本發(fā)明涉及一種用于無水吞服顆粒劑的矯味組合物以及愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑。屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：現(xiàn)有技術中愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬制劑主要有糖漿劑、顆粒劑，均是采用加入大量的矯味劑和糖漿來掩藏藥物自身的異味，但即便矯味劑和糖漿大量適用，也沒有完全的掩蓋藥物的異味，對藥物異味及苦味的包封率不足，服用后在口腔中殘留的味道依然顯著，服藥后令患者產(chǎn)生厭煩感。技術實現(xiàn)要素：為克服現(xiàn)有技術缺陷，本發(fā)明主要解決現(xiàn)有市面上愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬產(chǎn)品患兒服用后立即產(chǎn)生令人不快的苦味和異味，服用口感極其不佳，患兒服藥依從性差及服藥不便的問題，提高了小兒用藥的依從性。為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明技術方案如下：本發(fā)明提供了一種用于無水吞服顆粒劑的矯味組合物，其特征在于由山梨醇、檸檬酸和羧甲基纖維素鈉以及任選存在的香精、潤滑劑或甜味劑組成，且按重量比計算，山梨醇:檸檬酸:羧甲基纖維素鈉的比例為30～80:0.5～2:0.5～3，優(yōu)選為55:1:1。上述所述的矯味組合物，其中：所述的香精，沒有特別限制，可以為藥學上常用的香精輔料，例如選自水果型、花香型、奶味、巧克力型香精等中的一種或兩種以上；所述的潤滑劑，沒有特別限制，可以為藥學上常用的潤滑劑，例如選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、二氧化鈦、氧化鎂中的一種或兩種以上；所述的甜味劑，沒有特別限制，可以為藥學上常用的甜味劑，例如選自阿斯帕甜、三氯蔗糖、安賽蜜、甜蜜素中的一種或兩種以上。優(yōu)選地，上述所述的矯味組合物，其中將所述矯味組合物制成粒徑為300微 米＜d(0.9)＜800微米的顆粒。作為本發(fā)明另一目的，還提供一種愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，由愈創(chuàng)甘油醚、氫溴酸右美沙芬和藥學上輔料制備而成，其特征在于愈創(chuàng)甘油醚、氫溴酸右美沙芬制成包衣微丸后，與矯味組合物混勻，其中所述的矯味組合物為上述所述的矯味組合物。優(yōu)選地，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，其中愈創(chuàng)甘油醚、氫溴酸右美沙芬與填充劑制成載藥丸，所述載藥丸依次經(jīng)包制掩味層和順滑層后制得包衣微丸。上述所述的愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，其中：所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、糊精、葡萄糖、甘露醇、麥芽糖中的一種或兩種以上；所述的掩味層由包衣材料、抗粘劑、增塑劑制成，其中所述的包衣材料選自丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上，所述的抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、二氧化鈦、氧化鎂中的一種或兩種以上，所述的增塑劑選自乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸二乙酯、檸檬酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二丁酯、甘油、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇中的一種或兩種以上；所述的順滑層由包衣材料、潤滑劑、抗粘劑、堿化劑而制成，其中所述的包衣材料選自丙烯酸樹脂中的一種或兩種以上，所述的潤滑劑選自卡波姆、海藻酸鈉、聚氧乙烯、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上，所述的抗粘劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、二氧化鈦、氧化鎂中的一種或兩種以上，所述的堿化劑選自氨基酸、硼砂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺、十二胺、硬質胺、碳酸氫鈉中的一種或兩種以上。上述所述的愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，其中，按重量份計算，單位制劑中，愈創(chuàng)甘油醚為10～50份，氫溴酸右美沙芬為0.5～5份，并且愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬包衣微丸與矯味組合物的重量比為5～8:11～16。優(yōu)選地，上述所述愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，按重量份計，單位制劑中，其中：所述的掩味層中，包衣材料為8～20份，優(yōu)選10～16份。所述的順滑層中，包衣材料為2～10份，優(yōu)選3～8份。優(yōu)選地，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，其中愈創(chuàng)甘油醚、氫溴酸右美沙芬制成粒徑范圍為0.3～0.8mm的包衣微丸。作為本發(fā)明一具體實施方式，上述所述的愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，其中，單位制劑中：載藥丸含有：愈創(chuàng)甘油醚100.0mg，氫溴酸右美沙芬5.0mg，微晶纖維素10596.0mg，聚維酮K258.0mg；掩味層含有：尤特奇E10041.8mg，檸檬酸三乙酯3.46mg，滑石粉76.5mg，硬脂酸鎂4.8mg；順滑層含有：尤特奇E10015.7mg，卡波姆971PNF12.5mg，碳酸氫鈉12.5mg，滑石粉6.4mg，硬脂酸503.1mg；矯味組合物含有：山梨醇749.3mg，羧甲基纖維素鈉13.7mg，檸檬酸13.7mg，香精24.6mg，阿斯帕甜2.7mg，硬脂酸鎂4.1mg。本發(fā)明所涉及具有活性成分愈創(chuàng)甘油醚和氫溴酸右美沙芬復方制劑的制備方法，將主藥與適量輔料采用擠出滾圓的方式制備載藥微丸的制劑形式，然后采用高分子材料進行掩味功膜衣和順滑層的包制，從而掩蓋了藥物的苦味和異味，并能達到快速釋藥的要求，藥物起效快，制劑微丸外混合一部分甜味劑、矯味劑及順滑劑，使患者服用過程無需喝水即可吞咽，服用過程無不良口感和苦味，有效的改善用藥依從性；提高了患者的適用人群，利于兒童給藥。本發(fā)明中，作為優(yōu)選地，為達到患者順利吞咽及服藥后優(yōu)良口感的效果，控制含藥微丸的粒徑范圍為0.3～0.8mm，粒徑小于0.3mm服藥后個別含藥微丸容易堵塞牙縫，粒徑大于0.8mm后造成服藥口感降低沙礫感嚴重。本發(fā)明為實現(xiàn)無水吞咽效果，矯味組合物處方中加入特定輔料并通過一定制備工藝，矯味處方與制備工藝的結合實現(xiàn)了完美滿足無水吞服的效果。具體地說，在矯味處方中必須存在的組分為山梨醇、檸檬酸、羧甲基纖維素鈉，其次可以加入香精、潤滑劑、甜味劑等。矯味處方中存在山梨醇、檸檬酸、羧甲基纖維素鈉三個組分，服藥后唾液的分泌量、分泌速率及順滑口感均能滿足吞咽要求，特別是，組合物中使用檸檬酸，不僅滿足矯味組合物服藥后唾液的分泌量、分泌速率及順滑口感均能滿足吞咽要求，而且不影響藥物的釋放等。同時，檸檬酸和甜味 劑的混合，所以味覺上呈現(xiàn)酸甜的效果，更易被患者接受。此外，將矯味處方通過濕法制粒工藝制備合適粒徑的顆粒，來滿足口感及無水吞服效果。經(jīng)濕法制粒后，經(jīng)顯微觀察顆粒外觀呈現(xiàn)雪花狀，顆粒表面粗糙比表面積增加，經(jīng)嘗試制粒后的矯味物料在口腔中沙礫感降低，溶解后清爽感顯著增加，合適粒徑的矯味物料有助于提高唾液分泌量、分泌速率和增加口感(粒徑小于300微米矯味物料溶解過快，唾液分泌量不足，粒徑大于800微米溶解過慢唾液分泌同樣不足且沙礫感嚴重)。作為本發(fā)明一個具體實施方式，本發(fā)明提供一種愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服掩味制劑，其處分組成：活性成分：愈創(chuàng)甘油醚、氫溴酸右美沙芬輔料組成：微晶纖維素105、聚維酮K25、尤特奇E100、檸檬酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、卡波姆971PNK、硬脂酸50、碳酸氫鈉、山梨醇、羧甲基纖維素鈉、香精、甜味劑、檸檬酸。處方列表：附圖說明圖1：愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬在0.01mol/L的HCl中釋放度曲線；圖2：矯味組合物對制劑中愈創(chuàng)甘油醚釋放度影響圖3：矯味組合物對制劑中氫溴酸右美沙芬釋放度影響具體實施方式實施例一：1、處方列表2、工藝參數(shù)1、掩味層溶液的配制及包制過程2、順滑層溶液的配制及包制過程順滑層包制參數(shù)制備過程：載藥丸采用擠出滾圓的方式進行制備，依次在載藥丸外包制掩味層和順滑層，各層均采用流化床進行包制，矯味物料由濕法制粒制得，將微丸與矯味物料混合制得半成品。3、載藥丸的制備：采用擠出滾圓的方式對載藥丸進行制備。1.1粘合劑的配制：將處方量聚維酮K25配制成濃度為15％(w/w)的水溶液，備用。1.2軟材的制備：將處方量的微晶纖維素105、氫溴酸右美沙芬、愈創(chuàng)甘油醚置制粒制粒機中，開啟制粒機攪拌均勻，物料在攪拌的狀態(tài)下，采用傾倒的方式加入粘合劑溶液，加入完成后制粒機在運行的狀態(tài)下，以霧化的形式加入適量的純化水，繼續(xù)攪拌適量時間，制得軟材。1.3軟材的擠出：采用0.3～0.5mm擠出篩網(wǎng)對物料進行擠出，得合適的擠出物。1.4拋丸：拋丸機在運行的狀態(tài)下，加入擠出物，拋丸機的轉速遵循先慢后快的原則進行微丸的拋置，運行一定時間制得所需微丸。1.5干燥：采用沸騰床進行微丸的干燥，控制物料溫度為40℃，控制微丸水分小于3％。2、掩味層的包制2.1掩味層溶液的配制：將處方量的乙醇和水混合，配制成醇水溶劑，取上述50％的溶劑溶解尤特奇E100，剩余50％的溶劑分散處方中剩余部分，最終將分散液加入攪拌狀態(tài)的尤特奇溶液中，攪拌20min形成最終溶液。2.2掩味層的包制：采用流化床進行掩味層的包制，包衣過程控制物料為30±5℃。3、順滑層的包制：3.1順滑層溶液的配制：將處方中的尤特奇E100及其他組分配制成固定濃度的乙醇混懸液。3.2順滑層的包制：采用流化床進行掩味層的包制，根據(jù)包衣材料的性質包衣過程中控制物料溫度為30±5℃，制得粒徑0.3～0.8mm的包衣微丸。4、矯味物料的制備4.1制粒：將山梨醇、香精、阿斯帕甜、無水檸檬酸置濕法制粒機中，開啟制粒機的底槳和側槳，對物料進行混合，物料在攪拌的狀態(tài)下，以霧化的形式加入適量的純化水，?；欢〞r間，采用20目篩網(wǎng)進行濕整粒。4.2干燥：采用流化床進行干燥，干燥過程中控制物料溫度為50℃，顆粒水分小于3％即達到干燥終點，采用20目篩進行干整粒，制成粒徑為300微米＜d(0.9)＜800微米的顆粒。4.3其他組分的混合：根據(jù)物料的收率向顆粒中加入處方比例羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，混合均勻形成矯味組分。5、微丸與矯味物料的混合：為掩蓋藥物的不良味道提高兒童的用藥依從性，將包衣微丸與矯味物料進行混合，制得愈創(chuàng)甘油醚氫溴酸右美沙芬無水吞服微丸。藥物的評價指標1)口感2)釋放度結果如下：1)無水吞服效果評價：藥物制劑制成終產(chǎn)品后，經(jīng)20位志愿者嘗試，95％的志愿者反應藥物進入口腔后唾液分泌量和分泌的速度均可滿足藥物吞咽的要求，2min內即可完成服藥并且無不良異味，剩下5％的志愿者由于個體差異，認為口腔中個別微丸破碎導致口腔中存在微弱的味苦，但在可接受范圍內，總體藥物的在掩味和吞咽效果方面滿足質量要求。2)釋放度檢測結果如下：水中的釋放度如下表結果說明：樣品在水中幾乎不進行釋放，由于口腔中唾液的酸堿值為pH6.5～7.5，與水中的相似由此可推斷藥物掩味效果良好。0.01mol/L的HCl中釋放度如下表及圖1結果說明：復方制劑中兩種組分在酸中均達到了快速釋藥的要求，同樣滿足在胃中快速釋藥的效果，實現(xiàn)了快速起效。制劑掩味及吞服效果良好，口服后產(chǎn)生讓人愉悅的清爽感，控制微丸及矯味物料的粒徑和矯味物料的關鍵處方來滿足吞咽的效果，工藝可控性增加，無水吞服效果穩(wěn)定且易于患者接受。實施例二：矯味處方考察試驗矯味物料原有處方列表名稱占矯味處方比例山梨醇94.33％羧甲基纖維素鈉1.72％香精3.09％阿斯帕甜0.34％硬脂酸鎂0.52％1、處方考察：1)主要考察處方中增加有機酸對唾液分泌量和分泌速率的影響試驗。2)考察的有檸檬酸、蘋果酸等有機酸及鹽類。方法1)考察處方中加入有機酸對吞咽效果的影響；結果說明：矯味處方中增加1.7％的有機酸進行混合，服藥后唾液的分泌量和分泌速率呈現(xiàn)顯著的增加，由于有機酸和甜味劑的混合，所以味覺上呈現(xiàn)酸甜的效果，更易被患者接受。2)考察加入的量對吞咽及口感的影響；結果說明：分別考察檸檬酸的加入量為0.7％、1.7％和3.7％對口感效果的影響，在所考察的范圍內，當檸檬酸用量為0.7％時唾液的分泌量及分泌速率呈現(xiàn)下降的趨勢，用量為3.7％時唾液分泌量和分泌速率呈現(xiàn)增加的趨勢，但是加入的酸過多導致口感較差，1.7％用量在口感和吞咽效果方面良好。3)考察有機酸的種類對吞咽口感的影響：結果說明：分別考察檸檬酸和蘋果酸，考察加入量為1.7％對口感效果的影響。結果表明，在所考察相同用量的兩種有機酸當中，加入蘋果酸的矯味物料，進入口腔中唾液的分泌量和分泌速率明顯不足，效果遠不及檸檬酸。實施例三：矯味物料制備工藝及粒徑考察試驗方法：考察采用濕法制粒工藝制備矯味物料，同時考察制備的顆粒粒徑對藥物口感的影響。制備方法：稱取細粉級的山梨醇、香精、阿斯帕甜、檸檬酸置濕法制粒機中，開啟制粒機對物料進行混合，制粒機在運行的狀態(tài)下，純化水以霧化的形式加入，根據(jù)顆粒狀態(tài)粒化一定時間，采用20目篩網(wǎng)進行濕整粒，采用流化床進行干燥，采用 20目篩網(wǎng)進行干整粒，根據(jù)收率加入處方比例的羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂混合均一制成矯味物料。制粒效果：經(jīng)濕法制粒后，經(jīng)顯微觀察顆粒外觀呈現(xiàn)雪花狀，表面粗糙顆粒的比表面積增加，經(jīng)嘗試制粒后的矯味物料在口腔中沙礫感降低，溶解后清爽感顯著增加。顆粒粒徑考察結果：采用濕法制粒工藝，分別考察制得顆粒的粒徑對口感及粉體學參數(shù)的影響，顆粒粒徑小于d(0.9):300微米在口腔中溶解過快，導致唾液分泌量不足，顆粒粒徑大于d(0.9):800微米，顆粒的溶解速率降低導致唾液分泌量及分泌速率均不足，在所考察的范圍內顆粒的流動性和密度均滿足工藝要求，所以控制顆粒的粒徑為300微米＜d(0.9)＜800微米。實施例四：微丸的粒徑對吞服口感及包衣工序的影響方法：1)分別采用0.3mm、0.5mm和0.8mm擠出篩網(wǎng)進行載藥丸的制備，再包制掩味層和順滑層，在掩味的條件下保證藥物的療效性，并比較微丸的粒徑對后續(xù)包衣工序的影響。2)掩味層包衣增重為10％、順滑層包衣增重為20％結論：1)0.3mm擠出篩網(wǎng)制備的載藥丸在相同增重的情況下，掩味效果不理想經(jīng)嘗試苦味顯著，并且由于微丸粒徑較小，包衣過程中產(chǎn)生大量的靜電，包衣均一性降低。2)0.8mm制備的載藥丸相同增重的情況下，掩味效果良好，但由于粒徑過大導致在口腔中沙礫感嚴重。3)0.5mm制備的微丸在兼顧包衣工序、掩味效果等在口腔中的口感最佳實施例五：矯味處方對釋放度的影響：實驗方法：1)分別考察矯味物料中增加檸檬酸和無有機酸的矯味物料對微丸釋放度的影響。2)矯味物料按照一定比例與微丸混合進行釋放度的檢測。檢測方法：取本品，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部，附錄XC)第二法的裝置，以0.01mol/L鹽酸溶液(取鹽酸0.85mL，加水稀釋至1000mL)900ml為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經(jīng)45min時，取溶液10ml濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液；另移取含量測定項下對照品溶液5ml至50ml量瓶中，加溶出介質定量稀釋至刻度，作為對照品溶液。照含量測定項下色譜條件，精密量取上述2種溶液各100μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算每包的溶出量，限度為標示量的80％，應符合規(guī)定。試驗結果如下：愈創(chuàng)甘油醚部分，結果見下表和附圖2。氫溴酸右美沙芬部分，結果見下表和附圖3。結果說明：矯味處方中增加檸檬酸，唾液的分泌速率和分泌量顯著增加，改善藥物無水吞服的效果，且對藥物的釋放度無顯著影響。當前第1頁1 2 3