本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：
苯磺順阿曲庫(kù)銨(cisatracuriumbesilate)是新型芐異喹啉類中效非去極化肌松藥，是阿曲庫(kù)銨十種同分異構(gòu)體的一種，是最新一代肌松劑，具有與苯磺酸阿曲庫(kù)銨相似的肌松效應(yīng)及代謝過(guò)程。苯磺順阿曲庫(kù)銨具有通過(guò)非肝非腎途徑代謝的特點(diǎn)和心血管穩(wěn)定性，肌松作用比阿曲庫(kù)銨作用強(qiáng)3倍，且不釋放組胺，心血管反應(yīng)小，是較為理想的中時(shí)效非去極化肌松藥。與目前臨床主要肌松麻醉藥比較，苯磺順阿曲庫(kù)銨主要適用于全身麻醉，并能廣泛應(yīng)用在氣管插管、肝腎功能障礙、心血管手術(shù)及老年和兒科病人。該藥自1996年在英國(guó)首次上市后，國(guó)外已逐漸代替維庫(kù)溴銨和阿曲庫(kù)銨，成為臨床肌松藥的主流。目前，臨床上苯磺順阿曲庫(kù)銨主要是通過(guò)靜脈注射進(jìn)行給藥的，靜脈注射具有可快速獲得藥物響應(yīng)、治療響應(yīng)及更易于控制的優(yōu)點(diǎn)?，F(xiàn)有苯磺順阿曲庫(kù)銨注射劑主要以乳糖和苯磺酸為輔料，具體而言，授權(quán)公告號(hào)為CN103070832A的發(fā)明專利中公開(kāi)了一種常溫穩(wěn)定的苯磺酸順阿曲庫(kù)銨凍干劑組合物及其制備方法，該組合物包含有以pH調(diào)節(jié)劑為苯磺酸或苯磺酸水溶液，賦形劑選自:乳糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸。制備方法為：將加入苯磺酸順阿曲庫(kù)銨加入賦形劑溶液中，攪拌溶解，加入pH調(diào)節(jié)劑，除菌過(guò)濾后，再進(jìn)行凍干分裝。但是一般注射液會(huì)涉及由化學(xué)與物理因素引起的穩(wěn)定性差的問(wèn)題，尤其對(duì)化學(xué)因素更敏感，會(huì)產(chǎn)生不必要的降解產(chǎn)物，這樣就限制了溶液的貨架期壽命。現(xiàn)有苯磺順阿曲庫(kù)銨注射劑也存在著上述問(wèn)題。另外其對(duì)光、熱和pH值較為敏感，隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)，注射液有效成分的含量下降、其他雜質(zhì)物質(zhì)增多，嚴(yán)重影響了藥物的療效。再者，注射液在運(yùn)輸過(guò)程中也存在易破損并增加運(yùn)輸成本的問(wèn)題。以此，開(kāi)發(fā)出注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨粉針劑產(chǎn)品對(duì)于解決現(xiàn)有阿曲庫(kù)銨注射劑存在的諸多問(wèn)題具有較好的前景，但如何解決好粉針劑產(chǎn)品的穩(wěn)定性及澄清度問(wèn)題，也成為了限制其發(fā)展的重要問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定易于保存的注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物，并進(jìn)一步公開(kāi)了其制備方法和應(yīng)用。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物，該組合物包含有效治療量的苯磺順阿曲庫(kù)銨，以及氯化鈉、葡萄糖和pH調(diào)節(jié)劑；所述苯磺順阿曲庫(kù)銨以順阿曲庫(kù)銨為有效成分，順阿曲庫(kù)銨與氯化鈉、葡萄糖的重量份比為5～20：15～100：15～80；所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所述組合物的pH值為2.3～3.0。所述的注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物，所述苯磺順阿曲庫(kù)銨以順阿曲庫(kù)銨為有效成分，順阿曲庫(kù)銨與氯化鈉、葡萄糖的重量份比為5～20：20～80：17.5～70。進(jìn)一步的，所述的注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物，所述苯磺順阿曲庫(kù)銨以順阿曲庫(kù)銨為有效成分，順阿曲庫(kù)銨與氯化鈉、葡萄糖的重量份比為10：40：35。所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、枸櫞酸、乳酸、蘋果酸中的至少一種。進(jìn)一步的，所述的注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物，所述pH調(diào)節(jié)劑的濃度為7～15％。本發(fā)明還提供了一種由上述組合物制備得到的注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨凍干粉針劑。本發(fā)明還提供了所述注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨凍干粉針劑的制備方法，該制備方法為：取選定量的苯磺順阿曲庫(kù)銨加入30℃～50℃的注射用水中，攪拌溶解得藥液，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌并過(guò)濾脫炭。將選定量的氯化鈉及葡萄糖加入30℃～50℃的注射用水中，攪拌溶解得輔料溶液；取所述藥液與輔料溶液混合，加入所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至2.2～2.8，補(bǔ)加注射用水至全量，再以所述pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至2.3～3.0。用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于西林瓶中，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)凍干，箱內(nèi)壓塞，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨凍干粉針劑。進(jìn)一步的，所述的凍干步驟為：將樣品放入凍干箱，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-30℃～-42℃后，保溫40～80分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，制品進(jìn)行升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行二次干燥直至凍干終點(diǎn)，隨后液壓壓塞，所述凍干步驟的處理時(shí)間為19～28小時(shí)。進(jìn)一步的，所述的凍干步驟為：將樣品放入凍干箱，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-30℃～-42℃后，保溫40～80分鐘，樣品回溫到8～15℃，保溫40～80分鐘，再次對(duì)擱板制冷，使樣品達(dá)到-30℃～-42℃后，保持40～80分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，制品進(jìn)行升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行二次干燥直至凍干終點(diǎn)，隨后液壓壓塞，所述凍干步驟的處理時(shí)間為19～28小時(shí)。本發(fā)明還公開(kāi)了所述注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物在制備肌松麻醉藥中的應(yīng)用。本發(fā)明所述注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物具有澄清度好、穩(wěn)定性高、水溶性好的優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)對(duì)血管刺激小、藥學(xué)性能良好、對(duì)人體安全性高。所述苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物組成簡(jiǎn)單、操作方便、凍干工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量可控、產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)低及重現(xiàn)性好，更適于臨床應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)例注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物的篩選一、組合物篩選按照表1篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表1苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選1方案制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。依方案將輔料(不包括方案1的右旋糖酐20)加入40％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。依方案1將右旋糖酐20加入25％總量的注射用水中，加熱至沸，加入溶液體積0.1％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，收集濾液，靜置至溶液的溫度低于40℃，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5，補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，測(cè)定各方案的樣品的有關(guān)物質(zhì)情況，結(jié)果如表2、3、4所示。表2各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況表3樣品0天的有關(guān)物質(zhì)情況(％)表4樣品40℃放置5天的有關(guān)物質(zhì)情況方案6中由苯磺順阿曲庫(kù)銨、氯化鈉、葡萄糖、枸櫞酸組成的組合物更適用于制備注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物，下面針對(duì)上述方案進(jìn)行進(jìn)一步的篩選。二、葡萄糖用量篩選1按照表5篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表5苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選2方案方案7方案8方案9方案10方案11苯磺順阿曲庫(kù)銨(以C53H72N2O12計(jì))10.0g10.0g10.0g10.0g10.0g氯化鈉40.0g40.0g40.0g40.0g40.0g葡萄糖25.0g30.0g35.0g40.0g45.0g枸櫞酸適量適量適量適量適量注射用水至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml制成1000支1000支1000支1000支1000支制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。將輔料加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5,補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，測(cè)定各方案的樣品的有關(guān)物質(zhì)情況，結(jié)果如表6、7、8所示。表6各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況表7樣品0天的有關(guān)物質(zhì)情況(％)表8樣品40℃5天有關(guān)物質(zhì)情況由上述結(jié)果可知，所述組合物以順阿曲庫(kù)銨為有效成分,順阿曲庫(kù)銨與葡萄糖的重量份比為10：30～40時(shí)較為合適,下面將對(duì)其他成分的含量進(jìn)行進(jìn)一步篩選。三、葡萄糖用量篩選2按照表9篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表9苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選3方案方案12方案13方案14方案15方案16苯磺順阿曲庫(kù)銨(以C53H72N2O12計(jì))5.0g5.0g5.0g5.0g5.0g氯化鈉20.0g20.0g20.0g20.0g20.0g葡萄糖12.5g15.0g17.5g20.0g22.5g枸櫞酸適量適量適量適量適量注射用水至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml制成1000支1000支1000支1000支1000支制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。將輔料加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5,補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，結(jié)果如表10所示。表10各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況由上述結(jié)果可知，所述組合物以順阿曲庫(kù)銨為有效成分,順阿曲庫(kù)銨與葡萄糖的重量份比為5：15～20時(shí)較為合適,下面將對(duì)其他成分的含量進(jìn)行進(jìn)一步篩選。四、葡萄糖用量篩選3按照表11篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表11苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選4方案方案17方案18方案19方案20方案21苯磺順阿曲庫(kù)銨(以C53H72N2O12計(jì))20.0g20.0g20.0g20.0g20.0g氯化鈉80.0g80.0g80.0g80.0g80.0g葡萄糖50.0g60.0g70.0g80.0g90.0g枸櫞酸適量適量適量適量適量注射用水至2000ml至2000ml至2000ml至2000ml至2000ml制成1000支1000支1000支1000支1000支制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。將輔料加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5,補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，結(jié)果如表12所示。表12各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況由上述結(jié)果可知，所述組合物以順阿曲庫(kù)銨為有效成分,順阿曲庫(kù)銨與葡萄糖的重量份比為20：60～80時(shí)較為合適,下面將對(duì)其他成分的含量進(jìn)行進(jìn)一步篩選。五、氯化鈉用量篩選1按照表13篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表13苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選5方案方案22方案23方案9方案24方案25苯磺順阿曲庫(kù)銨(以C53H72N2O12計(jì))10.0g10.0g10.0g10.0g10.0g氯化鈉25.0g30.0g40.0g50.0g55.0g葡萄糖35.0g35.0g35.0g35.0g35.0g枸櫞酸適量適量適量適量適量注射用水至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml制成1000支1000支1000支1000支1000支制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。將輔料加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5,補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，測(cè)定各方案的樣品的有關(guān)物質(zhì)情況，結(jié)果如表14、15、16所示。表14各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況表15樣品0天的有關(guān)物質(zhì)情況(％)表16樣品40℃放置5天的有關(guān)物質(zhì)情況由上述結(jié)果可知，所述組合物以順阿曲庫(kù)銨為有效成分,順阿曲庫(kù)銨與氯化鈉的重量份比為10：30～50時(shí)較為合適,下面將對(duì)其他成分的含量進(jìn)行進(jìn)一步篩選。六、氯化鈉用量篩選2按照表17篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表17苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選6方案方案26方案27方案14方案28方案29苯磺順阿曲庫(kù)銨(以C53H72N2O12計(jì))5.0g5.0g5.0g5.0g5.0g氯化鈉10.0g15.0g20.0g25.0g30.0g葡萄糖17.5g17.5g17.5g17.5g17.5g枸櫞酸適量適量適量適量適量注射用水至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml至1000ml制成1000支1000支1000支1000支1000支制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。將輔料加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5,補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，結(jié)果如表18所示。表18各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況由上述結(jié)果可知，所述組合物以順阿曲庫(kù)銨為有效成分,順阿曲庫(kù)銨與氯化鈉的重量份比為5：15～25時(shí)較為合適,下面將對(duì)其他成分的含量進(jìn)行進(jìn)一步篩選。七、氯化鈉用量篩選3按照表19篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表19苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選7方案方案30方案31方案19方案32方案33苯磺順阿曲庫(kù)銨(以C53H72N2O12計(jì))20.0g20.0g20.0g20.0g20.0g氯化鈉50.0g60.0g80.0g100.0g110.0g葡萄糖70.0g70.0g70.0g70.0g70.0g枸櫞酸適量適量適量適量適量注射用水至2000ml至2000ml至2000ml至2000ml至2000ml制成1000支1000支1000支1000支1000支制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。將輔料加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5,補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，結(jié)果如表20所示。表20各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況由上述結(jié)果可知，所述組合物以順阿曲庫(kù)銨為有效成分,順阿曲庫(kù)銨與氯化鈉的重量份比為20：60～100時(shí)較為合適,下面將對(duì)其他成分的含量進(jìn)行進(jìn)一步篩選?？偨Y(jié)上述苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物篩選結(jié)果為：苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物以順阿曲庫(kù)銨為有效成分,順阿曲庫(kù)銨與氯化鈉、葡萄糖的重量份比為5～20：15～100：15～80時(shí)較為合適。下面將對(duì)適合的pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行進(jìn)一步篩選。八、pH調(diào)節(jié)劑篩選按照表21篩選苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物。表21苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物pH調(diào)節(jié)劑篩選方案制備工藝如下：苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。將輔料加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入pH值調(diào)節(jié)溶液(分別為：10％枸櫞酸、7.6％鹽酸、10％乳酸、10％蘋果酸)調(diào)節(jié)pH值至2.5,補(bǔ)加注射用水至全量，加入pH值調(diào)節(jié)溶液(分別為：10％枸櫞酸、7.6％鹽酸、10％乳酸、10％蘋果酸)調(diào)節(jié)pH值至2.5。藥液過(guò)濾，灌裝，入箱，凍干，出箱，軋蓋。檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，測(cè)定各方案的樣品的有關(guān)物質(zhì)情況，結(jié)果如下。表22各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況表23樣品0天的有關(guān)物質(zhì)情況(％)表24樣品40℃放置5天的有關(guān)物質(zhì)情況由上述結(jié)果可知，所述組合物中pH調(diào)節(jié)劑以鹽酸、枸櫞酸、乳酸或蘋果酸均合適。具體實(shí)施方式實(shí)施例1【制備方法】取苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。取氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。將藥液與輔料溶液混合，加入7％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至2.2，補(bǔ)加注射用水至全量，加入7％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.3。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為0.5ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-30℃后，保持80分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行二次干燥直至凍干終點(diǎn)，二次干燥后液壓壓塞，打開(kāi)放氣開(kāi)關(guān)，制品出箱，凍干總時(shí)間19小時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例2【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的40℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5，補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為1ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-42℃后，保持40分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行二次干燥直至凍干終點(diǎn)，二次干燥后液壓壓塞，打開(kāi)放氣開(kāi)關(guān)，制品出箱，凍干總時(shí)間26小時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例3【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的50℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的50℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入7％乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.8，補(bǔ)加注射用水至全量，加入7％乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為2ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-35℃后，保持60分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行干燥處理，隨后液壓壓塞，所述凍干步驟的處理時(shí)間為21小時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例4：【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的45℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的45℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入15％蘋果酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.2，補(bǔ)加注射用水至全量，加入15％蘋果酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.3。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為0.5ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-40℃后，保持70分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行二次干燥直至凍干終點(diǎn)。二次干燥后液壓壓塞，打開(kāi)放氣開(kāi)關(guān)制品出箱，凍干總時(shí)間24小時(shí)，凍干結(jié)束時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例5【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的35℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的35℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入7％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.4，補(bǔ)加注射用水至全量，加入7％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.6。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為2ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-42℃后，保持50分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥；升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行二次干燥直至凍干終點(diǎn)；二次干燥后液壓壓塞，打開(kāi)放氣開(kāi)關(guān)制品出箱，凍干總時(shí)間28小時(shí)，凍干結(jié)束時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例6【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的35℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的35℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入7％蘋果酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.8，補(bǔ)加注射用水至全量，加入7％蘋果酸溶液調(diào)節(jié)pH值至3.0。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為1ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-30℃后，保持80分鐘，樣品回溫到8℃，保溫40分鐘，再次對(duì)擱板制冷，使樣品達(dá)到-30℃后，保持60分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥；升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行二次干燥直至凍干終點(diǎn)；二次干燥后液壓壓塞，打開(kāi)放氣開(kāi)關(guān)制品出箱，凍干總時(shí)間19小時(shí)，凍干結(jié)束時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例7【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入15％鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.2，補(bǔ)加注射用水至全量，加入15％鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.3。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為0.5ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-42℃后，保持40分鐘，樣品回溫到15℃，保溫80分鐘，再次對(duì)擱板制冷，使樣品達(dá)到-42℃后，保持80分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行干燥處理，隨后液壓壓塞，所述凍干步驟的處理時(shí)間為28小時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例8【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入15％乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.3，補(bǔ)加注射用水至全量，加入15％乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.4。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為1.0ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-30℃后，保持80分鐘，樣品回溫到12℃，保溫50分鐘，再次對(duì)擱板制冷，使樣品達(dá)到-40℃后，保持40分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行干燥處理，隨后液壓壓塞，所述凍干步驟的處理時(shí)間為21小時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例9【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5，補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為1.0ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-42℃后，保持60分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行干燥處理，隨后液壓壓塞，所述凍干步驟的處理時(shí)間為24小時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。實(shí)施例10【制備方法】苯磺順阿曲庫(kù)銨加入50％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，加入藥液體積0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過(guò)濾脫炭，得藥液。氯化鈉及葡萄糖加入25％總量的30℃的注射用水中，攪拌溶解，得輔料溶液。藥液與輔料溶液混合，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5，補(bǔ)加注射用水至全量，加入10％枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.5。中間體檢驗(yàn)合格后，再用0.22μm的濾材除菌過(guò)濾，定量灌裝于7ml西林瓶中(理論裝量為1.0ml)，半壓膠塞，置冷凍干燥箱內(nèi)，開(kāi)啟循環(huán)泵擱板制冷，當(dāng)樣品達(dá)到-42℃后，保持60分鐘，樣品回溫到8℃，保溫60分鐘，再次對(duì)擱板制冷，使樣品達(dá)到-42℃后，保持60分鐘，對(duì)冷阱制冷，開(kāi)真空，使制品升華干燥，升華階段結(jié)束后，對(duì)制品進(jìn)行干燥處理，隨后液壓壓塞，所述凍干步驟的處理時(shí)間為25.5小時(shí)，出箱鎖鋁蓋，包裝，即得注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨。將上述實(shí)施例1-10制備得到的注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨粉針制劑進(jìn)行性能檢測(cè)，分別檢查樣品凍干成型、澄清度及高溫萎縮的情況，測(cè)定各方案的樣品的有關(guān)物質(zhì)情況，結(jié)果如表25、26、27所示。表25各方案的樣品的凍干成型、澄清度情況表26樣品0天的有關(guān)物質(zhì)情況(％)編號(hào)RRT0.25雜質(zhì)RRT0.40雜質(zhì)RRT0.53雜質(zhì)RRT1.32雜質(zhì)總雜質(zhì)實(shí)施例10.46940.10300.53610.04772.4219實(shí)施例20.46980.15620.52030.05592.5571實(shí)施例30.50450.09150.53380.04902.3386實(shí)施例40.47220.09740.52520.05132.5109實(shí)施例50.43990.14280.54700.05832.6614實(shí)施例60.45080.13370.53660.05252.4692實(shí)施例70.48290.09480.53940.05362.6007實(shí)施例80.44260.11050.52810.04732.4816實(shí)施例90.43130.09660.53740.05182.5768實(shí)施例100.46700.13520.52150.05342.5151表27樣品40℃放置5天的有關(guān)物質(zhì)情況從上述數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明所述注射用苯磺順阿曲庫(kù)銨組合物澄清度高、穩(wěn)定性高、水溶性好，同時(shí)產(chǎn)品有關(guān)雜質(zhì)物質(zhì)低，更適于臨床應(yīng)用。顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明所作的舉例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見(jiàn)的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之中。