溴代去甲斑蝥素單酸芐酯及其合成方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種溴代去甲斑蝥素單酸芐酯，結構式為式I。本發(fā)明提供的一種溴代去甲斑蝥素單酸芐酯，是開環(huán)的5,6-二溴去甲斑蝥素單酸芐酯，經(jīng)活性測試證明其具有很好的抗肝癌效果，可作為一種高效低毒的斑蝥素抗腫瘤藥物。本發(fā)明的合成工藝選擇性好，原料易得，成本低廉，合成路線簡單，便于操作實施，并且合成所得產(chǎn)物毒性小，得率高，產(chǎn)物純度高，因而該工藝具有高效、便捷、低成本的特點。
【專利說明】漠代去甲斑藝素單酸節(jié)龍及其合成方法和應用

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及漠代去甲斑蕾素單酸節(jié)醋及其合成方法和應用，屬于斑蕾素衍生物領 域。

【背景技術】
[0002] 斑蕾是一種昆蟲體，是我國一種民間傳統(tǒng)的中藥。在斑蕾體內(nèi)提取出的一種叫做 斑蕾素（cantharidin，CwHi2〇4)的物質(zhì)對一些癌癥有非常特別的抑制作用，針對腹水肝癌或 者是原發(fā)性肝癌有特殊的抑制作用，具很高的藥用價值。
[0003] 斑蕾素還可W經(jīng)過結構的修飾，從而合成得到很多的斑蕾素衍生物，使其毒副作 用大大降低，并且還能更好地抑制癌癥。比如說去甲基斑蕾素或者哲基斑蕾亞安等具有和 斑蕾素類似的抗擊癌癥的活性，甚至斑蕾素的活性相較而言更低。在科技發(fā)展的今天，斑蕾 素被廣泛認識應用，優(yōu)化后的斑蕾素類的衍生物不但保持了斑蕾素的抗癌活性而且使其毒 性大大降低，開始被科學界所重視并研究，并且進一步成為重要的抗癌藥物之一。
[0004] 因為斑蕾素的毒性比較大，會對臨床治療有一定的副作用。因此當前許多的科學 研究都采用去除1，2位甲基的方法合成去甲斑蕾素。又因為去甲斑塞素是抗癌效果較好的 中藥，因此可W用于肝癌內(nèi)注射。并且去甲斑蕾素是我國較早W前就合成的藥物之一。
[0005] 李太華（李太華，兩種去甲基斑蕾素衍生物的合成、1251標記及其動物體內(nèi)分布， 同位素，1998, 11(2)，95-99)第一次通過漠加成方法將漠原子引入去甲斑蕾素并進行酷化 衍生。所得衍生物W體外試管法，用MIT法篩選模型檢測上述多種衍生物對口腔上皮癌細 胞腳）、結腸直腸細胞做T)、肝癌細胞（BeU立種癌細胞的抑制率和IC50值，結果發(fā)現(xiàn)該 化合物對癌細胞均有一定的抑制作用，同時在小白鼠的屯、、肝、肺、腎和脾中均有較高的濃 集。
[0006] 目前已經(jīng)用于臨床治療的斑蕾素藥物中（如斑蕾素鋼，去甲斑蕾素鋼等），均W開 環(huán)的方式存在，從化學結構上看，開環(huán)的化合物其相應的溶解度較大，其體內(nèi)生物利用度也 高。因此對斑蕾素的結構進行修飾，尋找高效低毒的斑蕾素抗腫瘤藥物，具有重要的工業(yè)應 用價值和廣泛的市場前景。
[0007] ZL201410163619. 4、ZL201410163711. 0、ZL201410163705. 5 等公開了制備去甲基 斑蕾素酸鹽的方法，現(xiàn)有技術還公開了通過漠加成反應合成5, 6-二漠去甲斑蕾素的方法， 但尚未有報道合成開環(huán)的5, 6-二漠去甲斑蕾單醋。


【發(fā)明內(nèi)容】

[000引為解決現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種漠代去甲斑蕾素單酸節(jié)醋及 其合成方法和應用，所得到的漠代去甲斑蕾素單酸節(jié)醋具有很好的抗肝癌效果。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目標，本發(fā)明采用如下的技術方案：
[0010] 漠代去甲斑蕾素單酸節(jié)醋，即5, 6-二漠去甲斑蕾素單酸節(jié)醋，結構式為式I :
[0011]

【權利要求】
1. 溴代去甲斑蝥素單酸芐酯，即5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸芐酯，其特征在于：結構式 為式I:
2. 如權利要求1所述的溴代去甲斑蝥素單酸芐酯的合成方法，其特征在于：按照如下 合成路線進行：以呋喃為原料，與順丁烯二酸酐在有機溶劑中反應得到5, 6-二氫去甲斑蝥 素，5, 6-二氫去甲斑蝥素在三氯甲烷中與液溴反應得到5, 6-二溴去甲斑蝥素，5, 6-二溴去 甲斑蝥素與苯甲醇在有機堿和有機溶劑中反應得到5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸芐酯I，
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3. 根據(jù)權利要求2所述的溴代去甲斑蝥素單酸芐酯的合成方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 取順丁烯二酸酐，研細，加入有機溶劑溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35°C? 45°C反應24h，抽濾，得白色固體產(chǎn)物5, 6-二氫去甲斑蝥素，干燥備用； (2) 室溫下，取步驟（1)中的白色固體產(chǎn)物，加入三氯甲烷攪拌成懸浮狀，隨后邊攪拌 邊滴入三氯甲烷與液溴的混合液，再緩慢加入三氯甲烷潤洗液，攪拌反應，反應結束后抽 濾，用四氯化碳洗滌，得白色固體5, 6-二溴去甲斑蝥素，干燥備用； (3) 在(TC下，取5, 6-二溴去甲斑蝥素，加入苯甲醇、有機堿和有機溶劑，反應Ih后，加 熱回流5h，冷卻，減壓除去溶劑，經(jīng)柱層析得白色固體5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸芐酯。
4. 根據(jù)權利要求2或3所述的溴代去甲斑蝥素單酸芐酯的合成方法，其特征在于：所 述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃或乙醚。
5. 根據(jù)權利要求2或3所述的溴代去甲斑蝥素單酸芐酯的合成方法，其特征在于：所 述有機堿為三乙胺或吡啶。
6. 如權利要求1所述的溴代去甲斑蝥素單酸芐酯在制備抗肝癌藥物中的應用。
【文檔編號】A61P35/00GK104447782SQ201410842554
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月30日 優(yōu)先權日:2014年12月30日
【發(fā)明者】張云輝, 趙長闊, 張沛, 李曉飛 申請人:貴州柏強制藥有限公司