本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種改進了生產工藝的利伐沙班藥物組合物的制備方法。
背景技術：
利伐沙班最早在WO01/47919中，其具有下列結構：
分子式C19H18ClN3O5S，分子量435.89，英文名rivaroxaban，商品名Xarelto，CAS號為366789-02-8，國內藥品名稱為拜瑞妥，中文化學名為5-氯-氮-{(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-嗎啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺。利伐沙班微溶于有機溶劑，幾乎不溶于水和含水介質。臨床上市的產品為口服片劑，每片含利伐沙班10mg、15mg或20mg。
利伐沙班是低分子量、口服給藥的抗凝血藥物。所述藥物直接抑制絲氨酸蛋白酶因子Xa(FXa)的活性形式。利伐沙班能用于預防和治療各種血栓栓塞性疾病，特別是預防和治療深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)、心肌梗死、心絞痛、血管成形術或主動脈冠狀動脈分流術(aortocoronary bypass)后的再閉塞和再狹窄、腦中風、短暫性腦缺血發(fā)作以及外用動脈閉塞性疾病。利伐沙班用于預防成年患者髖關節(jié)及膝關節(jié)置換手術后的靜脈血栓栓塞及肺栓塞的形成。同時在靜脈血栓患者的二級預防、治療心房顫動和急性冠狀動脈綜合癥等領域有一定的治療效果。
目前已有眾多文獻資料公開了利伐沙班的藥物組合物，尤其是片劑。
CN1886120B(200480035106.x)提出將利伐沙班懸浮在粘合劑溶液中使其親水化，從而得到快速釋放和顯著改善生物利用度的利伐沙班制劑。但實際操作中我們發(fā)現(xiàn)，微粉化后的利伐沙班靜電嚴重，非常不易潤濕，在粘合劑溶液中需長時間攪拌，且分散的均勻性較差，而且該專利中提及本品需采用流化床制粒工藝，此工藝目前在國內并不十分成熟，工藝難度相對較高，生產實現(xiàn)難度較大。
CN200680045548.1通過溶解法、熔化法、熔融擠出法制備得到無定型態(tài)和半穩(wěn)定晶型II的利伐沙班，再將其應用于口服固體藥物劑型中，能夠顯著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到無定形或亞穩(wěn)定形態(tài)的利伐沙班，會受到穩(wěn)定性問題的牽制，另一方面由于利伐沙班具有極差的溶解度，在藥物可接受的溶劑例如乙醇或丙酮中也難溶，通過溶解法制備無定形需要大量的溶劑，溶劑回收及環(huán)境保護的問題導致其很難實現(xiàn)工業(yè)化生產，加上其熔點高，通過熔融法制備無定形也會產生不利的降解組分。
WO2010/146179A2使用微粉化主藥和輔料共研磨、熱熔擠出、干法制粒技術制備口服固體藥物組合物制劑，其溶出速率能達到30min至少溶出70％
CN103550165A(201310504757.X，浙江華海)涉及一種含有利伐沙班的快速釋放的口服固體藥物組合物及其制備方法，其通過濕法制粒工藝對合適的藥用輔料進行處理，再與利伐沙班活性成分混合，得到溶出顯著改善的藥物組合物，特別是先將藥學上可接受的輔料通過濕法制粒得到不含活性成分的空白顆粒，接著將利伐沙班與上述空白顆粒及額外的藥學上可接受的添加劑混合，制成口服固體藥物組合物。但由于本品規(guī)格較小，且微粉化后的利伐沙班粒度較小，與空白顆粒粒徑差異較大，因此不易混合均勻，生產中片劑含量均勻度較難保證。
CN103705520A(201310732239.3，華潤賽科)公開了一種利伐沙班固體組合物的制備方法。將利伐沙班采用濕法粉碎的方法粉碎，同時制備成混懸溶液；將混懸溶液噴入其他輔料中制成合適的顆粒；在進一步制備成最小藥用劑量單位。據信該發(fā)明有益效果包括：解決了采用常規(guī)粉碎方法制備利伐沙班微粒時，粒徑不能減小到5μm的問題，有利于增加利伐沙班制劑的溶出速率。但由于濕法粉碎設備在國內也未能普及，因此仍然涉及到生產難度及生產效率的問題。
因此，本領域仍然期待有更適合工業(yè)化生產的制劑工藝，在保證產品質量的基礎上提高生產效率。
技術實現(xiàn)要素：
本申請涉及一種利伐沙班可口腔給藥的固態(tài)藥物組合物的方法，本工藝改進了以往專利申請中的生產工藝，使其更適合目前國內的生產設備，在保證產品質量的前提下提高生產效率。
如CN1886120B所述，首先通過濕法造粒制備含有利伐沙班的顆粒，其中利伐沙班用含溶劑、親水性粘合劑和任選潤濕劑的造粒液處理，然后采用流化床進行造粒。但在研究中我們發(fā)現(xiàn)，微粉后的利伐沙班具有較強的靜電吸附，在用造粒液處理過程中，經長時間的攪拌也不易分散均勻，且在流化床造粒時，容易出現(xiàn)堵塞槍頭等現(xiàn)象，嚴重影響生產工藝的進行。
高效濕法制粒機作為濕法混合制粒設備，具有效率高、操作簡便、混合效果優(yōu)異等優(yōu)點，目前為國內濕法制粒工藝首選生產設備。
經過大量的研究，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，將利伐沙班直接以干粉形式與賦形劑混合均勻，并用造粒液采用高效濕法制粒機進行造粒，經干燥、整粒、總混、壓片、包衣而得的片劑，在體外溶出方面與CN1886120B中的工藝具有相當?shù)娜艹鲂袨?。本發(fā)明從工藝變化及生產設備調整兩個角度，對利伐沙班口服制劑的生產工藝進行了優(yōu)化。
本發(fā)明的利伐沙班藥物組合物的制備方法，其特征在于使用了結晶形式I的利伐沙班。
本發(fā)明的利伐沙班藥物組合物的制備方法，其特征在于使用了微粉化的利伐沙班。
通過本發(fā)明制備方法制備的利伐沙班藥物組合物。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于賦形劑包括填充劑、崩解劑、粘合劑、增溶劑、潤滑劑的一種或幾種。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于造粒液包括溶劑、包括或不包括粘合劑、增溶劑。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于填充劑包括甘露醇、微晶纖維素、磷酸氫鈣、一水乳糖、淀粉的一種或幾種。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于崩解劑包括低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲淀粉鈉的一種或幾種。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于粘合劑包括聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素的一種或幾種。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于增溶劑包括十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬質富馬酸鈉、滑石粉的一種或幾種。
實施例
下面通過具體的實施方式做進一步詳細的闡述。
實施例1：
處方組成：
實施例1按專利CN1886120B工藝進行流化床造粒
制備方法：
1、將利伐沙班微粉化，備用。
2、稱取純化水，攪拌下將十二烷基硫酸鈉及羥丙甲纖維素溶解至澄清，攪拌下將利伐沙班分散于其中，持續(xù)攪拌至分散均勻。
3、將乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻。
4、將2中的混懸液，以頂噴的方式制粒。
5、加入硬脂酸鎂總混均勻。
6、壓片。
實施例2：
制備方法：
1、將利伐沙班微粉化，備用；
2、稱取純化水，攪拌下將羥丙甲纖維素溶解其中至澄清。
3、稱量利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉，于高效濕法制粒機中混合均勻。
4、加入2中的造粒液制軟材，并用24目篩制粒。
5、將濕軟材于鼓風干燥箱中60℃干燥。
6、24目篩整粒，整粒后加入硬脂酸鎂總混均勻。
7、壓片。
生產周期：
溶出曲線檢測：
方法：槳法
介質：pH4.5醋酸鹽緩沖液+0.2％十二烷基硫酸鈉
轉速：75轉
取樣時間點：5min、10min、15min、30min、45min、60min
結果：
由結果可知，實施例1和實施例2在體外溶出方面具有相當?shù)娜艹鲒厔?，但從生產角度，本發(fā)明從生產周期而言具有明顯優(yōu)勢，表明利伐沙班以干粉形式與賦形劑混合，然后加入造粒液并通過高效濕法制粒機進行造粒，更適合工業(yè)化生產。