20℃下的溶解度大于1g/100g水。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述鹽為氯化鈣，其中氯化鈣溶液中氯化鈣的濃度可為0.1至0.7M，優(yōu)選0.15至0.6M，更優(yōu)選0.2至0.4M。
在步驟(3)制備顆粒后，可使用本領(lǐng)域常規(guī)的干燥方法對顆粒進(jìn)行干燥，如常溫干燥，冷凍干燥等。
普通技術(shù)人員可以理解，在步驟(1)和(2)的末期，可以采用必要的干燥步驟。
在本發(fā)明中，顆粒中各組分的厚度可根據(jù)所施用的組分含量而定，無特殊的限制。
在所述制備藥物組合物的方法中，也可將鹽酸洛卡舍林分散于輔料的水溶液中，然后將所得溶液霧化后噴入到步驟(3)含雙歧桿菌的鹽溶液中，形成沉淀物，然后固化，過濾收集形成的顆粒，并干燥所得顆粒。
其中，可使用本領(lǐng)域熟知的霧化裝置進(jìn)行霧化，例如各種可商購的霧化裝置，其中由霧化裝置制備的液體的粒徑為10-150μm，優(yōu)選為20-100μm，更優(yōu)選30-70μm。
其中，所述固化優(yōu)選在常溫常壓下進(jìn)行，固化時間可為10-60分鐘，優(yōu)選15-50分鐘，更優(yōu)選20-40分鐘。
其中，所述干燥優(yōu)選使用冷凍干燥進(jìn)行，所述冷凍干燥采用梯度降溫的方式進(jìn)行，其中降溫速度可為0.05-0.8℃/分鐘，優(yōu)選0.1-0.6℃/分鐘，更優(yōu)選0.1-0.4℃/分鐘，可將溫度降至-20℃至-50℃進(jìn)行干燥，優(yōu)選-30℃至-40℃，最優(yōu)選-40℃，干燥時間可為1-5小時，優(yōu)選2-4小時，更優(yōu)選3小時，在冷凍干燥后，優(yōu)選在0℃-20℃繼續(xù)進(jìn)行干燥。
本發(fā)明還提供一種藥物片劑，其特征在于，其包含上述藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物為片劑的情況下，可通過將本發(fā)明的藥物顆粒與合適的填充劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等混合，然后壓片制備成片劑。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，本發(fā)明的實施方式包括但不限于下列實施例。在本發(fā)明中，除非另有說明，溫度為環(huán)境溫度，壓力接近或等于大氣壓力，各種所需溶液均由去離子水配制。
制備實施例1
稱取20mg雙歧桿菌溶于5mL 0.2M氯化鈣溶液中，用0.01M鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4。稱取14mg鹽酸洛卡舍林，分散于200mL 1.5％海藻酸溶液中，將溶液霧化后均勻的噴入至上述含雙歧桿菌的氯化鈣溶液中，然后形成沉淀，固化20min，減壓過濾收集顆粒。將所收顆粒，在0.1℃/min的降溫速度下進(jìn)行預(yù)凍，降至-40℃后保持3小時；在0℃條件下進(jìn)行一次干燥；在20℃條件下進(jìn)行二次干燥，得口服顆粒，平均粒徑為150μm。
制備實施例2
稱取22mg雙歧桿菌溶于4mL 0.3M氯化鈣溶液中，用0.01M鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4.5。稱取18mg鹽酸洛卡舍林，分散于220mL 0.2％海藻酸溶液中，將溶液霧化后均勻的噴入至上述含雙歧桿菌的氯化鈣溶液中，然后形成沉淀，固化25min，減壓過濾收集顆粒。將所收顆粒，在0.2℃/min的降溫速度下進(jìn)行預(yù)凍，降至-40℃后保持2小時；在0℃條件下進(jìn)行一次干燥；在20℃條件下進(jìn)行二次干燥，得口服顆粒，平均粒徑為160μm。
制備實施例3
稱取25mg雙歧桿菌溶于4mL 0.4M氯化鈣溶液中，用0.01M枸櫞酸調(diào)節(jié)pH值至5.0。稱取220mg鹽酸洛卡舍林，分散于250mL 0.3％海藻酸溶液中，將溶液霧化后均勻的噴入至上述含雙歧桿菌的氯化鈣溶液中，然后形成沉淀，固化25min，減壓過濾收集顆粒。將所收集的顆粒，在0.3℃/min的降溫速度下進(jìn)行預(yù)凍，降至-40℃后保持3小時；在0℃條件下進(jìn)行一次干燥；在20℃條件下進(jìn)行二次干燥，得口服顆粒，平均粒徑為175μm。
制備實施例4
將220mg的鹽酸洛卡舍林溶于5mL水溶液中，然后噴霧干燥，得到平均粒徑40μm的顆粒。將0.3重量％海藻酸水溶液(100mL)通過 噴霧涂覆到上述顆粒上，干燥后，再涂覆雙歧桿菌的氯化鈣水溶液(100mL，pH＝4.5，雙歧桿菌＝22mg，氯化鈣濃度為0.4M)，最后得到平均粒徑為200μm的顆粒。
對比實施例1
洛卡舍林片的制備
稱取鹽酸洛卡舍林半水合物10.4g，硅化微晶纖維素85.0g，羥丙甲纖維素100.0g，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0g混合均勻，共混后的原輔料采用干式造粒法制粒。然后，將干顆粒與微粉硅膠1.0g共混。將共混的物質(zhì)壓制成片劑，用常規(guī)的包衣進(jìn)行薄膜包衣。
活性檢測實施例1建立模型進(jìn)行對比研究
選取50只雄性小鼠，6周齡，實驗開始前用基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)兩周，初體重為26±2g。
小鼠模型建立和給藥：每5只1籠；環(huán)境溫度22±2℃，濕度45～65％；光燈照明12h交替；小鼠自由進(jìn)食，空白組(10只)喂養(yǎng)普通飼料，肥胖組(40只)喂養(yǎng)高脂飼料；每周2次記錄體重變化；飼養(yǎng)過程持續(xù)6周，建立模型。將肥胖組按體重隨機(jī)分為四組，每組10只，分別為肥胖對照組，制劑組(即由實施例1和實施例4制備的制劑)和普通片劑組(市售洛卡舍林片)。制劑組僅實驗第一天口服給藥一次，片劑組每天灌胃給藥兩次，期間各組喂養(yǎng)普通飼料，持續(xù)觀察4周。實驗結(jié)束后，稱量小鼠體重和解剖小鼠，取腎臟周圍以及睪丸周圍的脂肪、肝臟，稱重。
表1實驗結(jié)束后各組效果比較
體重增長率％＝體重增量/實驗初體重*100
體脂比％＝(腎臟周圍脂肪重+睪丸周圍脂肪重)/實驗?zāi)w重*100
活性檢測實施例2心瓣膜疾病發(fā)病率
小尾寒羊30只，均為雄性，體重45～55kg，平均47kg。分為五組，實驗組給予洛卡舍林制劑(由實施例1和實施例4制備)，對照組1給予洛卡舍林片，對照組2給予芬氟拉明片，空白組不給予任何藥物。以心臟彩超監(jiān)測三組小尾寒羊心臟，比較6個月心瓣膜疾病發(fā)病的情況。
表2監(jiān)測6個月后心瓣膜疾病發(fā)病情況比較
活性檢測實施例3體外釋放度檢測
釋放度的測定
準(zhǔn)確稱取100.00mg的洛卡舍林制劑(由實施例4制備)，在37±0.1℃、pH1.0的酸性釋放介質(zhì)中，以轉(zhuǎn)速150rpm，分別于1小時、5小時、7小時、15小時、24小時取樣，并在取樣后更換新的釋放介質(zhì)。用高效液相色譜法計算累積釋放百分比，以釋放時間(h)及累積釋藥量(％)，繪制成曲線圖釋放曲線。
表3口服鹽酸洛卡舍林緩釋顆粒體外釋放結(jié)果