本發(fā)明涉及用于治療淺部真菌感染的外用組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及含特比萘芬或其藥用鹽和舍他康唑或其藥用鹽的外用抗真菌組合物。
背景技術(shù)：
淺部真菌感染是致病真菌侵犯皮膚的角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板所導(dǎo)致的感染。主要致病菌為皮膚癬菌，其他常見致病菌還有馬拉色菌和念珠菌等。淺部真菌感染所引起的淺部真菌病包括頭癬、體股癬、手足癬、甲真菌病、花斑癬和馬拉色菌毛囊炎等，是皮膚科的常見病和多發(fā)病，也是復(fù)發(fā)率較高的一種真菌病。近年來，由于肥胖、外用糖皮質(zhì)激素類藥物的濫用、糖尿病發(fā)病率的升高、人們到洗浴等公共場所頻率的增加、寵物飼養(yǎng)的流行、免疫抑制劑和抗生素等不合理用藥的增多以及不良生活習(xí)慣等因素導(dǎo)致臨床淺部真菌感染的發(fā)病人數(shù)逐年增加，手足癬和體癬的增多尤為明顯。對(duì)于皮膚淺部真菌感染感染的治療，大多數(shù)患者首選外用抗真菌藥物。
皮膚癬菌等淺部真菌病的主要致病菌來源于3個(gè)屬，即毛癬菌屬(包括紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌等)、表皮癬菌屬(即絮狀表皮癬菌)、小孢子菌屬(如鐵銹色小孢子菌、大小孢子菌、石膏樣小孢子菌等)；近年來，念珠菌感染有上升趨勢，也已成為淺部真菌病的主要致病菌之一。據(jù)淺部真菌病的菌種分析，雖然不同地區(qū)的淺部真菌病致病菌會(huì)有差異，但中國大部分地區(qū)還是以紅色毛癬菌、須癬毛癬菌(又稱石膏樣毛癬菌)、白色念珠菌為甲癬、手足癬、體癬和股癬的主要致病菌；在大連地區(qū)，犬小孢子菌也是甲癬、手足癬、體癬和股癬的主要致病菌之一；四川和新疆的淺部真菌病主要致病菌種還包括斷發(fā)毛癬菌；在部分地區(qū)，絮狀表皮癬菌和犬小孢子菌也屬于淺部真菌病的重要致病菌種。甲癬的主要致病菌是紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌；花斑癬，又稱花斑糠疹，是由馬拉色菌感染表皮角質(zhì)層引起的一種淺表真菌病。
目前用于治療淺部真菌感染的外用藥物有咪唑類抗真菌藥物(如：咪康唑、益康唑、酮康唑、克霉唑、舍他康唑等)、烯丙胺類抗真菌藥物(如：特比萘芬、萘替芬等)、嗎啉類抗真菌藥物(如阿莫羅芬)和其他類(如：復(fù)方水楊酸苯胺甲酯乳膏、吡硫翁鈉乳膏、水楊酸氧化鋅軟膏等)，另外還有抗真菌復(fù)方制劑，如復(fù)方酮康唑軟膏(主成分為酮康唑和丙酸氯倍他索)、萘替芬酮康唑乳膏等。其中咪唑類與烯丙胺類抗真菌藥物使用最為普遍。
咪唑類藥物的抗真菌機(jī)制為：通過抑制真菌細(xì)胞色素P-450介導(dǎo)的14α-羊毛甾醇脫甲基酶，從而抑制麥角甾醇的合成，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜缺失，最終導(dǎo)致真菌死亡。這類藥物抗菌譜 廣，有效率高，但近年來耐藥性也在逐漸產(chǎn)生，而且由于咪唑類抗真菌藥物作用機(jī)理中需要細(xì)胞色素P450參與，而此酶是很多種藥物的主要代謝酶，故在使用咪唑類藥物進(jìn)行抗真菌治療時(shí)要全面了解患者合并使用的藥物，預(yù)估體內(nèi)藥物水平及其可能發(fā)生的變化。
烯丙胺類抗真菌藥物能通過抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，干擾細(xì)菌麥角固醇生物合成的早期步驟，引起麥角固醇的缺乏以及角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)的聚集，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡，具有廣譜抗真菌作用，對(duì)皮膚癬菌的最低抑菌濃度(MIC值)與最小殺菌濃度(MFC值)相當(dāng)，是一種殺真菌藥物。
目前對(duì)淺部真菌感染的治療雖取得了一定的進(jìn)步，但是，依然存在一些問題，如治愈率低；治療周期較長，一般為2～4周或更久，患者使用依從性差，導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥性，無法徹底治愈、復(fù)發(fā)率高，遷延不愈，許多患者飽受折磨。
聯(lián)合治療可以彌補(bǔ)單種療法的不足，規(guī)避或降低耐藥性，提高治愈率、縮短療程、提高患者的依從性和耐受性、降低失敗率和復(fù)發(fā)率。復(fù)方酮康唑軟膏(主成分為酮康唑和丙酸氯倍他索)為含激素類抗真菌藥物，文獻(xiàn)《特比萘芬軟膏與復(fù)方酮康唑軟膏治療淺部真菌病療效比較》(自《中國新藥與臨床雜志》，2000年9月，19(7)：29-30)中的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，特比萘芬軟膏治療淺部真菌病療效優(yōu)于復(fù)方酮康唑軟膏；而且含激素藥物也容易導(dǎo)致真菌的二次感染，故此復(fù)方無法達(dá)到治療要求。另一復(fù)方制劑——萘替芬酮康唑乳膏，屬于早期在中國獲批上市的復(fù)方乳膏，隨著優(yōu)于萘替芬和酮康唑的相關(guān)藥物的上市，這個(gè)復(fù)方外用藥物的療效優(yōu)勢已逐漸消失，而且需每日用藥2～3次，也會(huì)降低患者用藥的依從性。未見其他更好的復(fù)方抗真菌外用制劑出現(xiàn)。對(duì)于相對(duì)療效較好的單方乳膏，由于乳膏劑等外用制劑的特殊給藥方式，故無法同時(shí)聯(lián)用兩種外用制劑進(jìn)行治療，加上二者聯(lián)用的配比沒有進(jìn)過科學(xué)的驗(yàn)證，也很難以合適配比實(shí)現(xiàn)最佳協(xié)同或累加效果，如，鹽酸特比萘芬軟膏與硝酸舍他康唑軟膏雖有聯(lián)用治療足癬的報(bào)道，但是一個(gè)(硝酸舍他康唑軟膏)早上單用，一個(gè)(鹽酸特比萘芬軟膏)晚上單用那種聯(lián)合用藥，因?yàn)槠淙楦鄤┯盟幏绞降奶厥庑裕袩o法同時(shí)聯(lián)合使用；雖也可選擇口服與外用聯(lián)合用藥進(jìn)行治療，但口服的全身治療會(huì)伴隨著肝腎毒性及胃腸道等不良反應(yīng)，酮康唑口服制劑就曾因其嚴(yán)重的肝毒性不良反應(yīng)而在我國停止生產(chǎn)和使用。
有鑒于此，特提出本發(fā)明。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服已有抗真菌藥物的治療缺陷，提供一種能快速殺滅真菌，規(guī)避或降低耐藥性，提高患者用藥依從性，降低淺部真菌病復(fù)發(fā)率的局部外用組合物制劑。舍他康唑是一種人工合成咪唑類抗真菌藥，它由西班牙Ferrer公司原研，首先在西班牙上市，目前其乳膏劑在美國和中國均已上市，主要用于治療局部表皮的真菌感染，如：足癬，股癬，體 癬，須癬，手癬和花斑癬。硝酸舍他康唑乳膏治療淺部真菌病安全有效，耐受性好、不良反應(yīng)少，真菌清除率也較高。特比萘芬為烯丙胺類廣譜抗真菌藥，安全性相對(duì)較高，在美國和中國均作為OTC類藥物獲批，用于治療手癬、足癬、體癬、股癬、花斑癬及皮膚念珠菌病等。
特比萘芬通過抑制真菌細(xì)胞麥角甾醇(又稱為麥角固醇)合成過程中的鯊烯環(huán)氧化酶，并使鯊烯在細(xì)胞中蓄積而起殺菌作用，不需要細(xì)胞色素P-450參與，也與細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)無關(guān)系，故不影響激素或其他藥物的代謝。舍他康唑與其他咪唑類藥物一樣，主要通過抑制真菌細(xì)胞色素P-450介導(dǎo)的14α-羊毛甾醇脫甲基酶，從而抑制麥角甾醇的合成，導(dǎo)致膜麥角甾醇缺乏；同時(shí)甲基化的羊毛甾醇在細(xì)胞內(nèi)積聚，導(dǎo)致了許多與膜相關(guān)的細(xì)胞功能發(fā)生改變，真菌細(xì)胞受到抑制或者死亡。另外，舍他康唑具有苯并噻吩環(huán)，其結(jié)構(gòu)與色氨酸中的吲哚環(huán)相似，由于結(jié)構(gòu)相似且具有親脂性，利用真菌對(duì)色氨酸的需要，舍他康唑可以置換色氨酸，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜上出現(xiàn)通道和微孔，影響真菌細(xì)胞膜的滲透性，從而導(dǎo)致如三磷酸腺苷(ATP)及其他對(duì)真菌存活非常重要的物質(zhì)的大量流失，迅速引起真菌細(xì)胞死亡。因此，舍他康唑具有雙重抗真菌作用機(jī)制，依賴于藥物濃度和作用時(shí)間，表現(xiàn)出抑真菌和殺真菌的活性。特比萘芬和舍他康唑分別從不同的階段抑制了真菌細(xì)胞膜的重要組成成分-麥角甾醇的合成，從多渠道促使真菌細(xì)胞受到抑制或者死亡，從而起到加速、全面的殺真菌效果；特比萘芬和舍他康唑在作用機(jī)制上有協(xié)同或相加作用，無拮抗作用。兩者組成的局部外用復(fù)方組合物的體外藥敏性試驗(yàn)和活性篩選試驗(yàn)結(jié)果(針對(duì)紅色毛癬菌、須癬毛癬菌(又稱石膏樣毛癬菌)、白色念珠菌、犬小孢子菌、斷發(fā)毛癬菌、絮狀表皮癬菌、曲霉菌、馬拉色菌和酵母菌)也顯示了，當(dāng)鹽酸特比萘芬與硝酸舍他康唑的配比為1∶10～5∶1(w/w)時(shí)，兩者呈顯著的協(xié)同作用，其體外的抗真菌活性明顯優(yōu)于各個(gè)單方及此復(fù)方的其他配比。
本發(fā)明的另一目的在于提供這種外用組合物制劑在制備治療淺部真菌感染疾病中的應(yīng)用。該外用組合物制劑可用于治療由毛癬菌屬、表皮癬菌屬、小孢子菌屬、念珠菌屬、曲霉菌屬、馬拉色菌或酵母菌等引起的淺部真菌感染，包括手足癬、體癬、股癬、甲癬、花斑癬和念珠菌病。且使用方便、吸收好、起效快、療效好、療程短(1～2周)、安全性高、治愈率高、復(fù)發(fā)率低。
發(fā)明詳述：
本發(fā)明提供了一種治療淺部真菌感染的復(fù)方外用制劑，主要由特比萘芬或其藥用鹽、舍他康唑或其藥用鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑制成。
(1)舍他康唑/硝酸舍他康唑(SERTACONAZOLE NITRATE)，廣譜抗真菌藥，對(duì)皮膚真菌(紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、絮狀表皮癬菌、小孢子菌屬等)、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和殺滅作用，對(duì)革蘭氏陽性菌有較強(qiáng)抗菌作用。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
分子式：C20H15Cl3N2OS·HNO3
分子量：500.8
硝酸舍他康唑收載于英國藥典BP2013和歐洲藥典EP8.0中，中國藥典尚未收載。硝酸舍他康唑?yàn)楹攘縍型和S型異構(gòu)體的外消旋體混合物，其分子結(jié)構(gòu)中含一個(gè)手性碳原子。硝酸舍他康唑?yàn)榘咨蝾惏咨勰瑤缀醪蝗苡谒?，溶于甲醇，微溶于乙醇和二氯甲烷。舍他康唑因其分子中的苯并噻吩基具有高度親脂性，加強(qiáng)了皮膚的吸收，而系統(tǒng)吸收極少，故是理想的外用藥物，目前已在超過20個(gè)國家上市。硝酸舍他康唑在國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的劑型包括乳膏劑、栓劑、陰道片等。
(2)特比萘芬/鹽酸特比萘芬(TERBINAFINE HYDROCHLORIDE)，目前上市劑型有口服片劑、散劑、乳膏劑、凝膠劑、陰道泡騰片、噴霧劑、溶液、搽劑等。對(duì)于皮膚、發(fā)和甲的致病性真菌包括皮膚癬菌，如毛癬菌(如紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、疣狀毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、紫色毛癬菌)、小孢子菌(如犬小孢子菌)、絮狀表皮癬菌以及念珠菌屬(如白念珠菌)和糠秕癬菌屬的酵母菌均有廣泛的抗真菌活性。對(duì)于酵母菌，根據(jù)菌種的不同而具有殺菌效應(yīng)或抑菌效應(yīng)。
其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
分子式：C21H25N·HCl
分子量：327.89
鹽酸特比萘芬在現(xiàn)行版(2015年)的美國藥典、歐洲藥典、英國藥典、日本藥典和中國藥典均有收載。鹽酸特比萘芬為白色或類白色結(jié)晶性粉末；微有特臭；在甲醇或乙醇中易溶，在水中微溶或極微溶解，在乙醚中幾乎不溶。
目前還未見將舍他康唑和特比萘芬制成單個(gè)復(fù)方制劑用于淺部真菌病的報(bào)道。本發(fā)明提供了用于治療淺部真菌感染的單劑量組合物，發(fā)明人通過對(duì)特比萘芬和舍他康唑抗真菌的作用機(jī)制分析，兩者合用具有協(xié)同或相加作用，無拮抗作用；通過抗真菌藥物的體外藥敏試驗(yàn) 和活性篩選試驗(yàn)結(jié)果得出，由當(dāng)鹽酸特比萘芬與硝酸舍他康唑的配比為1∶10～5∶1(w/w)時(shí)，兩者在治療淺部真菌病上呈顯著的協(xié)同作用，其體外的抗真菌活性明顯優(yōu)于各個(gè)單方及此復(fù)方的其他配比。具體參照試驗(yàn)例。
優(yōu)選地，按重量百分?jǐn)?shù)計(jì)，特比萘芬或其藥用鹽與舍他康唑或其藥用鹽在此組合物中的配比為1∶10～5∶1(w/w)時(shí)，舍他康唑或其可接受的藥用鹽含量為0.20％～2.50％，特比萘芬或其可接受的藥用鹽含量為0.20％～1.50％，余量為藥學(xué)上可接受的賦形劑。發(fā)明人進(jìn)行了大量的研究和試驗(yàn)得出，該重量百分比的舍他康唑和特比萘芬聯(lián)合用藥，效果更為顯著。
特比萘芬的藥用鹽包括鹽酸鹽、乳酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽等；舍他康唑的藥用鹽包括硝酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽等。
適用于本發(fā)明的抗真菌組合物外用制劑可以制成乳膏、凝膠、軟膏、洗液、溶液、陰道泡騰片、陰道栓劑等劑型，所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括載體、助溶劑、增溶劑、保濕劑、透皮吸收促進(jìn)劑、防腐劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、芳香劑中的任一種或多種。
具體地，制成軟膏劑時(shí)，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括軟膏基質(zhì)、抗氧劑、防腐劑、保濕劑、乳化劑任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述軟膏基質(zhì)包括油性基質(zhì)：凡士林、硬脂酸、石蠟、液體石蠟、蜂蠟、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、羊毛脂、二甲硅油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、十六醇、十八醇、鯨蠟硬脂醇、植物油、礦物油中的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述軟膏基質(zhì)包括水性基質(zhì)為聚乙二醇類高分子化合物。
進(jìn)一步地，所述抗氧劑為丁羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述防腐劑優(yōu)選為羥苯酯類如尼泊爾甲酯、尼泊爾乙酯、尼泊爾丙酯以及苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述保濕劑為甘油、丙二醇的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述乳化劑為皂類、十二烷基硫酸鈉、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯類、脂肪醇、單甘油酯、聚氧乙烯醚的一種或多種。
具體地，制成乳膏劑時(shí)，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括含油性基質(zhì)、水性基質(zhì)、O/W型乳化劑及其他附加劑如保濕劑、防腐劑、抗氧劑等。
進(jìn)一步地，所述的油性基質(zhì)為凡士林、硬脂酸、石蠟、液體石蠟、蜂蠟、鯨蠟、巴西棕櫚蠟、羊毛脂、二甲硅油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸乙二醇酯、十六醇、十八醇、鯨蠟硬脂醇、植物油、礦物油中的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述的水性基質(zhì)為聚乙二醇類高分子化合物和/或水。
進(jìn)一步地，所述的O/W型乳化劑包括：鈉皂類(如硬脂酸鉀)、脂肪醇硫酸(酯)鈉類(如十二烷基硫酸鈉)、三乙醇胺皂類(如三乙醇胺硬脂酸)、聚山梨酯類(如聚山梨酯80、聚山梨酯60)、聚乙二醇-7-硬脂酸酯、聚甘油脂肪酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、肉豆蔻酸異丙酯、平平加O的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述的其他附加劑中的保濕劑為甘油、丙二醇、山梨醇中一種或多種；防腐劑為羥苯酯類(如尼泊爾甲酯、尼泊爾乙酯、尼泊爾丙酯)、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一種或多種；抗氧劑為丁羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一種或多種。
具體地，制成凝膠劑時(shí)，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括凝膠基質(zhì)、助溶劑、保濕劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、透皮吸收促進(jìn)劑的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述凝膠基質(zhì)為天然高分子輔料包括淀粉、海藻酸鹽、阿拉伯膠、西黃耆膠、瓊脂和明膠；半合成高分子：改性纖維素和改性淀粉，如羧甲基纖維素、甲基纖維素等；合成高分子：卡波姆、聚丙烯酸鈉等的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述助溶劑為乙醇、丙二醇任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述保濕劑為甘油、丙二醇的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述穩(wěn)定劑劑為EDTA、丁羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述防腐劑優(yōu)選為羥苯酯類(如尼泊爾甲酯、尼泊爾乙酯、尼泊爾丙酯)、氯甲酚、硫柳汞、苯甲酸、山梨酸、苯氧乙醇、三氯叔丁醇、苯酚、苯扎氯胺中的一種或多種；
進(jìn)一步地，所述透皮吸收促進(jìn)劑為乙醇、丙二醇、脂肪酸類如油酸、亞油酸、揮發(fā)油類如薄荷醇、檸檬烯、樟腦的一種或多種。
具體地，制成溶液劑時(shí)，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括溶劑、增溶劑、潛溶劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述溶劑為水、甘油、二甲亞砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液體石蠟、乙酸乙酯的任一種或多種
進(jìn)一步地，所述增溶劑為聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述潛溶劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述防腐劑為尼泊爾金類、苯甲酸劑其鹽類、苯酚、山梨酸及其鹽類、三氯叔丁醇、聚維酮碘、硫柳汞、硝酸苯汞、苯扎溴銨、苯扎氯胺、醋酸氯己定、鄰苯基苯酚、桉葉油、桂皮油、薄荷油的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述穩(wěn)定劑為EDTA、無水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、 丁羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉的任一種或多種。
具體地，制成洗液時(shí)，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括溶劑、增溶劑、潛溶劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述溶劑為水、甘油、二甲亞砜、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、脂肪油、液體石蠟、乙酸乙酯的任一種或多種
進(jìn)一步地，所述增溶劑為聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述潛溶劑為乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述防腐劑為尼泊爾金類、苯甲酸及其鹽類、苯酚、山梨酸及其鹽類、三氯叔丁醇、聚維酮碘、硫柳汞、硝酸苯汞、苯扎溴銨、苯扎氯胺、醋酸氯己定、鄰苯基苯酚、桉葉油、桂皮油、薄荷油的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述穩(wěn)定劑為EDTA、無水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、丁羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)及生育酚中的一種或多種。
進(jìn)一步地，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、、醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉的任一種或多種。
具體地，制成栓劑時(shí)，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包括栓劑基質(zhì)、表面活性劑、抗氧劑、硬度調(diào)節(jié)劑、吸收促進(jìn)劑的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述栓劑的基質(zhì)可分為脂肪性基質(zhì)、水溶性及親水性基質(zhì)兩類。脂肪性基質(zhì)為可可豆油、半合成脂肪酸酯、香果脂任一種或多種；水溶性及親水性基質(zhì)有甘油明膠、聚乙二醇類、聚山梨酯61、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述栓劑的表面活性劑為皂類、十二烷基硫酸鈉、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯類、脂肪醇、單甘油酯、聚氧乙烯醚的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述栓劑的抗氧劑丁羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述栓劑的硬度調(diào)節(jié)劑為硬化劑，包括白蠟、鯨蠟、硬脂酸、巴西棕櫚蠟任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述栓劑的硬度調(diào)節(jié)劑為增稠劑，包括氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯的任一種或多種。
進(jìn)一步地，所述栓劑的吸收促進(jìn)劑為非離子表面活性劑、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯類、尿素、水楊酸鈉、苯甲酸鈉、羧甲基纖維素鈉、環(huán)糊精類衍生物的任一種或多種。
采用上述處方制得的復(fù)方外用制劑，制備工藝合理，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；同時(shí)使用方便，吸收好，起效快，療程短，復(fù)發(fā)率低，大大提高了患者的用藥依從性。
這里以將硝酸舍他康唑和鹽酸特比萘芬制備成軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等劑型為例，按照藥劑學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，將硝酸舍他康唑、鹽酸特比萘芬以及藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合，具體制備方法參照實(shí)施例進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了此外用抗真菌組合物在制備治療淺部真菌感染疾病中的應(yīng)用。
由硝酸舍他康唑與鹽酸特比萘芬組成的此抗真菌藥物，在治療淺部真菌病中，其抗真菌作用強(qiáng)于目前臨床上使用的硝酸舍他康唑乳膏、鹽酸特比萘芬乳膏、復(fù)方酮康唑乳膏、咪康唑乳膏等，安全性良好，因?yàn)槠鹦Э?、作用?qiáng)、療程短，故也提高了患者的用藥依從性及患者的痊愈率，降低了此疾病的復(fù)發(fā)率，從而最大限度的減輕了患者的痛苦，改善病患生活質(zhì)量。提供了抗真菌新復(fù)方外用劑型用藥選擇，豐富了臨床用藥。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：
(1)本發(fā)明提供的外用抗真菌組合物在治療由毛癬菌屬、表皮癬菌屬、小孢子菌屬、念珠菌屬、曲霉菌屬、馬拉色菌或酵母菌引起的淺部真菌感染方面，療效優(yōu)于現(xiàn)有藥物，很好的克服了藥物耐藥、痊愈率低、久治不愈、復(fù)發(fā)率高、患者用藥依從性差的不足；
(2)本發(fā)明通過選定特定含量的可接受的賦形劑，促進(jìn)了皮膚對(duì)此抗真菌組合物各劑型外用制劑的吸收，使用便捷，藥效穩(wěn)定；
具體實(shí)施方式
下面將通過具體的實(shí)施例/試驗(yàn)例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但是，應(yīng)當(dāng)理解為，這些實(shí)施例和試驗(yàn)例僅僅是用于更詳細(xì)具體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，在實(shí)施例/試驗(yàn)例中未特別說明或注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
A、組合物實(shí)施例部分
實(shí)施例1
按以下配方制備外用抗真菌組合物軟膏(按10克量配制，下面以g為單位)：
制備方法如下：
將鹽酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解備用；再分別攪拌加入十二烷基硫酸鈉、甘油、尼泊爾甲酯、尼泊爾丙酯至純化水中，加熱至80-85℃(水相)；鯨蠟硬脂醇、白凡士林、液體石蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸加熱至80-85℃(油相)；將水相加入油相形成乳膏，加入藥物溶液繼續(xù)乳化，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。
實(shí)施例2
按以下配方制備外用抗真菌組合物軟膏(按10克量配制，下面以g為單位)：
制備方法如下：
將鹽酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解備用；再分別攪拌加入十二烷基硫酸鈉、甘油、尼泊爾甲酯、尼泊爾丙酯至純化水中，加熱至80-85℃(水相)；鯨蠟硬脂醇、白凡士林、液體石蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸加熱至80-85℃(油相)；將水相加入油相形成乳膏，加入藥物溶液繼續(xù)乳化，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。
實(shí)施例3
按以下配方制備外用抗真菌組合物乳膏(按10克量配制，下面以g為單位)：
制備方法如下：
將鹽酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解，再加入二丁基羥基甲苯(BHT)、尼泊爾甲酯、尼泊爾丙酯、純化水?dāng)嚢杈鶆蚣訜嶂?0-85℃(水相)；將十六十八醇、液體石蠟、聚乙二醇-7-硬脂酸酯加熱至80-85℃(油相)；將水相加入油相形成乳膏，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。
實(shí)施例4
按以下配方制備外用抗真菌組合物乳膏(按10克量配制，下面以g為單位)：
制備方法如下：
將鹽酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解，再加入尼泊爾丙酯、聚山梨酯80、純化水加熱至80-85℃(水相)；硬脂醇、白凡士林、單硬脂酸甘油酯加熱至80-85℃(油相)；將水相加入油相形成乳膏，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。
實(shí)施例5
按以下配方制備外用抗真菌組合物乳膏(按10克量配制，下面以g為單位)：
制備方法如下：
將鹽酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇溶解，再加入尼泊爾乙酯、平平加-O、純化水加熱至80-85℃(水相)；異丙基肉豆蔻酯、十六醇、十八醇、單硬脂酸甘油酯加熱至80-85℃(油相)；將水相加入油相形成乳膏，并不斷攪拌，慢慢冷卻至室溫。
實(shí)施例6
按以下配方制備外用抗真菌組合物凝膠(按10克量配制，下面以g為單位)：
制備方法如下：
取卡波姆撒入適量純化水中，攪拌使其溶脹，加入甘油、尼泊爾乙酯攪拌溶解，繼續(xù)滴 加三乙醇胺制成凝膠基質(zhì)；將鹽酸特比萘芬、舍他康唑溶解于丙二醇，不斷攪拌加入凝膠基質(zhì)，攪勻即得。
實(shí)施例7
按以下配方制備外用抗真菌組合物溶液：
制備方法如下：
取油相成分十八醇、單硬脂酸甘油酯和尼泊金乙酯置水浴上加熱至75℃，保溫放置；另取水相成分椰子脂肪酸單乙醇酰胺、十二醇聚氧乙烯醚硫酸鈉，無水亞硫酸鈉和甘油溶于適量熱水中，保溫至75℃。將油相緩緩加入水相中，邊加邊攪拌，以細(xì)流加入十二烷基硫酸鈉水溶液。再依次加入硝酸舍他康唑、鹽酸特比萘芬乙醇溶液、二甲硅油及適量藥用香精，純化水加至全量，攪拌均勻，即得。
實(shí)施例8
按以下配方制備外用栓劑(按10克量配制，下面以g為單位)：
制備方法如下：采用熱熔法制備工藝。稱取PEG2000、PEG 4000至50mL燒杯中，用水浴加熱溶化，分次加入甘油和水?dāng)噭?，待溫度降至約50℃，加入硝酸舍他康唑、鹽酸特比萘 芬藥物粉末，迅速攪拌均勻至近凝，注入含少量液體石蠟為脫模劑的栓模中，冷卻凝固，切去溢出部分，脫模即得。
B、試驗(yàn)例部分
以微量液體稀釋法(測定單方抗真菌藥物的最小抑菌濃度(MIC))與棋盤式微量液基稀釋法(篩選復(fù)方抗真菌藥物的活性)相結(jié)合，來初步判定此外用抗真菌組合物抗真菌活性的最佳配比。
受試菌種：紅色毛癬菌25株，須癬毛癬菌21株，白色念珠菌19株，犬小孢子菌12株，斷發(fā)毛癬菌6株，絮狀表皮癬菌16株，曲霉菌5株，馬拉色菌3株，酵母菌4株，均由中國微生物菌種保藏管理委員會(huì)醫(yī)學(xué)真菌中心提供。所有菌株分離自臨床，純化后做小培養(yǎng)，結(jié)合菌落和顯微鏡下特征鑒定，然后置4℃保存?zhèn)溆谩?/p>
藥物：硝酸舍他康唑藥粉、鹽酸特比萘芬藥粉。
RPMI 1640培養(yǎng)液：新鮮配制含L-谷酰胺而不含重碳酸鹽的RPMI 1640培養(yǎng)基(Sigma)，緩沖液用0.165M嗎啡啉丙磺酸(MOPS)(Sigma)，調(diào)整pH7.0，然后用0.22μm微孔濾膜過濾除菌后備用。
菌懸液的配制：將受試菌株接種于SDA上35℃培養(yǎng)24h或48h后用3ml生理鹽水制成菌懸液，用麥?zhǔn)媳葷峁苷{(diào)整為0.5個(gè)麥?zhǔn)蠁挝?，將懸液于血?xì)胞計(jì)數(shù)板上計(jì)數(shù)調(diào)整為1×106～5×106CFU/ml，然后用RPMI 1640培養(yǎng)基將菌懸液濃度稀釋為1×103～5×103CFU/ml(稀釋1000倍)(2倍工作濃度)。
微量液體稀釋法進(jìn)行體外真菌藥敏試驗(yàn)：
微量藥敏板的制備：將硝酸舍他康唑和鹽酸特比萘芬藥粉分別溶于少許二甲基亞砜溶液和無菌去離子水，然后用配好的RPMI 1640培養(yǎng)液進(jìn)行倍比稀釋，對(duì)應(yīng)加在無菌的96孔圓底酶標(biāo)板的第2～11號(hào)孔(濃度由高至低)中，每孔加100μl，第1，第12孔加不含藥物的RPMI 1640培養(yǎng)液，其中第1孔為生長對(duì)照孔，第12孔為空白對(duì)照孔。將制備好的各菌株的菌懸液以從第1孔至第11孔，每孔加100μl，第12孔再加不含藥物的RPMI 1640培養(yǎng)液100μl，為空白對(duì)照。然后將藥敏板放置35℃恒溫箱培養(yǎng)。
最低抑菌濃度(MIC值)的判定：與生長對(duì)照孔比較≥80％生長抑制所對(duì)應(yīng)的最低藥物濃度為硝酸舍他康唑、鹽酸特比萘芬及聯(lián)合用藥的MIC值。
棋盤式微量液基稀釋法：是體外真菌藥敏試驗(yàn)的延伸，即合用的兩種藥物于96孔板上以二維棋盤的縱(A至H)橫(2至11)兩方向分別進(jìn)行二倍的倍比稀釋。試驗(yàn)所用試劑、藥物和操作等同上述內(nèi)容中所描述的。
聯(lián)合用藥的效果評(píng)價(jià)：部分抑菌濃度指數(shù)(FICI)是評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的兩藥相互作用方式的 主要參數(shù)。抑菌濃度分?jǐn)?shù)(FIC)，分別為每一種藥物聯(lián)合抑菌時(shí)所需最低抑菌濃度(MIC)與單用時(shí)MIC的比值。而FICI則等于兩種藥物FIC之和。很多文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)FICI≤0.5時(shí)，兩藥的相互作用確定為協(xié)同作用，且FICI越小，協(xié)同作用越強(qiáng)；0.5＜FICI≤1時(shí)，兩藥的相互作用確定為相加作用；1＜FICI≤4時(shí)，為無關(guān)作用；當(dāng)FICI＞4時(shí)兩藥產(chǎn)生拮抗作用。
試驗(yàn)結(jié)果(硝酸舍他康唑與鹽酸特比萘芬合用對(duì)各菌株的MIC值)如下：