本發(fā)明涉及一種正壓膠囊及其制造方法，該正壓膠囊可加快破壞膠囊形成破口以及加速藥物釋放，該膠囊的特征為密封膠囊內(nèi)含有氣體，且內(nèi)部壓力為正壓。

背景技術(shù)：

膠囊是一種發(fā)展迅速的藥物劑型，厚度大約為0.1-0.7毫米，廣泛應(yīng)用到醫(yī)藥、保健食品等內(nèi)服藥物，具有方便保存、劑量準(zhǔn)確、可控制藥物釋放等優(yōu)點(diǎn)，且可掩蓋藥物活性成分的不良?xì)馕?、維持藥物活性，因此，服用者易于接受。

膠囊劑型可將藥物封存于膠囊內(nèi)部，由于其密封的特征，膠囊中的藥物可避免因與外界空氣、水分接觸而降低活性或受潮，因此能夠保持長(zhǎng)期穩(wěn)定。

某些藥用活性物質(zhì)可能具有使其難以配制成商業(yè)上可接受的配方的生物藥學(xué)或物理化學(xué)性質(zhì)。然而，這樣的物質(zhì)可以以液體載體介質(zhì)形式給藥。1,2-丙二醇(1,2-propanediol)和二甲基異山梨糖醇酯(dimethylisosorbide)作為溶劑用于這樣的載體介質(zhì)的潛力很大。載體介質(zhì)的組成可使這些溶劑在胃中形成乳液，因而促進(jìn)藥用活性物質(zhì)的吸收。載體介質(zhì)必須準(zhǔn)確地制備，從而使其不對(duì)藥物成分產(chǎn)生影響，并且不會(huì)破壞其有益的性質(zhì)。藥物載體的增溶性質(zhì)可能會(huì)改變活性物質(zhì)性質(zhì)而使之沈淀，造成患者用藥量不足。藥物載體的乳化(emulsifying)性質(zhì)也可改變，并且給藥時(shí)在胃中可能不形成乳液(emulsion)，另外，藥學(xué)活性物質(zhì)不會(huì)被正確地吸收。

這種液體配方封裝在膠囊中為這種藥用活性物質(zhì)提供了一種非常方 便的給藥方法。然而，商業(yè)上可接受的填充液體的膠囊制品也伴隨有限制該途徑可用性的困難。

用于醫(yī)藥的膠囊可分為硬式膠囊與軟式膠囊兩類，其中，硬式膠囊(以下簡(jiǎn)稱為硬膠囊)可填充藥粉或細(xì)顆粒藥物等固態(tài)藥物，軟式膠囊(以下簡(jiǎn)稱為軟膠囊)可填充藥水等液態(tài)藥物。

膠囊原料可為明膠(gelatin)、山梨醇(sorbital)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，縮寫(xiě)作HPMC)以及不透明食用色素或其它添加物。

傳統(tǒng)膠囊制造原料為明膠(gelatin)，自動(dòng)物表皮、骨、或結(jié)締組織中萃取出蛋白質(zhì)或勝肽，該蛋白質(zhì)或勝肽內(nèi)含膠原(collagen)，然后，將蛋白質(zhì)或勝肽在水中煮沸后所得到的親水性淡黃色的蛋白質(zhì)層，即為明膠。

另外，經(jīng)常使用的膠囊原料可為羥丙基甲基纖維素，即，羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，縮寫(xiě)為HPMC)，其是一種具有黏性的聚合物，常用在口服藥物中充當(dāng)賦型劑、乳化劑、增稠劑、懸浮劑或明膠的替代品。纖維素用堿處理后，羥基去質(zhì)子化生成的烷氧負(fù)離子可對(duì)環(huán)氧丙烷進(jìn)行加成，生成羥丙基纖維素醚；也可以與氯甲烷縮合，生成甲基纖維素醚。兩種反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生羥丙基甲基纖維素。

另有多種膠囊原料的替代物，包括海藻的萃取物，即多醣膠體，這種植物性原料可避免與膠囊內(nèi)含的動(dòng)物性蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，可維持膠囊囊體的強(qiáng)度，并且，因?yàn)榻昝绹?guó)瘋牛病的流行漸起，改良軟膠囊原料逐漸受到重視。其它替代原料，如瓊脂膠、水溶性醚化淀粉衍生物、HPMC、即角叉菜膠等，也逐漸具有市場(chǎng)占有率。

膠囊改良的其中一個(gè)目的為改善醫(yī)藥藥劑的生物利用率?；钚猿煞挚稍谀z囊破裂時(shí)，以液體形式快速釋出。和錠劑組合物不同的是，要讓活性成分變成可吸收的狀態(tài)，并不需要膠囊完全崩解。同時(shí)，相較之下，不可溶的活性成分可散布在液體載劑中，以能夠促使較快速的吸收，如疏水性藥物在親水性溶劑中的溶液；在消化作用中，膠囊會(huì)在胃中破裂，而疏水性藥物可散布于胃液之中。

但是，膠囊在崩解的過(guò)程中有遲緩現(xiàn)象是常見(jiàn)的問(wèn)題，研究認(rèn)為膠囊崩解遲緩主要是由于明膠產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)所致。由于明膠分子中氨基酸易發(fā)生氧化而形成醛基，形成的醛基可以與周圍氨基酸發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，從而形成分子內(nèi)/間相互聯(lián)結(jié)的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致明膠分子量、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定度增加、水溶性下降，造成膠囊的崩解遲緩。針對(duì)膠囊崩解的問(wèn)題，主要解決方法有：1.加入抗氧化劑、2.調(diào)整膠囊配方及改變成分如水、增塑劑等比例、3.采用較不容易氧化的原料。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述膠囊不易崩解而影響藥物于胃液中的生物利用率的問(wèn)題，發(fā)明人費(fèi)心構(gòu)想研發(fā)而得到了本發(fā)明內(nèi)容。

為了達(dá)成上述發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種正壓膠囊，高正壓膠囊利用膠囊內(nèi)部壓力為正壓的特性，經(jīng)服用后加速膠囊于胃中破壞及崩解的速度，進(jìn)而加速藥物的釋放，以利于藥物吸收，被生物體所利用。

其中，該膠囊可為密封膠囊。

其中，該膠囊內(nèi)部壓力須為正壓，且大于一大氣壓。

其中，該膠囊內(nèi)部含有氣體，該氣體可為氧氣、氦氣、氮?dú)?、或二氧化碳或上述氣體的混合氣體。

其中，該膠囊原料可為明膠，即產(chǎn)生于動(dòng)物性膠原蛋白的水解物。

其中，該膠囊原料可為羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methylcellulose，HPMC)。

其中，該膠囊原料還可以包括洋菜、淀粉、藻酸、瓜爾膠(guar gum)，以及藥學(xué)上可接受的遮光劑、可塑劑等添加劑。

其中，該明膠可為堿法明膠、酸法明膠、或化學(xué)修飾(chemical modification)明膠等。

其中，該可塑劑選自由以下物質(zhì)所組成的群組：甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇。

其中，該遮光劑可選自由以下物質(zhì)所組成的群組：焦糖、氧化鈦、氧化鐵。

其中，該膠囊的填充物可為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等藥物或保健食品。

其中，該膠囊的形狀可為球型、橢圓型、長(zhǎng)橢圓型、試管型、或角型。

為了達(dá)成上述發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種正壓膠囊的制造方法，該制造方法為：于正壓環(huán)境下填充膠囊，再密封該膠囊，其中保留氣泡于膠囊內(nèi)，該膠囊成品于一大氣壓環(huán)境下即為正壓膠囊。

為了達(dá)成上述發(fā)明的目的，本發(fā)明還提供一種正壓膠囊的制造方法，該制造方法為：于低溫環(huán)境填充，上述低溫環(huán)境低于25℃，再密封該膠囊，其中保留氣泡于膠囊內(nèi)，該膠囊成品于常溫環(huán)境下即為正壓膠囊。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明的正壓膠囊示意圖。

圖2是本發(fā)明的正壓膠囊的另一示意圖。

圖3A是本發(fā)明的正壓膠囊經(jīng)服用后于胃中尚未消化時(shí)的示意圖。

圖3B是本發(fā)明的正壓膠囊經(jīng)服用后于胃中消化時(shí)的示意圖。

【附圖標(biāo)記說(shuō)明】

1：膠囊囊體；2：膠囊內(nèi)含有的正壓氣體或氣泡；3：膠囊囊體接合線；5：膠囊內(nèi)部填充的藥物。

具體實(shí)施方式

本說(shuō)明書(shū)中所述的所有技術(shù)性及科學(xué)術(shù)語(yǔ)，除非另外有所定義，皆為該所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可共同了解的意思。本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例予以說(shuō)明，但本發(fā)明不受下述實(shí)施例限制。本發(fā)明所用的材料皆為市場(chǎng)上所銷售的易于取得的材料，其可以通過(guò)下述例子所示的方法來(lái)獲得。

本發(fā)明的目的是提供一種正壓膠囊的制造方法，該方法包括下列步驟：

步驟1：將填充膠囊的環(huán)境置于正壓環(huán)境或低溫環(huán)境；

步驟2：將藥物填充置膠囊內(nèi)，且保留內(nèi)部具有氣泡的空間；

步驟3：密封膠囊囊體，使其表面無(wú)任何開(kāi)口，避免氣體外泄。

上述的正壓環(huán)境是指大于一大氣壓的環(huán)境，而一大氣壓即等同于國(guó)際單位制1atm、1013hPa、或76cm-Hg。

關(guān)于上述的氣泡，該氣泡以不影響投藥劑量為原則，并無(wú)需特別限定氣泡大??；該氣體可為不影響藥物、內(nèi)容物的氣體。

上述的低溫環(huán)境低于25℃。

關(guān)于上述的正壓膠囊，其形狀可為球型、橢圓型、長(zhǎng)橢圓型、試管型、角型等；其尺寸并無(wú)特別限定，即，可以將內(nèi)容物量調(diào)整至約1毫克至10克的范圍即可。

本發(fā)明的膠囊原料為一種即使干燥后，仍具有可逆性凝膠(reversible gelling)的性質(zhì)的物質(zhì)。該物質(zhì)例如由HPMC、明膠、洋菜、淀粉、藻酸、瓜爾膠(guar gum)等膠內(nèi)物質(zhì)所形成，并且，以包含有明膠或HPMC與可塑劑的物質(zhì)來(lái)做為膠囊的原料較佳。此外，膠囊原料可以根據(jù)需要而包含有遮光劑等添加劑。

上述明膠可以使用由牛、豬等動(dòng)物所獲取、將膠原蛋白經(jīng)水解萃取出而得到的明膠。并且，作為具有上述的可逆性凝膠性質(zhì)的明膠，其包括通過(guò)堿法、酸法、或化學(xué)修飾(chemical modification)而得到的明膠等。在使用酸法來(lái)制作明膠是，水解劑使用鹽酸或硫酸等酸類；在使用堿法來(lái)制作明膠時(shí)，水解劑使用石灰等堿類；化學(xué)修飾明膠為通過(guò)將明膠的胺基與琥珀酸(succinic acid)或鄰苯二甲酸(phthalic acid)等有機(jī)酸反應(yīng)后所得到的物質(zhì)。

上述可塑劑可以包含甘油、山梨糖醇、麥芽糖、葡萄糖、多糖、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇等，但是，并不局限于此。

上述遮光劑可以包含焦糖、氧化鈦、氧化鐵等，但是，并不局限 于此。

本發(fā)明適用于膠囊填充物的形態(tài)并沒(méi)有特別限定，其可以為液狀、懸浮狀、糊狀、粉末狀、顆粒狀等。

本發(fā)明的硬膠囊的厚度僅需可發(fā)揮膠囊的機(jī)能即可，并無(wú)特別限制，但以0.01-5毫米(mm)厚度為佳，較佳厚度為0.05-1mm。

本發(fā)明的膠囊可用于醫(yī)藥品、準(zhǔn)醫(yī)藥品、食品、化妝品等用途，可依照填充物的組成而定。

關(guān)于上述醫(yī)藥品、準(zhǔn)醫(yī)藥品，充填于本發(fā)明的膠囊的藥效成分若為不損及膠囊機(jī)能者即可，無(wú)特殊限定。藥品類包括但不局限于以下列舉的維生素類、解熱劑、鎮(zhèn)痛劑、消炎劑、抗?jié)儎?、?qiáng)心劑、抗凝固劑、止血?jiǎng)?、抗骨質(zhì)再吸收劑、抑制血管新生劑、抗郁劑、抗腫瘤劑、鎮(zhèn)咳止痰劑、筋遲緩劑、抗癲癇劑、抗過(guò)敏劑、心律不整治療劑、血管擴(kuò)張劑、降壓利尿劑、糖尿病治療劑、抗結(jié)核劑、荷爾蒙制劑、止痛劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑及抗病毒劑等，但是并非限定于上述的藥理作用群，包含所有對(duì)水相對(duì)溶解性較差的藥效成分均為本發(fā)明硬膠囊的對(duì)象。優(yōu)選為難溶解性的活性物質(zhì)。

同時(shí)參照?qǐng)D1、圖2的正壓膠囊示意圖對(duì)本發(fā)明較佳的實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。

實(shí)施例一

本發(fā)明所提供的正壓膠囊制造方法包含下列步驟：

步驟1：將填充膠囊環(huán)境置于正壓條件下，該正壓條件需大于一大氣壓；

步驟2：于正壓環(huán)境的下，將藥物5填充于膠囊內(nèi)部；

步驟3：密封膠囊囊體1，使其表面無(wú)任何開(kāi)口，避免氣體外泄，但于其中保留氣泡2；

步驟4：將膠囊成品放置在正常環(huán)境，即一大氣壓環(huán)境下，膠囊內(nèi)部的壓力即可大于一大氣壓，從而形成為正壓膠囊。

上述該正壓膠囊于密封膠囊囊體1之前或是同時(shí)，可另注入氣體，使其中氣室為注入的氣體2，再將其密封。

該正壓膠囊經(jīng)服用者服用后，進(jìn)入胃部消化時(shí)，當(dāng)膠囊崩解至一定程度時(shí)，其中正壓足以突破膠囊形成破口時(shí)，即可達(dá)到釋放藥物5的目的(圖3A、圖3B)。

實(shí)施例二

本發(fā)明所提供的正壓膠囊制造方法包含下列步驟：

步驟1：將填充膠囊環(huán)境置于低溫條件下，該低溫條件需低于25℃；

步驟2：于低溫環(huán)境下，將藥物5填充于膠囊內(nèi)部；

步驟3：密封膠囊囊體1，使其表面無(wú)任何開(kāi)口，避免氣體外泄，但于其中保留氣泡2；

步驟4：將膠囊成品放置在正常環(huán)境，即室溫環(huán)境下，膠囊內(nèi)部的壓力即可大于一大氣壓，從而形成為正壓膠囊。

上述該正壓膠囊于密封膠囊囊體1時(shí)，可另注入氣體，使其中氣室為注入的氣體2，再將其密封。

該正壓膠囊經(jīng)服用者服用后，進(jìn)入胃部消化時(shí)，膠囊內(nèi)壓力因體溫而進(jìn)一步增壓，當(dāng)膠囊崩解至一定程度時(shí)，其中正壓足以突破膠囊形成破口時(shí)，即可達(dá)到釋放藥物5的目的(圖3A、圖3B)。

本膠囊為密封的膠囊，該膠囊須為密合囊體1，膠囊密合的接合方式可以為利用圖1所示的膠囊囊體接合線3或圖2所示的膠囊囊體接合區(qū)4的方式，作為膠囊囊體的一部分的該接合區(qū)融解之后形成密合區(qū)域，但是，本發(fā)明并不局限于接合成為密封膠囊的方式，示意圖的目的僅為說(shuō)明本發(fā)明的正壓膠囊須為密合的膠囊。

上面對(duì)本發(fā)明的可行實(shí)施例進(jìn)行了具體說(shuō)明，該實(shí)施例并非用以限制本發(fā)明的技術(shù)范圍，凡未脫離本發(fā)明主旨和精神的等效實(shí)施或變更均應(yīng)包含于本發(fā)明的技術(shù)范圍中。

上述多項(xiàng)功效充分符合法律規(guī)定的新穎性及進(jìn)步性，依法提出申請(qǐng)，懇請(qǐng)貴局核準(zhǔn)本發(fā)明專利申請(qǐng)案，以鼓勵(lì)發(fā)明創(chuàng)造。