噁唑烷酮類化合物及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式 Ⅰ 所示的噁唑烷酮類衍生物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物和前藥，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及通式 Ⅰ 的化合物具有強的抑制Xa因子產(chǎn)生的抗凝作用，還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備治療和/或預防靜脈血栓栓塞的藥物中的用途。
【專利說明】噁唑烷酮類化合物及其應用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的噁唑烷酮類化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化 物或其前藥，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及噁唑烷酮 類化合物具有較強的選擇性直接抑制Xa因子的作用，并且還涉及該類化合物及其立體異 構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥在制備治療和/或預防靜脈血栓栓塞性疾病 的藥物中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 血栓性疾病是一類嚴重危害人類生命健康的疾病，其特征是血栓形成后阻塞局部 血流或者脫落形成栓子堵塞下游血流，從而造成組織、器官及系統(tǒng)缺血、壞死，其發(fā)病率、致 殘率、致死率和復發(fā)率都很高，是臨床診療的難點和熱點。血栓形成是冠心病、腦卒中、動脈 粥樣硬化心腦血管疾病的病理學基礎，是涉及血管、血液、血流諸因素的病變過程。心腦血 管疾病被視為21世紀人類健康最危險的殺手。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有2600萬人死于各類 血栓性疾病，我國每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達到300萬人以上，存活的患者75%致殘， 其中40%以上重殘。近年來血栓性疾病對人類生命的威脅日益嚴重，開發(fā)安全有效的心腦 血管藥物已成為當務之急。
[0003] Xa因子是抗凝級聯(lián)反應中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，可促進血栓形成，因此它成為目前抗凝 治療研究中非常有前景的新靶點。高選擇性的Xa因子直接抑制可不需要血漿輔助因子的 參與就能發(fā)揮凝血調(diào)節(jié)作用，且對凝血過程中的相關(guān)絲氨酸蛋白酶不產(chǎn)生干擾，可以有效 延長血漿凝血酶原時間（PT)和活化部分凝血活酶時間（APTT)。
[0004] 利伐沙班（Rivaroxaban，F(xiàn)ig. 1)是由德國拜耳公司和強生公司共同研發(fā)的一種 口服小分子高選擇性、可逆的直接Xa因子競爭性抑制劑，其對Xa因子的選擇性高達10000 倍，并已于2008年9月和10月分別在加拿大和歐盟獲準上市，2009年6月在中國上市，商 品名為Xarelto。Rivaroxaban能夠有效抑制Xa因子參與的凝血酶原復合物活化，具有量 效關(guān)系穩(wěn)定、出血風險低、治療窗寬、起效迅速、口服生物利用度高等優(yōu)點。預防骨科手術(shù)后 VTE，治療急性VTE，預防房顫患者腦卒中和急性冠脈綜合征。
[0005]

【權(quán)利要求】
1.通式I的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
其中， 札和馬相同或不同，分別獨立地選自（Ci-Ci。）烷基、（c3-c7)環(huán)烷基、（c2-c1Q)烯基和 (C2-C10)炔基，它們可以被1-3個相同或不同的R6任選取代； 或札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成4-10元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以任選被 1-3個相同或不同的&取代； 所述雜環(huán)基除了與&和R2連接的氮原子外，還可以任選含有1-4個選自N、0或S的雜 原子，或任選包括1或2個碳碳雙鍵或春鍵； R6為（C「C4)烷基； 馬為1-3個任意選自氫、鹵素、（Q-Q烷基的取代基，優(yōu)選氫、鹵素、（CrC4)烷基； &為1-3個任意選自氫、鹵素、（Q-C；)烷基、（Q-C；)烷氧基的取代基，優(yōu)選氫、鹵素； R5為氫、鹵素、（C6-C1(l)芳基、5-10元雜芳基、沁-(：3)亞烷氧基苯基的取代基，優(yōu)選氫、 鹵素、苯基； 其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、0或S的雜原子，所述芳基和雜芳基可以任選1-3 個相同或不同的&取代； R7為氫、羥基、齒素、硝基、氨基、氰基、（CrQ)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Q-C；) 烷氧基、任選被羥基、氨基或鹵代的（CrC6)烷基或（CrC6)烷氧基、被單或二（CrC6烷基） 取代的氨基、沁-(：6)烷基酰氨基、游離的、成鹽的、酯化的和酰胺化的羧基、沁-(： 6)烷基 亞磺酰基、磺?；?、（Q-C；)烷氧基、（Q-C；)烷基、（Q-C；)烷基?；被柞；?、被單或二 (CrC6烷基）取代的氨基甲?；?、（CrQ)亞烷氧基。
2. 權(quán)利要求1的通式I的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或前 藥， 其中， 札和R2相同或不同，分別獨立地選自（Q-C；)烷基，它們可以被1-3個相同或不同的R6 任選取代； 或札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以任選被 1-3個相同或不同的R6取代，所述雜環(huán)基除了與&和R2連接的氮原子外，還可以含有1-4 個選自N、0或S的雜原子。
3. 權(quán)利要求1或2的通式I的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥， 其中， 札和R2相同或不同，分別獨立地選自（CrC4)烷基； 或Ri和R2與和它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷-1-基、四氫吡咯-1-基、嗎 啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基。
4. 權(quán)利要求1-3任何一項的通式I的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶 劑化物或前藥， 其中， 凡和R2相同或不同，分別獨立地選自（CrC3)烷基； 或札和R2與和它們所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷-1-基、四氫吡咯-1-基、嗎 啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基； R3為氫或鹵素； R5為鹵素。
5. 權(quán)利要求1-4任何一項的通式I的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶 劑化物或前藥， 其中， R4為1-2個任選自氫、氟的取代基，當為氟時，其取代位置優(yōu)選苯環(huán)的3或5位； R5為氯。
6. 權(quán)利要求1-5任何一項的通式I的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶 劑化物或前藥： 5_氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((3- (4- (2-(氮雜環(huán)丁烷-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氫吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(哌啶-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯基）-1，3-噁 唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(嗎啉-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯基）-1，3-噁 唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-甲基）-lH-吡咯-1-基）苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5-氯4-[(55)-((2-氧代-3-(4-(2-(^-甲基哌嗪-1-甲基）-111-吡咯-1-基）苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((3- (4- (2-((二甲胺基）甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((3- (4- (2-((二乙胺基）甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氫吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5-氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(哌啶-1-甲基）-1H-批咯-1-基）-3-氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(嗎啉-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2- (N' -甲基哌嗪-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟 苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氫吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3, 5-二 氟苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(哌啶-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(嗎啉-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N' -甲基哌嗪-1-甲基）-lH-吡 咯-1-基）-3, 5-二氟苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5-氯4-[(55)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基）甲基）-111-吡咯-1-基）苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-氯 _5_((二乙胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氫吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-溴苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； N-[(5S)-((3-(4-(2-氯 _5_((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺； N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]-5-(4-氟苯基）噻吩-2-甲酰胺； N-[(5S)-((3-(4-(2-氯 _5_((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]-5-(1，3-二氫異苯并呋喃-5-基）噻吩-2-甲酰胺。
7. -種藥用組合物，包含權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分以及藥學上可接受的賦形劑。
8. 權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥或權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備治療和/或預防血栓的藥物中的應用。
9. 權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥或權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備Xa因子抑制劑中的應用。
10. 權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物及其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥或權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備治療和/或預防骨科術(shù)后靜脈血栓形成、靜 脈血栓栓塞、心房顫動患者腦卒中和急性冠狀動脈綜合征的二級預防的藥物中的應用。
【文檔編號】A61K31/422GK104402876SQ201410692269
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月25日
【發(fā)明者】宮平, 趙燕芳 申請人:沈陽藥科大學