本發(fā)明涉及用于促進(jìn)縱向骨骼生長的組合物，其包含大麥提取物(Hordeumvulgareextract)作為活性成分。更具體地，本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療生長障礙的藥物組合物、用于預(yù)防或改善生長障礙的食品組合物、和飼料組合物，其每一個均包含大麥提取物作為活性成分。
背景技術(shù)：
：身材矮小癥(shortstature)意指其中身高小于相同年齡和性別的兒童的正常身高分布中的3％(100個兒童中從最矮的開始的第三個)的情況。將此類身材矮小癥根據(jù)其原因分類為：歸因于遺傳傾向性(predisposition)和體質(zhì)性矮小傾向性的、沒有任何疾病的正常變異身材矮小癥(normalvariantshortstature)，以及歸因于疾病的繼發(fā)性身材矮小癥?？梢詫⒄Ｗ儺惿聿陌“Y進(jìn)一步分類為家族性身材矮小癥(familialshortstature)、體質(zhì)性生長延遲(constitutionalgrowthdelay)、和特發(fā)性身材矮小癥(idiopathicshortstature)。家族性身材矮小癥對應(yīng)于身高在遺傳上低的情況，并且體質(zhì)性生長延遲是生長在體質(zhì)上晚并且當(dāng)前身高低但是由于晚的青春期而生長繼續(xù)直到很大年齡并且最終成年身高到達(dá)正常范圍的情況。最后，特發(fā)性身材矮小癥可以定義為這樣的兒童：其患有身材矮小癥，具有比從平均身高開始-2標(biāo)準(zhǔn)差(SD)矮或在第三百分位以下的身高，沒有導(dǎo)致身材矮小癥的特殊原因，以正常出生重量出生，具有正常的四肢與軀干長度比，攝入足夠的營養(yǎng)，沒有心理社會問題，并且正常分泌生長激素(Shin等人，當(dāng)前生長激素在兒童中的使用(Currentuseofgrowthhormoneinchildren)，KoreanJPed.Vol.49.No.7.2006)。另一方面，歸因于疾病的繼發(fā)性身材矮小癥可以包括原發(fā)性生長障礙(內(nèi)源性障礙)和繼發(fā)性生長障礙(外源性生長障礙)。原發(fā)性生長障礙的實(shí)例 可以包括骨軟骨發(fā)育不良(osteochondrodysplasia)、歸因于染色體異常(chromosomalabnormality)的身材矮小癥(唐氏綜合征(DownSyndrome)或特納綜合征(TurnerSyndrome))、小于胎齡(smallforgestationalage)(宮內(nèi)生長遲緩(intrauterinegrowthretardation))、歸因于普拉德-威利綜合征(Prader-WilliSyndrome)的身材矮小癥、歸因于拉塞爾-西爾弗綜合征(Russell-SilverSyndrome)的身材矮小癥、和歸因于努南綜合征(NoonanSyndrome)的身材矮小癥。此外，繼發(fā)性生長障礙的實(shí)例可以包括歸因于營養(yǎng)不良(malnutrition)的身材矮小癥、歸因于慢性系統(tǒng)性疾病(chronicsystemicdisease)的身材矮小癥、歸因于生長激素缺乏(growthhormonedeficiency)的身材矮小癥、歸因于甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)的身材矮小癥、歸因于性早熟(precociouspuberty)的身材矮小癥、歸因于庫欣綜合征(Cushing’sSyndrome)的身材矮小癥、和社會心理性侏儒癥(psychosocialdwarfism)。大多數(shù)因身材矮小癥而到醫(yī)院就診的兒童歸類為正常變異身材矮小癥。國外的研究報(bào)道了，在患有身材矮小癥的患者的原因中，家族性和體質(zhì)身材矮小癥占其80％，生長激素缺乏占10％，甲狀腺功能障礙占4％，慢性疾病如慢性腎臟功能衰竭(chronicrenalfailure)等占3％，染色體異常占1％，骨骼發(fā)育不良占1％，并且精神疾病占其1％(與生長調(diào)控相關(guān)的功能評價(jià)系統(tǒng)的確立(Establishmentoffunctionevaluationsystemrelatedtogrowthregulation)，2003)。主要用于治療身材矮小癥的生長激素劑最初僅應(yīng)用于患有歸因于生長激素缺乏的身材矮小癥的兒童，但是其應(yīng)用范圍擴(kuò)大到歸因于特納綜合征和慢性腎臟功能衰竭的身材矮小癥以及成人生長激素缺乏。在最近的FDA報(bào)告中，其治療適應(yīng)癥已經(jīng)拓展至在生長方面難以達(dá)標(biāo)的兒童，包括小于胎齡、受普拉德-威利綜合征和特發(fā)性身材矮小癥折磨、具有低于-2.25SD的身高的那些(LeeKyong-A等人，生長激素療法在患有特發(fā)性身材矮小癥的兒童中的效果(Effectsofgrowthhormonetherapyinchildrenwithidiopathicshortstature).2005，RabenMS.利用人生長激素的垂體性侏儒的治療(Treatmentofapituitarydwarfwithhumangrowthhormone).1958)。在2009年8月由韓國食品藥品監(jiān)督管理局(KoreaFoodandDrug Administration)新批準(zhǔn)了重組人生長激素用于兒童中特發(fā)性身材矮小癥的治療適應(yīng)癥。具體地，已經(jīng)觀察到許多患有特發(fā)性身材矮小癥的兒童在使用生長激素之后1至2年內(nèi)表現(xiàn)出身高增加，但是難以確定最終成年身高是否增加。基于Cochrane的關(guān)于生長激素療法效果的綜合報(bào)告，與不使用生長激素時(shí)相比，在使用生長激素的第一年生長速率增加了約2.86cm，并且在5.3年的平均值內(nèi)使用生長激素時(shí)，最終成年身高增加了4至6cm。最終成年身高的增加隨著生長激素的量的增加而更大，并且持續(xù)需要使用生長激素從而達(dá)到最終成年身高，至于患有身材矮小癥的兒童在生長激素療法之后是否可以獲得心理上的益處，不存在一致的結(jié)論。(Shin等人，當(dāng)前生長激素在兒童中的使用(Currentuseofgrowthhormoneinchildren)，KoreanJPed.Vol.49.No.7.2006)。此外，因?yàn)閷⒅委焺┯糜跊]有任何疾病的兒童，向特發(fā)性身材矮小癥施用生長激素是在倫理上有問題的，并且還具有缺點(diǎn)，其大量使用以及高的價(jià)格，為了將最終成年身高增加2.5cm而總計(jì)35,000美元。經(jīng)過較長的治療階段，生長效果降低，并且因此需要增加所加入的生長激素的量。當(dāng)停止使用生長激素時(shí)，暫時(shí)地進(jìn)一步降低了生長速率，并且此外，治療效果對于每個人來說均不同，并且沒有提出可以預(yù)測良好反應(yīng)效果的指征。此外，在沒有用于檢測長期大量使用生長激素后可能出現(xiàn)的問題的長期觀察的結(jié)果的情況下，難以確定生長激素的使用(Shin等人，當(dāng)前生長激素在兒童中的使用(Currentuseofgrowthhormoneinchildren)，KoreanJPed.Vol.49.No.7.2006)。同時(shí)，常規(guī)生長激素注射劑是在家每晚在睡覺前皮下注射的，每周6到7次。每天被注射的正在成長的兒童經(jīng)歷身體疼痛和心理壓力，并且對他們的孩子進(jìn)行接種的護(hù)理者遭遇混化(complication)和心理負(fù)擔(dān)。當(dāng)旅行或進(jìn)行長途行程時(shí)，注射劑的冷藏儲存和運(yùn)輸是困難的，并且存在對家庭以外的那些人隱藏此類接種的心理壓力。(Kang等人，用于治療患有生長激素缺乏的兒童的生長激素的緩釋注射的經(jīng)濟(jì)評價(jià)(Economicevaluationofasustained-releaseinjectionofgrowthhormoneforthetreatmentofchildrenwithgrowthhormonedeficiency).2009)?；谀壳懊刻熳⑸涞膬和颊叩淖o(hù)理者的問卷調(diào)查的結(jié)果，每天注射的兒童患者的生活品質(zhì)的效用 權(quán)重(utilityweight)是0.584的平均值(將0至100的反應(yīng)尺度轉(zhuǎn)換為0至1評分尺度)，相當(dāng)于正常健康狀態(tài)(100分)的58.4％。在每周一次注射時(shí)預(yù)期的生活品質(zhì)是0.784的平均值，相當(dāng)于正常健康狀態(tài)的78.4％(KangHye-Young等人，用于治療患有生長激素缺乏的兒童的生長激素的緩釋注射的經(jīng)濟(jì)評價(jià)(Economicevaluationofasustained-releaseinjectionofgrowthhormoneforthetreatmentofchildrenwithgrowthhormonedeficiency).2009)。通常，已知3％的被施用生長激素的兒童表現(xiàn)出副作用。此類兒童可能會遭遇關(guān)節(jié)痛(arthralgia)或肌痛(myalgia)，但是其出現(xiàn)頻率比成人低，并且可能會在注射區(qū)域周圍出現(xiàn)脂肪萎縮。并且可能會暫時(shí)出現(xiàn)男性乳腺發(fā)育癥(gynecomastia)。此外，可能會出現(xiàn)包括甲狀腺激素和代謝物在內(nèi)的激素的變化，并且因此需要每隔3至6個月進(jìn)行甲狀腺功能試驗(yàn)，并且此外，在小于胎齡的一些患者中面部不對稱加重。可能會經(jīng)常在兒童，尤其是患有特納綜合征、慢性腎臟功能衰竭和有機(jī)生長激素缺乏的患者中導(dǎo)致增加的顱內(nèi)壓力，但是其在停止施用生長激素時(shí)減輕并且可能會在重新使用生長激素時(shí)部分復(fù)發(fā)。(Shin等人，當(dāng)前生長激素在兒童中的使用(Currentuseofgrowthhormoneinchildren)，KoreanJPed.Vol.49.No.7.2006)?；诜▏_的[關(guān)于施用于兒童患者的促生長激素制劑的長期流行病學(xué)研究(Long-termepidemiologicalstudieswithsomatropinformulationadministeredtochildpatients)]，根據(jù)歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)和美國食品藥品監(jiān)督管理局(FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA)，已經(jīng)開始檢驗(yàn)由于使用兒童生長不足治療劑“促生長激素制劑”而導(dǎo)致的增加兒童死亡率的風(fēng)險(xiǎn)。作為在整個法國約7,000名施用了相同制劑的青年的分析結(jié)果，使用“促生長激素制劑”的患者的死亡率高于普通人(整個法國人口)約30％，并且死亡率的風(fēng)險(xiǎn)由于超過允許量的劑量而增加(韓國食品藥品監(jiān)督管理局，2010)。在根據(jù)年齡的韓國人口分布中，如2009年，接受生長治療的5至14歲的人口的數(shù)量是大約六百萬，其中患有身材矮小癥的人口的數(shù)量是大約180,000人，占其3％。參加保險(xiǎn)的人數(shù)在2009年是36,000人，相當(dāng)于其約20％，并且根據(jù)健康保險(xiǎn)審查評價(jià)院(HealthInsuranceReview&AssessmentService)，接受用于治療身材矮小癥的生長激素療法的保險(xiǎn)賠償 金的人的總?cè)藬?shù)在2009年是12,012人，并且因此作為參加保險(xiǎn)的人，患有身材矮小癥的患者中的24,000人(約66.6％)未接受身材矮小癥的治療。大量患有身材矮小癥的患者未接受此類治療的原因如下：即使當(dāng)通過保險(xiǎn)覆蓋范圍對患有身材矮小癥的患者進(jìn)行生長激素療法時(shí)，也產(chǎn)生總計(jì)2,500,000至3,000,000韓元/年的費(fèi)用，并且此外，占身材矮小癥病例約80％的特發(fā)性身材矮小癥不被保險(xiǎn)覆蓋，不希望地產(chǎn)生了10,000,000至15,000,000韓元/年的高費(fèi)用和對每天注射的兒童的身體疼痛和心理負(fù)擔(dān)。盡管已經(jīng)證實(shí)生長激素療法具有比其他醫(yī)療方法優(yōu)秀的生長效果，由于包括成本、便利性等在內(nèi)的各種因素，對其滿意度僅為29.1％(HuhKyoung、ParkMi-Jung，到大學(xué)生長診所就診的兒童中促進(jìn)生長的嘗試的基于問卷的分析(Questionnaire-basedanalysisofgrowth-promotingattemptsamongchildrenvisitingauniversitygrowthclinic)，KoreanJournalofPediatricsVol.52，No.5，2009)。用于身材矮小癥的治療劑的口服產(chǎn)品的全球市場潛力預(yù)估為50億美元(HanallBiopharma，Corporatepresentation，2009)。同時(shí)，在亞洲文化中，中藥非常優(yōu)選用于醫(yī)學(xué)治療和健康提升?；谝呀?jīng)到生長診所就診的父母的調(diào)查結(jié)果，采取促進(jìn)生長的中藥增加兒童身高的病例的數(shù)量是進(jìn)行生長激素療法的病例的數(shù)量的13倍，并且與生長激素相比對中藥的接受非常高。根據(jù)從2006年到2007年到仁濟(jì)大學(xué)上溪白醫(yī)院(InjeUniversitySanggyePaikHospital)就診的823個兒童(416個男性兒童和407個女性兒童)的父母的調(diào)查結(jié)果，進(jìn)行人工治療以增加身高的病例的比例為33.4％，其中通過中醫(yī)診所施用促進(jìn)生長的中藥的病例占其37.8％，采取補(bǔ)充品用于增加身高的病例占37.1％，涉及鍛煉/健身設(shè)備療法的病例占3.0％，并且進(jìn)行生長激素療法的病例占2.9％(HuhKyoung、ParkMi-Jung，到大學(xué)生長診所就診的兒童中促進(jìn)生長的嘗試的基于問卷的分析(Questionnaire-basedanalysisofgrowth-promotingattemptsamongchildrenvisitingauniversitygrowthclinic)，KoreanJournalofPediatricsVol.52，No.5，2009)。大多數(shù)用于臨床中藥的處方尚未揭示其在生長模型中的功效并且其藥代動力學(xué)和藥效學(xué)指數(shù)缺乏。對于臨床上可用的中藥來說，需要通過動物測試科學(xué)地證明其在生長模型中的功效并且開發(fā)具有高功 效的物質(zhì)。根據(jù)到生長診所就診的823個兒童的父母的調(diào)查結(jié)果，對生長療法的滿意度為：對于生長激素療法來說最高，為29.1％，對于鍛煉/健身設(shè)備療法來說為6.6％，對于中藥來說為6.2％，并且對于生長補(bǔ)充品來說最低，為2.8％。與其他方法相比，生長激素注射劑顯示出非常高的滿意度，并且已經(jīng)根據(jù)醫(yī)學(xué)研究證實(shí)其生長效果是優(yōu)異的，但是歸因于各種因素，如成本、便利性等，對其的滿意度僅為29.1％。(HuhKyoung、ParkMi-Jung，到大學(xué)生長診所就診的兒童中促進(jìn)生長的嘗試的基于問卷的分析(Questionnaire-basedanalysisofgrowth-promotingattemptsamongchildrenvisitingauniversitygrowthclinic)，KoreanJournalofPediatricsVol.52，No.5，2009)。因此，需要開發(fā)來源于天然材料的制劑，其可以口服施用，對治療身材矮小癥高度有效，并且沒有副作用。大麥(Hordeumvulgare)是通過干燥禾本科(Gramineae)的大麥(HordeumvuｌgareL.)的葉并且之后將其輕輕烘烤而獲得的藥物材料。產(chǎn)生作為麥芽酶的淀粉酶并且其也被稱為大麥芽并且用于釀造啤酒。在中醫(yī)領(lǐng)域中，已經(jīng)使用其治療由脾胃虛弱導(dǎo)致的消化病癥、消化不良和泌乳缺乏。本發(fā)明的發(fā)明人研究了對于來源于天然材料的身材矮小癥治療劑來說有前景的候選物，并且已經(jīng)確定，當(dāng)以低濃度(30mg/kg)口服施用大麥提取物時(shí)，與生長激素療法相比可以表現(xiàn)出優(yōu)秀的縱向骨骼生長效果，因此完成了本發(fā)明。公開內(nèi)容技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供用于預(yù)防或治療生長障礙的藥物組合物，其包含大麥提取物作為活性成分。本發(fā)明的另一個目的是提供用于預(yù)防或改善生長障礙的食品組合物，其包含大麥提取物作為活性成分。本發(fā)明的再一個目的是提供飼料組合物，其包含大麥提取物作為活性成分。本發(fā)明的又一個目的是提供包含大麥提取物用于制備用于治療生長 障礙的藥物的用途。本發(fā)明的再又一個目的是提供預(yù)防或治療生長障礙的方法，其包括施用包含大麥提取物作為活性成分的組合物。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供藥物組合物、食品組合物、和飼料組合物，其每一個均包含大麥提取物作為活性成分。下面描述各個組合物。藥物組合物本發(fā)明提出一種用于預(yù)防或治療生長障礙的藥物組合物，其包含大麥提取物作為活性成分?？梢栽谒?、醇、或它們的混合物中提取大麥提取物。醇優(yōu)選為C1-C4低級醇，并且更優(yōu)選包括甲醇或乙醇。提取過程可以包括，但不限于，振蕩提取、索氏提取(Soxhletextraction)、或回流提取。提取溫度優(yōu)選為40至100℃，并且更優(yōu)選60至80℃。此外，提取時(shí)間優(yōu)選為2至24小時(shí)，并且提取過程優(yōu)選進(jìn)行1至5次。如從表1以及圖1和2中顯而易見的，與使用生長激素作為常規(guī)治療劑時(shí)相比，包含大麥提取物的本發(fā)明的藥物組合物可以表現(xiàn)出優(yōu)秀的縱向骨骼生長效果，并且因此可以用于預(yù)防或治療生長障礙。盡管口服施用(p.o.)，本發(fā)明的藥物組合物可以在低濃度(30mg/kg)下顯示出明顯的效果，從而降低了必須大量含有大麥提取物的藥物負(fù)擔(dān)，并且因此，可以使用該組合物作為口服治療劑。此外，本發(fā)明的藥物組合物含有草藥組分作為活性成分，并且因此有效預(yù)防或治療生長障礙而沒有常規(guī)生長激素劑的副作用。同時(shí)，生長障礙可以包括正常變異身材矮小癥或歸因于疾病的繼發(fā)性身材矮小癥。正常變異身材矮小癥狹義上可以包括家族性身材矮小癥、體質(zhì)性生長延遲、或特發(fā)性身材矮小癥。此外，歸因于疾病的繼發(fā)性身材矮小癥可以包括原發(fā)性生長障礙(內(nèi)源性障礙)或繼發(fā)性生長障礙(外源性生長障礙)。原發(fā)性生長障礙的實(shí)例可以包括骨軟骨發(fā)育不良、歸因于染色體異常的身材矮小癥(唐氏綜合征或特納綜合征)、小于胎齡(宮內(nèi)生長遲緩)、 歸因于普拉德-威利綜合征的身材矮小癥、歸因于拉塞爾-西爾弗綜合征的身材矮小癥、和歸因于努南綜合征的身材矮小癥，并且繼發(fā)性生長障礙的實(shí)例可以包括歸因于慢性系統(tǒng)性疾病的身材矮小癥、歸因于生長激素缺乏的身材矮小癥、歸因于甲狀腺功能減退癥的身材矮小癥、歸因于性早熟的身材矮小癥、歸因于庫欣綜合征的身材矮小癥、和社會心理性侏儒癥。在本發(fā)明中，優(yōu)選以基于本發(fā)明的藥物組合物的總重量0.1至50重量％的量含有大麥提取物。然而，以上量的范圍并非必須限于此，并且可以根據(jù)病人的狀態(tài)、疾病的類型、和疾病發(fā)展的程度而變化。在本發(fā)明的藥物組合物中，大麥提取物可以以對于成年來說約1mg至1g、優(yōu)選10mg至150mg、并且更優(yōu)選20mg至50mg的量每天施用一次或分為多個施用每天數(shù)次。然而，可以根據(jù)病人的狀態(tài)，如病況嚴(yán)重性、年齡、性別、重量等，藥物的劑型，和施用途徑和周期，適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)所施用的大麥提取物的量。因?yàn)楸景l(fā)明的藥物組合物既沒有毒性也沒有副作用，甚至在長期施用時(shí)其也可以安全地使用。在不損害本發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，本發(fā)明的藥物組合物可以包括藥用添加劑，如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、pH控制劑、抗氧化劑、溶液佐劑等。稀釋劑可以包括糖、淀粉、微晶纖維素、乳糖(乳糖水合物)、葡萄糖、D-甘露糖醇、海藻酸鹽、堿土金屬鹽、粘土、聚乙二醇、無水磷酸氫鈣、或它們的混合物。粘合劑可以包括淀粉、微晶纖維素、高度分散二氧化硅、甘露糖醇、D-甘露糖醇、蔗糖、乳糖水合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、聚乙烯吡咯烷酮共聚物(共聚維酮(copovidone))、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、天然膠、合成膠、共聚維酮、明膠、或它們的混合物。崩解劑可以包括淀粉或改性淀粉，如淀粉乙醇酸鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、或預(yù)凝膠化淀粉；粘土，如膨潤土、蒙脫石、或硅酸鎂鋁(硅酸鎂鋁(veegum))；纖維素，如微晶纖維素、羥丙基纖維素、或羧甲基纖維素；海藻素，如海藻酸鈉或海藻酸；交聯(lián)纖維素，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；膠，如瓜爾膠或黃原膠；交聯(lián)聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)；泡 騰劑，如碳酸氫鈉或檸檬酸；或它們的混合物。潤滑劑可以包括滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、苯甲酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、膠態(tài)二氧化硅、或它們的混合物。pH控制劑可以包括酸化劑，如乙酸、己二酸、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、醚化鈉(sodiumetherate)、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、或檸檬酸，以及堿化劑，如沉淀的碳酸鈣、氨水、甲葡胺(meglumine)、碳酸鈉、氧化鎂、碳酸鎂、檸檬酸鈉、或磷酸三鈣?？寡趸瘎┛梢园ǘ』u基甲苯、丁基化羥基茴香醚、生育酚乙酸酯、生育酚、沒食子酸丙酯(propylgalate)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。溶液佐劑可以包括月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯如聚山梨醇酯、丁二酸二辛基磺酸鈉(docusatesodium)、泊洛沙姆(poloxamer)等。對于口服施用來說，本發(fā)明的藥物組合物可以以固體制劑如片劑、丸劑、粉末、顆粒、或膠囊的形式提供，并且這樣的固體制劑可以通過將大麥提取物與至少一種賦形劑例如淀粉、碳酸鈣、蔗糖或乳糖、或明膠混合而制備。除了簡單的賦形劑之外，可用的是潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石。備選地，用于口服施用的藥物組合物可以以液體制劑如混懸劑、口服溶液劑、乳劑、或糖漿的形式提供，并且可以不僅使用水和液體石蠟而且還使用各種賦形劑例如濕潤劑、甜味劑、香精、防腐劑等制備為液體制劑。對于腸胃外施用來說，本發(fā)明的藥物組合物可以包括無菌水溶液、非水溶液、混懸劑、乳劑、凍干物、或栓劑的制劑形式提供。非水溶液或混懸劑可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、和可注射酯如油酸乙酯。用于栓劑的基質(zhì)可以包括Witepsol、Macrogol、Tween61、可可油、三月桂酸甘油酯(laurin)油、甘油明膠等。如在本文中所使用的，術(shù)語“施用”是指通過任何適當(dāng)?shù)姆椒▽⒈景l(fā)明的藥物組合物引入至患者中。作為本發(fā)明的藥物組合物的施用途徑，可以不受限制地應(yīng)用任何典型途徑，只要其到達(dá)目標(biāo)組織即可。其具體實(shí)例可以包括，但不限于，口服施用、腹膜內(nèi)施用、靜脈內(nèi)施用、肌內(nèi)施用、皮下施用、皮內(nèi)施用、鼻內(nèi)施用、肺內(nèi)施用、直腸內(nèi)施用、玻璃體內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、和鞘內(nèi)施用。例如，可以通過口服、直腸、靜脈、肌肉、皮 下、宮內(nèi)、硬膜外腔或腦室內(nèi)注射進(jìn)行施用。此外，本發(fā)明的藥物組合物還可以包含額外的具有治療生長障礙效果的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以單獨(dú)使用或與任何其他方法如激素療法或藥物療法組合使用，從而預(yù)防或治療生長障礙。食品組合物本發(fā)明提出一種用于預(yù)防或改善生長障礙的食品組合物，其包含大麥提取物作為活性成分?？梢砸耘c在藥物組合物中相同的方式制備大麥提取物。本發(fā)明的食品組合物可以單獨(dú)包含大麥提取物，或者還可以包含通常用于任何其他食品組合物、功能性健康食品或飲料的添加劑。例如，本發(fā)明的食品組合物可以含有甜味劑，如白糖、結(jié)晶果糖、葡萄糖、D-山梨糖醇、甘露糖醇、異麥芽糖苷-寡糖、甜菊糖苷、阿斯巴甜、丁磺胺鉀(acesulfamepotassium)、三氯蔗糖等，酸化劑，如無水檸檬酸、DL-蘋果酸、琥珀酸及其鹽，防腐劑如苯甲酸及其衍生物，各種營養(yǎng)物質(zhì)，維生素，礦物質(zhì)(電解質(zhì))，香料如合成香料和天然香料，著色劑，增強(qiáng)劑(奶酪、巧克力等)，果膠酸及其鹽，海藻酸及其鹽，有機(jī)酸，保護(hù)性膠體增稠劑，pH控制劑，穩(wěn)定劑，抗菌劑，甘油，醇，和用于碳酸飲料的碳酸化劑。此外，本發(fā)明的食品組合物可以含有用于制備天然果汁和植物飲料的果肉。添加劑的量可以落在基于100重量份的本發(fā)明的食品組合物約20重量份以下的范圍內(nèi)。當(dāng)本發(fā)明的食品組合物是飲料時(shí)，其還可以包含調(diào)味劑或通常用于飲料的天然碳水化合物。天然碳水化合物可以包括單糖如葡萄糖或果糖，二糖如麥芽糖或蔗糖，多糖如糊精或環(huán)糊精，或糖醇如木糖醇、山梨糖醇或赤蘚糖醇。此外，調(diào)味劑可以包括天然調(diào)味劑如索馬甜或甜菊提取物(萊鮑迪苷(Rebaudioside)A，甘草甜素(Glycyrrhizin)等)或合成調(diào)味劑如糖精、阿斯巴甜等。當(dāng)食品組合物是飲料時(shí)，通常以基于100mL組合物約1至20g、并且優(yōu)選約5至12g的量含有天然碳水化合物。本發(fā)明的食品組合物可以以粉末、顆粒、片劑、膠囊、或飲料的形式 制備，并且因此可以用作食品、飲料、膠、茶、維生素復(fù)合物、或健康補(bǔ)充品。此外，可以將本發(fā)明的食品組合物加入至藥物、食品和飲料中以預(yù)防或改善生長障礙。例如，可以將本發(fā)明的食品組合物加入至食品、飲料、膠、茶、維生素復(fù)合物、健康補(bǔ)充品等中?？梢詫⒈景l(fā)明的食品組合物加入至食品或飲料中以預(yù)防或改善生長障礙。本發(fā)明的組合物可以以基于食品的總重量1至5重量％的量加入，并且可以以基于100mL飲料0.02g至10g、并且優(yōu)選0.3g至1g的量加入。飼料組合物本發(fā)明提出一種飼料組合物，其包含大麥提取物作為活性成分。可以以與在藥物組合物中相同的方式制備大麥提取物。在本發(fā)明中，大麥提取物表現(xiàn)出縱向骨骼生長效果并且因此可以作為動物生長促進(jìn)劑包含在飼料組合物中。具體地，包含大麥提取物作為活性成分的根據(jù)本發(fā)明的飼料可以以本領(lǐng)域中已知的各種飼料形式提供，優(yōu)選包括濃縮飼料、粗飼料、和/或特殊飼料。濃縮飼料可以包括種子果實(shí)，包括谷物如小麥、燕麥、玉米等；麩如米麩、小麥麩、大麥麩等，它們是來自將谷物精細(xì)化的副產(chǎn)物；渣滓，它們是來自從大豆、菜籽、芝麻、亞麻籽、椰樹等提取油的副產(chǎn)物；殘留物如殘留淀粉物質(zhì)，它們是從甘薯、馬鈴薯等中移除淀粉之后留下的淀粉殘留物的主要組分；魚汁(fishsoluble)，其為從魚粉、魚廢料、和魚肉中獲得的新鮮液體的濃縮物；基于動物的飼料如肉粉、血粉、羽毛粉、粉末狀脫脂牛奶、從將乳清干燥中得到的干燥乳清(其為來自由牛奶制造奶酪或由脫脂牛奶制造酪蛋白的殘留物)等；酵母、小球藻、海藻等。粗飼料可以包括新鮮的草飼料如野草、牧草、綠肥等；根類蔬菜如用于飼料的白蘿卜、用于飼料的甜菜、蕪菁甘藍(lán)(rutabagas)(它們是白蘿卜類型的)等；青貯飼料(silage)，其為通過將新鮮的草、綠肥、構(gòu)樹(papermulberry)等放置在貯倉中并且進(jìn)行乳酸發(fā)酵而獲得的儲存飼料；通過將野草和牧草 切割并干燥而獲得的干草、用于飼養(yǎng)家畜的作物的秸稈；以及豆類和其他植物的葉。特殊飼料可以包括礦物質(zhì)飼料如牡蠣殼、巖鹽等；尿素飼料如尿素或其衍生物、二酰脲異丁烯等；和飼料添加劑或膳食補(bǔ)充劑，它們以少量加入至混合飼料中從而補(bǔ)充可能會在僅混合天然飼料成分時(shí)缺少的成分或增加飼料的保存期限。根據(jù)本發(fā)明的飼料組合物可以包括各種飼料添加劑。如在本文中所使用的，術(shù)語“飼料添加劑”是指加入以補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)、預(yù)防重量降低、增加飼料中纖維素的消化可行性、提高乳汁質(zhì)量、預(yù)防生殖障礙、增加懷孕率、和在夏季預(yù)防熱應(yīng)激的物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的飼料添加劑相當(dāng)于在家畜和魚類飼料法案(LivestockandFishFeedAct)控制下的補(bǔ)充性飼料，并且還可以包括礦物質(zhì)預(yù)混物，如碳酸氫鈉(小蘇打)、膨潤土、氧化鎂、復(fù)合礦物質(zhì)等，痕量礦物質(zhì)，如鋅、銅、鈷、硒等，維生素，如胡羅卜素、維生素E、維生素A、D、E、煙酸、維生素B復(fù)合物等，保護(hù)性氨基酸藥劑，如甲硫氨酸、賴氨酸等，保護(hù)性脂肪酸藥劑，如脂肪酸鈣鹽等，活細(xì)菌，如益生菌(乳酸菌(Lactobacillus))、酵母培養(yǎng)物、霉菌發(fā)酵物等、酵母等。在本發(fā)明中，飼料組合物可以沒有特別限制地應(yīng)用于個體，只要這樣的個體的目標(biāo)為縱向骨骼生長即可。個體可以包括動物，例如，哺乳動物，如非靈長類動物(例如，牛、豬、馬、貓、狗、大鼠、和小鼠)和靈長類動物(例如，猴，例如，食蟹猴和黑猩猩)。在另一個實(shí)施方案中，個體可以包括家畜動物(例如，馬、牛、豬等)或?qū)櫸?例如，狗或貓)。在本發(fā)明中，所加入的飼料組合物的量可以根據(jù)動物的物種、尺寸、重量、和年齡而變化。其典型的量可以在0.001至10g動物/天的范圍內(nèi)。本發(fā)明不限于此。預(yù)防、改善或治療生長障礙的方法本發(fā)明提出一種預(yù)防、改善或治療生長障礙的方法，其包括向需要其的對象施用藥物組合物、食品組合物或飼料組合物。在本發(fā)明中，對象包括哺乳動物，尤其是人。在本發(fā)明中，生長障礙可以包括正常變異身材矮小癥或歸因于疾病的繼發(fā)性身材矮小癥。正常變異身材矮小癥狹義上可以包括家族性身材矮小癥、體質(zhì)性生長延遲、或特發(fā)性身材矮小癥。歸因于疾病的繼發(fā)性身材矮小癥可以包括原發(fā)性生長障礙(內(nèi)源性障礙)或繼發(fā)性生長障礙(外源性生長障礙)。原發(fā)性生長障礙的實(shí)例可以包括骨軟骨發(fā)育不良、歸因于染色體異常的身材矮小癥(唐氏綜合征或特納綜合征)、小于胎齡(宮內(nèi)生長遲緩)、歸因于普拉德-威利綜合征的身材矮小癥、歸因于拉塞爾-西爾弗綜合征的身材矮小癥、和歸因于努南綜合征的身材矮小癥，并且繼發(fā)性生長障礙的實(shí)例可以包括歸因于慢性系統(tǒng)性疾病的身材矮小癥、歸因于生長激素缺乏的身材矮小癥、歸因于甲狀腺功能減退癥的身材矮小癥、歸因于性早熟的身材矮小癥、歸因于庫欣綜合征的身材矮小癥、和社會心理性侏儒癥。有益效果根據(jù)本發(fā)明，與使用生長激素作為常規(guī)治療劑時(shí)相比，甚至在以低濃度口服施用(p.o.)時(shí)，大麥提取物也可以展現(xiàn)出優(yōu)秀的縱向骨骼生長效果。因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和食品組合物有效預(yù)防、改善或治療生長障礙，并且本發(fā)明的飼料組合物可以有效地促進(jìn)動物的縱向骨骼生長。附圖說明圖1圖示了在向大鼠注射四環(huán)素(tetracycline)之后由沉積的脛骨骨骺生長板產(chǎn)生的發(fā)光的熒光顯微鏡圖像；并且圖2是說明大鼠中縱向骨骼生長程度的圖表。用于發(fā)明的方式通過以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例(給出它們是為了說明而不應(yīng)被解釋為限制本發(fā)明的范圍)可以獲得本發(fā)明的更好的理解。＜實(shí)施例1＞大麥(H.vulgare)提取物的制備大麥購自Yaksudang，并且在由慶熙大學(xué)東方藥物學(xué)院草藥藥理學(xué)系(Dept.ofHerbalPharmacology，CollegeofOrientalMedicine，KyungHee University)驗(yàn)證之后使用。為了制備大麥提取物，將1L的70％乙醇加入至100g的大麥中，在80℃回流提取3小時(shí)，并且之后用濾紙過濾。將所得到的提取物液體在減壓下濃縮并且之后凍干，因此獲得13.47g(收率13.5％)的大麥提取物。＜實(shí)驗(yàn)例1＞大麥提取物的縱向骨骼生長效果的評價(jià)——四環(huán)素染色法＜1-1＞實(shí)驗(yàn)動物的準(zhǔn)備作為實(shí)驗(yàn)動物，購買并照顧重約100g的四周齡的Sprague-Dawley雌性大鼠(Samtako，韓國)從而在供給足夠的飼料和水的同時(shí)使其適應(yīng)實(shí)驗(yàn)環(huán)境。在約1周適應(yīng)環(huán)境階段之后，進(jìn)行動物測試。＜1-2＞縱向骨骼生長效果的評價(jià)在施用之后兩天，將20mg/kg的四環(huán)素鹽酸鹽(SigmaT7660)腹膜內(nèi)注射至所有試驗(yàn)組。之后兩天，將大鼠經(jīng)由頸椎脫臼處死，之后移除左和右脛骨，在4℃的固定溶液中固定3天，使其在50mMEDTA中靜置1天，去礦物質(zhì)，并且浸入30％蔗糖中過夜以保護(hù)冷凍。將由此脫水的骨組織冷凍，并且使用滑動切片機(jī)(HM440E，Zeiss，德國)切成40μm的切片，由此收集脛骨的近端部分的矢狀(sagittal)切片。為了測量骨骼生長，將脛骨的近端部分的每個矢狀切片(40μm厚)放置在載玻片上，干燥，并且之后使用熒光顯微鏡在波長為400nm的UV光下觀察(圖1)。使用圖像分析軟件ImageJ(NIH，美國)，測量通過生長板和骨組織中四環(huán)素的沉積而形成的熒光帶之間的長度，并且進(jìn)行用于與對照組比較的學(xué)生氏(Student′s)t檢驗(yàn)和ANOVA檢驗(yàn)從而確定生長效果。＜1-3＞大麥提取物的施用在已經(jīng)以30mg/kg的濃度溶解于II型蒸餾水之后，以1.0ml/100g大鼠重量施用在實(shí)施例1中制備的大麥提取物，并且作為對照組，施用相同體積的II型蒸餾水。從施用四環(huán)素之前2天開始直到試驗(yàn)結(jié)束日，每天兩次口服施用大麥提取物，總計(jì)四天。＜1-4＞陽性對照組的施用基于使用重組人生長激素(IsgaardJ、NilssonA、LindahlA、JanssonJO、和IsakssonOG：GH和IGF-1對大鼠中縱向骨骼生長的局部施用的效果 (EffectsoflocaladministrationofGHandIGF-1onlongitudinalbonegrowthinrats).AmJPhysiol.250：E367-72.，1986)增加骨骼生長的報(bào)道，作為陽性對照組，以0.1ml/100g大鼠重量的體積施用20μg/kg的重組人生長激素(rhGH；LGLifescience，)。對于陽性對照組來說，從施用四環(huán)素之前2天開始直到試驗(yàn)結(jié)束日，每天一次皮下注射重組人生長激素，總計(jì)4天，并且對于其他組來說，皮下注射蒸餾水。＜1-5＞大麥提取物的縱向骨骼生長效果的評價(jià)基于經(jīng)由四環(huán)素染色法的縱向骨骼生長的直接測量的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)陽性對照組的縱向骨骼生長速率為360.1±35.8μm/天(n＝5)，比正常對照組中的337.8±30.0μm/天(n＝6)高6.6％，但是差異不明顯。在施用30mg/kg的大麥提取物(p.o.)的組中，縱向骨骼生長速率為394.5±41.38μm/天(n＝6)并且因此與正常對照組(16.8％，p＜0.001)相比表現(xiàn)出明顯的骨骼生長效果(圖2)。因此，當(dāng)施用大麥提取物，可以確認(rèn)縱向骨骼生長效果顯著增加。測試結(jié)果總結(jié)在以下表1中。[表1]劑量(施用途徑)縱向骨骼生長速率(％)對照組--陽性對照組20μg/kg(s.c.)6.6％大麥提取物30mg/kg(p.o.)16.8％工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，包含大麥提取物作為活性成分的組合物可以預(yù)防、改善或治療生長障礙。當(dāng)前第1頁1 2 3