本發(fā)明藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

高血壓是一種由多種復(fù)雜因素共同導(dǎo)致的疾病，它的發(fā)生和持續(xù)與血容量、心臟功能、血管張力等多方面因素的有關(guān)，目前臨床應(yīng)用的降壓藥物作用機(jī)制也各不相同，而通常一種降壓藥物只能影響到高血壓的部分機(jī)制，其降壓作用有一定局限性，而復(fù)方制劑具有不良反應(yīng)少、用藥簡(jiǎn)便、依從性好等優(yōu)勢(shì)，是多數(shù)中重度高血壓患者的首選。

阿齊沙坦(azilsartan)，化學(xué)名為2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸，具有式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)，屬于血管緊張素I受體拮抗劑。

苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)，化學(xué)名為：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，具有式II所示結(jié)構(gòu)，屬于鈣通道阻滯劑，可選擇性抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞。

2014年3月，由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社開發(fā)的阿齊沙坦氨氯地平片在日本獲準(zhǔn)上市，商品名為用于治療高血壓，該商品具有很好的生 物利用度以及體外溶出；但是，在對(duì)商品名為研究中發(fā)現(xiàn)，阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平二者本身均較為穩(wěn)定，但是二者混合得到的復(fù)合制劑的穩(wěn)定性并不是很好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑及其制備方法，本發(fā)明提供的固體制劑不僅體外溶出好，而且穩(wěn)定性好。

本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑，由含阿齊沙坦的顆粒、含苯磺酸氨氯地平的顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料組成；

或由含阿齊沙坦的顆粒、苯磺酸氨氯地平和藥學(xué)上可接受的輔料組成；

或由含苯磺酸氨氯地平的顆粒、阿齊沙坦和藥學(xué)上可接受的輔料組成；

所述含阿齊沙坦的顆粒包括阿齊沙坦和聚乙二醇；

所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒包括為苯磺酸氨氯地平和淀粉。

優(yōu)選的，所述聚乙二醇在所述含阿齊沙坦的顆粒中的重量百分含量為0.01wt％～20wt％，優(yōu)選為0.1wt％～17wt％，更優(yōu)選為2wt％～10wt％。

優(yōu)選的，所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒中的重量百分含量為0.5wt％～95wt％，優(yōu)選為10wt％～90wt％，更優(yōu)選為30wt％～80wt％，最優(yōu)選為35wt％～70wt％。

優(yōu)選的，所述阿齊沙坦在所述固體制劑中的重量百分含量為0.1wt％～60wt％，優(yōu)選2wt％～55wt％，更優(yōu)選5wt％～45wt％，最優(yōu)選為10wt％～40wt％。

優(yōu)選的，所述苯磺酸氨氯地平在所述固體制劑中的重量百分含量為0.05wt％～60wt％，優(yōu)選0.5wt％～40wt％，更優(yōu)選1wt％～20wt％，最優(yōu)選為2wt％～10wt％。

優(yōu)選的，所述聚乙二醇的分子量為1000～10000，優(yōu)選為聚乙二醇的分子量為6000～8000，更優(yōu)選為聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。

優(yōu)選的，所述淀粉選自玉米淀粉、木薯淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠化淀粉和預(yù)膠化羥丙基淀粉中的一種或幾種，更優(yōu)選玉米淀粉、木薯淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述崩解劑為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述粘合劑為羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和分子量為4000～10000的聚乙二醇中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述含阿齊沙坦的顆粒的組成中還包括填充劑、崩解劑和粘合劑中的一種或幾種。

本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明所述的固體制劑的制備方法，包括：

將含阿齊沙坦的顆粒、含苯磺酸氨氯地平的顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到固體制劑；

或由含阿齊沙坦的顆粒、苯磺酸氨氯地平和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到固體制劑；

或由含苯磺酸氨氯地平的顆粒、阿齊沙坦和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到固體制劑；

所述含阿齊沙坦的顆粒包括阿齊沙坦和聚乙二醇；

所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒包括為苯磺酸氨氯地平和淀粉。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的固體制劑，通過采用含阿齊沙坦的顆粒和/或含苯磺酸氨氯地平的顆粒，其中，含阿齊沙坦的顆粒由阿齊沙坦與聚乙二醇復(fù)合得到，同時(shí)含苯磺酸氨氯地平的顆粒由苯磺酸氨氯地平與淀粉復(fù)合得到；使得制備得到的固體制劑不僅具有很好的體外溶出以及很好的生物利用度，而且得到的固體制劑的穩(wěn)定性好，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述的固體制劑60℃放置10天，阿齊沙坦的總雜含量幾乎未變，而苯磺酸氨氯地平的總雜含量也僅僅增加了0.1％。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑，

一種阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑，由含阿齊沙坦的顆粒、含苯磺酸氨氯地平的顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料組成；

或由含阿齊沙坦的顆粒、苯磺酸氨氯地平和藥學(xué)上可接受的輔料組成；

或由含苯磺酸氨氯地平的顆粒、阿齊沙坦和藥學(xué)上可接受的輔料組成；

所述含阿齊沙坦的顆粒包括阿齊沙坦和聚乙二醇；

所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒包括為苯磺酸氨氯地平和淀粉。

按照本發(fā)明，所述阿齊沙坦在所述固體制劑中的重量百分含量為0.1wt％～60wt％，優(yōu)選2wt％～55wt％，更優(yōu)選5wt％～45wt％，最優(yōu)選為10wt％～40wt％。

按照本發(fā)明，所述苯磺酸氨氯地平在所述固體制劑中的重量百分含量為0.05wt％～60wt％，優(yōu)選0.5wt％～40wt％，更優(yōu)選1wt％～20wt％，最優(yōu)選為2wt％～10wt％。

按照本發(fā)明，所述聚乙二醇的分子量為1000～10000，優(yōu)選為聚乙二醇的分子量為6000～8000，更優(yōu)選為聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。

所述淀粉選自玉米淀粉、木薯淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠化淀粉和預(yù)膠化羥丙基淀粉中的一種或幾種，更優(yōu)選玉米淀粉、木薯淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。

按照本發(fā)明，所述輔料優(yōu)選為填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑中的一種或幾種，本發(fā)明對(duì)填充劑的種類沒有特殊的限定，本領(lǐng)域公知的可用于固體制劑的填充劑即可，本發(fā)明所述填充劑優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一種或幾種，更優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；本發(fā)明對(duì)崩解劑也沒有特殊的要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的可用于固體制劑的崩解劑即可，本發(fā)明所述崩解劑優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；本發(fā)明對(duì)粘合劑亦沒有特使要求，本領(lǐng)域公知的可用于固體制劑的粘合劑即可，本發(fā)明所述粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或幾種，更優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮或羥丙甲纖維素；本發(fā)明對(duì)潤(rùn)滑劑也沒有特 殊要求，本領(lǐng)域公知的用于固體制劑的潤(rùn)滑劑即可，本發(fā)明所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉和分子量為4000～10000的聚乙二醇中的一種或幾種，更優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉或分子量為4000～10000的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇的分子量?jī)?yōu)選為6000～8000，更優(yōu)選聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。

本發(fā)明中，所述含阿齊沙坦的顆粒的組成為阿齊沙坦和聚乙二醇；其中所述聚乙二醇的分子量為1000～10000，優(yōu)選為聚乙二醇的分子量為6000～8000，更優(yōu)選聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；所述聚乙二醇在所述含阿齊沙坦的顆粒中的重量百分含量?jī)?yōu)選為0.01wt％～20wt％，更優(yōu)選為0.1wt％～17wt％，最優(yōu)選為2wt％～10wt％；且為了提高固體制劑的性能，本發(fā)明優(yōu)選所述含阿奇沙坦的顆粒的組成中還包括輔填充劑、崩解劑和粘合劑中的一種或幾種，所述填充劑優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一種或幾種，更優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解劑優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或幾種，更優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮或羥丙甲纖維素；在所述含阿齊沙坦的顆粒中，阿齊沙坦以及各個(gè)輔料的組成為，所述阿齊沙坦優(yōu)選為5～40重量份，更優(yōu)選為10～25重量份，所述填充劑優(yōu)選為1～80重量份，更優(yōu)選為5～70重量份，最優(yōu)選為10～60重量份，最優(yōu)選為20～50重量份；所述崩解劑優(yōu)選為0.1～10重量份，更優(yōu)選為0.5～8重量份；所述粘合劑優(yōu)選為0.1～10重量份，更優(yōu)選為0.5～8重量份。

本發(fā)明中，所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒的組成為苯磺酸氨氯地平和淀粉，其中，所述淀粉選自玉米淀粉、木薯淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠化淀粉和預(yù)膠化羥丙基淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選為玉米淀粉、木薯淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒中的重量百分含量?jī)?yōu)選為0.5wt％～95wt％，更優(yōu)選為10wt％～90wt％，最優(yōu)選為30wt％～80wt％，最優(yōu)選為35wt％～70wt％；且為了提高固體制劑的性能，本發(fā)明優(yōu)選所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒的組成中還包括填充劑、崩解劑和粘合劑中的一種或幾種，所述填充劑優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘 露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一種或幾種，更優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解劑優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或幾種，更優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮或羥丙甲纖維素。

本發(fā)明對(duì)所述固體制劑的劑型沒有特殊限制，本領(lǐng)域公知的固體制劑的劑型均可，如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑或膜劑。

本發(fā)明提供了一種本發(fā)明所述的固體制劑的制備方法，包括：

將含阿齊沙坦的顆粒、含苯磺酸氨氯地平的顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到固體制劑；

或由含阿齊沙坦的顆粒、苯磺酸氨氯地平和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到固體制劑；

或由含苯磺酸氨氯地平的顆粒、阿齊沙坦和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到固體制劑；

所述含阿齊沙坦的顆粒包括阿齊沙坦和聚乙二醇；

所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒包括為苯磺酸氨氯地平和淀粉。

按照本發(fā)明，將含阿齊沙坦的顆粒、含苯磺酸氨氯地平的顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到固體制劑；本發(fā)明對(duì)所述混合的方式?jīng)]有特殊要求，本領(lǐng)域公知的用于固體制劑的混合方式均可；所述輔料優(yōu)選為填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑中的一種或幾種，本發(fā)明對(duì)填充劑的種類沒有特殊的限定，本領(lǐng)域公知的可用于固體制劑的填充劑即可，本發(fā)明所述填充劑優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一種或幾種，更優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；本發(fā)明對(duì)崩解劑也沒有特殊的要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的可用于固體制劑的崩解劑即可，本發(fā)明所述崩解劑優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；本發(fā)明對(duì)粘合劑亦沒有特使要求，本領(lǐng)域公知的可用于固體制劑的粘合劑即可，本發(fā)明所述粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙 甲纖維素中的一種或幾種，更優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮或羥丙甲纖維素；本發(fā)明對(duì)潤(rùn)滑劑也沒有特殊要求，本領(lǐng)域公知的用于固體制劑的潤(rùn)滑劑即可，本發(fā)明所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉和分子量為4000～10000的聚乙二醇中的一種或幾種，更優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉或分子量為4000～10000的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇的分子量?jī)?yōu)選為6000～8000，更優(yōu)選聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000。

本發(fā)明中，所述含阿齊沙坦的顆粒通過將阿齊沙坦和聚乙二醇混合造粒得到；所述含阿齊沙坦的顆粒的組成為阿齊沙坦和聚乙二醇；其中所述聚乙二醇的分子量為1000～10000，優(yōu)選為聚乙二醇的分子量為6000～8000，更優(yōu)選聚乙二醇1000、聚乙二醇6000或聚乙二醇8000；所述聚乙二醇在所述含阿齊沙坦的顆粒中的重量百分含量?jī)?yōu)選為0.01wt％～20wt％，更優(yōu)選為0.1wt％～17wt％，最優(yōu)選為2wt％～10wt％；且為了提高固體制劑的性能，本發(fā)明優(yōu)選所述含阿奇沙坦的顆粒的組成中還包括填充劑、崩解劑和粘合劑中的一種或幾種，所述填充劑優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一種或幾種，更優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解劑優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或幾種，更優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮或羥丙甲纖維素；在所述含阿齊沙坦的顆粒中，阿齊沙坦以及各個(gè)輔料的組成為，所述阿齊沙坦優(yōu)選為5～40重量份，更優(yōu)選為10～25重量份，所述填充劑優(yōu)選為1～80重量份，更優(yōu)選為5～70重量份，最優(yōu)選為10～60重量份，最優(yōu)選為20～50重量份；所述崩解劑優(yōu)選為0.1～10重量份，更優(yōu)選為0.5～8重量份；所述粘合劑優(yōu)選為0.1～10重量份，更優(yōu)選為0.5～8重量份。本發(fā)明對(duì)混合造粒的方式?jīng)]有特殊要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的混合造粒方式均可，本發(fā)明優(yōu)選將阿齊沙坦、聚乙二醇以及輔劑加水制備成軟材，然后篩分造粒，干燥，得到含阿齊沙坦的顆粒。所述篩分優(yōu)選采用10～30目篩篩分，更優(yōu)選為20目篩篩分；所述干燥的溫度優(yōu)選40～80℃，更優(yōu)選為50～60℃。

本發(fā)明中，所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒通過將苯磺酸氨氯地平和淀粉混合造粒得到。其中，所述淀粉選自玉米淀粉、木薯淀粉、小麥淀粉、預(yù)膠化淀粉和預(yù)膠化羥丙基淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選為玉米淀粉、木薯淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種；所述淀粉在所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒中的重量百分含量?jī)?yōu)選為0.5wt％～95wt％，更優(yōu)選為10wt％～80wt％，最優(yōu)選為30wt％～70wt％，最優(yōu)選為40wt％～60wt％；且為了提高固體制劑的性能，本發(fā)明優(yōu)選所述含苯磺酸氨氯地平的顆粒的組成中還包括填充劑、崩解劑和粘合劑中的一種或幾種，所述填充劑優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉和淀粉-乳糖中的一種或幾種，更優(yōu)選為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、纖維素-乳糖、甘露醇-淀粉或淀粉-乳糖；所述崩解劑優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種，更優(yōu)選為干淀粉、羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述粘合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮和羥丙甲纖維素中的一種或幾種，更優(yōu)選為羥丙基纖維素、聚維酮或羥丙甲纖維素。本發(fā)明對(duì)混合造粒的方式?jīng)]有特殊要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的混合造粒方式均可，本發(fā)明優(yōu)選將苯磺酸氨氯地平、淀粉以及輔劑加水制備成軟材，然后篩分造粒，干燥，得到含阿齊沙坦的顆粒。所述篩分優(yōu)選采用10～30目篩篩分，更優(yōu)選為20目篩篩分；所述干燥的溫度優(yōu)選40～80℃，更優(yōu)選為50～60℃。

本發(fā)明提供的所述阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑，由含阿齊沙坦的顆粒、含苯磺酸氨氯地平的顆粒和藥學(xué)上可接受的輔料組成，其中，通過將阿齊沙坦與聚乙二醇復(fù)合得到含阿齊沙坦的顆粒，同時(shí)將苯磺酸氨氯地平與淀粉復(fù)合得到含苯磺酸氨氯地平的顆粒；使得制備得到的固體制劑不僅具有很好的體外溶出以及很好的生物利用度，而且得到的固體制劑的穩(wěn)定性好。

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

對(duì)比例1

將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將阿齊沙坦、苯磺酸氨氯地平與微晶纖維素、淀粉、羥丙纖維素、羥丙基纖維素SL、聚乙二醇6000混合均勻。加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，得到固體制劑；其中，各原料的用量見表1，表1為本發(fā)明對(duì)比例1提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表1對(duì)比例1提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

對(duì)比例2

將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與微晶纖維素混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將阿齊沙坦與剩余微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙基纖維素SL混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒2。將顆粒1和2混合均勻，加入硬脂酸鎂，得到固體制劑；其中，各原料的用量見表2，表2為本發(fā)明對(duì)比例2提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表2對(duì)比例2提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

對(duì)比例3

將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與微晶纖維素混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將阿齊沙坦與剩余微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙基纖維素SL、聚乙二醇6000混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒2。將顆粒1和2混合均勻，加入硬脂酸鎂，得到固體制劑；其中，各原料的用量見表3，表3為本發(fā)明對(duì)比例3提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表3對(duì)比例3提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

對(duì)比例4

將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與淀粉混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將阿齊沙坦與剩余微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙基纖維素SL混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒2。將顆粒1 和2混合均勻，加入硬脂酸鎂，得到固體制劑；其中，各原料的用量見表4，表4為本發(fā)明對(duì)比例4提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表4對(duì)比例4提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例1

制備過程：將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與淀粉混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將阿齊沙坦與微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙基纖維素SL、聚乙二醇6000混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒2。將顆粒1和2混合均勻，加入硬脂酸鎂，壓片或填充膠囊，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表5，表5為本發(fā)明實(shí)施例1提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表5實(shí)施例1提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例2

制備過程：將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將聚乙二醇1000加入水中溶解制成聚乙二醇溶液，將阿齊沙坦與乳糖、羥丙纖維素、聚維酮K30混合均勻，加入聚乙二醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒2。將顆粒1和2混合均勻，加入硬脂酸鎂，壓片得片芯。將薄膜包衣預(yù)混劑加純化水配制成12％～18％(w/w)的混懸液，對(duì)片芯進(jìn)行薄膜包衣，得包衣片，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表6，表6為本發(fā)明實(shí)施例2提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表6為實(shí)施例2提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例3

將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將顆粒1與阿齊沙坦、聚乙二醇8000、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30、滑石粉混合均勻，壓片或填充膠囊，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表7，表7為本發(fā)明實(shí)施例3提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表7為實(shí)施例3提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例4

制備過程：將輔料分別過60目篩，將阿齊沙坦與微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1。將顆粒1與苯磺酸氨氯地平、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂混合均勻，壓片或填充膠囊，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表8，表8為本發(fā)明實(shí)施例4提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表8為實(shí)施例4提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例5

制備過程：將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與淀粉混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將阿齊沙坦與微晶纖維素、聚乙二醇8000混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒2。將顆粒1和2混合均勻，加入羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素混合均勻，加入硬脂酸鎂混合，壓片得片芯。將薄膜包衣預(yù)混劑加純化水配制成12％～18％(w/w)的混懸液，對(duì)片芯進(jìn)行薄膜包衣，得包衣片，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表9，表9為本發(fā)明實(shí)施例5提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表9為實(shí)施例5提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例6

制備過程：將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒1；將阿齊沙坦與微晶纖維素、聚乙二醇6000混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，記為顆粒2。將顆粒1和2混合均勻，加入滑石粉，壓片或填充膠囊，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表10，表10為本發(fā)明實(shí)施例6提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表10為實(shí)施例6提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例7

制備過程：將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合，記為顆粒1；將阿齊沙坦與乳糖、羥丙纖維素、聚維酮K30、聚乙二醇6000混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃ 干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合，記為顆粒2。使用雙層片壓片機(jī)將顆粒1和顆粒2制成雙層片，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表11，表11為本發(fā)明實(shí)施例7提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表11為實(shí)施例7提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例8

制備過程：將輔料分別過60目篩，按等量遞增法將苯磺酸氨氯地平與淀粉混合均勻，加入適量純化水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合，記為顆粒1；將阿齊沙坦與微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙基纖維素SL、聚乙二醇6000混合均勻，加入水制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合，記為顆粒2。使用雙層片壓片機(jī)將顆粒1和顆粒2制成雙層片芯。將薄膜包衣預(yù)混劑加純化水配制成12％～18％(w/w)的混懸液，對(duì)片芯進(jìn)行薄膜包衣，得包衣雙層片，即為固體制劑；其中，各原料的用量見表12，表12為本發(fā)明實(shí)施例8提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方。

表12為實(shí)施例8提供的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平組合物的固體制劑的配方

實(shí)施例9

對(duì)實(shí)施例1～8以及對(duì)比例1～4制備得到的固體制劑的穩(wěn)定性考察

將實(shí)施例1～8以及對(duì)比例1～4制備得到的固體制劑于60℃條件下放樣，結(jié)果見表13和表14，表13為本發(fā)明實(shí)施例1～8以及對(duì)比例1～4制備得到的固體制劑中阿齊沙坦的穩(wěn)定性考察結(jié)果，表14為本發(fā)明實(shí)施例1～8以及對(duì)比例1～4制備得到的固體制劑中苯磺酸氨氯地平的穩(wěn)定性考察結(jié)果；顯示，10天后，對(duì)比例1～4的有關(guān)物質(zhì)均有明顯增長(zhǎng)，而實(shí)施例1～4的穩(wěn)定性良好。

表13為本發(fā)明實(shí)施例1～8以及對(duì)比例1～4制備得到的固體制劑中阿齊沙坦的穩(wěn)定性考察結(jié)果

表14為本發(fā)明實(shí)施例1～8以及對(duì)比例1～4制備得到的固體制劑中苯磺酸氨氯地平的穩(wěn)定性考察結(jié)果

從表13和表14可以看出，對(duì)比例1～4中的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平的有關(guān)物質(zhì)均有明顯增長(zhǎng)，而實(shí)施例1～8的阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平的有關(guān)物質(zhì)穩(wěn)定性良好。

實(shí)施例10

按中國(guó)藥典2010版附錄(附錄ⅩC)，采用槳法，轉(zhuǎn)速60轉(zhuǎn)/分，溫度37±0.5℃，以pH6.8磷酸鹽緩沖液為介質(zhì)，紫外分光光度法測(cè)定實(shí)施例1～8所述的固體制劑的溶出度，結(jié)果見表15～表16，表15為本發(fā)明實(shí)施例1～8提 供的固體制劑中阿齊沙坦的溶出度檢測(cè)結(jié)果，表16為本發(fā)明實(shí)施例1～8提供的固體制劑中苯磺酸氨氯地平的溶出度檢測(cè)結(jié)果，

表15本發(fā)明實(shí)施例1～8提供的固體制劑中阿齊沙坦的溶出度檢測(cè)結(jié)果

表16本發(fā)明實(shí)施例1～8提供的固體制劑中苯磺酸氨氯地平的溶出度檢測(cè)結(jié)果

從表15和表16可以看出，本發(fā)明提供的固體制劑中阿齊沙坦和苯磺酸氨氯地平的溶出度與上市藥相同。

以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下， 還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。