本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種可抑制胃潰瘍的萘普生藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
萘普生是一種非甾體抗炎藥，具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，臨床應(yīng)用廣泛，用于緩解輕至中毒疼痛。然而萘普生也有胃腸道副作用，會引起胃黏膜損傷，長期使用會導致消化性潰瘍的發(fā)生。因此，使用一種胃腸道保護藥物避免或減輕胃黏膜損傷十分必要。
甜菜堿可以作為營養(yǎng)飼料添加劑，降低飼料的生產(chǎn)成本。同時，甜菜堿對人體心血管類、神經(jīng)類、肝臟類和高半胱氨酸尿癥等疾病有一定的治療作用，用于抗腫瘤,降血壓,抗消化性潰瘍及胃腸功能障礙,治療肝臟疾病，可以作為備選藥物使用。甜菜堿用于治療高半胱氨酸尿癥，早在1996年于美國上市，并于2007年在歐盟上市。
專利文獻CN200980148763公開了一種NSAIDs與二糖混合物用以減輕由NSAIDs引起的消化道黏膜損傷。但其工藝復雜，步驟多，需要控制的參數(shù)相對較多。
目前尚未見萘普生和甜菜堿聯(lián)合使用的相關(guān)報道。萘普生與甜菜堿的聯(lián)用提供了一種簡單的組合物及制備方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于，提供一種萘普生甜菜堿藥物組合物及其制備方法。
所述的萘普生甜菜堿藥物組合物中，萘普生的重量份為1份，甜菜堿的重量份為0.5～16份。
優(yōu)選為萘普生的重量份為1份，甜菜堿的重量份為1～8份。
最優(yōu)選為萘普生的重量份為1份，甜菜堿的重量份為2份。
上述萘普生和甜菜堿組合物制成的制劑，劑型為片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等。
發(fā)明人經(jīng)過一系列考察，萘普生與甜菜堿聯(lián)用，不會損害萘普生的抗炎效 果，并且能顯著抑制由萘普生引起的胃黏膜損傷。
在研究過程中，發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在萘普生與甜菜堿聯(lián)合用藥過程中，萘普生的生物利用度有明顯的提高。
具體實施方式
實施例1
甜菜堿不同的用量對萘普生引起的消化道黏膜損傷的抑制效果
1.實驗物質(zhì)
萘普生(浙江新華制藥股份有限公司)，甜菜堿(上海諾辰生物技術(shù)有限公司)。
2.動物
購入8周齡的雄性Wistar大鼠，重量在220-250g。將大鼠放入溫度20～26℃、濕度30～70％的飼育箱中，使其自由地取食飼料以及通過了水過濾器的自來水而進行飼育。在經(jīng)過7天的預(yù)備飼育后，以10只為一組進行試驗。實驗前24小時絕食，1小時前斷水。
3方法
取雄性Wistar大鼠隨機分為6組，分別連續(xù)給予下述樣品6天，藥物均以羧甲基纖維素鈉(1％)作為分散介質(zhì)。連續(xù)給藥6天以后處死大鼠，取胃組織，用生理鹽水沖洗干凈，用Guth法計數(shù)潰瘍。按Guth標準記分規(guī)則如下：斑點糜爛記1分；糜爛長度<1mm記2分；1～2mm記3分；2～3mm記4分；>3mm記5分；寬度>1mm時分值×2。結(jié)果如表2。
4.試驗結(jié)果
所得到的并用甜菜堿的組群的潰瘍記分的結(jié)果如表2所示。
表1不同甜菜堿用量潰瘍記分結(jié)果
由表2可知，甜菜堿用量在55mg/kg～1760mg/kg范圍內(nèi)，保護作用呈劑量依賴性；在220mg/kg～880mg/kg范圍內(nèi)，對胃腸道保護做用達到平臺期。當甜菜堿的用量達到1760mg/kg時，個別大鼠出現(xiàn)煩躁癥狀的不良反應(yīng)。
實施例2
萘普生聯(lián)用甜菜堿能夠提高萘普生在大鼠體內(nèi)的生物利用度
1.實驗物質(zhì)
萘普生，甜菜堿。
2.動物
購入8周齡的雄性Wistar大鼠，重量在220-250g。將大鼠放入溫度20～26℃、濕度30～70％的飼育箱中，使其自由地取食飼料以及通過了水過濾器的自來水而進行飼育。在經(jīng)過7天的預(yù)備飼育后，以10只為一組進行試驗。實驗前24小時絕食，1小時前斷水。
3方法
取雄性Wistar大鼠隨機分為2組，空腹單劑量口服萘普生組(110mg/kg)及萘普生聯(lián)用甜菜堿組(萘普生(110mg/kg)+甜菜堿(220mg/kg))。用藥前24h空腹給藥后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h及12h分別取靜脈血0.5ml立即用離心機分離出血清置-40℃冰箱內(nèi)保存待測，兩次實驗間隔1周。
血清濃度測定：取血清樣品0.1ml置于1ml塑料離心管中加用乙腈配制的吲哚美辛內(nèi)標液0.1ml(10μg/ml)后，置超聲清洗器中水浴超聲處0.5min，高速離心(15000rpm，10min)，取上清液20μl。HPLC分析方法：色譜柱：Dikma Diamonsil C18(4.6mm×250mm，5μm)；流動相：乙腈-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液(用H3PO4調(diào)pH 3.8)(85:15)；檢測波長：221nm；流速：1.0mL/min；柱溫：30℃；進樣量：20μL。
4.試驗結(jié)果
單劑量口服萘普生組(組1)及萘普生聯(lián)用甜菜堿組(組2)，用3P97軟件自動迭代擬合，計算藥代動力學參數(shù)。結(jié)果表明：平均血藥濃度-時間的數(shù)據(jù)擬合結(jié)果符合一室開放模型，藥代動力學參數(shù)結(jié)果如表3所示。
表2藥代動力學參數(shù)結(jié)果
應(yīng)用新藥設(shè)計程序NDST5.0對AUC0-∞進行方差分析和雙單側(cè)t檢驗，評價兩者的生物利用度。結(jié)果顯示兩組間有顯著差異(P<0.05)，萘普生聯(lián)用甜菜堿組相對生物利用度優(yōu)于萘普生組。
實施例3
萘普生甜菜堿片劑的制備
處方：
表3萘普生甜菜堿片劑
制備工藝：
根據(jù)處方稱量原輔料用量。將甜菜堿、微晶纖維素混合，過80目篩。加入2％HPMC制軟材，用20目篩制粒后，置60℃干燥，直到含水量低于3％，過20目篩，再將淀粉、萘普生混合，加入2％HPMC制軟材，用20目篩制粒后，置60℃干燥，直到含水量低于3％，過20目篩，將兩份顆粒充分混合后，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混勻，壓片，即得。
實施例4
處方：
表4萘普生甜菜堿膠囊劑
制備工藝：
根據(jù)處方稱量原輔料用量。將甜菜堿、微晶纖維素混合，過80目篩。加入2％HPMC制軟材，用20目篩制粒后，置60℃干燥，直到含水量低于3％，過20目篩，再將淀粉、萘普生混合，加入2％HPMC制軟材，用20目篩制粒后，置60℃干燥，直到含水量低于3％，過20目篩，將兩份顆粒充分混合后，加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻，灌裝成膠囊。
實施例5
處方：
表5萘普生甜菜堿顆粒劑
制備工藝：
根據(jù)處方稱量原輔料用量。將萘普生、甜菜堿充分混合，過80目篩。加入蔗糖混合均勻，再加入3％PVP制軟材，過18目篩制粒，將濕丸放入熱風循環(huán)干燥箱中60℃干燥，過20目篩，分裝即得。
以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式。但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行多種簡單變型。這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍，如萘普生可以按等摩爾替換成萘普生鈉鹽。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何方式進行組合。為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。
此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。