本發(fā)明涉及三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備方法，屬藥物制劑領域。
背景技術：
當口服或腸內攝取營養(yǎng)不能、不足或禁忌時提供脂肪、蛋白質和糖等基本營養(yǎng)物質，以靜脈輸注的方式提供。臨床上用脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別提供脂肪、蛋白質和糖。傳統(tǒng)的脂肪乳以大豆油為原料，大豆油的脂肪酸中是多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)，主要是亞油酸，過量的PUFA會抑制人體正常的炎癥反應。多項研究證實食用或腸外途徑獲得的脂肪酸的組成能夠在較大程度上影響細胞膜的脂肪酸組成，進而影響細胞膜的結構及生理特性，影響它們的生理功能(細胞間的信號傳導、免疫反應的調控等)。大量輸注多不飽和脂肪酸能導致免疫細胞功能的降低，而脂肪乳通常應用于營養(yǎng)狀態(tài)低下的患者，這些患者通常有致免疫細胞功能降低的因素，容易合并感染等并發(fā)癥。橄欖油脂肪乳對免疫功能、肝功能及脂質過氧化的影響小，歐洲的臨床研究已經(jīng)證實橄欖油脂肪乳在臨床應用中安全有效，有較好的耐受性，長期應用不會造成必需脂肪酸的缺乏，其對免疫功能及肝功能影響較小，并且會降低脂質過氧化發(fā)生的可能性。多室袋(三室袋)的出現(xiàn)使腸外營養(yǎng)“全合一”成為現(xiàn)實，即在三個腔室分別獨立裝入橄欖油脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液，在使用時將脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液擠壓混合后輸注，多室袋的出現(xiàn)減少了單袋混合時對膠塞的多次穿刺，以及降低微生物污染的概率，增加了臨床用藥的安全。
專利申請?zhí)枺?00710020197.5，發(fā)明名稱：三腔袋包裝的中/長鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液組合物及其制備方法，本發(fā)明為一種三腔袋包裝的注射液組合物，采用隔膜分開的三個腔室中分別裝入中/長鏈脂肪乳注射液、復方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。其中脂肪乳注射液穩(wěn)定性較低，在放置過程中容易分層，在與氨基酸、維生素、電解質和葡萄糖等注射液配伍使用時容易發(fā)生乳劑被破壞、乳粒變大和相分離等現(xiàn)象。
現(xiàn)有的脂肪乳注射液穩(wěn)定性較低，在放置過程中容易分層，在與氨基酸、維生素、電解質和葡萄糖等注射液配伍使用時容易發(fā)生乳劑被破壞、乳粒變大和相分離等現(xiàn)象。報道的脂肪乳注射液的文獻較多，如專利申請?zhí)枺? 200910224003.2，發(fā)明名稱：脂肪乳注射液及其生產(chǎn)方法，該申請涉及一種脂肪乳注射液以及其生產(chǎn)方法，通過輔助乳化劑含有油酸，提供了足夠穩(wěn)定的乳粒，從而改善了乳液出現(xiàn)漂油，乳粒變大等缺陷。專利申請?zhí)枺?01310215699.9，發(fā)明名稱：一種脂肪乳注射液的制備方法，本發(fā)明公開了一種脂肪乳注射液的制備方法，包括以下步驟：投料、初乳制備、低壓勻化、高壓勻化、低壓勻化、過濾、灌裝、上塞、軋蓋、滅菌、檢澄包裝、檢驗、入庫。上述兩個專利的缺陷是制得的脂肪乳注射液乳粒分布較寬，在平均粒徑控制在250nm～350nm時會產(chǎn)生較多數(shù)量小于100nm的小乳粒，當乳粒分布范圍較大時與其他注射液的配伍穩(wěn)定性將明顯降低。
專利申請?zhí)枺?01210131479.3，發(fā)明名稱為：一種脂肪乳注射劑及其制備方法，公開脂肪乳注射劑的制備方法包括以下步驟：(1)在配制罐中加適量水，加入甘油，攪拌使溶解，加入1mol/L氫氧化鈉溶液適量，經(jīng)0.2μm濾膜濾過，加熱至50℃～90℃，加入卵磷脂攪拌使均勻分散；(2)大豆油經(jīng)0.45μm濾膜過濾后加熱至50℃～90℃，將大豆油和卵磷脂混合攪拌形成初乳液，加注射用水至配制量，攪勻，用40μm濾膜濾過后，經(jīng)高壓乳勻機進行如花6～7次，再放出乳劑于稀配罐中；(3)調pH值后檢查半成品，經(jīng)10μm濾膜過濾、沖氮、灌裝、軋蓋；(4)將灌裝乳劑的輸液瓶在旋轉高壓滅菌鍋內經(jīng)100～122℃、10～30分鐘滅菌，燈檢，包裝即得成品。該方法制得乳劑的乳粒分布較寬，乳劑的穩(wěn)定性較差。乳劑的穩(wěn)定性與乳滴的大小有密切關系，乳劑中乳滴大小是不均一的，小乳滴通常填充于大乳滴之間，使乳滴的聚集性增加，容易引起乳滴的合并，所以為了保證乳劑的穩(wěn)定性，制備乳劑時盡可能地保持乳滴的均一性。乳劑的乳粒分布過寬，在與其他注射液混合后容易發(fā)生乳劑被破壞，乳粒增大，分層等各種問題。其中后兩種方法制得的乳劑容易發(fā)生漂油等現(xiàn)象，從而影響脂肪乳的外觀質量和穩(wěn)定性。
為了實現(xiàn)腸外營養(yǎng)的全合一給藥，在三室袋中的氨基酸注射液和葡萄糖注射液含有多種電解質。發(fā)明人在研發(fā)橄欖油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液時發(fā)現(xiàn)電解質會影響乳劑的穩(wěn)定性，使橄欖油脂肪乳的乳粒變大、破乳等，這嚴重影響了臨床用藥的安全。為了減少橄欖油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液在臨床上的使用安全，需增加混合后臨床使用期間乳粒的穩(wěn)定性。為了增加三種注射液混合的穩(wěn)定性，發(fā)明人對橄欖油脂肪乳注射液進行了研究，解決了混合后的配伍穩(wěn)定性，并顯著提高了混合后穩(wěn)定的時間。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的技術方案是提供了一種三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備方法。
本發(fā)明提供了三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備方法，它包括如下步驟：
(1)配液：
①10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有75～85g橄欖油、大豆油和橄欖油的總量為100g、6～12g卵磷脂、10～13g甘油、0.05～0.5g油酸鈉、氫氧化鈉和注射用水；制備方法包括如下步驟：
a、油相制備：取大豆油、橄欖油，加熱，制備成油相；
b、水相制備：取甘油加注射用水，溶解后加熱，即得水相；
c、將油相和水相混合攪拌，加注射用水至配制量的30～70％，攪勻制得初乳液；
d、取初乳液均質1～4次，均質溫度為40～70℃；
e、將d步驟均質后的初乳液加注射用水至配制量，混勻后再均質，即得脂肪乳注射液；
②復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸10～25g、精氨酸5～15g、甘氨酸2～15g、組氨酸1～10g、異亮氨酸1～10g、亮氨酸2～10g、鹽酸賴氨酸1～10g、蛋氨酸1～5g、苯丙氨酸1～10g、脯氨酸1～10g、絲氨酸1～10g、蘇氨酸1～10g、色氨酸0.1～5g、酪氨酸0.1～5g、纈氨酸1～10g、或含有乙酸鈉1～10g、或含有甘油磷酸鈉1～10g、或含有氯化鉀1～10g、或含有氯化鎂0.1～5g、鹽酸或枸櫞酸或乙酸調pH、注射用水；
其制備方法包括：
取注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于40℃～90℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解；
③復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有50～500g無水葡萄糖、或含有0.1～5g氯化鈣、鹽酸或枸櫞酸或乙酸調pH、注射用水；
其制備方法包括：
取注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解；
(2)制袋、灌裝；滅菌。
其中，所述的脂肪乳注射液中每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉；所述的復方氨基酸注射液中每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴 氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、或含有乙酸鈉2.45g、或含有甘油磷酸鈉5.35g、或含有氯化鉀2.975g、或含有氯化鎂1.125g；所述的復方葡萄糖注射液中每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、或含有0.75g氯化鈣。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步驟a或步驟b所述的加熱溫度至50～90℃。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步驟a的油相或步驟b中的水相中加入卵磷脂。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步驟b加注射用水后調節(jié)pH值8.5～11.5；或步驟c加注射用水前調節(jié)pH值8.5～11.5，或d步驟均質后調節(jié)pH值8.5～9.5。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步驟c所述的加注射用水至配制量的40～60％。進一步優(yōu)選地，步驟c所述的加注射用水至配制量的45～55％。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步驟d所述的初乳液均質2～4次，均質溫度為50～65℃。
其中，脂肪乳注射液配制方法中步驟d所述的均質條件為：均質壓力為一級閥400～800bar，二級閥為0～200bar。
進一步優(yōu)選地，均質壓力為一級閥600～800bar。
其中，步驟e所述的均質條件為：均質壓力為一級閥50～200bar，二級閥為0～200bar。
三腔袋的包裝形式能徹底避免傳統(tǒng)混合操作容易導致產(chǎn)品微生物和微粒污染的風險，并且能在任何環(huán)境條件下進行混合操作，使不具備無菌配制條件的中小醫(yī)院也能方便地使用符合人體營養(yǎng)代謝特點的腸外營養(yǎng)，能對患者帶來巨大的利益，極大地降低傳統(tǒng)混合操作因易污染微生物而導致的輸液熱源反應、血液感染、敗血癥等嚴重不良影響。
本發(fā)明制備脂肪乳注射液的乳粒均一性較好，乳粒分布較窄，增加了脂肪乳注射液在長期放置和與氨基酸、維生素、電解質和葡萄糖等注射液配伍后的穩(wěn)定性，增加了三腔袋包裝產(chǎn)品的質量，減少了乳劑的不良反應，增加了用藥安全。
具體實施方式
實施例1
本發(fā)明三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至70℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入250ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至70℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至400ml(配制量的40％)，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質3次，均質溫度為65℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，加入注射用水至1000ml，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量鹽酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于80℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
實施例2
本發(fā)明三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有75g橄欖油、25g大豆油、6g卵磷脂、13.0g甘油、0.5g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至90℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取13.0g甘油加入450ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至90℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至600ml(配制量的60％)，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質4次，均質溫度為50℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，加入注射用水至1000ml，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量枸櫞酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于90℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
實施例3
本發(fā)明三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、7g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至70℃，即得；水相制備：取甘油加入450ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至70℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下加入卵磷脂，攪拌分散后即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至600ml(配制量的60％)，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質3次，均質溫度為65℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，加入注射用水至1000ml，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量乙酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于40℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量鹽酸或枸櫞酸或乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖 注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
實施例4
本發(fā)明三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有85g橄欖油、15g大豆油、8g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至90℃，即得；水相制備：取甘油加入250ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至90℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下加入卵磷脂，攪拌分散后即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至400ml(配制量的40％)，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質4次，均質溫度為50℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，加入注射用水至1000ml，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量乙酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于80℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或 料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
實施例5
本發(fā)明三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至50℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入350ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至50℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至500ml(配制量的50％)，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質4次，均質溫度為50℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，加入注射用水至1000ml，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量乙酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于70℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量鹽酸或枸櫞酸或乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
實施例6
本發(fā)明三腔袋包裝的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至70℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入350ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至70℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至500ml(配制量的50％)，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質3次，均質溫度為65℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，加入注射用水至1000ml，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、適量乙酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于70℃條件下逐一加入氨基酸，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、適量鹽酸或枸櫞酸或乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
實施例7本發(fā)明注射液穩(wěn)定性實驗研究
對照例1
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，加熱至90℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油、油酸鈉和適量氫氧化鈉加入500ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至90℃即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至1000ml，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質3次，均質溫度為60℃，調節(jié)均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar均質1次，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量乙酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣，于80℃條件下逐一加入氨
基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量鹽酸或枸櫞酸或乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，
加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
對照例2
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有70g橄欖油、30g大豆油、13g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，加熱至80℃，即得；水相制備：取甘油、油酸鈉和適量氫氧化鈉加入500ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至80℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至1000ml，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質3次，均質溫度為50℃，調節(jié)均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar均質1次，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量乙酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣，于80℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮 氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
對照例3
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、5g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至80℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入500ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至80℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至1000ml，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質4次，均質溫度為60℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、乙酸鈉2.45g、甘油磷酸鈉5.35g、氯化鉀2.975g、氯化鎂1.125g、適量枸櫞酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于90℃條件下逐一加入氨基酸和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、0.75g氯化鈣、適量鹽酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖和電解質，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮 氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
對照例4
(1)配液
a、10％脂肪乳注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有80g橄欖油、20g大豆油、6g卵磷脂、11.25g甘油、0.15g油酸鈉、適量氫氧化鈉和注射用水。
油相制備：取橄欖油和大豆油，在氮氣保護下加熱至80℃，加入卵磷脂，攪拌分散后即得；水相制備：取甘油加入500ml注射用水中，攪拌溶解后加熱至80℃，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下即得；將油相和水相混合攪拌，加注射用水至1000ml，攪勻后過高壓均質機，均質壓力為一級閥650bar、二級閥為120bar，均質4次，均質溫度為50℃，加入適量氫氧化鈉溶液或加入油酸鈉溶液，混勻后再均質1次，均質壓力為一級閥160bar、二級閥為120bar，得到均勻乳液。
b、復方氨基酸注射液配制：
每1000ml脂肪乳注射液含有丙氨酸11.4g、精氨酸6.325g、甘氨酸5.675g、組氨酸2.65g、異亮氨酸3.30g、亮氨酸4.025g、鹽酸賴氨酸4.00g(相當于賴氨酸3.2g)、蛋氨酸2.20g、苯丙氨酸3.075g、脯氨酸3.75g、絲氨酸2.75g、蘇氨酸2.30g、色氨酸1.00g、酪氨酸0.225g、纈氨酸3.20g、適量乙酸調pH、注射用水適量。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，于70℃條件下逐一加入氨基酸，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
c、復方葡萄糖注射液配制：
每1000ml復方葡萄糖注射液含有200g無水葡萄糖、適量乙酸調pH、適量注射用水。
其制備方法具體包括為：
取適量的注射用水，開啟攪拌，通入氮氣至注射用水的溶氧量達到3mg/L以下，加入葡萄糖，攪拌使溶解，加注射用水至1000ml。
(2)制袋、灌裝：
將輸液用膜、輸液容器用口管、輸液袋用輸藥塞，放入相應的位置上或料斗中，打開制袋灌封機，制袋灌封機進入生產(chǎn)模式，同時打開藥液閥、氮氣閥、灌裝系統(tǒng)手動閥，使配制好的脂肪乳注射液、氨基酸注射液和葡萄糖注射液進入機內開始充氮灌裝。
(3)滅菌：以121℃，12min滅菌。
按照《化學藥物穩(wěn)定性技術研究指導原則》和乳劑穩(wěn)定性中有關藥物穩(wěn)定性試驗的規(guī)定，將橄欖油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液中三個腔室的注射液混合后考察穩(wěn)定性，以混合后的乳粒和外觀為考察指標，具體結果如下：
1.橄欖油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后在25℃±2℃放置的穩(wěn)定性
注：絮凝是指乳劑中分散相的乳粒發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象。
由上表可知，在25℃±2℃條件下橄欖油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后實施例的穩(wěn)定性在128小時發(fā)生絮凝現(xiàn)象，但乳 粒分布無顯著變化，在150小時內未產(chǎn)生大于1.0um以上的乳粒；而對照例均在配伍后8小時發(fā)生絮凝現(xiàn)象，并產(chǎn)生大于1.0um以上的乳粒，在64小時后發(fā)生漂油。
2.脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后在40℃±2℃放置的穩(wěn)定性
由上表可知，在40℃條件下橄欖油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液混合后實施例的穩(wěn)定性在96小時發(fā)生絮凝現(xiàn)象，但乳粒分布無顯著變化，在128小時內產(chǎn)生大于1.0um以上的乳粒；而對照例均在配伍后4小時發(fā)生絮凝現(xiàn)象，并產(chǎn)生大于1.0um以上的乳粒，在8小時后發(fā)生漂油。
綜上所述，在調節(jié)制備工藝后生產(chǎn)的橄欖油脂肪乳(10％)/氨基酸(15)/葡萄糖(20％)注射液的穩(wěn)定性有明顯的改善,從而減少了臨床應用風險。