噁唑烷酮類化合物及其在藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類噁唑烷酮類化合物、及其在制備預(yù)防和治療血栓栓塞病癥的藥物中的應(yīng)用。特別的，本發(fā)明涉及通式(I))所示的化合物，其中或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，各變量如說明書所定義。本發(fā)明還涉及通式(I)所示的化合物其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥的鹽作為藥物的用途，尤其是作為用于預(yù)防和治療血栓栓塞病癥的藥物的用途。
【專利說明】噁唑烷酮類化合物及其在藥物中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種新的噁唑烷酮類化合物、藥物組合物，及其作 為制備藥物的用途，特別是作為用于制備因子Xa抑制劑的藥物的用途和用于治療血栓栓 塞病癥的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 活化的Xa因子的主要的實際作用是通過對凝血酶的限制性蛋白水解產(chǎn)生凝血 酶，Xa因子在血液凝固最終的一般通路中占據(jù)著中心位置，其聯(lián)系著內(nèi)在的和外在的活化 機制。凝血酶是產(chǎn)生血纖維蛋白凝塊的通路中的最終的絲氨酸蛋白酶。通過形成凝血酶原 復合物（Xa因子、因子V、Ca 2+以及磷脂）來放大凝血酶由其前體的生成。一個Xa因子分子 可以產(chǎn)生 138 個凝血酶分子（Elodi, a.，Varadi, K. : Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa - factor VIII compIex:ProbabIe role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), 所以在對凝血系統(tǒng)中的干擾中抑制Xa因子可能比使凝血酶失活更有效。
[0003] 因此，需要有效和特異的Xa因子抑制劑來作為潛在的有價值的治療劑以治療血 栓栓塞病癥。本發(fā)明涉及新的Xa因子抑制劑；優(yōu)選地具有改善的藥理學特性；更優(yōu)選地具 有更高的Xa因子抑制活性和更好的選擇性；和/或優(yōu)選地具有以下優(yōu)勢和改善的特性，但 不限于，藥學特性（如溶解度、滲透性和對持續(xù)釋放配方的適應(yīng)性）、劑量需求（如較低的 劑量和/或一天一次的劑量）、降低以峰谷表征的血液濃度的因素（如清除率和/或分布 體積）、增加活性藥物濃度的因素（如蛋白結(jié)合、分布體積）、降低臨床藥物間相互作用的傾 向的因素（如細胞色素P450酶抑制或誘導）、降低不利副作用的可能性的因素（如絲氨酸 蛋白酶之外的藥理學選擇性、可能的化學或代謝反應(yīng)性、以及有限的CNS滲透性）和改善生 產(chǎn)成本或者可行性的因素（如合成的難度、手性中心的數(shù)目、化學穩(wěn)定性以及操作的簡便 性）。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種化合物，或其藥物組合物，可以有效治療與抑制因子Xa相關(guān)的血 栓栓塞性疾病。
[0005] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式（I)所示的化合物，或式（I)化合物的 立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接 受的鹽或前藥，
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，具有如式（I)所示的化合物，或式（I)化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或前藥，
其中，X為F、Cl、fo或I; X1 為氫、F、Cl、Br或I; Q為CH或N;和 R為燒氛基-Cu亞燒基-、氛基_Cu亞燒基-、NH2C( = 0)N(CH3) -(^_3亞燒基-、NH2C(= 0)順-(^_3亞燒基環(huán)燒基、CH3C( = 0)N(CH3) -(^_3亞燒基-或CH3C( = 0)順-(^_3亞燒基 其中所述環(huán)烷基任選地被一個選自烷氨基或烷氨基烷基的取代基所取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R為(^_4燒氛基-C卜3亞燒基-、氛基-C卜3亞燒基-、NH2C( = 0)N(CH3) -(^_3亞燒基-、NH2C( = 0)NH-Ch亞烷基-、C3_6 環(huán)烷基、CH3C( = 0)N(CH3)-Q-3 亞烷基-或CH3C( = 0)NH-Ch 亞烷基_，其中所述C3_6環(huán)烷基任選地被一個選自C烷氨基或C烷氨基C烷基的取代 基所取代。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中 R為N-甲氛基-CHON-甲氛基-(CH2) 2-、N_ 乙氛基-CHON-乙氛基-(CH2) 2-、N,N-二 甲氛基 _CH2_、N,N_ 二甲氛基-(CH2) 2_、N,N_ 二乙氛基-CH2-、N,N_ 二乙氛基-(CH2) 2_、 氨基-CH2-、氨基- (CH2)2-、NH2C( = 0)N(CH3)-CH2-、NH2C( = 0)N(CH3)-(CH2)2-、NH2C(= 0)NH-CH2-,NH2C( = 0)NH-(CH2)2-,3^MS>i^TCH3C( = 0)N(CH3)-CH2-,CH3C( = 0) n(ch3)-(ch2)2-、ch3c( =o)nh-ch2-或ch3c( =o)nh-(ch2)2-，其中所述環(huán)丙基、環(huán)丁 基分別 獨立任選地被一個Ci_4烷氨基或Ci_4烷氨-CH2_的取代基所取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)，或其立體異構(gòu) 體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可接受的鹽或 前藥，

5. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物，及其藥學上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其任意的組合。
6. -種權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物或權(quán)利要求5所述的藥物組合物在制備預(yù) 防、處理、治療或減輕患者血栓栓塞性疾病的藥物中的用途。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病為心肌梗塞、心絞痛、再阻塞 和血管形成術(shù)或主動脈冠狀功脈分流術(shù)后的再狹窄、中風、短暫的局部缺血發(fā)作、周圍動脈 閉塞性疾病、肺栓塞或深靜脈血栓形成。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，所述用途為權(quán)利要求1-4任一項所述的化合物或權(quán)利 要求5所述的藥物組合物用于制備治療彌散性血管內(nèi)凝血（DIC)的藥物的用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，所述用途為權(quán)利要求1-4任一項所述化合物或權(quán)利要 求5所述的藥物組合物用于制備抑制因子Xa的藥物的用途。
【文檔編號】A61K31/422GK104478866SQ201410740271
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】鄭金付, 文亮, 張瑾, 吳守濤, 袁小鳳, 林潤鋒, 王曉軍, 左應(yīng)林, 張英俊 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司